JPH0358992A - 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、−投銭 つ以上の基を；Ｒ３は、水素原子、低級アルキル、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されてい［式中、Ｒ１は、置換され
ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロア
ルキルまたはアリール基を；Ｒ２は、水素原子、低級ア
ルキル、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
てもよい低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミ
ノ基、イ呆護されていてもよいカルボキシル基、保護さ
れていてもよいアミン低級アルキル基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジー低級ア
ルキルアミノ低板アルキル基および保ｎされていてもよ
いヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１ていでもよ
いヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキリデン基およ
びＲ４が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形
成する基から選ばれる１つ以上の基を；Ｂは、醒素原子
、硫黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよ
いイミノ基を示す。）を示す。］を；およびＸは、ハロ
ゲン原子を示す。」 で表わされる￥ｆｒ現なイソチアゾロ−ナフチリジンお
よびインチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの場に
関する。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮す
る一船人ＩＩ］で表わされる新規な化合物およびその塩
を提供することにおる。

［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、
エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシンな
どが広く臨床で用いられているが、”抗菌力においてい
まだ不十分な面が見られる。

［発明が解決しようとする課題］ そのため、ダラム陰性菌のみならずダラム陽性菌に対し
ても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれていた。

「課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を
行った結果、−投銭［Ｉ］のイソチアゾロ−ナフチリジ
ンおよびイソチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの
塩が、所期の目的を速成することを見出し、本発明を完
成するに至った。

なあ、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは
ペンチルなどのＣアル１〜５ キル基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、−〇−低
級アルキル基（低級アルキル基は、上記級アルキル基（
低級アルキル基は、上記したＣ　　　アルキル基を示す
。）を：低級アルキル１〜５ アミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ
またはプロピルアミノなどのＣアル１〜５ キルアミノ基を；ジー低級アルキルアミノ基とは、たと
えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノなどのジー
Ｃアルキルアミノ基を；アミノ１〜５ 低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノ
エチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃアルキル
基を；低級アルキルアミノ低１〜５ 級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メ
チルアミノエチル、エチルアミンメチル、メチルアミノ
プロピルまたはプロピルアミノエチルなどのＣアルキル
アミノ−Ｃアル １〜５　　　　　　　　　１〜５ キル基を；ジー低級アルキルアミノ低級アルキル基とは
、たとえば、ジメチルアミンメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミンプロ
ピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ−Ｃアルキル基
を；ヒドロキシ１〜５ 低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロ
キシ−〇　　　アルキル基を；ハロ１〜５ ゲノ低級アルギル基とは、たとえば、クロロメチル、ブ
ロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロ
ロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはク
ロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃアルキル基を：低級ア
ルケニル基とは、１〜５ たとえば、ビニルまたはアリルなどのＣ２〜５アルケニ
ル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン
、エチリデン、プロピリデンまたはイソプロピリデンな
どのＣアルキリデン基１〜５ を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
などのＣシクロアルキル基を；３〜６ シクロアルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンなど
のＣシクロアルカン環を；ア３〜６ リール基とは、フェニルまたはナフチル基をそれぞれ意
味する。

以下に、本発明の詳細な説明する。

Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示すが、こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護
されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキルアミノ
基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されてい
てもよい。

カルボキシル基の保護基としては、通常当該分野で使用
される保護基が挙げられ、たとえば、接触還元、化学的
還元もしくはその他の緩和な条件で処理することにより
脱離するエステル形成基、生体内において容易に脱離す
るエステル形成基、または水もしくはアルコールで処理
することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リン
基もしくは有機スズ基などの特開昭５９−８０６６５号
に記載された通常のカルボキシル保護基などが挙げられ
る。

アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル
基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基と
しては、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、
たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特開昭
５９−８０６６５号に記載された通常のアミン保冷基な
どが挙げられる。

また、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基
の保護基としては、通常当該分野で使用される保護基が
挙げられ、たとえば、水またはアルコールで処理するこ
とにより容易に脱離する有機シリル基並びにホルミル、
アセチルおよびベンジルなどの特開昭５９−８０６６５
号に記載された通常のヒドロキシル保護基などが挙げら
れる。

−船人［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミン基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。

＠基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸もしくは５Ａ酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；または１〜リ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミ
ンもしくはＮ、Ｎ−一ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。

