JPH0138792B2 - - Google Patents

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JPH0138792B2
JPH0138792B2 JP55039508A JP3950880A JPH0138792B2 JP H0138792 B2 JPH0138792 B2 JP H0138792B2 JP 55039508 A JP55039508 A JP 55039508A JP 3950880 A JP3950880 A JP 3950880A JP H0138792 B2 JPH0138792 B2 JP H0138792B2
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JP
Japan
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group
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reaction
compound
acid
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JP55039508A
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JPS55162794A (en
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Shinji Hashimoto
Matsuhiko Araya
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH0138792B2 publication Critical patent/JPH0138792B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、新規なセフアロスポリン類縁化合
物およびその塩類に関するものである。さらに詳
しく述べると、この発明は、病原微生物、特に真
菌に対して抗微生物活性を有する新規なセフアロ
スポリン類縁化合物、その医薬上許容される塩
類、その製造法、それを主成分とする医薬組成
物、並びに病原微生物、特に真菌によつて起され
る人間および動物の感染症に対する治療のための
それら使用方法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、病原微生物、
特に真菌に対して優れた抗菌活性を示す、新規な
セフアロスポリン類縁化合物、およびその医薬上
許容される塩類を提供するにある。 この発明の別の目的は、新規なセフアロスポリ
ン類縁化合物およびその塩類の製造法を提供する
にある。 この発明のさらに別の目的は、上記セフアロス
ポリン類縁化合物またはその塩類を有効成分とす
る微生物感染症予防・治療薬を提供するにある。 この発明のさらに別の目的は、病原微生物、特
に真菌によつて起される人間および動物の感染症
に対する治療法を提供するにある。 この発明の目的とするセフアロスポリン類縁化
合物は、新規であり、セフアロスポリン骨格の３
位に、炭素原子の代りに窒素原子を有することに
よつて特徴づけられる特異な化学構造を有し、当
業者に予期されなかつたものであり、下記一般式
で示される化合物またはその塩類である。 ［式中、R1はアミノ基、またはアシルアミノ基、
R2は水素、または低級アルコキシ基、Ａは式
【式】
【式】または
【式】 （式中、Ｘは−Ｓ−、または
【式】R3はカル ボキシ基、または保護されたカルボキシ基、R4
は水素、ヒドロキシ基、またはアシル基を意味す
る） この発明の目的化合物（）および原料化合物
（）において、分子中に１個以上の不斉炭素原
子を含むことにより、１種またはそれ以上の立体
異性体の組が存在することがあるが、これらの異
性体は何れもこの発明に包含されるものとする。 この発明の目的化合物において、骨格となる化
学構造は、この明細書を通じて、下記の構造式と
命名法によつて表わされる。 化合物（−１）ないし（−17）を含めて、
目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬上
許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩等の
無機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミン）メタン塩等の有機
アミン塩のような有機塩基との塩類、ぎ酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸付加塩、およびアルギニン塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩類が含まれる。 この発明によると、目的とする化合物（）お
よびその塩類は、下記反応式で示される方法によ
り製造される。 ［式中R1、R2、R3、R4、ＸおよびＡは前と同じ
意味であり、R1 aはアシルアミン基、R1 bは保護さ
れたアミノ基、R1 cはアシルアミノ基、R2 aは低級
アルコキシ基、R4 aはアシル基、R4 bはモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカンスル
ホニル基、R5はメルカプト保護基、R6およびR7
は第３級ブチル基、A1は式
【式】
【式】または
【式】 （式中、R3 aは保護されたカルボキシ基を意味し、
R4およびＸは前と同じ意味） で示される基、A2は式
【式】
【式】または
【式】 （式中、R4およびＸは前と同じ意味） で示される基をそれぞれ意味する〕 方法１において、原料化合物（）′は新規化
合物であり、例えば、公知化合物（−ａ）また
は（−ｂ）から出発して下記反応式で示される
方法またはその類似方法により製造される。 (A) 製法Ａ （式中、R1 b、R3およびR5は前と同じ意味であ
り、RaはR1 bのアシルアミノ基から−CONH−
基を除いた残基、Zaはハロゲンを意味する） (B) 製法Ｂ （式中、R1 b、R3、R5およびZaは前と同じ意味） (C) 製法Ｃ （式中、R1 b、R3およびR5は前と同じ意味） 上記製法ＡおよびＢにおいて、出発原料（−
ａ）および（−ｂ）は公知であり、その代表的
化合物は下記文献に記載されている。 この発明で用いる好ましい新期な原料化合物
は、下記一般式で示される化合物はまたその塩類
である。 〔式中、Ｗは保護されたアミノ基、Ｙは−Ｓ−
Ag、または−Ｓ−R5（式中、R5は前と同じ意味）
を意味するか、またはＷとＹとが結合して式 （式中、Raは前と同じ意味） で示される基を意味し、Ｚは式
〔式中、R8は水素、前述の低級アルキル基、ビニル、アリル、２−ブテニル等の低級アルケニル基、エチニル、２−プロピニル等の低級アルキニル基、ベンジル、フエネチル等のフエニル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル基、メチルチオメチル、メチルチオエチル等の低級アルキルチオ（低級）アルキル基、カルボキシメチル、カルボキシエチル等のカルボキシ（低級）アルキル基、または後述の保護されたカルボキシで置換されたメチル、エチル等の低級アルキル基を意味する〕
で示される基が含まれる。 R1、R1 aおよびR1 cのアシルアミノ基における好
ましいアシル部分としては、フエノキシアセチ
ル、フエノキシプロピオニル、フエノキシブチリ
ル、フエノキシバレリル、フエノキシヘキサイノ
ル等のフエノキシ（低級）アルカノイル基、およ
びチエニルアセチル、チエニルプロピオニル、チ
エニルブチリル、チエニルバレリル、チエニルヘ
キサノイル等のチエニル（低級）アルカノイル基
が含まれ、R4およびR4 aの好ましいアシル基とし
ては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、およびク
ロロメタンスルホニル、ジクロロメタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオ
ロメタンスルホニル、トリクロロエタンスルホニ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低
級）アルカンスルホニル基が含まれる。 適当なモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルカンスルホニル基としては、前述の
ものが含まれる。 保護されたアミノ基における適当なアミノ保護
基としては、前述のアシル基が含まれ、そのう
ち、フエニル（低級）アルカノイル基およびフエ
ノキシ（低級）アルカノイル基が好ましい。 適当な低級アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし２個のものが好まし
く、メトキシが最も好ましい。 適当なメルカプト保護基としては、前述のアシ
ル基、およびベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、４−ニトロベンジル等の所望によりニトロで
置換されていてもよいモノ（もしくはジもしくは
トリ）フエニル（低級）アルキルのようなアル
（低級）アルキル基等が含まれ、そのうちアシル
基としては、低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニル、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロ（低級）アルコキシカルボニルが好ましく、ト
リハロ（低級）アルコキシカルボニルがさらに好
ましく、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニルが最も好ましい。 保護されたカルボキシ基における適当なカルボ
キシ保護基としては、セフアロスポリン化合物お
よびペニシリン化合物において、４位または３位
のカルボキシ基の保護基として慣用されるものが
含まれる。 上記エステルの適当な例としては、メチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級シクロアルキル（低
級）アルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニ
ルエステル、メトキシメチルエステル、エトキシ
メチルエステル、イソプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシ
エチルエステル等の低級アルコキシアルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オアルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等の
モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、アセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、メシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、ベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、フエネチルエステル、トリメルエステ
ル、ジフエニルメチルエステル、ビス（メトキシ
フエニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
第３級ブチルベンジルエステル等の所望によりニ
トロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ等の１個また
はそれ以上の適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキルエステル（例えばフエニル
（低級）アルキルエステル）、フエニルエステル、
トリルエステル、第３級ブチルフエニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル、４−クロロフエニルエステル、４
−メトキシフエニルエステル等の所望により１個
またはそれ以上の適当な置換基を有してもよいア
リールエステル（例えば所望によりハロゲン、低
級アルコキシ等で置換されていてもよいアルキル
置換または非置換フエニルエステル）、トリ（低
級）アルキルシリルエステル等が含まれる。 カルボキシ保護基の好ましい例としては、低級
アルコキシ（低級）アルキルエステル、所望によ
りニトロで置換されていてもよいフエニル（低
級）アルキルエステル、および低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステルが含まれる。 適当な低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等が含まれる。 この発明の目的化合物（）の製造法を詳しく
説明すると次の通りである。 (1) 方法１ 目的化合物（−１）またはその塩類は、化
合物（）′またはその塩類を閉環反応に付す
ことにより製造される。 この閉環反応は、化合物（）′のメルカプ
ト保護基を除去することにより行なわれる。 この反応によると、原料化合物（）′のメ
ルカプト保護基が一度除かれ、生成する遊離メ
ルカプト基を有する化合物が直ちに閉環して目
的化合物（−１）を生成する。 この除去反応の適当な方法としては、還元、
加水分解、銀塩を用いる方法等が含まれる。上
記の方法で用いる適当な試薬を例示すると次の
通りである。 (i) 加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在に行なわ
れる。 適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオ
ン交換樹脂等が含まれ、そのうち酢酸等の弱
酸が好ましい。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン
等のこの反応に悪影響を与えない慣用溶媒ま
たはこれらの混合物中で行なわれる。 加水分解の反応温度は特に限定されない
が、通常冷却下ないし室温で行なわれる。 (ii) 還元 還元は、化学還元および接触還元等の常法
により行なわれる。 化学還元に用いる適当な還元剤としては、
金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化
合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と
有機または無機酸（例えばぎ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合
せが含まれる。 接触還元に用いる適当な触媒としては、白
金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、
コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラ
ジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム・炭
素、コロイドパラジウム、パラジウム・硫酸
バリウム、パラジウム・炭酸バリウム等）、
ニツケル触媒（例えば還元ニツケル、酸化ニ
ツケル、ラネーニツケル等）、コバルト触媒
（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、
鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触
媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等）等が含まれる。 還元反応は、通常水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジムメチルホ
ルムアミド等のこの反応に悪影響を与えない
慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行われ
る。上記化学還元に用いる酸が液体の場合、
溶媒を兼ねて用いることができる。接触還元
に用いる適当な溶媒としては、上記の溶媒の
ほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等の慣用溶媒、およびそれら
の混合物が含まれる。 還元の反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下ないし室温で行なわれる。 (iii) 酸の銀塩を用いる方法 適当な酸の銀塩としては、フルオロほう酸
銀、過塩素酸銀等が含まれる。 この反応は、酸性条件下に行なうのが好ま
しい。 (2) 方法２ 目的化合物（−２）またはその塩類は、化
合物（−１）またはその塩類を還元すること
により製造される。 この還元は、Ｃ＝Ｎ−基をCH−NH−
基に還元し得る常法、例えば方法１で述べた還
元剤、水素化ほう素アルカリ金属（例えば水素
化ほう素ナトリウム、水素化シアノほう素ナト
リウム等）、水素化アルミニウム、水素化ジイ
ソプロピルアルミニウム、金属アマルガム（例
えばアルミニウムアマルガム等）、ボランとア
ミン（例えば第３級ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、ルチジン、モルホリン、Ｎ−
フエニルモルホリン、トリエチルアミン等）と
のコンプレツクス、ボランとエーテル（例えば
テトラヒドロフラン等）とのコンプレツクス、
ジボラン等を用いる方法により行なわれる。 還元反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン等のこの反応に悪影響を与えない慣
用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれ
る。 還元の反応温度は特に限定されないが、通常
冷却下ないし室温で行なわれる。 (3) 方法３ 目的化合物（−４）またはその塩類は、化
合物（−３）またはその塩類にアシル化剤を
反応させることにより製造される。 この反応に用いるアシル化剤としては、有機
カルボン酸もしくはスルホン酸またはこれらの
反応性誘導体が含まれる。 アシル化剤における適当な反応性誘導体とし
ては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が含まれ、そのうち好まし
いものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド
等の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル
燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジア
ルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、
チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキ
ル炭酸（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、プロ
ピル炭酸）混合無水物、脂肪族カルボン酸（例
えばピバリン酸、ベンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸）混
合無水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香
酸）混合無水物等の混合酸無水物、対称型酸無
水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾ
ール等のイミノ基含有複素環化合物との活性ア
ミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−
ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニ
ルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例
えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−
ヒドロキシ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１
−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾール
等）とのエステル等の活性エステル等が含まれ
る。適当な反応性誘導体は、実際に用いる化合
物（−３）の種類に応じて適宜選択される。 アシル化反応は、好ましくはリチウム、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカル土類金属、水素
化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化
カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナト
リウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、カリウム第３級ブトキサイド等のアルカリ
金属アルコキサイド、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコ
リン等のピリジン化合物、キノリン等のような
有機または無機塩基の存在化に行なわれる。 この反応は、通常、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、メ
チレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホス
ホルアミド等のこの反応に悪影響を与えない慣
用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれ
る。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合し
て用いることができる。反応は、通常冷却下に
行なわれる。 この反応において、アシル化剤を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケ
テンイミン化合物、エトキシアセチレン、β−
クロロビニルエチルエーテル等のオレフインも
しくはアセチレンエーテル化合物、１−（４−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール化合物スルホン酸エス
テル、トリアルキルホスフアイトもしくはトリ
フエニルホスフアイトと４塩化炭素、ジスルフ
イドもしくはジアザカルボキシレートとの組合
せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、
塩化ホスホリル、５塩化燐等の燐化合物、塩化
チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズ
イソキサゾリウム塩、２−エチル−５（ｍ−ス
ルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、ジメチルホルムアミド、ジエチル
アセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のア
ミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、
ホスゲン等とハロゲン化合物との反応で得られ
るいわゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存
在下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし室温で行なわれる。 (4) 方法４ 目的化合物（−６）またはその塩類は、化
合物（−５）またはその塩類をアミノ保護基
の脱離反応に付することにより製造される。 この脱離反応の適当な方法としては、加水分
解、還元、およびイミノハロゲン化とイミノエ
ーテル化と加水分塩との結合方法が含まれる。 加水分解および還元の方法および反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、方法１におい
て化合物（）′のメルカプト保護基の脱離反
応として説明したのと実質的に同様なので、上
記の説明を援用する。 結合方法について述べると、R1 bの保護され
たアミノ基が有機カルボキサミド基の場合、カ
ルボサミド結合は下記の変形加水分解により有
利に切断される。すなわち、化合物（−５）
がまずイミノハロゲン化反応に付され、次いで
イミノエーテル化反応に付され、次いで加水分
解される。この方法において、第１工程は無水
溶媒中で行なうのが好ましい。第１工程（すな
わちイミノハロゲン化）で用いる適当な溶媒と
しては、メチレンクロライド、クロロホルム、
ジエチルエーテル、テトヤヒドロフラン、ジオ
キサン等の非プロトン溶媒が含まれ、第２工程
（すなわちイミノエーテル化）では、通常第１
工程と同じものが用いられる。これら２つの工
程と第３工程（すなわち加水分解）とは、１バ
ツチで行なうのが特に好ましい。 適当なイミノハロゲン化剤としては、３塩化
燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩
化燐等の燐化合物、塩化チオニル、ホスゲン等
のようなハロゲン化剤が含まれる。 適当なイミノエーテル化剤としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール等のアルカノールまたは２
−メトキシエタノール、２−エトキシエタノー
ル等の対応するアルコキシアルカノール、ナト
リウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、
マグネシウムエトキサイド、リチウムメトキサ
イド等のアルカリ金属、アルカリ土類金属等金
属アルコキサイド等が含まれる。 こうして得られる生成物を、必要に応じて常
法により加水分解する。加水分解は、好ましく
は室温または冷却下に行なわれ、単に反応混合
物を水、または吸湿もしくは含水親水性溶媒
（例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル）中に注入することによつて行なわれる。こ
の際、必要に応じて加水分解の項で述べた酸ま
たは塩基が添加される。 (5) 方法５ 目的化合物（−７）またはその塩類は、化
合物（−６）またはその塩類にアシル化剤を
反応させることにより製造される。 この反応において、原料化合物（−６）は
７位のアミノ基における活性型として用いるこ
とができる。この活性型としては、化合物（
−６）とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリル
化合物との反応で生成するシリル誘導体、イソ
シアネート、イソチオシアネート等、アミノ基
とアセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、
ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエ
ニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアル
デヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−ク
ロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフトアル
デヒド、フルフラール、チオフエンカルボアル
デヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ア
セチルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン
化合物等のカルボニル化合物との反応で生成す
るシツフ塩素またはそのエナミン型互変異性体
等が含まれる。 アシル化反応は、方法３において化合物（
−３）のアシル化反応として説明したのと実質
的に同様に行なわれるので、反応条件（例えば
反応温度、溶媒等）については上記の説明を援
用する。 (6) 方法６ 目的化合物（−９）またはその塩類は、化
合物（−８）またはその塩類をＣ＝Ｎ結合の
生成反応に付すことにより製造される。 この反応は、塩基の存在下に行なわれる。塩
基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム
等の水素化アルカリ土類金属のような無機塩
基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のトリアルキルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔３，４，０〕ノン−５−エン、
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
ス−５−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２，
２，２〕オクタン等のジアザビシクロ化合物の
ような有機塩基、ナトリウムトリフエニルメチ
ド、リチウムトリフエニルメチド、カリウムト
リフエニルメチド等のアルカリ金属トリフエニ
ルメチドのような金属トリフエニルメチド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプ
ロピルシクロヘキシルアミド等のリチウムジア
ルキルもしくはアルキルシクロアルキルアミド
等が含まれる。 この反応は、メチレンクロライド、クロロホ
ルム、４塩化炭素、テトラヒドロフラン等のこ
の反応に悪影響を与えない慣用溶媒、またはこ
れらの混合物中で、好ましくは無水条件下に行
なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却化
