JPS6011714B2 - セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は家きんおよび人間を含む動物の疾病、特にグラ
ム陽性および陰性菌による感染性疾病の予防、治療剤と
して価値ある新規なセフアロスポリン抗生物質、すなわ
ち一般式〔１〕〔式中、ＸはＳ、０又は置換されていて
もよいィミノ基、Ｂは水素原子又は置換されていてもよ
い水酸基、ァミノ基、メルカプト基あるいは炭化水素残
基、ＣＯＯＲはェステル化されていてもよいカルボキシ
ル基を表わす〕で示される２ーヒドロキシィミノアセタ
ミド化合物およびその薬理学的に許容しうる塩、ならび
にそれらの製造法に関する。 現在、広域スペクトルを有するいくつかのセフアロスポ
リン製剤が市販され、各種の感染性疾病に治療に用いら
れるが、これらはすべての病原菌に対して実質的に有効
ではなく例えば一部のェシェリヒア・コリ菌、一部のシ
トロバク夕−属菌、大部分のインドール陽・性のプロテ
ウス属菌、ェンテロ属菌、セフチア属菌はこれらに耐性
である（Ｗａｎｅｎ Ｅ．Ｗｉｃｋ 「 Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｌｎｓａｎｄＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ ；
Ｃｈｅｍｉｓｔひ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏ磯 」Ｃｈ
ａｐｔｅｒｌｌ．ｅｄｉにｄ ｂｙ Ｅ．日．Ｆｌｙｎ
ｎ．ＡｃａｄｅｎｉｃＰｒｅＳＳ、１９７２）。 本発明者らは上述の市販セフアロスポリン製剤に対し耐
性の病原菌に対しても有効な新らしいセフアロスポリン
製剤を探索研究の結果、一般式〔１〕で示される新規化
合物ならびにその塩の創製に成功すると共に、これらの
化合物が上述の市販のセファロスポリン製剤が無効とさ
れている各種のグラム陰性菌に対しても強い抗菌作用を
有することを見出した。 本発明化合物の抗菌作用の特徴の一端を述べれば、グラ
ム陽・性菌に対して実用上充分な抗菌力を示すのみなら
ず、広範囲のグラム陰性菌、例えばェシェリヒア・ュリ
ー、クレープジーラ・ニューモニア、プロテウス・ブル
ガリス、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガ
ニイ、プロテウス・レツトゲリ、シトロバタクー・フロ
インデイー、エンテロ／ゞクター・クロアカェ、セフチ
ア・マルシセンス等の病原菌に対し市販のセフアロスポ
リン製剤より‘まるかにすぐれた抗菌作用を示す。本発
明者らはこれらの知見にもとづきさらに検討を重ねて本
発明を完成した。上記式において、×で示される置換さ
れていてもよいィミノ基の置換分としては、例えばメチ
ル、エチル等の低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜
３）、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル等の低
級カルボン酸ァシル基（好ましくは炭素数１〜５）等が
あげられる。Ｂで表わされる水酸基、アミノ基、メルカ
プト基または炭化水水素残基は置換されていてもよい。
炭化水素残基としては例えばメチル、エチル、ィソプロ
ピル等の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基（好ましく
は炭素数１〜３）、例えばフェニル等のアリール基およ
び例えばペンジル等のアラルキル基等を表わし、水酸基
、アミノ基、メルカプト基ならびに炭化水素残基の置換
分としては例えばメチル、エチル、ィソプロピル等の直
鏡状又は分枝状の低級アルキル基（好ましくは炭素数１
〜３）、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル等の
低級カルボン酸アシル基（好ましくは炭素数１〜５）等
があげられる。Ｂがァミノ基である場合、上記置換分は
複数でもよく、複数の場合は同一または異なってもよく
、例えばジメチルアミ／基、Ｎーアセチル−Ｎーメチル