また、−投銭［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物および水
和物を包含するものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、公知方法にしたがって得ることができ
るが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合
成することができる。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ＳＡ／、ＢおよびＸは
、前記したと同様の意味を；Ｒｌａは、Ｒ１と同様の置
換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シ
クロアルキルまたはアリール基を、Ｒ５は、水素原子ま
たはカルボキシル保護ａ 基を；Ｒは、カルボキシル保護基を；Ｒ６は、を示す。

）で表わさ゛れる基を示す。」−投銭［ｎ］、［１］、
［ＶＩ］、［ＶＪＩａ］、［Ｖ［ｂ］および［■］の化
合物の塩としては、般式［Ｉ］の化合物の塩で説明した
と同様の塩が挙げられる。

Ｒ５およびＲ５ａのカルボキシル保ｎ基としては：前述
したカルボキシル保護基と同様の通常のカルボキシル保
護基を挙げることができる。

ついで、−投銭［Ｉ］の本発明化合物の製造法を、前）
ボの製造ルートにしたがって、各工程についてさらに詳
細に説明する。

（１）−投銭［Ｉ［１］の化合物またはその塩は、−投
銭［ｎ］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られ
ているケトエステル化に付すことによって得ることがで
きる。

（１）たとえば、−投銭［ＩＩ］の化合物またはその塩
のカルボキシル基を常法にしたがって塩化チオニルまた
は五塩化リンなどρハロゲン化剤で酸ハライドに誘導し
た後、′マロン酸ジエステルのす１〜リウムまたはエト
キシマグネシウムなどの金属塩と反応させ、ついで、含
水溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ
酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および
脱炭酸反応に付すことによって、−投銭［１１１］の化
合物またはその塩に誘導することができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
１〜ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ニジ
オキサン、テ１〜ラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びに
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒
を一任または二種以上混合して使用してもよい。

マロン酸ジエステルの金逃塩の使用量は、−投銭［ＩＩ
］の化合物またはその塩から誘導される酸ハライドに対
して、等モル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。

この反応は、通常、−５０〜１００°Ｃで、５分〜３０
時間実施すればよい。

（ｉｉ）　　別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘ
ミ・インターナショナル・エデイジョン・イン・イング
リッシュ（へｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎ
ｇｌ、）第１８巻、第７２頁（１９７９年）に記載の方
法に準じて、−投銭［］Ｉ］の化合物またはその塩のカ
ルボキシル基を、たとえば、Ｎ、Ｎ−一カルポ二ルジイ
ミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モノ
エステルのマグネシウム塩と反応させ、−投銭［１］の
化合物またはその塩を得ることもできる。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものでおれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（１）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

Ｎ、Ｎ−一カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、−投銭［ｎ］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上
、好ましくは、１〜２倍モルでおる。

この反応は、通常、Ｏ〜１００　’Ｃ１好ましくは、１
０〜８０°Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）　　−投銭［ＶＩ］の化合物またはその塩は、般
式［Ｉ１１］の化合物またはその塩を、塩基の存在下、
−投銭［１ｖ］の化合物と反応させ、ついで、−投銭［
Ｖ］の化合物と反応させることによって得ることができ
る。

この一連の反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響をおよぼさないものであれば特に限定されないが、た
とえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香
族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニ
ソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよび
ジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、
クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類：並びにジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。

この反応で用いられる塩基としては、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる
。

ｍｌの使用量は、−投銭［１］の化合物またはその塩に
対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜１，２倍モ
ルで必り、また、−投銭［ＩＶ］の化合物の使用量は、
−投銭［Ｉ１１］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。

一般式［ＩＶ］の化合物との反応は、通常、０〜４０°
Ｃで、３０分〜３６時間実施すればよい。

また、−投銭［Ｖ］の化合物の使用量は、−投銭［Ｉ１
１］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である
。

一般式［Ｖ］の化合物との反応は、通常、０〜４０°Ｃ
で、３０分〜３６時間実施ブればよい。

（３）　　−投銭［ＶＭａ］の化合物またはその塩は、
−投銭［ＶＩｌの化合物またはその塩を、フッ化塩もし
くはｍｍの存在下または不存在下に閉環反応に付すこと
によって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられ、また
、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用して
もよい。

この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩としては、
たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムなど
のフッ化アルカリが挙げられ、必要に応じて用いられる
塩基としては、たとえば、炭酸カリウム、カリウム　ｔ
ｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが芽げ
られ、それらの使用量は、−投銭［ＶＩｌの化合物また
はその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは
、１．０〜１，５倍モルである。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、３０分〜３０時間
実施すればよい。