ないし室温で行なわれる。 (7) 方法７ 目的化合物（−11）またはその塩類は、化
合物（−10）またはその塩類をカルボキシ保
護基の脱離反応に付することにより製造され
る。 この反応は、加水分解、還元、ルイス酸を使
用する方法等の慣用される方法により行なわれ
る。 加水分解および還元の方法および反応条件
（例えば反応温度、溶媒等）は、方法１におい
て化合物（）′のメルカプト保護基の脱離反
応として説明したのと実質的に同様なので、上
記の説明を援用する。 ルイス酸を用いる方法は、置換または非置換
アル（低級）アルキルエステルの脱離に用いる
のが好ましく、化合物（−10）またはその塩
類を、３塩化ほう素、３ふつ化ほう素等の３ハ
ロゲン化ほう素、４塩化チタン、４臭化チタン
等の４ハロゲン化チタン、４塩化錫、４臭化錫
等の４ハロゲン化錫、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム等の
ようなルイス酸と反応させることにより行なわ
れる。 この脱離反応は、例えばアニソール、フエノ
ール等のカチオン捕捉剤の存在下に行なうのが
好ましく、通常ニトロメタン、ニトロエタン等
のニトロアルカン、メチレンクロライド、エチ
レンクロライド等のアルキレンクロライド、ジ
エチルエーテル、２硫化炭素、またはその他の
この反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれ
る。これらの溶媒は、混合して用いることがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷
却下、室温ないしは加温下に行なわれる。 (8) 方法８ 目的化合物（−10）またはその塩類は、化
合物（−11）またはその塩類にカルボキシ保
護基を導入することにより製造される。 この反応で用いるカルボキシ保護基の導入剤
としては、アルコールまたはその反応性均等物
（例えばハライド、スルホネート、スルフエー
ト、ジアゾ化合物等）のような慣用エステル化
剤が用いられる。 この反応は、通常方法３で述べた塩基の存在
下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等のこの反応に悪影響を与えない
慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれ
る。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ない
し室温で行なわれる。 (9) 方法９ 目的化合物（−13）またはその塩類は、化
合物（−12）またはその塩類を酸化すること
により製造される。 この反応で用いる酸化剤としては、硫酸第２
銅、塩化第２銅等の銅化合物、塩化第２鉄、フ
エリシアン化カリウム等の鉄化合物、テトラク
ロロ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−
１，２−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等の
ベンゾキノン化合物、上記第２銅化合物および
塩化第１銅等の第１銅化合物のような銅化合物
と酸素との組合せ等の、アムノ基をヒドロキシ
アミノ基に酸化し得る慣用酸化剤が含まれる。 この反応は、通常水、酢酸、ベンゼン等のこ
の反応に悪影響を与えない慣用溶媒、またはこ
れらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、室温で行な
われる。 (10) 方法10 目的化合物（−15）またはその塩類は、化
合物（−14）またはその塩類を酸化すること
により製造される。 この反応で用いる酸化剤としては、過よう素
酸、過硫酸もしくはそれらのナトリウム塩、カ
リウム塩等の無機過酸またはその塩類、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ぎ酸、過酢
酸、クロロ過酢酸、トリフルオロ過酢酸もしく
はそれらのナトリウム塩、カリウム塩等の有機
酸過酸またはその塩類、オゾン、過酸化水素、
尿素−過酸化水素、Ｎ−ブロモサクシンイミ
ド、Ｎ−クロロサクシンイミド等のＮ−ハロサ
クシンイミド、次亜塩素酸第３級ブチル等の次
亜塩素酸化合物、過マンガン酸カリウム等の過
マンガン酸塩、またはその他のチオ基をスルフ
イニル基に酸化できる慣用酸化剤が含まれる。 また、この反応は、タングステン酸、モリブ
デン酸、バナジン酸等またはそのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩等に元素周期律表第
ｂまたはｂ族金属からなる化合物の存在下に
行なうことができる。 この酸化反応は、通常水、酢酸、クロロホル
ム、メチレンクロライド、アセトン、メタノー
ル、エタノール等のこの反応に悪影響を与えな
い慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわ
れる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ない
し室温で行なうのが好ましい。 (11) 方法11 目的化合物（−17）またはその塩類は、化
合物（−16）またはその塩類をベンズアルデ
ヒド化合物（）と反応させ（第１工程）、生
成する化合物を酸化し（第２工程）、生成する
化合物を低級アルカノール（）と反応させ
（第３工程）、生成する化合物を塩基と反応させ
る（第４工程）ことにより製造される。 (i) 第１工程 第１工程において、原料化合物として化合
物（−16）の塩類を用いる場合には、予じ
め慣用塩基の存在下に遊離アミノ化合物に変
換することができる。この塩基としては、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素ナトリウム溌、炭酸水素カ
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カル
シウム、炭酸マグネシウム等の炭酸アルカリ
土類金属、燐酸２水素カリウム、燐酸水素２
カリウム等の燐酸モノもしくはジアルカリ金
属等が用いられる。 この反応は、通常メチレンクロライド、４
塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
メタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、その他この反応に悪影響を
与えない溶媒、またはこれらの混合物等の溶
媒中で行なわれる。 この反応は、反応中に生成する水を除去し
ながら行なうことが望ましい。反応温度は特
に限定されないが、通常加温または加熱下に
行なわれる。 得られる化合物は、単離せずにそのまま第
２工程の原料化合物として用いることができ
る。 (ii) 第２工程 第２工程で用いる酸化剤としては、過酸化
ニツケル、２酸化鉛、２酸化マンガン、ベン
ゾキノン等の４−ヒドロキシフエニル基を４
−オキソ−２，５−シクロヘキサジエン−１
−イリデン基に酸化し得るものが含まれ、そ
のうち過酸化ニツケルが好ましい。 この反応は、無水条件下に行なうのが好ま
しく、通常メチレンクロライド、４塩化炭
素、その他この反応に悪影響を与えない溶
媒、またはこれらの混合物等の溶媒中で行な
われる。 反応温度は、特に限定されないが、通常冷
却下ないし室温で行なわれる。 得られる化合物は、単離せずにそのまま第
３工程の原料化合物として用いることができ
る。 (iii) 第３工程 この工程で用いる式（）：R2 a−Ｈ（式中、
R2 aは前として同じ意味）で示される低級ア
ルカノールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、ペンタノール、ヘキサノール等の慣
用されるものが含まれる。 反応温度は特に限定されないが、通常常温
で行なわれる。 得られる化合物は、単離せずにそのまま最
終工程の原料化合物として用いることができ
る。 (iv) 第４工程（最終工程） この工程で用いる塩基としては、トリメチ
ルアミノアセトヒドラジドクロライド、（１
−ピペリジル）アセトヒドラジドクロライド
等のヒドラジド化合物またはその塩類が含ま
れる。 この工程は、通常テトラヒドロフラン、ま
たは前記低級アルカノール等のこの反応に悪
影響を与えない溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温
で行なわれる。 上記の各方法において、アシルアミノ基の置換
分として存在する保護されたアミノ基および／ま
たは保護されたカルボキシ基が、反応中または後
処理中に遊離アミノ基および／または遊離カルボ
キシ基に変化する場合があるが、これらの場合も
この発明に含まれるものとする。 上記方法１ないし11により得られる目的化合物
（）は、単離せずにそのまま次の工程に用いる
ことができる。 次に、原料化合物（）の製造法を詳しく説明
すると次の通りである。 (A) 製法Ａ (1) 製法 化合物（−１）は、化合物（−ａ）に
式R3−CHO（式中、R3は前と同じ意味）で
示される化合物を、常法で反応させることに
より製造される。 この反応は、無水条件下に行なうのが好ま
しい。また、反応は前述したトリアルキルア
ミン等の塩基、または前述したルイス酸等の
酸の存在下に行なうことができる。 この反応は、通常ベンゼン、キシレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応
に悪影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、
反応温度は特に限定されないが、通常室温な
いし加熱下に行なわれる。 (2) 製法 化合物（−２）は、化合物（−１）を
常法によつてハロゲン化することにより製造
される。 この反応で用いるハロゲン化剤としては、
３塩化燐、３臭化燐、５塩化燐、オキシ塩化
燐等に燐ハロゲン化合物、塩化チオニル、ホ
スゲン等のようなヒドロキシ基をハロゲン化
し得るものが含まれる。 この反応は、通常方法３について述べた塩
基の存在下に、メチレンクロライド、クロロ
ホルム等のこの反応に悪影響を与えない慣用
溶媒中で行なわれ、反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下ないし室温で行なわれ
る。 (3) 製法 化合物（−３）は、化合物（−２）を
常法によつてアジド化することにより製造さ
れる。 この反応で用いるアジド化剤としては、ア
ジ化水素およびその塩類（例えばアジ化ナト
リウム、アジ化テトラメチルグアニジニウム
等）が含まれる。 この反応は、通常メチレンクロライド、ク
ロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を与えない慣用溶媒中
で行なわれ、反応温度は特に限定されない
が、通常冷却下ないし室温で行なわれる。 (4) 製法 化合物（−４）は、化合物（−３）に
酸の銀塩を常法で反応させることにより製造
される。 この反応で用いる酸の銀塩としては、フル
オロほう酸銀、過塩素酸銀等が含まれる。 この反応は、方法１について述べた酸の存
在下に行なうのが好ましい。 この反応は、通常水、テトラヒドロフラン
等のこの反応に悪影響を与えない慣用溶媒中
で行なわれ、反応温度は特に限定されない
が、通常冷却化ないし室温で行なわれる。 (5) 製法 化合物（−５）は、化合物（−４）に
常法によつてメルカプト保護基を導入するこ
とにより製造される。 この反応は、また、化合物（−４）を硫
化水素により遊離メルカプト基を有する化合
物に導き、次いでメルカプト保護基を導入す
ることにより行なうこともでき、この方法も
この製法に含まれる。 この反応は、方法３における化合物（−
３）のアシル化反応として説明した反応と実
質的に同一であるから、上記の説明を援用す
る。 (B) 製法Ｂ (1) 製法 化合物（−６）は、化合物（−６）に
常法によつてメルカプト保護基を導入するこ
とにより製造される。 この反応は、方法３における化合物（−
３）のアシル化反応として説明した反応と実
質的に同一であるから、上記の説明を援用す
る。 (2) 製法 化合物（−７）は、化合物（−６）に
塩基を常法で反応させることにより製造され
る。 この反応で用いる塩基としては、方法３で
述べたものが含まれる。 この反応は、通常ベンゼン、トルエン等の
この反応に悪影響を与えない慣用溶媒中で行
なわれ、反応温度は特に限定されないが、通
常室温で行なわれる。 (3) 製法 化合物（−８）は、化合物（−７）に
常法によつてオゾンを反応させ、生成するオ
ゾニドを分解することにより製造される。 化合物（−７）とオゾンとの反応で生成
するオゾニドは、通常ジメチルスルフイド、
トリメチルホスフアイト、亜硫酸水素ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウム等により還元され
る。 この反応は、通常酢酸エチル等のこの反応
に悪影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
に行なわれる。 (4) 製法 化合物（−９）は、化合物（−８）を
常法によつて還元することにより製造され
る。 この反応で用いる還元剤としては、水素化
ほう素ナトリウム、水素化シアノほう素ナト
リウム等の水素化ほう素アルカリ金属、方法
２で述べたボランコンプレツクス、ジボラ
ン、アルミニウムアマルガム等のオキソ基を
ヒドロキシ基に還元し得る慣用還元剤が含ま
れる。 この反応は、通常テトラヒドロフラン等の
この反応に悪影響を与えない慣用溶媒中で行
なわれ、反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下に行なわれる。 (5) 製法 化合物（−10）は、化合物（−９）を
常法によつてハロゲン化することにより製造
される。 この反応は、製法Ａ−で説明した反応と
実質的に同一なので、ハロゲン化剤および反
応条件（溶媒、反応温度等）については上記
の説明を援用する。 (6) 製法 化合物（−５）は、化合物（−10）を
常法によつてアジド化することにより製造さ
れる。 この方法は、製法Ａ−で説明したのと実
質的に同一なので、アジド化剤および反応条
件（溶媒、反応温度等）については上記の説
明を援用する。 (C) 製法Ｃ (1) 製法 化合物（−11）は、化合物（−５）を
常法によつて還元することにより製造され
る。 この反応の還元方法は、方法１について説
明した還元方法と実質的に同一なので、還元
剤および反応条件（溶媒、反応温度等）につ
いては上記の説明を援用する。また、還元剤
としては、方法３で説明した塩基の存在下に
硫化水素を用いることが含まれる。 (2) 製法 化合物（−12）は、化合物（−11）を
常法によつてホルミル化することにより製造
される。 この反応は、方法３で説明したのと実質的
に同一なので、反応条件（溶媒、反応温度
等）については上記の説明を援用する。 (3) 製法 化合物（）′は、化合物（−12）に脱
水剤を常法によつて反応させることにより製