アミノ基が具体例としてあげられる。ＣＯＯＲならびに
ＣＯＯＲ′で示されるヱステル化されているカルボキシ
基のェステル残基Ｒ、Ｒ′の具体例としては、例えばペ
ンジル、ｐーニトロベンジル、ジ−またはトリアルキル
シリル、アルコキシシリル、ベンズヒドリル「アルコキ
ルアルキル、トリクロロエチル、メチルスルホニルエチ
ル、ｔ−ブチル、メトキシベンジル、トリチル「メチル
チオメチル、アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、エトキシカルボニルオキシメチル、Ｑーエトキ
シカルボニルオキシエチル等が挙げられる。 ェステル残基は所望により簡便な化学的処理（たとえば
加水分解、還元、酸分解等）によりあるいは投与後生体
内で容易に離脱しうるものならどのようなものでもよく
、そのようなェステル残基は上記以外のものもセフアロ
スポリンならびにペニシリンの分野において多数知られ
ており、これらはいずれも本発明に使用可能である。Ｘ
で示されるハロゲン原子として具体的にはたとえば塩素
、臭素等が挙げられる。 一般式〔１〕で示される化合物の塩は一般式にセフアロ
スポリンあるいはペニシリンの分野で薬理学的に許容し
うる塩として公知の種類のものがいずれも便宜に採用さ
れる。 具体的には、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウ
ム等のアルカＩＪ金属ならびにアルカリ士類金属を含む
無機塩基との塩、アルギニン、オルニチン、リジン、ヒ
スチジン等の塩基性アミノ酸塩、ジメチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、トリメチルアミン、ジェタノール
アミン、ジーｎーブチルアミン等の有機塩基との塩など
のカルボキシル基における塩、たとえば塩酸、硫酸、臭
化水素酸、硝酸等無機酸との塩、例えばマレィン酸、修
酸等の有機酸とのアシル基及びィミノチアゾリン部分の
ィミノ基、されには場合によって３位置換基の塩基性部
分との塩が挙げられる。本発明方法で製造される化合物
は、下式に示されるような異性化（タウトリゼーション
）によって２種の互変異性体構造（タウトメリック・フ
オーム）をとり得る。 （式中、Ｚは を表わす、他の記号は前記と同意義） この種の化合物の存在状況については、種々の検討がな
されており、文献にはある場合にはチアゾリン・フオー
ムをとる（ＧＪ．Ｋｍ袋ｒおよびＧ．Ｇａｆｎｅｒ、Ａ
ｃね、Ｃひｓｔ．２７、３２６、（１９７１）、および
Ｊ．Ｍ．ＶａｎｄｅｎＰｉｔおよびＬ．Ｄｏ肋、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃへ６６、１６３３（１９４４））
とされているが、また別の場合にはチアゾール・フオー
ムをとる（Ｌ．Ｍ．Ｗｅｒ戊１．Ｃｈｅｍ．＆ ｌｎｄ
へ１９６０１６３４）とされている。 しかしながら本発明化合物〔１〕は種々の測定結果によ
ると、下式に示されるような、（式中の記号は前記と同
意義）水素結合の寄与によって、チアゾリン・フオーム
が安定化されているので、いずれもチアゾリン・フオー
ムを優位にとると考えられる。 しかしこの種の平衡関係にありがちなように、上記平衡
は化合物の置かれる諸状況たとえば溶媒の液性、溶媒の
極性、温度、置換基の種類などによって流動的に変化す
ることもあり得る。したがって、本発明目的化合物の命
名はいずれのフオームで行なっても良いが、本発明の目
的化合物をすべてチアゾリン・フオームで命名する。本
発明は上記互変異性体のすべてを包含するものとする。
■・ 本発明の化合物には、式中ＮＯＨに関して下記の二種の
幾何異性体が存在する。 （シン異性体） および （アンチ異性体） 〔式中、Ｚは前記規定と同意義〕。 従って、本発明はシン異性体、アンチ異性体のみならず
それらの任意の混合物を含む。本発明の目的化合物、す
なわち一般式〔１〕の化合物又はその塩は一般式〔ロ〕
〔式中、Ｗはハロゲン、ＸはＳ、０又は置換されていて
もよいィミノ基、Ｂは水素原子又は置換されていてもよ
い水酸基、アミノ基、メルカプト基あるいは炭化水素残
