JP2654581B2 - 新規な１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

新規な１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

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JP2654581B2
JP2654581B2 JP62265749A JP26574987A JP2654581B2 JP 2654581 B2 JP2654581 B2 JP 2654581B2 JP 62265749 A JP62265749 A JP 62265749A JP 26574987 A JP26574987 A JP 26574987A JP 2654581 B2 JP2654581 B2 JP 2654581B2
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R1は水素原子またはカルボキシ保護基を;R2は
置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、
シクロアルキルまたはアリール基を;R3は低級アルキル
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
シクロアルキル基を示す。」 で表わされる新規な1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチ
リジン誘導体およびその塩に関する。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
するとともに、溶解性に優れ、経口的または非経口的投
与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高いなど
の優れた性質を有する一般式［Ｉ］で表わされる新規な
化合物およびその塩を提供することにある。
［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシ
ン、エノキサシン、オフロキサシンなどが広く用いられ
ている。これらの化合物はいずれも経口剤として用いら
れているが生理的条件下での溶解性に乏しく、非経口的
投与には適していない。
［発明が解決しようとする問題点］ グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して有効で広範
囲の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、
持続性の高い血中濃度を持ち、かつ中枢系への作用のな
い安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］の1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体およびその塩が上記の目的を達成
することを見出し、本発明を完成するに至った。
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣ１〜10ア
ルキル基；低級アルキル基としては、たとえば、上記し
たアルキル基のうちＣ１〜５アルキル基；低級アルケニ
ル基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、１−ブテニルなどのＣ２〜５アルケニル基；シク
ロアルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのＣ３〜６
シクロアルキル基；アリール基としては、たとえば、フ
ェニル、ナフチルなど；アルコキシ基としては、たとえ
ば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
１〜10アルキル基を示す。）；アルコキシカルボニル基
としては、たとえば、−CO−Ｏ−アルキル基（アルキル
基は、上記したＣ１〜10アルキル基を示す。）；アシル
アミノ基としては、たとえば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの
Ｃ１〜４アシルアミノ基；アシルオキシ基としては、た
とえば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシなどのC1〜C4アシルオキシ
基；トリハロゲノアルキル基としては、たとえば、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノ
Ｃ１〜４アルキル基；モノ−またはジ−アルキルアミノ
基としては、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど
のモノーまたはジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基などの基
をそれぞれ意味するものとする。
以下に、本発明を詳細に説明する。
一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、R1のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することに脱離よ
りするエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に離脱する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などが挙げられ、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、、ｎ
−ブチルおよびtert−ブチル、ベンジル、ジフェニルメ
チル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニト
ロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモドルベンゾイルメチ
ル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイ
ミドメチル、トリクロロエチル、1,1−ジメチル−２−
プロペニル、1,1−ジメチルプロピル、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、３−メチル−３−ブチニル、サクシンイミドメチ
ル、１−シクロプロピルエチル、メチルスルフェニルメ
チル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キ
ノリン−１−オキサイド−２−メチル、ピリジン−１−
オキサイド−２−イル−メチル、ビス（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチルおよびジメチルクロロシランなどの特開
昭59−80665号に記載されたカルボキシ保護基が挙げら
れる。
また、R2の各基は、ハロゲン原子；シアノ基；カルボ
キシル基；ヒドロキシル基；アミル基；アルキル基；ア
ルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アリール基；シ
クロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；低
級アルケニル基；トリハロゲノアルキル基；モノ−また
はジ−アルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置
換基で置換されていてもよい。
R3の置換基において、カルボキシ基の保護基として
は、R1で説明したと同様の保護基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用され
るものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、te
rt−ブトキシカルボニルなどの特開昭59−80665号に記
載された通常のアミノ基の保護基が挙げられる。
また、ヒドロキシル基の保護基としては、通常当該分
野で使用されるものが挙げられ、たとえば、水もしくは
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基、ホルミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭59
−80665号に記載された通常のヒドロキシル基の保護基
が挙げられる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基に
おける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。
また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートに
したがって製造することができる。
「式中、R1、R2およびR3は前記したと同様の意味を;R1a
はR1で説明したと同様のカルボキシ保護基を;n個のR4は
同一または異なって水素原子、低級アルキル基、または