造される。 この反応で用いる脱水剤としては、３塩化
燐、３臭化燐、オキシ塩化燐、５塩化燐等の
燐ハロゲン化物、トリフエニルホスフインジ
ビロマイド、５酸化燐、ホスゲン、塩化チオ
ニル、クロロぎ酸トリクロロメチル、イソシ
アヌール酸クロライド、ベンゼンスルホニル
クロライド、トルエンスルホニルクロライド
等のスルホニルハライドのような慣用脱水剤
が含まれる。 この反応は、方法３で述べた塩基の存在下
に行なうのが好ましい。 また、この反応は通常メチレンクロライ
ド、クロロホルム等のこの反応に悪影響を与
えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特
に限定されないが、通常冷却下ないし室温で
行なわれる。 上記方法１ないし11および製法ＡないしＣ
において、化合物が光学および／または幾何
異性を有する場合、反応中および／または後
処理中に他の光学および／または幾何異性体
に変換される場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 また、目的化合物（）が２位に遊離カル
ボキシ基および／または７位に遊離アミノ基
を有する場合、常法によりこれらを医薬上許
容される塩類に導くことができる。 この発明の目的化合物（）およびその塩
類は、新規であり、高い抗菌力を示し、広範
囲の病原微生物、特に真菌の生育を阻害す
る。 例えば、７−フエノキシアセトアミド−８
−オキソ−５−チア−１，３−ジアザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−３−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウムは、キヤンジダ・アルビ
カンスYu−1200およびトリコフイートン・
アステロイデスに対して抗菌性を示し、７−
フエノキシアセトアミド−８−オキソ−３−
ヒドロキシ−５−チア−１，３−ジアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン
酸は、上記真菌に加えて、スタフイロコツカ
ス・アウレウス209P・JC−１に対して抗菌
性を示す。 さらに、目的化合物（）は、上記化合物
ような抗菌性物質を製造する中間体としても
有用である。 この発明の目的化合物（）またはその塩類を
治療の目的で投与するにあたつては、上記化合物
を主成分とし、これに医薬上許容される担体、例
えば経口、非経口、または外用の有機もしくは無
機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた製剤の形
で使用できる。このような製剤としては、カプセ
ル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等の固体、および
液剤、けんだく剤、乳剤等の液体が含まれる。さ
らに、必要に応じて前記製剤中に補助剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他繁用される
添加剤を含有させることができる。 化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および化合物（）の種類により異
なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mgまた
はそれ以上の量を患者に投与できる。１回の平均
投与量としては、この発明の目的化合物約50mg、
100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを、病原
微生物による疾病の治療のために投与することが
できる。 次に、この発明を実施例および製造例により詳
細に説明する。 〔目的化合物の製造〕 実施例 １ ２−〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−イソシア
ノ酢酸ベンジルエステル（2.20ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（15ml）に溶かした溶媒溶液
に、亜鉛末（3.30mg）を０℃で加え、混合物を同
温度で10分間撹拌する。これに酢酸（2.0ml）を
３分間を要して加え、混合物を０℃で25分間撹拌
する。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈
し、セライト層を通して過する。液に酢酸エ
チル（50ml）を加え、混合物を５−６％炭酸水素
ナトリウム水溶液（60ml）、飽和塩化ナトリウム
水溶液（30ml）、希塩化ナトリウム水溶液（30ml
×２）、水（50ml）および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄する。乾燥後溶媒を留去すると、無定
形固体（1.51ｇ）が残留する。これを、シリカゲ
ル（15ｇ）を用いメチレンクロライド：酢酸エチ
ル（容積比５：１）混合溶媒を溶離液としてクロ
マトグラフイーに付し、ジエチルエーテルから再
結晶すると、mp141.5−143.0℃の７−フエノキシ
アセトアミド−８−オキソ−５−チア−１，３−
ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクト−３−エン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（750mg）を
得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1785、1745、1690、1600cm
-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.56（2H、ｓ）、5.25
（2H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.73
（1H、dd、Ｊ＝4.9Hz）、6.00（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、6.8−7.6（10H、ｍ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz） 実施例 ２ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステル（3.0ｇ）をテトラヒドロフラン
（22ml）に溶かした溶液に、アルミニウム末
（1.8ｇ）および0.5％塩化第２水銀（４ml）か
ら製造したアルミニウムアマルガムを４℃で加
え、水（0.75ml）を滴下する。混合物を窒素ガ
ス中10℃で75分間撹拌した後、酢酸エチル（50
ml）で希釈し、セライト層を通して過する。
塊を酢酸エチルで洗浄し、液と洗液を合わ
せ、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、油状物
（2.7ｇ）を得る。これを、シリカゲル（15ｇ）
を用いメチレンクロライド：酢酸エチル（容積
比５：１）混合溶媒を溶離液としてカラムクロ
マトグラフイーに付すと、無定形固体の７−フ
エノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸ベンジルエステル（2.64
ｇ）を得る。 I.R（CH2Cl2）：3390、3325、1775、1745、1690
cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：2.10（1H、ブロード
ｓ）、4.27（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、4.50（2H、
ｓ）、5.20（2H、ｓ）、5.38（1H、ｓ）、5.42
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.75（1H、dd、Ｊ＝
9.5、５Hz）、6.8−7.7（10H、ｍ） (2) 実施例２−(1)と同一原料化合物（85mg）を酢
酸（72μ）、メチレンクロライド（２ml）お
よびテトラヒドロフラン（１ml）中水素化ほう
素ナトリウム（24mg）を用いて実施例２−(1)と
実質的に同様に還元すると、実施例２−(1)と同
一目的化合物（30mg）を得る。 実施例 ３ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（5.86ｇ）および2.6−ルチジン（3.20ml）を
メチレンクロライド（29ml）に溶かした溶液
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（2.44ml）を−78℃で３分間を要して加えられ
る。得られる溶液を放置して75分間を要して０
℃まで昇温させ、さらに10分間０℃に保つ。反
応混合物を冷希燐酸中に注入し、酢酸エチル
（150ml）で抽出する抽出液を希燐酸、希塩化ナ
トリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、希塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄する。乾燥後溶媒を
留去すると、固定形固体（7.2ｇ）が残留する。
これを、シリカゲル（14ｇ）を用い酢酸エチ
ル：メチレンクロライド（容量２−25％）混合
溶媒を溶離液としてクロマトグラフイーに付す
と、７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ
−３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チ
ア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オ
クタン−２−カルボン酸ベンジルエステル
（4.49ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1795、1750、1695cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.48（2H、ｓ）、4.82
（2H、ｓ）、5.23（2H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.84（1H、dd、Ｊ＝9.5Hz）、6.18
（1H、ｓ）、6.8−7.5（10H、ｍ） (2) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（670mg）にアセチルクロライド（0.16ml）
を実施例３−(1)と実質的に同様に反応させる
と、７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ
−３−アセチル−５−チア−１，３−ジアザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン
酸ベンジルエステル（580mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1785、1745、1690cm-1 N.M.R.δppm（DMSO−d6）：2.16（3H、ｓ）、
4.57（2H、ｓ）、4.96（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、
5.22（3H、ｓ）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.56（1H、dd、Ｊ＝８、４Hz）、6.5−7.6
（10H、ｍ）、9.16（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−３
−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（1.50ｇ）お
よびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（0.41ml）をメチ
レンクロライド（30ml）に溶かした溶液に、５塩
化燐（1.115ｇ）を窒素ガス中−35℃で加え、混
合物を−30ないし−25℃で2.3時間撹拌する。混
合物を−55℃に冷却し、メタノール（2.4ml）を
加える。この混合物を放置し、２時間を要して０
℃まで昇温させる。これに水（2.4ml）を加え、
０℃で１時間撹拌した後氷水中に注入し、酢酸エ
チルで２回（120mlおよび50ml）抽出する。抽出
液を合わせ、少量の水、希燐酸２水素カリウム水
溶液、燐酸緩衝液（PH７、X2）および塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、液にｐ−トルエンス
ルホン酸１水化物（509mg）を加え、濃縮すると
結晶性残留物を得る。これにジエチルエーテルを
加え、結晶を取し、ジエチルエーテルで洗浄す
ると、mp155−158℃（分解）の７−アミノ−８
−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニル−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸塩（1.365ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：1795、1770cm-1 N.M.R.δppm（DMSO−d6）：2.34（1H、ｓ）、5.03
（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、5.32（2H、ｓ）、5.32
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝15.5
Hz）、5.60（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.60（1H、
ｓ）、7.17（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.46（5H、
ｓ）、7.56（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ (1) ７−アミノ−８−オキソ−３−トリフルオロ
メタンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸
塩（800mg）およびメチレンクロライド（８ml）
のけんだく液に、ピリジン（146μ）を加え
る。これを−55℃で５分間撹拌した後、２−
（２−チエニル）アセチルクロライド（290mg）
を加え、混合物を放置し、1.5時間を要して０
℃まで昇温させる。混合物を冷希塩酸中に注入
し、酢酸エチル（50ml）で抽出する。抽出物を
水（X2）、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、無定形固体（800mg）が残留する。これを、
シリカゲル（10ｇ）を用い、メチレンクロライ
ド：酢酸エチル（容積比95：５−90：10）混合