（４）　（ｉ）　　−投銭［ＶＩｂ］の化合物またはそ
の塩は、たとえば、Ｒｌａがヒドロキシル、メルカプト
またはアミノ基で置換された低板アルキル基でおり、か
つ、Ｙ　がハロゲン原子である一般式［ＶＩＩａ］の化
合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下ま
たは不存在下に閉環反応に付すことによって得ることが
できる。

この反応は前述の（３）で説明した閉環反応と同様の反
応条件で実施すればよい。

（１１）別法として、−投銭［Ｖ■ｂ］の化合物または
その塩は、−投銭［ＶＩｌの化合物またはその塩を、フ
ッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応
に付すことによって得ることもできる。

この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩または塩基
の使用量は、−１ｆｆ１ｇ［ＶＩｌの化合物またはその
塩に対して、それぞれ、２倍モル以上でおる。

この反応は、通常、Ｏ〜１８０’Ｃで、３０分〜３０時
間実施すればよい。

（５）　（ｉ）　　−投銭［■］の化合物またはその塩
は、−投銭［ＶＩａ］の化合物もしくはその塩または一
般式［ＶＩ［ｂ］の化合物もしくはその塩を、たとえば
、水硫化ナトリウムのような水硫化アルカリと反応させ
ることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；並
びに含水テ１〜ラヒドロフランおよび含水ジオキサンな
どの含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

水硫化アルカリの使用量は、−投銭［ＶＩＩａ］の化合
物もしくはその塩または一般式［ＶＩｂ］の化合物もし
くはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、３〜５
倍モルで必や。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、５０〜
１００″Ｃで、１時間〜４８時間実施すればよい。

（ｉｉ）　　別法として、−投銭［■］の化合物または
その塩は、−投銭［ＶＩａｌの化合物もしくはその塩ま
たは一般式［ＶＩＩｂ］の化合物もしくはその塩を常法
にしたがって酸化させ、スルフィニル体に誘導した後、
ついで、得られた化合物を、たとえば、水硫化ナトリウ
ムのような水硫化アルカリと反応させることによって得
ることができる。

（６）　　−投銭［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基
の存在下、−投銭［■］の化合物またはその塩にヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸を反応させることによっ
て得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、含水テトラヒドロフランおよび含水ジオキサンなどの
含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応で用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ア
ルカリなどの無機塩基が挙げられ、その使用量は、−投
銭［■］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、
好ましくは、７〜８倍モルである。

また、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸の使用量は
、−投銭［■］の化合物またはその塩に対して、等モル
以上、好ましくは、２〜３倍モルである。

この反応は、通常、０〜４０℃で、１０分〜５時間実施
すればよい。

このようにして得られた一般式［工］の化合物またはそ
の塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン
化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘導
することができる。

上で述べた製造法にあける一般式［ｎ］、［１］、［Ｖ
１］、［ＶＩａｌ＞［ＶＩ［ｂ］オヨヒ［ＶＩ［ｌ］の
化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何
異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべ
ての異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水
和物およびすべての結晶形を使用することができる。

一般式［Ｉｒ］、［ＩＩＩ］、［ＶＩ　］、［ＶＩａ］
、［ＶＩｂ］および［■］の化合物において、アミノ基
、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。

また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま
つきの反応に用いてもよい。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［Ｉ［］の化合物またはその塩の製造法について説明
する。

一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩は、公知方法にし
たがって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製
造ルートにしたがって合成することができる。

（以下余白） ［Ｘ１１またはその塩 ［Ｉ［Ｃ］またはその塩 「式中、Ｒ３、Ｒ”　、Ｒ””、　　ＳＡ’／ＪよびＸ
は、前記したと同様の意味を有し；Ｒ５ｂは、Ｒ５と同
様のカルボキシル保護基を；Ｒ２ａは、水素原子または
Ｒ２と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキル
アミノ基、保護されていてもよいアミン低級アルキル基
、−保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アル
キル基、ジー低級アルキルアミノ低級アルキル基もしく
は保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を；
Ｒ２ｂは、Ｒ２と同様の低級アルキル基を；Ｒ２０は、
水素原子またはＲ２と同様の低級アルキル基を示す。」 一般式［ＸＩ、［ＸＩ］　マタハ［ＸＷ］　（７）化合
物もしくはそれらの塩において、２つのＲ５１）は同一
または異なっていてもよい。