R3の置換基で説明したと同様の保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護さ
れていてもよいカルボキシル基もしくは保護されていて
もよいヒドロキシ低級アルキル基を;X1およびX2は同一
または異なって脱離基を;nは2,3,4および５を示す。」 一般式［III］の化合物のX1およびXR2の脱離基として
は、たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子；メタンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニル
オキシ基；トルエンスルホニルオキシなどのアレーンス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式［II］、［III］および［I a］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
また、一般式［II］の化合物の活性メチレンの塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩が挙げられる。
一般式［I a］の化合物またはその塩は、塩基の存在
下または不存在下、一般式［II］の化合物またはその塩
と一般式［III］の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。
本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を二種類以上混合して使用して
もよい。
また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、
水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなど
の無機塩基；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;1,8−
ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデク−７−エンなどの有
機塩基が挙げられる。一般式［III］の化合物またはそ
の塩の使用量は、一般式［II］の化合物またはその塩に
対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モルである。
塩基の使用量は、一般式［II］の化合物またはその塩
に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モルである。
本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好ま
しくは20〜100℃で、通常30分から50時間、好ましくは
３〜30時間実施すればよい。
また、一般式［I a］の化合物またはその塩は、脱保
護した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応あるいは転
移反応などの自体公知の反応に付すことによって、一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。
また、一般式［II］の化合物またはその塩は新規化合
物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することができる。
「式中、R1、R1aおよびR2は前記した同様の意味を;R1b
はR1で説明したと同様のカルボキシ保護基を;X3はハロ
ゲン原子を示す。」 一般式［IV］、［VI］および［VIII］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。また、一般式［Ｖ］および［VII］の化合
物の活性メチレン、並びに一般式［VI］および［VIII］
の化合物の活性メチンの塩としては、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式［II］の化合物またはその塩は、一般式［IV］
の化合物またはおの塩を米国特許第3590036号に記載の
方法に準じて行うことができる。たとえば、一般式
［Ｖ］もしくは［VII］の化合物またはそれらの塩と反
応させることにより、一般式［VI］もしくは［VIII］の
化合物またはそれらの塩にそれぞれ誘導し、ついで、一
般式［VI］の化合物またはその塩を通常の方法により、
脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボキシ保
護基を導入することにより得ることができる。また、一
般式［VIII］の化合物またはその塩を脱アセチル化する
ことによっても得ることができる。
（製造法２） 「式中、R1、R1bおよびR2は前記した同様の意味を;R5は
水素原子または保護されたカルボキシル基をR6は水素原
子または低級アルキル基を示す。」 一般式［I b］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
R5の保護されたカルボキシル基のカルボキシ保護基と
してはR1で説明したと同様の保護基が挙げられる。
一般式［I b］の化合物またはその塩は、一般式［I
X］の化合物と一般式［Ｘ］の化合物を1,3−双極子付加
反応により、一般式［XI a］または［XI b］の化合物に
誘導し、これをさらに脱窒素させることによって得るこ
とができる。
工程ＩおよびIIに使用される溶媒としては、反応に悪
影響をおよぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；ベンゼル、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの
溶媒を二種以上混合して使用してもよい。
工程Ｉにおいて、一般式［Ｘ］の化合物の使用量は、
一般式［IX］の化合物に対して等モル以上、好ましくは
１〜10倍モルである。
工程Ｉにおける反応は、−20℃から使用される溶媒の
沸点まで、好ましくは０〜30℃で、通常５分〜50時間、
好ましくは30分〜20時間実施すればよい。
工程IIにおける反応は、０℃から使用される溶媒の沸
点まで、好ましくは30〜150℃で、通常５分〜50時間、
好ましくは30分〜20時間実施すればよい。
また、R5が保護されたカルボキシる基の場合、一般式
［I b］の化合物またはその塩は、脱保護した後、たと
えば、還元反応あるいは転移反応などの自体公知の反応
に付すことによって、一般式「Ｉ］の化合物またはその
塩に誘導することができる。
また、一般式［IX］の化合物は新規化合物であり、た
とえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成するこ
とができる。
「式中、R1、R2、R1bおよびR5は前記したと同様の意味
を示す。」 一般式［XII］および［XIII］の化合物の塩として
は、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。
一般式［VI］の化合物またはその塩を、通常の方法に
より、脱保護および脱炭酸反応を行うことにより、一般
式［XII］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、酸
化反応を行うことにより、一般式［XIII］の化合物また
はその塩に誘導し、最後にWittig反応を行うことによ
り、一般式［IX］の化合物に誘導することができる。
上記した各反応において、生成化合物が保護基を有す
る場合、通常の脱保護反応に付してもよい。
以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、常法にしたがって単離精製するこ
とができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宣用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製すればよい。また投与方法、投与
量および投与回数は患者の症状に応じて適宣選択するこ
とができ、通常成人に対しては、経口または非経口（た
とえば、注射、点眼、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を
示す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート インフュージョン ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した
菌液を薬剤を含むハート インフュージョン アガー
（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC（μg/m
l）とした。ただし、接種菌量は104個／プレート（106
個/ml）とした。その結果を表−１に示す。
2.溶解性 試験方法 化合物２を1mg精秤しpH7.0の緩衝液（0.1M−リン酸水
素二ナトリウム−0.1N−塩酸）2.88mlに溶解させる。こ
の溶液を緩衝液で適宣に希釈し吸光地（UV260nm）を求