基、ＣＯＯＲ′はェステル化されていてもよいカルボキ
シ基を表わす〕で示される化合物とチオ尿素とを反応さ
せることを特徴とする製造方法によって製造することが
できる。 用いられるチオ尿素は〔ロ〕に対して等モル以上であれ
ばいくらでもよいが、目的物の単離、精製の便宜をも考
慮すると約１〜５当量程度が適当である。この反応は通
常、適宜の有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホルアミド等のポーラーアプロチックソルベン
ト等）で進行させるのが好ましく、場合によってこれら
にテトラヒドロフラン、アセトン、アルコール、水等を
適宜加えて混合溶媒中で行っても良い。反応温度は通常
約０〜８０℃で行なわれるが、室温で充分に進行する。
得られた目的化合物は、晶出および沈澱物生成等により
ハロゲン化水素酸塩として単機することもできるし、自
体公知の手段たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出
、再結晶、クロマトグラフィー等によって遊離型（双極
性イオン型を含む）または塩として単離精製することが
できる。なお、原料化合物〔ｎ〕としてシン異性体を用
いる場合は、目的化合物がシン異性体として製造され、
原料化合物〔ロ〕としてアンチ異性体を使用する場合は
、目的化合物がアンチ異性体で製造される。なお、目的
物の４位のカルポキシル基がェステル化されている場合
には、所望によりさらに脱ェステル化反応を行い、又、
目的物の４位のカルボキシ基が遊離のカルボキシル基で
ある場合はさらにェステル化反応を行ってよい。脱ェス
テル化反応ならびにェステル化反応は自体公３知の手段
に従って行われうる。本発明で使用される一般式

〔０〕
で示される化合物は新規であり、本発明の目的化合物の
みならず、種々の有用な抗生物質の中間体として重要な
化合物であることが特記される。 この化合物〔ｎ〕は式〔Ｎ〕 〔式中、ＣＯＯＲ′、ＸおよびＢは前記規定と同一〕で
示される化合物と式〔肌〕ＷＣＨ２ＣＯＣ＆ＣＯＷ′〔
肌〕 〔式中、Ｗは前記規定と同一、Ｗ′は例えば塩素、臭素
などのハロゲン〕で示される化合物とを反応させて一般
式〔肌）〔式中、Ｗ、ＣＯＯＲ′、ＸおよびＢは前記規
定と同一〕で示される化合物を製造し、これをニトロソ
化反応に供することにより製造することができる。 化合物〔Ｗ〕と化合物〔皿〕との反応は自体公知の方法
〔たとえば特開昭５１−１３８６９６号明細書〕により
製造することができる。 反応は通常溶媒（例えば「水、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジク
ロルメタン、ジオキサン等）中、約一７ぴ○〜４ぴ０に
おいて好ましくは塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、トリェチルアミン、ジブチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、コリジン等）の存
在下に行われる。化合物〔の〕１モルに対して化合物〔
肌〕を約１〜２当モル程度使用するのが好ましい。かく
して製造される化合物〔肌〕はたとえば、濃縮、転溶、
クロマトグラフィー、結晶化、再結晶などの手段により
単離しあるいは単離することなく溶液としてニトロソ化
反応に付される。ニトロソ化反応も自体公知の手段に従
って行われてよい。ニトロソ化反応は化合物〔側〕をニ
トロソ化剤と接触させることにより行われる。ニトロソ
化剤としては亜硝酸、亜硝酸メチル、塵硝酸エチル、頭
硝酸アミル等が用いられるが、酢酸または塩化水素酸性
下の亜硝酸ナトリウムが経済的見地から最も好ましく用
いられる。本反応は溶媒中で行なわれる、溶媒としては
本反応に関与しないものであればよく、通常ジオキサン
、アセトニトリ、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノ−
ル、エタノール、水およびこれらの混合物が適宜用いら
れる。反応は通常冷却下ないいま室温で５分〜２時間行
なわれる。このようなニトロソ化反応によってアシルア