一般式［ＩＸ　］、［ＸＩ］、［Ｘ［］、［刈］、［冷
］　　、　　［ＸＶ］　　、　　［ＸＭ］　　、　　（
ｘ■コ　、　　［Ｘ■］　、［ＩＩａ］、［Ｉ［ｂｌお
よび［１［ｃｌ（７）化合物ノ塩としでは、−投銭［Ｉ
］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−投銭［ＸＩおよび［ＸＩ［］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる
。

ついで、−投銭［ｎ］の化合物またはその塩の製造法を
前述の製造ルートにしたがってざらに詳細に説明する。

一般式［ＩＸ］の化合物またはその塩を米国特許第３．
５９０．０３６号に記載の方法に準じて、−投銭［Ｘ’
　］の化合物またはその塩と反応させることによって、
−投銭［ＸＩ］の化合物またはその塩に誘導し、これを
通常の脱保護および脱炭酸反応に付し、ついで、カルボ
キシル保１を導入することによって、−投銭［Ｘ［］の
化合物またはその塩に誘導することができる。

これをケーミシエ”ベリヒフ−（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｌ’
、　）第９９巻、第２４０７頁（１９８６年）に記載の
方法に準じて、−投銭［Ｘ１ｌｌ］の化合物またはその
塩に誘導することができる。

ざらに、−投銭［Ｘｍ］の化合物またはその塩をジアゾ
アルカンと反応させることによって、−投銭［后］の化
合物またはその塩に誘導することができる。

一般式［ｎａ］の化合物またはその塩は、通常のシクロ
プロパン環を形成する反応、具体的には、−投銭［ＸＩ
］の化合物もしくはその塩または一般式［ＸＮ］の化合
物もしくはその塩を水素化ナトリウムまたはカリウム　
ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウムと反応させ、−投銭［ＸＶ］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、脱保護、還元
、アミノ化、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応もしく
はアルキル化などの自体公知の反応に付すことによって
、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによって
得ることができる。

一般式［ＩＩｂ］の化合物またはその塩は、−投銭［Ｘ
［ｌ］の化合物またはその塩を、通常の脱保護および脱
炭酸反応に付すことによって、−投銭［ＸＶＩ］の化合
物またはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカ
ンと１，３−双極子付加反応に付し、さらに加熱脱窒素
させることによって得ることができる。

また、別法として一般式［Ｉ［ｂｌの化合物またはその
塩は、−投銭［ＸＶ］の化合物またはその塩を通常の脱
保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。

一般式［別１の化合物またはその塩を臭素または塩素を
用いて付加反応に付した後、たとえば、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ＞
のような塩基を作用させ、ついで、−投銭［Ｘ］の化合
物またはその塩を反応させ、−投銭［怨］の化合物また
はその塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および
脱炭酸反応に付し、ざらに、カルボキシル保護基を導入
することによって、−投銭［Ｘ■］の化合物またはその
塩に誘導することができる。ざらに、−投銭［Ｘ■］の
化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミン化、クル
チウス反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に
付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わ
せることによって、−投銭［Ｉ［ｃ］の化合物またはそ
の塩を得ることができる。

さらに、−投銭［ＩＸ］、［ＸＩコ、［ＸＩＩ］、［Ｘ
１］、［冷］、［ＸＶ］、［刈］、［廣コオヨヒ［Ｘ■
］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基または
カルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの
基を通常の保護基で保詭してあき、反応後、自体公知の
方法でこれらの保護基を脱離することができる。

上で述べた製造法における一般式［ＩＸ］、［ＸＩ　］
、［Ｘ［］、［刈］、［冷］、［店］、［刈］、［店］
、［Ｘ■］、［ＩＩａｌｌ、［ＩＩｂ］および［ｌＩｃ
１の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、
幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これら
すべての異性体を使用することができ、また、溶媒和物
、水和物およびすべての結晶形を使用することができる
。

また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま
つきの反応に用いてもよい。

このようにして得られた一段式［工］の化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの
常法にしたがって単Ｒ１精製することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を
適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、乳剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟壽剤または注射剤
などの形態で経口または非経口で投与することができる
。また投与方法、投与量および投与回数、は、患者の年
齢、体重および症状に応じて）Ｍ宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、１
日、０．１〜１００　ｍＶＫ！ｊを１回から数回に分割
して投与すればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説
明する。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラビー（ＣＨＥｌ（Ｏ
ＴＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（
１９８１年）］にしたがい、ハート・インフュージョン
・ブロース（Ｈｅａｌ’ｔ　ＩｎｆｔｊＳｉＯｎ　ｂｒ
’ｏｔｈ）（米研化学社製）で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養
し、菌伍を１０６個／プレー！−（１０８個／ｄ）に調
整した菌液１白金耳を、薬剤を含むハート・インフュー
ジョン・アガー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇ
ａｒ）培地（米研化学社製）に接種し、３７℃で２０時
間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻
止された最少濃度をもって１−ＩＩＣ（ｎ／　ｍｌ＞と
じた。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１中の記号はつぎの意味を示す。