め、別に作製した既知濃度溶液＊の吸光値より濃度を求
めた。
その結果、化合物２のpH7での水に対する溶解濃度は1
50μg/mlであった。
＊試料を1mg精秤し0.1N−水酸化ナトリウム水溶液で溶
解させた後、緩衝液で希釈し約５μg/ml溶液とする。
［実施例］ つぎに実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。実施例中で用いられる記号は
つぎの意味を有する。
Me;メチル Et;エチル tBu;tert−ブチル Φ；フェニル Boc;tert−ブトキシカルボニル また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734（Kieselgel 60,Art.7734
（メルク社製））を用いた。さらに、溶離液における混
合比は容量比による。
参考例１ （１）60％水素化ナトリウム8.70gをN,N−ジメチルホル
ムアミド160mlに加え、氷冷下アセト酢酸tert−ブチル
エステル34.3gを１時間を要して滴下する。滴下終了
後、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル16.2gを加え、室温で20時間反応さ
せる。ついで、反応液を氷水200mlおよび酢酸エチル200
ml中に加え、6N−塩酸でpH1.5に調製する。有機層を分
取し、塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロムホルム）で精製すれば、７−（１−アセチル
−１−tert−ブトキシカルボニルメチル）−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル11.2g（収
率49.1％）を得る。
融点;132〜135℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1675 同様にして、表−２の化合物を得る。
（２）７−（１−アセチル−１−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル9.30gをエタノール93mlに加え、ヒド
ラジン−水和物1.33gを加えた後、室温で６時間反応さ
せる。ついで、酢酸270mgを加えた後、減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水1
00mlを加え、6N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分
取し、塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテルを加
えて取すれば、７−tert−ブトキシカルボニルメチル
−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル7.70g（収率92.0％）を得る。
融点;97〜99℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1675 同様にして、表−３の化合物を得る。
参考例２ （１）１−シクロプロピル−７−ジエトキシカルボニル
メチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル30.
0gにジオキサン300mlおよび濃塩酸150mlを加え、７時間
還流させる。ついで、反応液を室温まで冷却した後、水
150mlを加えて析出晶を取し、水で洗浄すれば、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸17.6g（収率97.2％）を得る。
融点;213〜215℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 （２）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸15.2gをN,N−ジメチルホルムアミド150mlに
加え、さらに炭酸カリウム16.0gおよびヨウ化エチル27.
1gを加えた後、95〜105℃で30分間反応させる。つい
で、反応液を氷水300mlおよび酢酸エチル300ml中に加
え、6N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、塩
酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて取すれ
ば、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル13.7g（収率81.4％）を得
る。
優先;153〜155℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725 （３）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル13.5gを150〜170℃で溶融
させ、これに二酸化セレン7.74gを３回に分けて分割添
加した後、同温度でさらに10分間反応させる。ついで、
室温まで冷却した後、クロロホルム100mlを加え、不溶
物を去し、液に水50mlを加えて有機層を分取する。
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−ホルミル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル6.00g（収率42.4％）を得る。
融点;148〜149℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1685 （４）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ホルミ
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル1.57gを無水テトラヒド
ロフラン50mlに溶解させ、ジフェニルメチル＝ホスホラ
ニリデンアセテート6.40gを加え、10時間還流させる。
ついで、不溶物を去した後、減圧下に液を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム）で精製すれば、１−シクロプロピル−７
−（２−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル1.70g（収率64.4
％）を得る。
融点;180〜182℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715,1690 （５）１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ホルミ
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル500mgおよびヨウ化トリ
フェニルメチルホスホニウム6.60gをベンゼン60mlに加
え、室温で炭酸カリウム2.27gを含む水5ml溶液を加え
る。同温度で70時間反応させた後、不溶物を去し、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝15:1］で精製すれ
ば、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ビニル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル60.0mg（収率12.1％）を得
る。
融点;184〜186℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1680 実施例１ （１）７−tert−ブトキシカルボニルメチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル7.70gを
N,N−ジメチルホルムアミド77mlに溶解させ、 （ａ）室温で60％水素化ナトリウム980mgを加え、同温
度で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン4.59gを加
え、45〜55℃で９時間反応させる。
この（ａ）の操作をさらに２回繰り返した後、反応液
を氷水150mlおよび酢酸チル200mlの混合液中に加え、つ
いで、6N−酢酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、
塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ク
ロロホルム）で精製すれば、７−（１−tert−ブトキシ
カルボニルシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル4.90g（収率59.5％）を
得る。
融点;158〜160℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 同様にして、表−４の化合物を得る。
（２）７−（１−tert−ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル4.70gを塩化メチレン24mlに溶解させ、室温でト