ミド基に対してシン配位をもったヒドロキシイミノ化合
物〔ロ〕（シン異性体）が生成する。時にはこの反応に
よって前記化合物

〔０〕としてシン異性体と共に少量の
アンチ異性体が副生することもあるが、シン異性体の生
成率が圧倒的に高いので再性体をアンチ異性体から容易
に分離することができる。さらに、本発明目的化合物は
、別途自体公知の方法、たとえば式〔ｍ〕〔式中、ＣＯ
ＯＲ′、ＸおよびＢは前記規定と同一〕で示される化合
物と式〔Ｗ〕〔式中、Ｒ２Ｎ‘ま保護されていてもよい
ィミノ基を、ＯＲ３は保護されていてもよい水酸基を表
わす〕で示される化合物又はその反応性誘導体を反応さ
せ、さらに保護基を使用する場合は保護基を除去するこ
とを特徴とする方法により製造することができる。 ィミノ基ならびに水酸基の保護基の種類その導入・離脱
手段及び反応性誘導体ならびにその製造法は従来べブチ
ド合成、ペニシリン合成、セフアロスポリン合成の分野
で十分に確立されており、それらに従ってよい。この反
応も自体公知の反応条件（たとえばドイツ公開Ｐ２４６
１４７８号明細書に記載された条件）に従って行うこと
ができる。化合物〔Ｗ〕で示されるカルボン酸は公知の
方法ならびに特願昭５１一１０８１０１号明細書に記載
された方法により、又はそれに準じて製造することがで
きる。本発明の目的化合物〔１〕ならびにその塩は広い
スペクトルのセフアロスポリン、すなわちグラム陽性菌
ばかりでなく、広い種類の臨床的に重要なグラム陰性的
に対して優れた抗菌性を有するセフアロスポリンである
。 本発明の化合物は、低毒性であって、前述したように、
市販のセフアロスポリンが抗菌性をもたない各種のグラ
ム陰性病原性細菌に抗菌力を有し、単独セフアロスポリ
ンでこれほどの抗菌力を有するという前例がない程に優
れたセフアロスポリンである。本発明目的物のセフアロ
スボリン議導体は、たとえば消毒剤、感染症治療剤とし
て使用することができ、公知セフアロスポリン剤と同様
、たとえば粉末投与あるいは常法に基づいて生理学的に
使用可能な迫体または賦形剤と共に溶液または懸濁液等
として安全に投与することができる。 本発明の目的化合物は一般にシン異性体の方がアンチ異
性体よりも抗菌力が強力である。具体的には、たとえば
人の前述の細菌による起炎性の疾患、化膿性疾患、呼吸
器感染症、胆道感染症、腸内感染症、尿路感染症および
産婦人科感染症の治療に安全な治療剤として用いられ、
本発明目的物のシン異性体、たとえば７−〔２−（２ー
イミノ−４−チアゾリン−４−イル）−２ーヒドロキシ
イミノ〕アセタミド−３−（５ーアミノ−１・３・４ー
チアジアゾールー２ーイル）一３−セフエムー４−カル
ボン酸ナトリウム（シン異性体）、７一〔２一（２−イ
ミノ−４ーチアゾリン−４−イル）一２ーヒドロキシイ
ミノ〕アセタミド−３一（５ーアセチルアミノ−１・３
１４ーチアジアゾール−２ーイル）−３ーセフエムー４
ーカルポン酸ナトリウム（シン異性体）、７−〔２−（
２ーイミノー４−チアゾリンー４ーイル）−２ーヒドロ
キシイミノ〕アセタミド−３−（５−メチル−１・３・
４ーチアジアゾールー２ーイル）一３ーセフェムー４−
カルボン酸ナトリウム（シン異性体）、７−〔２−（２
ーィミノ−４ーチアゾリン−４ーイル）−２−ヒドロキ
シイミノ〕アセタミド−３−（１・３・４ーチアジアゾ
ールー２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）、７−〔２一（２ーィミノー４ー
チアゾリンー４ーイル）−２ーヒドロキシイミノ〕アセ
タミドー３一（５−アセチルアミノー１・２・４−トリ
アゾールー３ーイル）−３−セフエムー４ーカルボン酸
ナトリウム（シン異性体）、７−〔２一（２ーイミノ−
４ーチアゾリン−４−イル）一２−ヒドロキシイミノ〕
アセタミドー３−（５ーアセチルアミノ−１・３・４ー
オキサジアゾ−ル−２ーイル）一３−セフエム−４ーカ
ルポン酸ナトリウム（シン異性体）「 ７一〔２一（２
ーイミノー４ーチアゾリンー４−イル）一２ーヒドロキ
シイミノ〕アセタミド−３−（５−ジメチルアミノ−１
・３・４−チアジアゾール−２−ィル）−３ーセフェム