＊　：β−ラクタマーゼ産生菌 一：ＭＲ３Ａ［メチシリン（Ｍｅｔｈｉｃｉ　ｌ　ｌ　
ｉｎ）耐性黄色ブドウ球菌］ 被検化合物Ａ ｏ　７，９−ジシクロプロピル−６−フルオロ−２，３
，４，９−テ１〜ラヒドロイソチアゾ口［５゜４−ｂ］
キノリン−３，４−ジオン 表−１ （以下余白） ［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を発
揮することが容易に理解できる。

［実施例］ つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実
施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キー
セルゲル６０．アート、　７７３４［Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　６０．　Ａｒｔ、７７３４　（メルク社製）］を用
いた。

また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する。

Ｍｅ；メチル Ｅｔ；エチル Ｚ；ベンジルオキシカルボニル ｄｌ−丁ＦＡ；重トリフルオロ酢酸 参考例１ ６０％水素化ナトリウム５．５７７をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２６０　ＩＩｄ！、に懸濁させ、この懸）
蜀液に水冷下、マロン酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０．０３を１時間を要して滴下し、同温度で１０分間
撹拌した後、得られた混合物に２．３，４．５−テトラ
フルオロ安息香酸エチルエステル２５．７＝Ｆを加え、
至温で１０時間撹拌する。反応混合物を水８００　ｍｌ
および酢酸エチル３００　／！ＩＩＩ！の混合溶媒に加
え、６Ｎ塩駿でｆ））１３に調整した後、有償層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸１０
０ｄに溶解させ、苗温で２０時間撹拌する。

減圧下に反応混合物を濃縮した後、得られた残留物にジ
エチルエーテル１５０威および水４００　ｄをｊ頃。

次加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水５Ａ酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にトルエン６０ｍを加え、１．５時間還流する。減圧下
に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサジ
を加えて結晶を枦取すれば、４−カルボキシメチル−２
，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１５．
４ｇ（収率５０．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　シ１７１０Ｃ＝０ 参考例２ ４−カルボキシメチル−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル１５．０９をジエチルエーテル２５
威に溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エ
ーテル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出
結晶を戸数すれば、４−ジフェニルメトキシカルボニル
メチル−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル２２．２７（収率９０．６％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　；　ν’　　１７３０Ｃ＝Ｏ 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル３２．３９をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０　ｍｌに溶解させ、
この溶液にパラホルムアルデヒド２．３８９およびナト
リウムエチラート５１ｍｇを加えた後、室温で２時間撹
拌する。反応混合物に酢酸エチル２５０　ｄおよび水６
００威を順次加え、有は層を分取する。分取した有は層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水ＵＡ酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれば、４−（１
−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル２４．０＝ｊ　（収率６９．４％）を得る。

ＩＲに−ト＞ｃｍ”１ニジ　　１７２０Ｃ＝Ｏ 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル２４．０　ｇを塩化メチレン２４０威に溶解
させ、この溶液に水冷下、メタンスルホニルクロリド６
．６９を加えた後、トリエチルアミン１１．６９を１０
分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。反応混
合物に水２００ｍ１を加え、２Ｎ塩酸で１）Ｈｌに調整
した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニルビニル）−２，３゜５−１〜リフルオロ安息香
酸エチルエステル２２．９７（収率９９．３％）を得る
。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　’２）　　　１７２０Ｃ＝
Ｏ 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２
，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル９．９
ｇを７ニソール４０ｄに溶解させ、この溶液にトリフル
オロ酢１４０ｍ！！を加えた後、室温で１時間撹拌する
。減圧下に反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７，５に調整した後、水層を分取する。分取
した水層に酢酸エチル１００威を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ
１に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−（１−カルボキシビニル リフルオロ安息香酸エチルエステル６．０　７　（収率
９７、３％）を得る。

ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　ｖ　　１７１０．　１
６９５（ｓｈ）Ｃ＝Ｏ 参考例６ ４−（１−カルボキシビニル）−２．３．５−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル２．３６９をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｄに溶解させ、１３０〜
１４０°Ｃで７時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液：トルエン）で精製すれば、２。

３、５−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチルエス
テル１．５５ｇ（収率８２、１％）を得る。