溶媒を溶離液としてクロマトグラフイーに付す
と、７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕
−８−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホ
ニル−５−チア−１，３−ジアザビシクロ
〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル（667mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3400、1800、1750、1690cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.80（2H、ｓ）、4.80
（2H、ｓ）、5.22（2H、ｓ）、5.25（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.72（1H、dd、Ｊ＝9.5Hz）、6.11
（1H、ｓ）、6.44（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.9−
7.7（8H、ｍ） (2) ７−アミノ−７−メトキシ−８−オキソ−３
−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル（308mg）
と２−（２−チエニル）アセチルクロライド
（200mg）とを実施例５−(1)と実質的に同様に反
応させると、７−〔２−（２−チエニル）アセト
アミド〕−７−メトキシ−８−オキソ−３−ト
リフルオロメタンスルホニル−５−チア−１，
３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン−
２−カルボン酸ベンジルエステル（317mg）を
得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1790、1755、1695cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.38（3H、ｓ）、3.85
（2H、ｓ）、4.72（2H、ｓ）、5.28（2H、ｓ）、
5.47（1H、ｓ）、6.17（1H、ｓ）、6.75−7.5
（4H、ｍ）、7.35（5H、ｓ） (3) ７−アミノ−７−メトキシ−８−オキソ−３
−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル（377mg）
とフエノキシアセチルクロライド（166μ）
とを実施例５−(1)と実質的に反応させると、７
−フエノキシアセトアミド−７−メトキシ−８
−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニル
−５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，
２，０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（394mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3380、1790、1755、1700cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.45（3H、ｓ）、4.58
（2H、ｓ）、4.76（2H、ｓ）、5.32（2H、ｓ）、
5.50（1H、ｓ）、6.23（1H、ｓ）、6.8−7.8
（11H、ｍ） 実施例 ６ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸ベンジルエステル（88
mg）をメチレンクロライド（２ml）に溶かした
溶液に、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデス−５−エン（24mg）をメチレンク
ロライド（0.5ml）に溶かした溶液を、−20℃で
加える。同温度で45分間撹拌後、混合物を冷燐
酸緩衝液（PH７）中に注入し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を、水および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、油状物（69mg）を得る。これ
を、シリカゲル（２ｇ）を用いベンゼン：酢酸
エチル（容積比５：１）混合溶媒を溶離液とし
てクロマトグラフイーに付すと、油状の７−フ
エノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（33mg）を得る。 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.57（2H、ｓ）、4.88
（2H、ABq、Ｊ＝９Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ
＝６Hz）、5.38（2H、ｓ）、6.05（1H、dd、Ｊ
＝10、６Hz）6.8−7.7（10H、ｍ） (2) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエス
テル（120mg）と、塩基として１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−５−エン
（30mg）とを実施例６−(1)と実質的に同様に反
応させると、７−フエノキシアセトアミド−８
−オキソ−５−チア−１，３−ジアザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル（70mg）を得
る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1810、1750、1695、1640
cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.57（2H、ｓ）、4.90
（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz）、5.44（2H、ｓ）、6.07（1H、dd、Ｊ＝
９および5.5Hz）、6.8−7.8（6H、ｍ）、7.59
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.22（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） (3) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル（337mg）と、塩基として１，５−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−５−エ
ン（83μ）とを実施例６−(1)と実質的に同様
に反応させると、７−フエノキシアセトアミド
−８−オキソ−５−チア−１，３−ジアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（252mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3400、1810、1755、1695、1640
cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.20（9H、ｓ）、4.58
（2H、ｓ）、4.93（2H、ABq）、5.17（1H、ｄ、
Ｊ＝5.5Hz）、5.99（2H、ｓ）、6.12（1H、dd、
Ｊ＝９、5.5Hz）、6.8−7.6（6H、ｍ） (4) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸メトキシメチルエステル
（386.0mg）と、塩基として１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデス−５−エン（110
mg）とを実施例６−(1)と実質的に同様に反応さ
せると、７−フエノキシアセトアミド−８−オ
キソ−５−チア−１，３−ジアザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸メトキシメチルエステル（282mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1809、1745、1695、
1640、1600cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.57（3H、ｓ）、4.61
（2H、ｓ）、4.95（2H、ABq）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、5.52（2H、ｓ）、6.14（1H、dd、
Ｊ＝9.5、６Hz）、6.8−7.6（5H、ｍ） (5) ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−
８−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニ
ル−５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，
２，０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（630mg）と、塩基として１，５−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−５−エン
（173mg）とを実施例６−(1)と実質的に同様に反
応させると、mp97℃（分解）の７−〔２−（２
−チエニル）アセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−エン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル（190mg）を得る。 I.R.（KBr）：3280、1795、1740、1655、1625cm
-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.88（2H、ｓ）、4.87
（2H、ABq、Ｊ＝17Hz）、5.06（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.37（2H、ｓ）、6.00（1H、dd、Ｊ
＝９、５Hz）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.0
−7.6（8H、ｍ） (6) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸ベンジルエステル−５−
オキサイド（34mg）と、塩基として１，５−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−５−エ
ン（９mg）とを実施例６−(1)と実質的に同様に
反応させると、７−フエノキシアセトアミド−
８−オキソ−５−チア−１，３−ジアザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸−５−オキサイドベンジルエステル（６
mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：1820、1740、1770、1640、1600
cm-1 (7) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸−５−オキサイドピバロ
イルオキシメチルエステル（404mg）と、塩基
として、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデス−５−エン（98.5μ）とを実施
例６−(1)と実質的に同様に反応させると、７−
フエノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チ
ア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸−５−オキサ
イドピバロイルオキシメチルエステル（204mg）
を得る。 I.R.（CHCl3）：1820、1750、1690、1635、1595
cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.25（9H、ｓ）、4.1−
5.1（2H、ｍ）、4.60（2H、ｓ）、5.30（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）、6.00（2H、ｓ）、6.36（1H、dd、
Ｊ＝10、５Hz）、6.8−7.6（5H、ｍ）、7.95
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 実施例 ７ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸ベンジルエステル（2.19
ｇ）およびアニソール（6.3ml）をメチレンク
ロライド（20ml）に溶かした溶液に、３塩化ア
ルミニウム（2.6ｇ）をニトロメタン（10ml）
に溶かした溶液を５分間を面して加える。得ら
れる濃赤色の溶液を０℃で30分間撹拌する。反
応混合物を氷と酢酸エチル（120ml）の混合物
中へ注入し、3N塩酸でPH１にする。有機層を
分取し、塩化ナトリウム水溶液で２回、および
塩酸で洗浄し、冷希炭酸水素ナトリウム水溶液
（50ml１回、30ml２回）で抽出する。抽出液を
合わせ、3N塩酸でPH１にし、塩化ナトリウム
を飽和し、クロロホルムで３回抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、無
定形固体の７−フエノキシアセトアミド−８−
オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニル−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−カルボン酸（1.75ｇ）を得
る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1800、1770、1750、1730
cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.95（2H、ｓ）、5.46
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.89（1H、dd、Ｊ＝
10、５Hz）、6.24（1H、ｓ）、6.8−7.8（6H、
ｍ） (2) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸−５−オキサイドベンジ
ルエステル（1.08ｇ）と３塩化アルミニウム
（1.25ｇ）とアニソール（3.04ｇ）とを実施例
７−(1)と実質的に同様に反応させると、７−フ
エノキシアセトアミド−８−オキソ−３−トリ
フルオロメタンスルホニル−５−チア−１，３