ー４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）あるいは７
−〔２一（２ーィミノー４−チアゾリンー４ーイル）一
２−ヒドロキシイミノ〕アセタミド−３一（５−（Ｎー
アセチルーＮ−メチル）アミノ−１・３・４ーチアジア
ゾールー２−イル）一３−セフエム−４−力ルポン酸ナ
トリウム等のシン異性体を成人１日ｋ９当り約１−２０
の夕を１日３一４回に分割して筋肉内又は静脈内注射に
より投与するのがよい。参考例 ジケテン２．１夕を１０．５の【のジクロルメタンに溶
かし、櫨拝しながら臭素４．００夕を１２．畝【のジク
ロルメタンに溶かした溶液を−２０ｑｏ以下で滴下する
。 通下終了後０℃に１晩ご間保つ。一方、７‐ァミノ−３
−（５ーアセチルアミ／一１・３・４ーチアジアゾール
−２ーイル）一３−セフエム−４−カルボン酸ベンツヒ
ドリルヱステル０．５夕をジクロルメタン１５の‘に懸
濁させ魔拝しながら−４０こ○以下で上記で得られた酸
プロマイド溶液１．３７の‘を加わえる。滴下後室温で
１時間燈拝した後ピリジン０．０８５夕をジクロルメタ
ン２の‘に溶さして加わえ、３０分間さらに鷹梓を続行
する。反応後に飽和食塩水を加わえ酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧で溶媒を留去し、残留物にェーブ
ルを加わえてほぐすと粉末化する。炉取し乾燥すると７
−（４−ブロモ−３ーオキソブチリルアミノ）−３一（
５ーアセチルアミノー１・３・４ーチアジアゾールー２
ーイル）一３ーセフエム−４ーカルボン酸ベンツヒドリ
ルェステル０．３８３夕が得られる。ＩＲ〃蚤舞伽‐１
；１７８９（８−ラクタム）、１７３０（力ルボキシレ
ート）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−な、脚）：２．１７（ｓ、ＣＯＣＨ
３）、３．６２（ｓ、ＣＯＣＨ２ＣＯ）、３．７０、４
．０２（Ａ均、Ｊ＝１８日２・Ｃ２−Ｈ）、４．３７（
Ｓ、ＢてＣＨ２）、５・１０（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、Ｃ６−
Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚと８Ｈｚ、Ｃ７一Ｈ
）、９‐０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＯＮＨ）、１２．１
（ｂｒｏａｄ ｓ、一ＮＨＣＯＣＨ３）。 実施例 １７−（ブロモー３−オキソプチリルアミノ）
一３−（５ーアセチルアミノ−１１３・４−チアジアゾ
ール−２−イル）−３ーセフエムー４−カルボン酸ベン
ツヒドリルェステル０．３７夕を酢酸４泌に雛かし、氷
水で冷却し燈拝しながら亜硝酸ナトリウム０．０４８夕
を水０．４の‘に溶かした溶液を滴下する。 滴下後室温で１時間燈拝する。飽和食塩水２０の‘を加
わえて酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧で溶媒
を蟹去し、残留物に石油エーテルーェーテル（２：１）
の混合溶媒を加わえてほぐすと粉末化する。炉取し乾燥
すると７‐（４ーブロモ−３ーオキソ−２ーヒドロキシ
イミノブチルアミノ）一３一（５−アセチルアミノー１
・３１４−チアジアゾ−ルー２ーイル）一３−セフヱム
ー４ーカルポン酸ベンツヒドリルェステル（シン異性体
）０．３５４９が得られる。ＩＲレ益墓地‐１３１７９
０（８ーラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、脚）；２．１８（ｓ、ＣＨ３
）、３．８０４．０９（Ａ均、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、４．６０（ｓ、ＢｒＣ弘一）、５．３４（ｄ、Ｊ＝
５ＨＺ、Ｃ６一Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ二５Ｈｚと８
Ｈｚ、Ｃ，一日）、６．８０（ｓ、ＣＨ◇２ ）、７．