ＩＲにート＞ｃｍ−１；ν　　１７２ＧＣ：Ｏ 参考例７ ２、３．５−１〜リフルオロ−４−ビニル安息香酸エチ
ルエステル１．５ｇをテトラヒドロフラン１５ｄに溶解
させ、この溶液に氷冷下、ジアゾメタン−ジエチルエー
テル溶液（予めＮ−メチル−Ｎ−二トロンウレア２．５
ｇから調製した）を加えた俊、￥温で２時間撹拌する。

減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をキシレ
ン３０ｍｆ！に溶解させ、１時間遠流する。減圧下に反
応混合物を濃縮すれば、４−シクロプロピル−２，３，
５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１．５７　（
収率９４．３％）を得る。

ＩＲ（ニー１〜）　ｃｒｎ−’　；　ｖ　　　１７１５
Ｃ＝Ｏ 参考例８ 参考例１．２．３．４．５．６および７と同様にして、
つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２，５−ジフルオロ安息香酸エ
チルエステル ＩＲ（ニーｌ〜）　ｃｍ−１；ν　　１７２０Ｃ＝０ 参考例９ ６０％水素化ナトリウム２，５７をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２３０　ｄに懸濁させ、この懸濁液に水冷下
、ヨウ化トリメチルスルホキンニウム１３．７９を加え
、空温で１時間撹拌した後、得られた混合物に４−（１
−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２，３，５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル２２．９９を加
え、同温度で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル
２５０ｍ１および水７００ｄを順次加え、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエ
ン）で精製すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルシクロプロピル ５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１５．８７（
収率６６、９％）を得る。

ＩＲにート）　ｃｍ”　ニジ　　１７２５Ｃ＝０ 参考例１０ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２．３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル１２．２９をアニソール６０ｍｌに溶解させ、この溶
液にｌ〜リフルオロ酢酢酸６０ｍ合加えた後、空温で２
時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた
残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を枦取すれば、４−
（１−カルボキシシクロプロピル）−２．３．５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル７、１　ｇ（収率９１
．７％）を得る。

ＩＲ　（　ＫＢｒ）ｃｍ−１：　シ１７１５，　１６８
５Ｃ＝０ 参考例１１ 参考例１、２、３、４、９および１０と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。

０６−（１−カルボキシシクロプロピル）−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステルＩＲ　（　１
（Ｂｒ）ｃｍ−１ニジ　　１７１０，　１６９０Ｃ＝Ｏ 参考例１２ ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル６、６７
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６６ｍｌに溶解させ、
この溶液に水冷下、クロル炭酸エチル３、０９および１
〜リエチルアミン２．８７を加えた後、同温度で３０分
間撹拌する。ついで、水冷下、アジ化ナトリウム１．９
９を加え、同温度で１時間撹拌する。反応混合物に酢酸
エチル１２０　ｍおよび水２５０　ｄを順次加え、２Ｎ
塩駿でｔ）Ｈｌに調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させるＵ減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジオキ４ノ゛ン６０ｄおよびベン
ジルアルコール４．９３の混合溶媒に溶解させ、１時間
還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で
精製すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル７、８　９　（収率８６．７％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７３５，　１７
００Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル＞　−２＝クロロ−５−フルオロニコチン酸エチ
ルエステル ＩＲ（！（Ｂｒ）　ｃｒｎ−’　ニジ　１７３０，　１
６８５Ｃ＝Ｏ 参考例１３ 参考例１、２、３、４、９、１０および１２と同様にし
て、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ペンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２，５−ジフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７２０．１７００Ｃ
＝０ 参考例１４ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル 香酸エチルエステル５，６９をエタノール３４ｍｌおよ
びジオキサン３４威の混合溶媒に溶解させ、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液３４威を加えた後、空温で１時間撹拌
する。反応混合物に水１５０威を加え、２Ｎ塩酸でＩ）
Ｈｌに調整した後、酢酸エチル１５０　ｄを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグ１昇られた残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶を枦取すれば、４−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２．３．
５−トリフルオロ安息香酸５．１７ｇ（収率９９，４％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；ν　１７１０，　１６７
５Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