リフルオロ酢酸24mlを加え、同温度で３時間反応させ
る。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて取すれば、７−（１−カ
ルボキシシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル3.90g（収率96.3％）を得
る。
融点;226〜229℃（分解） （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1700（sh） 同様にして、表−５の化合物を得る。
実施例２ ７−tert−ブトキシカルボニルメチル−１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル1.00gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに
溶解させ、（ａ）室温で60％水素化ナトリウム104mgを
加えて同温度で30分間撹拌した後、1,3−ジブロモプロ
パン524mgを加え、室温で20時間反応させる。
この（ａ）の操作をさらに１回繰り返した後、反応液
を氷水20mlおよび酢酸エチル30mlの混合液中に加え、6N
−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、塩酸、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝19:1）で精製すれば、７−（１−tert−ブ
トキシカルボニルシクロブチル）−１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル550mg（収率50.5％）を得る。ついで、これを塩
化メチレン2.75mlに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸
2.75mlを加え、同温度で４時間反応させる。減圧下に反
応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加
えて取すれば、７−（１−カルボキシシクロブチ）−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル370mg（収率75.7％）を得る。
融点;165〜169℃（分解） （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 実施例３ （１）１−シクロプロピル−７−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルビニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル500mgをテトラヒドロフラン15mlに懸濁
させ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素3.0gから
調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、
同温度で１時間、さらに室温で20時間反応させる。減圧
下に反応液を濃縮し、得られた残留物にキシレン50mlを
加え、17時間還流させる。減圧下に溶媒を留去し、得わ
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝9:1）で精製すれば、１−シクロプ
ロピル−７−（２−ジフェニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル80.0ml（収率15.6％）を得る。
融点;148〜150℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1685 同様にして、1,7−ジシクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを得る。
融点;222〜225℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1690 （２）１−シクロプロピル−７−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルシクロプロピル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル340mgをアニソール3.4mlに溶解
させ、室温でトリフルオロ酢酸1.7mlを加え、同温度で3
0分間反応させる。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、
得られた残留物にジエチルエーテルを加えて取すれ
ば、７−（２−カルボキシシクロプロピル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル220mg（収率94.4％）を得る。
融点;243〜247℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1700（sh） 実施例４ ７−（１−カルボキシシクロプロピル）−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gをバ
ーナー直火約５秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム）で精製すれば、７−シクロプロピル−１−エチル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル530mg（収率6
0.6％）を得る。
融点;152〜154℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1685 同様にして、表−６の化合物を得る。
実施例５ （１）７−tert−ブトキシカルボニルメチル−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル3.00gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ、 （ａ）室温で60％水素化ナトリウム370mgを加え、同温
度で30分間撹拌した後、２−ベンジルオキシ−1,3−ジ
ブロモプロパン2.84gを加え45〜55℃で９時間反応させ
る。
この（ａ）の操作をさらに２回繰り返した後、反応液
を氷水60mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中に加え、6
N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、塩酸、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム）で精製すれば、７−（３−ベンジルオキシ−１−te
rt−ブトキシカルボニルシクロブチル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル310
mg（収率7.52％）を得る。ついで、これを塩化メチレン
1.5mlに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸1.5mlを加
え、同温度で３時間反応させる。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて取す
る。得られた結晶性物質をさらにバーナー直火約５秒間
反応させ、脱炭酸を完結させる。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製すれば、
７−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル8
0.0mg（収率31.7％）を得る。
融点;102〜105℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1690 （２）７−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル70.0mgをエタノール5mlに溶解させ、ついで、５
％パラジウム−炭素100mgを加え、室温下、常圧で水素
気流下５時間反応させる。触媒を除去した後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:4）で精製す
れば、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−
ヒドロキシシクロブチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル16.0mg（収率28.8％）を得る。
融点;191〜193℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1690 実施例６ ７−シクロプロピル−１−エチル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル400mgをジオキサン8mlおよび1N