−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン−２
−カルボン酸−５−オキサイド（877mg）を得
る。 I.R.（CH2Cl2）：1805、1750（シヨルダー）、
1730、1695cm-1 N.M.R.δppm（DMSO−d6：4.36（2H、ｓ）、
5.05（2H、ABq、Ｊ＝20Hz）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝10.5、５
Hz）、6.30（1H、ｓ）、6.7−7.5（5H、ｍ）、
8.30（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz） (3) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−アセチル−５−チア−１，３−ジアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（300mg）をテトラヒドロフ
ラン（９ml）に溶かし冷却した溶液に、炭酸ナ
トリウム（107mg）水溶液（８ml）を加える。
混合物を０℃で75分間撹拌し、さらに室温で30
分間撹拌する。テトラヒドロフランを留去し、
残留する水層を酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸
でPH２にし、メチレンクロライドで３回抽出す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する
と、無定形固体の７−フエノキシアセトアミド
−８−オキソ−３−アセチル−５−チア−１，
３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン−
２−カルボン酸（235mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：1785、1760（シヨルダー）、1740
（シヨルダー）、1690cm-1 N.M.R.δppm（CD3OD） ：2.20（Ｓ） 2.40（Ｓ）(3H) 4.1−5.2（4H、ｍ）5.3−5.8（3H、ｍ）、6.7−7.4
（5H、ｍ） (4) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−ヒドロキシ−５−チア−１，３−ジアザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン
酸ベンジルエステル（288mg）に炭酸ナトリウ
ム（131mg）を実施例７−(3)と実質的に同様に
反応させて加水分解すると、mp129−135℃
（分解）の７−フエノキシアセトアミド−８−
オキソ−３−ヒドロキシ−５−チア−１，３−
ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン−２−
カルボン酸（160mg）を得る。 I.R.（CHCl3）：3390、1780、1740（シヨルダー）
1695cm-1 N.M.R.δppm（アセトン−d6）：3.95（1H、ブロ
ード、ｓ）、4.62（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、
4.67（2H、ｓ）、5.50（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.68（1H、ｓ）、5.76（1H、dd、Ｊ＝９、４
Hz）、6.9−7.6（5H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） (5) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクト−エン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（400mg）をテトラヒドロフラン（12ml）
に溶かした溶液に、炭酸カリウム（195mg）を
水（12ml）に溶かした溶液を０℃で加える。混
合物を同温度で１時間撹拌し、さらに室温で
1.8時間撹拌した後、陽イオン交換樹脂（商標
名アンバーライトIRC−50、ロームアンドハー
ス社製）でPH７にし、過する。液を濃縮
し、凍結乾燥すると、粉末状の７−フエノキシ
アセトアミド−８−オキソ−５−チア−１，３
−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクト−３−
エン−２−カルボン酸カリウム（388mg）を得
る。 I.R.（KBr）：1765、1675、1632、1550cm-1 N.M.R.（DMSO−d6＋CD3OD）：4.64（２、
ｓ）、5.34（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.47（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、
6.7−7.5（5H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝2.5
Hz） (6) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステルに炭酸ナトリウムを実施例７−(5)と
実質的に同様に反応させて加水分解すると、７
−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕
オクト−３−エン−２−カルボン酸ナトリウム
を得る。 I.R.（ヌジヨール）：1760、1640（ブロード）cm
-1 N.M.R.δppm（DMSO−d6）：4.60（2H、ｓ）、
5.25−5.5（3H、ｍ）、6.7−7.6（5H、ｍ）、
8.22（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 実施例 ８ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸（547mg）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ml）に溶かした溶液
に、トリエチルアミン（160μ）および４−
ニトロベンジルブロマイド（276mg）を０℃で
加え、混合物を室温で18.5時間撹拌する。反応
混合物を冷希塩酸中に注入し、酢酸エチル（50
ml）で抽出する。抽出液を水（X3）、希炭酸水
素ナトリウム水溶液（X2）、水および塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去すると、残留物
（610mg）を得る。これを、シリカゲル（9.5ｇ）
を用いベンゼン：酢酸エチル（容積比10：１−
５：１）混合溶媒を溶離液としてクロマトグラ
フイーに付すと、無定形固体の７−フエノキシ
アセトアミド−８−オキソ−３−トリフルオロ
メタンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル（328mg）を
得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1800、1755、1695cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.58（2H、ｓ）、4.95
（2H、ｓ）、5.40（2H、ｓ）、5.43（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.93（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９、４
Hz）、6.29（1H、ｓ）、6.8−7.7（6H、ｍ）、
7.54（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.28（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） (2) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸（550mg）とピバリン酸
ヨードメチル（312mg）とを実施例８−(1)と実
質的に同様に反応させると、７−フエノキシア
セトアミド−８−オキソ−３−トリフルオロメ
タンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル（375mg）
を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1800、1760（シヨルダー）
1700cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.20（9H、ｓ）、4.55
（2H、ｓ）、4.92（2H、ｓ）、5.42（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.87（2H、ABq）、5.90（1H、d.
d、Ｊ＝９、５Hz）、6.23（1H、ｓ）、6.8−7.6
（6H、ｍ） (3) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸（672mg）とメトキシメ
チルクロライド（110μ）とを実施例８−(1)
と実質的に同様に反応させると、７−フエノキ
シアセトアミド−８−オキソ−３−トリフルオ
ロメタンスルホニル−５−チア−１，３−ジア
ザビシクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カル
ボン酸メトキシメチルエステル（333mg）を得
る。 I.R.（CH2Cl2）：3400、1800、1760、1700cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：3.53（3H、ｓ）、4.59
（2H、ｓ）、4.98（2H、ｓ）、5.41（2H、ｓ）、
5.47（1H、ｄ、Ｊ＝４、５Hz）、5.95（1H、
dd、Ｊ＝９、4.5Hz）、6.25（1H、ｓ）、6.8−
7.7（6H、ｍ） (4) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タン−２−カルボン酸−５−オキサイド（748
mg）とピバリン酸ヨードメチル（710mg）とを
実施例８−(1)と実質的に同様に反応させると、
７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−３
−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン−２−カルボン酸−５−オキサイドピバロイ
ルオキシメチルエステル（467mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3370、1810、1765、1700cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.23（9H、ｓ）、4.55
（2H、ｓ）、4.83（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）4.88
（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、5.87（2H、ｓ）、
6.10（1H、d.d、Ｊ＝10、４Hz）、6.32（1H、
ｓ）、6.8−7.5（5H、ｍ）、8.06（1H、ｄ、Ｊ
＝10Hz） 実施例 ９ (1) ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（635mg）、硫酸第２銅５水化物（75mg）およ
び酢酸（４ml）・水（0.4ml）混液の混合物を、
室温で撹拌する。100分間撹拌後、硫酸第２銅
５水化物（300mg）を加え、さらに1.5時間撹拌
する。反応混合物を10℃に冷却し、水酸化ナト
リウム（86mg）を加える。得られる混合物をセ
ライト層を通して過し、液を濃縮する。残
留物を酢酸エチルに溶かし、布炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、残留物（648mg）を得る。これを、
シリカゲル（20ｇ）を用いベンゼン：酢酸エチ
ル（容積比５：１−２：１）混合溶媒を溶離液
としてクロマトグラフイーに付すと、油状物
（307mg）を得る。これをジエステルエーテルか
ら再結晶すると、mp184−186℃の７−フエノ
キシアセトアミド−８−オキソ−３−ヒドロキ
シ−５−チア−１，３−ジアザビシクロ〔４，
２，０〕オクタン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（300mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1775、1740、1690cm-1 N.M.R.（CDCl3）：3.73（1H、ブロードｓ）、
4.03（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.56（2H、ｓ）、
4.82（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.04（2H、ｓ）、
5.41（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.64（1H、ｓ）、
5.80（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝10、５Hz）、6.8−7.7
（11H、ｍ） (2) 実施例９−(1)と同一原料化合物（70mg）と塩
化第２鉄６水化物（46mg）とを酢酸（0.5ml）・
水（0.03ml）混液中で実施例９−(1)と実質的に
同様に反応させると、実施例９−(1)と同一目的
化合物（15mg）を得る。 (3) 実施例９−(1)と同一原料化合物（500mg）と
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン（318mg）とをベンゼン（10ml）
中で実施例９−(1)と実施的に同様に反応させる
と、実施例９−(1)と同一目的化合物（174mg）
を得る。 実施例 10 ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−３
−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（1.172ｇ）
をメチレンクロライド（10ml）に溶かした溶液
に、ｍ−クロロ過安息香酸（430mg）をメチレン
クロライド（６mg）に溶かした溶液を、撹拌下０
℃で20分間を要して滴下し、混合物をさらに15分
間撹拌する。混合物をメチレンクロライドで希釈
し、冷希炭酸水素ナトリウム水溶液および希塩化
ナトリウム水溶液・炭酸水素ナトリウム水溶液混
液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、無定形固体（1.2ｇ）が残留す