○４ーシクロプロピルー２．３．５−１〜リフルオロ安
息香酸 −１。

ＩＲ（ｔ（Ｂｒ）　ｃｍ，　　、νｃ＝ｏ　１７００ｏ
６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル チン酸 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”’　；　シ１７２５，１６９５
Ｃ＝０ 参考例１５ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピルル ＠ｉ７．５０９を無水テトラヒドロフラン７５威に溶解
させ、この溶液に水冷下、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール４．９９９を加え、空温で１時間撹拌した後、
得られた混合物にエトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩４．　４０　’ｊを加え、同湿度で２０時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチル１５０　ｄおよび水２００
　ｄの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後
、有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５０：１）で精製すれ
ば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−２．３．５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル８．１０ｔｊ（収率９０．６％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；　ｖ　　１７２５．　１
７００（ｓｈ）Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２．３．５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸エチルエステル ＩＲにート）　ｃｍ”　；　シ１７４０，　１６８５Ｃ
：０ ０６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピルル チノイル酢酸エチルエステル ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　］、／　　１７０５Ｃ＝
Ｏ 参考例１６ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル ゾイル酢酸エチルエステル３．００ｇを無水テトラヒド
ロフラン３０７に溶解させ、この溶液に水冷下、６０％
水素化ナトリウム３０３　ｍｇを加え、空温で１５分間
撹拌した後、得られた混合物にシクロプロピルイソチオ
シアネート８２０ｍｇを加え、同温度で２４時間撹拌す
る。ついで、反応混合物にヨウ化メチル１、０８９を加
え、空温で２３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
１００ｄおよび水ｉｏｏ　、（の混合液に加え、２Ｎ塩
酸でｐＨ７．０に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、ｊｑられた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン：酢酸エチル＝１：４）で精製すれば、
２−　［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−２．３．５−トリフルオロベンゾイル
］−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルチオアクリ
ル酸エチルエステル２．０９９　（収率５５．３％）を
得る。

ＩＲにート）　ｃｍ−’　；　シ１７１０Ｃ＝０ 同様にして、表−２の化合物を得る。

表−２中のＲｌａ，Ｒ２　＼Ａ１／およびＸは、つぎの
式で表わされる化合物の置換基を示す。

（以後余白） 表−２ 注）参考例１４．１５および１６と同様にして、傘印の
化合物を得る。

参考例１７ ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル ロベンゾイルゴー３−シクロプロピルアミノ−３−メチ
ルチオアクリル酸エチルエステル２．０７＝Ｆをジメチ
ルスルホキシド２１ｍｌに溶解させ、この溶液に炭酸カ
リウム６２６　ｍ’ｊを加え、９０〜１００°Ｃで３時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル１００　ｄおよび
水１００　ｍｌの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐ旧．５
に調整した後、有機層を分取する。分取した有■層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に＠媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝＝５：１）で精製すれば、７−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シ
クロプロピル−６、８−ジフルオロ−２−メチルチオ−
１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル３２０　ｍｌ　（収率１６．０％）を得る
。

ＩＲ（ｔ（Ｂｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７１５Ｃ＝０ 同様にして、表−３の化合物を得る。

表−３中（７）Ｒｌａ，　Ｒ”　オヨヒＳ−Ａ’／Ｇ；
ｔ、ツキ（７）式で表わされる化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−３ 参考例１８ ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル ジフルオロ−２−メチルチオ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル３１０
ｍｙをエタノール６成に懸濁させ、この懸濁液に７０％
水硫化ナトリウム’ＩＡＯｍｇを加え、５時間速流する
。反応混合物を酢酸エチル５０ｄおよび水５０ｄの混合
溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐ旧．５に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィで精製すれば、７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル ル−６、８−ジフルオロ−２−メルカプト−１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル２７０　ｍ’Ｊ　（収率８９．４％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１６９０（Ｓｈ）
、　１６５０Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−４の化合物を得る。

表−４中のＲ１、Ｒ２およびＳＡ／は、つぎの式で表わ
される化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−４ 実施例１ ７−（１−ベンジルオキシカルボ二ルアミノシクロプロ
ピル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−２
−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル２４０　ＩＱをテ１〜
ラヒドロフラン２．４　ｄおよび水１２威の混合溶媒に
懸濁させ、この懸濁液に炭酸水素ナトリウム２９４　ｍ
ｇを加え、室温で１５分間撹拌する。反応混合物にヒド
ロキシルアミン−〇−スルホン１１２１ｍｇを加え、￥
温で２時間撹拌する。

反応混合物をクロロホルム５０ｍおよび水２０ｄの混合
溶媒に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ，５に調整した後、有機層
を分取する。分取した有＠層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶を罎取すれば、７−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−シクロプロ
ピル−６゜８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒ
ドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジ
オン１５０　ｍｇ（収率６６．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７２０（Ｓｈ）、　
１６９５Ｃ：Ｏ 同様にして、表−５の化合物を得る。