−水酸化ナトリウム水溶液8mlの混合溶液に加え、室温
で１時間反応させる。ついで、水20mlおよびクロロホル
ム80mlを加え、6N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を
分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて取す
れば、７−シクロプロピル−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸320mg（収率88.2％）を得る。
融点;264〜266℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 NMR（TFA−d1）；δ値 1.20〜1.95（7H,m）,2.50〜3.10（1H,m）， 5.03（2H,q,J＝7.5Hz）,8.46（1H,d,J＝8.0Hz）， 9.47（1H,s） 同様にして、表−７の化合物を得る。
実施例７ ７−（１−tert−ブトキシカルボニルクロペンチル）
−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル200mgにジオキサン4mlおよび
濃塩酸4mlを加え、20時間還流させる。反応液を室温ま
で冷却した後、析出晶を取し、水で洗浄すれば、７−
シクロペンチル−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸85.0mg（収率56.7％）を得
る。
融点;236〜239℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1735 NMR（CDCl3）δ値； 1.05〜2.45（8H,m）,3.15〜3.95（1H,m）， 6.70〜7.70（3H,m）,8.34（1H,d,J＝9.0Hz）， 8.87（1H,s）,14.10（1H,bs） 実施例８ ７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−メト
キシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル160mgを塩
化メチレン3.2mlに溶解させ、氷冷下、三臭化ホウ素1.5
7gを加えた後、室温で２時間反応させる。ついで、反応
液を氷水30ml、塩化メチレン30mlおよびエタノール3ml
中に加える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に1N−水酸化ナト
リウム水溶液2mlを加え、室温で１時間反応させる。つ
いで、2N−塩酸でpH3.5に調整し、析出晶を取すれ
ば、７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸65.0mg（収率45.8％）
を得る。
融点;200〜204℃（分解） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715 NMR（TFA−d1）δ値； 0.90〜1.70（4H,m）2.35〜2.95（1H,m）， 6.90〜7.70（4H,m）,8.47（1H,d,J＝8.0Hz）， 9.46（1H,s） 実施例９ （１）７−（１−カルボキシシクロプロピル）−１−エ
チル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル2.50g
を塩化メチレン25mlに懸濁させ、氷冷下、ジフェニルリ
ン酸アジド2.96gおよびトリエチルアミン1.09gを加えた
後、室温で２時間反応させる。ついで、2N−塩酸30mlを
加え、有機層を分取する。2N−塩酸、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をtert−ブ
タノール50mlに懸濁させ、２時間還流させる。ついで、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝
30:1）で精製すれば、７−（１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル1.15g（収率38.2％）を
得る。
融点;196〜198℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730,1695 同様にして、表−８の化合物を得る。
（２）７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル950mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、
トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、室温で２時間反応さ
せる。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物に水20mlおよびクロロホルム20mlを加え、炭酸カリウ
ムでpH9.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質に
ジエチルエーテルを加えて取すれば、７−（１−アミ
ノシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル620mg（収率85.8％）を得る。
融点;140〜142℃ （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1675 同様にして、表−９の化合物を得る。
（３）７−（１−アミノシクロプロピル）−１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル250mgにジ
オキサン2.5mlおよび1N−水酸化ナトリウム水溶液2.5ml
を加え、室温で１時間反応させる。ついで、反応液に水
5mlを加えた後、酢酸でpH5.2に調整する。析出晶を取
し、水およびエタノールで洗浄すれば、７−（１−アミ
ノシクロプロピル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸170mg（収率74.6％）を得る。
融点;240〜244℃（分解） （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1710 NMR（TFA−d1）δ値； 1.79（3H,t,J＝7.5Hz）,1.95〜2.70（4H,m）， 5.17（2H,q,J＝7.5Hz）， 8.74（1H,d,J＝10.5Hz）,9.62（1H,s） 同様にして、表−10の化合物を得る。
実施例10 ７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−
１−（４−メトキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル100mgに47％臭化水素酸2mlを加え、1.5時間還流
させる。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残
留物にエタノールを加えて取すれば、７−（１−アミ
ノシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の臭化水素酸塩34.0mg（収
率30.9％）を得る。
融点;275〜279℃（分解） IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1750 NMR（TFA−d1）δ値； 1.80〜2.55（4H,m）,7.28（2H,d,J＝9.0Hz）， 7.62（2H,d,J＝9.0Hz）， 8.74（1H,d,J＝10.0Hz）,9.55（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市城川原１―10 県営住宅４ ―204 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 岡部 義恵

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、R1は水素原子またはカルボキシ保護基を;R2は
    置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロアルキルまたはアリール基を;R3は低級アルキル
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ
    ル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
    から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
    シクロアルキル基を示す。」 で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
    誘導体およびその塩。
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