る。これを、シリカゲル（17ｇ）を用いメチレン
クロライド、次いでメチレンクロライド：酢酸エ
チル混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフイー
に付すと、無定形固体の７−フエノキシアセトア
ミド−８−オキソ−３−トリフルオロメタンスル
ホニル−５−チア−１，３−ジアザビシクロ
〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン酸−５−
オキサイドベンジルエステル（1.10ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3360、1810、1750、1695cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.49（2H、ｓ）、4.60
（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.75（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.05（1H、ブロード、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
5.25（2H、ｓ）、6.03（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝10、５
Hz）、6.28（1H、ブロードｓ）、6.8−7.5（10H、
ｍ）、8.03（1H、ブロードｄ、Ｊ＝10Hz） 実施例 11 ７−アミノ−８−オキソ−３−トリフルオロメ
タンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（800
mg）を、メチレンクロライド（50ml）と冷希炭酸
水素ナトリウム水溶液との間で分配させる。上記
化合物がメチレンクロライド層に完全溶解後、同
層を分取する。残留する水層をメチレンクロライ
ド（５ml）で２回洗浄する。メチレンクロライド
層と洗液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去すると、残留物（550ml）を得る。こ
の残留物と４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブ
チルベンズアルデヒド（415mg）とを、ベンゼ
ン：メチレンクロライド（容積比３：１）混液に
溶かし、1.5時間加熱還流する。−15℃に冷却後、
硫酸マグネシウム（1.2ｇ）を加え、さらに２酸
化ニツケル（780mg）を加える。混合物を−10℃
で30分間撹拌し、さらに室温で15分間撹拌する。
反応混合物をセライト層を通して過し、塊を
メチレンクロライドで洗浄する。液と洗液を合
わせ、メタノール（10ml）を加える。この溶液を
室温で17.5時間放置した後、濃縮乾固する。得ら
れる残留物を、メタノール（15ml）・メチレンク
ロライド（５ml）混液に溶かし、さらに室温で８
時間放置する。混合物を濃縮乾固し、残留物をメ
タノール（12ml）・テトラヒドロフラン（６ml）
混液に溶かし、ジラードの試薬Ｔ（370mg）と室温
で７時間処理する。得られる混合物を濃縮し、酢
酸エチル（60ml）・水混合物中に注入する。有機
層を分取して水で３回、塩化ナトリウム水溶液で
１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、油状物（0.7ｇ）が残留する。これ
を、シリカゲル（８ｇ）を用いたベンゼン、酢酸
エチル（容積比10：１）混合溶媒を溶離液として
クロマトグラフイーに付すと、油状の７−アミノ
−７−メトキシ−８−オキソ−３−トリフルオロ
メタンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（312mg）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：1790、1755cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：2.20（2H、ブロードｓ）、
3.43（3H、ｓ）、4.83（2H、ｓ）、5.11（1H、ｓ）、
5.28（2H、ｓ）、6.20（1H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 〔原料化合物の製造〕 製造例 １ モレキユーラーシーブ3A（商標名、半井化学社
製）を充填したデイーンスターク冷却器を500ml
容のフラスコに付設し、これに３−フエノキシメ
チル−６−オキソ−２−チア−４，７−ジアザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−３−エン（995
mg）、グルオキシル酸ベンジルエステル（6.2ｇ）
およびベンゼン（80ml）を仕込む。混合物を3.5
時間加熱還流する。ベンゼン（40ml）を留去し、
残留液を室温に冷却し、これに25％亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液（150ml）を加える。混合物を半
時間撹拌し、沈殿を過し、ベンゼンで洗浄す
る。有機層を分取し、水（50ml）で２回、塩化ナ
トリウム水溶液（150ml）で２回洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状
の７−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−３−フエノキシメチル−６−
オキソ−２−チア−４，７−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−３−エン（8.7ｇ）を得
る。 I.R.（CH2Cl2）：1780、1645cm-1 製造例 ２ ７−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−３−フエノキシメチル−６−
オキソ−２−チア−４，７−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−３−エン（8.3ｇ）および
２，６−ルチジン（6.95ml）をメチレンクロライ
ド（60ml）に溶かした溶液に、塩化チオニル
（3.40ml）を−20℃で５分間要して滴下し、混合
物を同温度で20分間撹拌し、放置して室温まで昇
温させる。20分間撹拌後、混合物を冷希塩酸中に
注入し、酢酸エチル（150ml）で抽出する。抽出
液を希塩酸、水、希塩化ナトリウム水溶液および
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を留去する
と、褐色油状の７−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−ヒドロキシメチル）−３−フエノキシ
メチル−６−オキソ−２−チア−４，７−ジアザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３−エン（8.8
ｇ）を得る。 この生成物を、無水クロロホルム（50ml）に溶
かし、０℃に冷却する。溶液にアジ化テトラメチ
ルグアニジウム（7.6ｇ）を一度に加え、室温で
30分間撹拌する。得られる溶液を冷希塩酸中に注
入し、酢酸エチル（300ml）で抽出する。抽出液
を希塩化ナトリウム水溶液（50ml×２）、飽和塩
化ナトリウム水溶液、希炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると、褐色油状物（8.0ｇ）が残留する。これ
と、シリカゲル（250ｇ）を用いベンゼン：アセ
トン（容積比95：５）混合溶媒を溶離液としてク
ロマトグラフイーに付すと、７−（１−ベンジル
オキシカルボニル−１−アジドメチル）−３−フ
エノキシメチル−６−オキソ−２−チア−４，７
−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３−エ
ン（3.70ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：2130、1785、1755cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.5−5.0（2H、ｍ）、 5.16（ｓ） 5.20（ｓ）（2H） 5.43（ｓ） 5.52（ｓ）（1H） 5.68（1H、ｍ）、5.98（1H、ｍ）、6.7−7.5（10H、
ｍ） 製造例 ３ ７−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−ア
ジドメチル）−３−フエノキシメチル−６−オキ
ソ−２−チア−４，７−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−３−エン（3.0ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（48mg）に溶かし冷却した溶液に、テ
トラフルオロほう酸銀（2.05ｇ）を加え、次いで
Ｐ−トルエンスルホン酸（145.8mg）を水（8.1
ml）に溶かした溶液を加える。得られる混合物を
０℃で９時間撹拌し、10mlまでに濃縮する。濃縮
物にメタノール（５ml）および水（10ml）の混合
物を加え、沈殿をすりつぶし、過し、水（３
回）、メタノール（５ml）・水（10ml）混液（数
回）、メタノール、ジエチルエーテルおよびヘキ
サンで順次洗浄すると、２−アジド−２−（３−
フエノキシアセトアミド−４−メルカプト−２−
オキソ−１−アゼチジニル）酢酸ベンジルエステ
ルのメルカプト基における銀塩（3.75ｇ）を得
る。 I.R.（ヌジヨール）：2120、1780、1750、1660（ブ
ロード）cm-1 製造例 ４ ２−アジド−２−（３−フエノキシアセトアミ
ド−４−メルカプト−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）酢酸ベンジルエステルのメルカプト基にお
ける銀塩（3.08ｇ）をヘキサメチルホスホルアミ
ド（12ml）に溶かし、冷却した溶液に、クロロぎ
酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（1.15
ml）を３分間要して加え、得られる混合物を室温
で撹拌する。22時間撹拌後、混合物をベンゼン
（15ml）で希釈し、セライト層を通して過する。
液を冷水中に注入し、酢酸エチル（100ml）で
抽出する。抽出液を水、希炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
する。乾燥後溶媒を留去すると、油状物（3.40
ｇ）が残留する。これを、シリカゲル（60ｇ）を
用いメチレンクロライド：酢酸エチル（容積比
20：１）混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフ
イーに付すと、２−アジド−２−〔３−フエノキ
シアセトアミド−４−（２，２，２−トリクロロ
メトキシカルボニルチオ）−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕酢酸ベンジルエステル（2.20ｇ）を
得る。別のフラクシヨンから、さらに上と同一化
合物（160mg）が得られる。 I.R.（CH2Cl）：3395、2120、1790、1750、1725、
1695cm-1 製造例 ５ ３−メチル−２−（３−フエノキシアセトアミ
ド−４−メルカプト−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）−３−ブテン酸ベンジルエステル（2.945
ｇ）に、メチレンクロライド（25ml）およびクロ
ロぎ酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
（1.11ml）を、−78℃で撹拌下に加える。得られる
混合物に、ピリジン（0.81ml）を５分間を要して
滴下し、放置して70分間を要して０℃まで昇温さ
せ、０℃を保ちながら45分間撹拌する。反応混合
物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと氷水との間で
分配できる。有機層を分取し、希塩酸、水、炭酸
水素ナトリウム、塩化ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状の３−
メチル−２−〔３−フエノキシアセトアミド−４
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
チオ）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−３−ブ
テン酸ベンジルエステル（4.60ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1775、1730、1690cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.92（3H、ｓ）、4.65
（2H、ｓ）、4.72（2H、ｓ）、4.8−5.2（3H、ｍ）、
5.21（2H、ｓ）、5.47（1H、d.d、Ｊ＝８、４
Hz）、6.00（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.8−7.6
（10H、ｍ） 製造例 ６ ３−メチル−２−〔３−フエノキシアセトアミ
ド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−
３−ブテン酸ベンジルエステル（4.60ｇ）および
トリエチルアミン（1.13ml）をベンゼン（45ml）
に溶かした溶液を、室温で1.5時間撹拌する。こ
の混合物を、ベンゼン（40ml）で希釈し、希塩
酸、水および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、油状の３−メチル−２−〔３−フエノキシア
セトアミド−４−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕−２−ブテン酸ベンジルエステル（4.29
ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3400、1775、1720、1690cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：2.14（3H、ｓ）、2.28
（3H、ｓ）、4.57（2H、ｓ）、4.77（2H、ｓ）、
5.19（1H、d.d、Ｊ＝８、5.5Hz）、5.23（2H、
ｓ）、5.96（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、6.8−7.6
（10H、ｍ） 製造例 ７ ３−メチル−２−〔３−フエノキシアセトアミ