表−５中のＲ１、Ｒ２およびＳＡ／は、っぎの式で表わ
される化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−５ 実施例２ ３０％臭化水素−酢酸溶液ｉ、ｉｍ１に、水冷下、７−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル
）−９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−２，３
，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂコキ
ノリン−３，４−ジオン１１０　ｍ３’ｚ１口え、室温
で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にクロロホルム５威および水５ｄを順次加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１，５に調整する。

析出晶をン戸取すれば、７−　（１−アミノシクロプロ
ピル）−９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−２
，３゜４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ
］キノリン−３，４−ジオン３３Ｆｎ９　（収率４１．
５％）を得る。

融点；２７３〜２７６℃ （再結溶媒；クロロホルム− エタノール） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；ν　１６１０Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ｄｌ　−丁ＦＡ）　　δ（直；１．１０〜２．
３０（８Ｈ，ｍ）、３．８０〜４．３０（ＩＨ，ｍ）。

８、１８（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　Ｊ＝９
．５１１７）実施例３ ３０％臭化水素−酢酸溶液０．７ｄに、水冷下、７−（
１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロビル ２、３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５。

４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン７０ｍｇヲ加え、空
温で２時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得
られた残留物にクロロホルムを加えて結晶をン戸取し、
エタノールで洗浄すれば、７−（１−アミノシクロプロ
ピル）−６．８−ジフルオロ−９−エチル−２．３．４
．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリ
ン−３，４−ジオンの臭化水素酸塩４４ｍｇ（収率７０
．９％）を得る。

融点；　＞２８０　’Ｃ （再結溶媒；クロロホルム− メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１６６５Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（　ｄｌ−ＴＦＡ）δ値； １、３０〜２、３０（７Ｈ，ｍ）、４．７６（２１ＬＱ
，Ｊ＝７、５Ｈｚ）８、　２９（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝
１．　５Ｈｚ，　Ｊ＝９．　０Ｈｚ）同様にして、つぎ
の化合物を得る。

ｏ７−（１−アミノシクロプロピル）−６．８−ジフル
オロ−９−（２．４−ジフルオロフェニル）−２．３．
４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノ
リン−３，４−ジオンの臭化水素酸塩 融点；２４６〜２５０°Ｃ （再結溶媒；クロロホルム− メタノール） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１６８５Ｃ＝Ｏ Ｎｌ（Ｒ（　ｄｌ−ＴＥＡ＞δ値； １、　２０〜２．　１０（４Ｎ，　ｍ）、　６．　８０
　〜８．　５０（４Ｎ，　ｍ）０７−（１−アミノシク
ロプロピル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−２
．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ
ｌキノリン−３，４−ジオンの臭化水素酸塩 融点；　＞２８０　’Ｃ （再結溶媒；クロロホルム− メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　シ１６６０Ｃ＝Ｏ ＮｕｌＲ（　ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １、　３０〜２．　２０（８Ｈ，　ｍ）　、　３．　８
０　〜４．　３０（ＩＨ，　ｍ）　。

８、　４２（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝９．　５Ｈｚ）、８．
　９１　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）ｏ７−（１−アミノ
シクロプロピル〉−９−シクロプロピル−６−フルオロ
−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４
−ｂｌ−８．９−ナフチリジン−３，４−ジオンの臭化
水素酸塩融点；２４１〜２５２℃ （再結溶媒；クロロホルム− メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　シ１６６５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（　ｄｌ−ＴＥＡ）δ値： １、１０〜２．６０（８Ｈ，ｍ）、３．６０　〜４．２
０（ＩＨ，ｍ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよい低級アルキル
   、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を
   ；Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル、保護されていて
   もよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルア
   ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていても
   よいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級
   アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
   低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル
   基および保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
   基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ＾３は、水素原子、
   低級アルキル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護
   されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
   いアミノ基またはニトロ基を；▲数式、化学式、表等が
   あります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼［なお、Ｙは、水
   素原子、ハロゲン原子またはＲ＾１と一緒になって式▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４は、水
   素原子または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
   、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低
   級アルキリデン基およびＲ＾４が結合する炭素原子と共
   にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上
   の基を；Ｂは、酸素原子、硫黄原子または低級アルキル
   基で置換されていてもよいイミノ基を示す。）を示す。 ］を；およびＸは、ハロゲン原子を示す。」 で表わされるイソチアゾロ−ナフチリジンおよびイソチ
   アゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの塩。