ド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−
２−ブテン酸ベンジルエステル（4.49ｇ）酢酸エ
チル（60ml）に溶かした溶液に、オゾンと酸素の
混合ガスを−78℃でオゾンの色が消失しなくなる
まで吹込む。反応混合物に窒素ガスを吹込んで過
剰のオゾンを除き、放置して−30℃まで昇温させ
た後、亜硫酸水素ナトリウム（10ｇ）、亜硫酸ナ
トリウム（6.3ｇ）および水（100ml）の溶液中へ
注入する。混合物を振とうし、有機層を分取し、
希塩酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、結晶性残留物を得る。こ
れにジエチルエーテル（20ml）を加え、過する
と、mp152.0℃（分解）の〔３−フエノキシアセ
トアミド−４−２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕グリオキシル酸ベンジルエステルの結晶
（3.32ｇ）を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3330、1820、1735、1710、
1660cm-1 N.M.R.δppm（DMSO−d6）：4.68（2H、ｓ）、5.12
（2H、ｓ）、5.36（2H、ｓ）、5.52（1H、ブロー
ドｔ、Ｊ＝７Hz）、6.15（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
6.8−7.6（10H、ｍ）、9.15（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz） 製造例 ８ 〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕グリオキシル酸ベン
ジルエステル（7.5ｇ）および酢酸（2.28ml）を
テトラヒドロフラン（30ml）に溶かした溶液に、
水素化ほう素ナトリウム（480mg）を０℃で半時
間を要して少しずつ加える。10分間撹拌後、反応
混合物をメチレンクロライド（50ml）で希釈し、
炭酸水素ナトリウム（6.0ｇ）を水（80ml）に溶
かした溶液と、飽和塩化ナトリウム水溶液（20
ml）の混合物中に注入し、メチレンクロライド
（100ml）で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
セライト層を通して過する。溶媒を留去する
と、無定形固体の２−〔３−フエノキシアセトア
ミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕
−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル（7.60
ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：1785、1735、1720、1695cm-1 製造例 ９ 製造例８と同一原料化合物（500mg）とシアノ
水素化ほう素ナトリウム（80mg）とを製造例８と
実質的に同様に反応させると、製造例８と同一目
的化合物（50mg）を得る。 製造例 10 ２−〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−ヒドロキ
シ酢酸ベンジルエステル（3.8ｇ）をメチレンク
ロライド（25ml）に溶かした溶液に、２，６−ル
チジン（1.12ml）および塩化チオニル（0.70ml）
を−35℃で加える。混合物を放置して30分間を要
して０℃まで昇温させ、同温度で30分間撹拌す
る。混合物をメチレンクロライドで希釈し、氷水
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。過し、溶媒を留去する
と、無定形固体の２−〔３−フエノキシアセトア
ミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕
−２−クロロ酢酸ベンジルエステル（3.80ｇ）を
得る。 I.R.（CH2Cl2）：1795、1750、1720、1695cm-1 製造例 11 ２−〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−クロロ酢
酸ベンジルエステル（3.60ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（６ml）に溶かした温度に、アジ
化ナトリウム（384mg）を０℃で加え、混合物を
０℃で50分間撹拌する。反応混合物を氷水中に注
入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で２回
および塩化ナトリウム水浄液で洗蒸し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物
（3.60ｇ）を得る。これを、シリカゲル（36ｇ）
を用いクロロホルムと溶離液としてクロマトグラ
フイーに付すと、油状の２−〔３−フエノキシア
セトアミド−４−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕−２−アジド酢酸ベンジルエステル
（1.71ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：2120、1790、1750、1720、1695cm
-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.53（2H、ｓ）、4.72
（2H、ｓ）、5.2−5.9（5H、ｍ）、6.8−7.6（10H、
ｍ） 製造例 12 ２−〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−アジド酢
酸ベンジルエステル（2.856ｇ）、10％−パラジウ
ム・炭素（600mg）およびぎ酸（27ml）の混合物
を、水素ガス中室温で撹拌する。１時間撹拌後、
混合物に５％パラジウム炭素（600mg）とぎ酸
（８ml）を加え、さらに水素ガス中2.5時間撹拌す
る。得られる混合物をセライト層を通して過
し、塊をメチレンクロライドで洗浄する。液
と洗液を合わせ、15mlまで減圧濃縮する。濃縮物
の一部を乾固させると、２−〔３−フエノキシア
セトアミド−４−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕−２−アミノ酢酸ベンジルエステルを得
る。 I.R.（CH2Cl2）：3450（シヨルダー）、3400、1780、
1740、1720、1695cm-1 上記濃縮物の残りを０℃に冷却し、無水酢酸２
部とぎ酸１部とから製造した酢酸・ぎ酸混合無水
物（15ml）を加える。得られる混合物を０℃で１
時間撹拌し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を酢
酸エチルに溶かし、冷希炭酸水素ナトリウム水溶
液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状
物（2.75ｇ）を得る。これを、シリカゲル（30
ｇ）を用いメチレンクロライド、次いでメチレン
クロライド・酢酸エチル混液を溶離液としてクロ
マトグラフイーに付すと、無定形固体の２−〔３
−フエノキシアセトアミド−４−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕−２−ホルムアミド酢酸
ベンジルエステル（2.19ｇ）を得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、1785、1745、1720（シヨル
ダー）、1700（シヨルダー）1695cm-1 N.M.R.δppm（CDCl3）：4.56（2H、ｓ）、4.71
（ｓ）、4.80（ブロードｓ）（2H）、 5.26（ｓ） 5.30（ｓ）(2H)、5.4−5.9(2H、m)、 6.00(d、J=8Hz) 6.13(d、J=8Hz)(1H)、6.8−7.8(10H、m)、 8.22（ｓ） 8.27（ｓ）(1H) 製造例 13 ２−〔３−フエノキシアセトアミド−４−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−ホルムア
ミド酢酸ベンジルエステル（2.70ｇ）および２，
６−ルチジン（11.4ml）をメチレンクロライド
（16ml）に溶かした溶液に、オキシ塩化燐（1.12
ml）を０℃で滴下する。同温度で4.8時間撹拌後、
混合物をベンゼン：酢酸エチル（容積比６：４）
混液（120ml）で希釈し、冷希塩化ナトリウム水
溶液、10％燐酸（75ml）・飽和塩化ナトリウム水
溶液混液、希塩化ナトリウム水溶液、氷水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状
物（2.5ｇ）を得る。これを、シリカゲル（30ｇ）
を用いベンゼン：酢酸エチル（容積比５：１）混
合物溶媒を溶離液としてのクロマトグラフイーに
付すと、無定形固体の２−〔３−フエノキシアセ
トアミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルチオ）−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕−２−イソシアノ酢酸ベンジルエステルを
得る。 I.R.（CH2Cl2）：3390、2140、1795、1760、1720、
1695cm-1 N.M.R.δppm（アセトン−d6）：4.64（2H、ｓ）、 4.96(2H、s)、5.26(ABq) 5.34（ABq）(2H)、 5.59(d.d、J=5、8Hz) 5.65(d.d、J=5、8Hz)(1H)、 5.98(d、J=5Hz) 6.02(d、J=5Hz)(1H)、 6.26（ｓ） 6.37（ｓ）(1H)、 6.8−7.6（10H、ｍ）、8.59（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 14 製造例13と同一原料化合物（100mg）とオキシ
塩化燐（30μ）とを、２，６−ルチジンの代り
にピリジン（0.2ml）の存在下に製造例13と実質
的に同様に反応させると、製造例13と同一目的化
合物（33mg）を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はアミノ基、またはアシルアミノ基、
    R2は水素、または低級アルコキシ基、Ａは式 【式】【式】または 【式】 （式中、Ｘは−Ｓ−、または【式】R3はカル ボキシ基、または保護されたカルボキシ基、R4
    は水素、ヒドロキシ基、またはアシル基を意味す
    る） で示される基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類。 ２ R1がアミノ基、またはアシルアミノ基、R2
    が水素または低級アルコキシ基、Ａが式 【式】【式】または 【式】 （式中、Ｘは−Ｓ−、または【式】R3はカル ボキシ基、またはエステル化されたカルボキシ
    基、R4は水素、ヒドロキシ基、またはアシル基
    を意味する） で示される基である、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３ R1がアミノ基、フエノキシ（低級）アルカ
    ノイルアミノ基、またはチエニル（低級）アルカ
    ノイルアミノ基、R2が水素または低級アルコキ
    シ基、Ａが式 【式】【式】または 【式】 （式中、Ｘは−Ｓ−、または【式】R3はカル ボキシ基、フエニル（低級）アルコキシカルボニ
    ル基、ニトロフエニル（低級）アルコキシカルボ
    ニル基、低級アルコキシ（低級）アルコキシカル
    ボニル基、または低級アルカノイルオキシ（低
    級）アルコキシカルボニル基、R4は水素、ヒド
    ロキシ基、低級アルカノイル基、またはトリハロ
    （低級）アルカンスルホニル基を意味する］ で示される基である、特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ４ R1がアミノ基、フエノキシ（低級）アルカ
    ノイルアミノ基、またはチエニル（低級）アルカ
    ノイルアミノ基であり、Ａが式 （式中、Ｘ、R3およびR4は特許請求の範囲第３
    項に記載されたのと同じ意味） で示される基である、特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ５ ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
    ３−ヒドロキシ−５−チア−１，３−ジアザビシ
    クロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸である、
    特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ ７−アミノ−８−オキソ−３−トリフルオロ
    メタンスルホニル−５−チア−１，３−ジアザビ
    シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸ベン
    ジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩である、
    特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ R1がフエノキシ（低級）アルカノイルアミ
    ノ基であり、R2が水素であり、Ａが式 （式中、R3はカルボキシ基、またはフエニル
    （低級）アルコキシカルボニル基を意味する）で
    示される基である、特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。 ８ ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ−
    ５−チア−１，３−ジアザビシクロ［4.2.0］オ
    クト−３−エン−２−カルボン酸である、特許請
    求の範囲第７項記載の化合物。 ９ R1がフエノキシ（低級）アルカノイルアミ
    ノ基、またはチエニル（低級）アルカノイルアミ
    ノ基であり、R2が水素であり、Ａが式 （式中、ＸおよびR3は特許請求の範囲第３項に
    記載されたのと同じ意味） で示される基である、特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 １０ ７−フエノキシアセトアミド−８−オキソ
    −５−チア−１，３−ジアザビシクロ［4.2.0］
    オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオ
    キシメチルエステルである、特許請求の範囲第９
    項記載の化合物。
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