０〜７．４（ｍ、Ｃ６戊）、９．４６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ
、ＣＯＮＨ）、１２．４３（ｂｒｃａｄｓ、ＮＨＣＯＣ
戊）、１３．０７（ｓ、Ｎ−ＯＨ）。実施例 ２７−（
４Ｕプロモー３−オキソー２ーヒドロキシイミノブチリ
ルアミノ）一３一（５ーアセチルアミノー１山３・４−
チアジアゾールー２−イル）−３−セフェムー４ーカル
ボン酸ベンツヒドリルヱステル（シン異性体）０．３０
９夕をジメチルアセトアミド１の‘に溶かし、室温で損
拝しながら、チオ尿素０．０３６夕を加わえる。 １時間そのま）鷹拝した後、エーテルを加わえてほぐす
と粉末化する。炉取し乾燥すると７一〔２−（２−ィミ
ノー４ーチアゾリンー４ーイル）一２ーヒドロキシイミ
ノ〕アセタミドー３一（５−アセチルアミノ−１・３・
４ーチアジアゾールー２ーイル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンツヒドリルェステル臭化水素酸塩（シン
異性体）０．３２９夕が得られる。ＩＲレ蚤舞伽‐１；
（３ーラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、胸）：２．１９（ｓ、Ｃ比）
、４．００（ｂｒｏａｄ ｓ、Ｃ２−Ｈ）、５．３８（
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚと８Ｈｚ、Ｃ７一Ｈ）、６．８１（ｓ、ＣＨぐ２
）、６．９１（ｓ、チアゾリン５ＨＨ）、７．０〜７．
４（ｍ、Ｃ６日５）、９．７９（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯ
ＮＨ）、１２．４２（ｂｒｏａｄ、ＮＨＣＯＣ瓜とＮＯ
Ｈ）。 実施例 ３ ７〔２一（２ーイミノー４ーチアゾリンー４ーイル）一
２−ヒドロキシイミノ〕アセタミドー３−（５ーアセチ
ルアミノー１・３・４ーチアジアゾールー２ーイル）−
３−セフエムー４−カルボン酸ベンツヒドリルェステル
臭化水素酸塩（シン異性体）０．２９５夕をアニソール
１．５の‘に懸濁させ、氷水で冷却し擬伴しながらトリ
フルオロ酢酸５の‘を加わえる。 ２粉ご間室温で燈拝し、溶媒を減圧で蟹去する。 残留する飴状物質にエーテルを加わえてほぐすと粉末化
する。炉取し乾燥すると７−〔２−（２−イミノ−４−
チアゾリン−４−イル）−２ーヒドロキシイミノ〕アセ
タミドー３一（５−アセチルアミノ−１・３・４ーチア
ジアゾールー２−イル）−３−セフエム−４−力ルボン
酸臭化水素酸塩（シン異性体）０．２０６夕が得られる
。ＩＲｙ器袋伽‐１；１７８０（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、脚）；２．２０（ｓ、Ｃ比）
、３．８９ ４．１６（Ａ均、ＪＦ１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６一Ｈ）、５．９２
（ｄｄ、Ｊ＝５ＨＺと８ＨＺ、Ｃ７一Ｈ）、６．８６（
ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、
ＣＯＮＨ）、１２．５（ｂｒｏａｄ、ＮＨＣ〇ＣＨ３と
Ｎ〇Ｈ）。実施例 ４７−〔２−（２−イミノ−４−チ
アゾリンー４ーイル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセタ
ミド−３−（５−アセチルアミノ−１・３・４ーチアジ
アゾールー２ーイル）−３−セフエムー４ーカルボン酸
臭化水素酸塩（シン異性体）０．１７３夕を水２の‘に
懸濁させ、燈拝しながら炭酸水素ナトリウム０．０４９
夕を少量ずつ加わえて溶かす。 これをセフアデツクスＬＨ−２０カラムにかけ水で展開
する。目的分画液を得、凍結乾燥すると７−〔２一（２
ーイミノー４ーチアゾリンＭ４ーイル）一２−ヒドロキ
シイミノ〕アセタミドー３Ｍ（５ーアセチルアミノー１
・３・４−チアジアゾール−２−イル）一３−セフェム
ー４ーカルボン酸ナトリウム（シン異性体）０．０８３
夕が得られる。ｍレ益袋伽‐１：１７６６（Ｂ−ラクタ
ム）。ＮＭＲ（ＤＭＳ。−ｄ６・脚）；２．１７（Ｓ、
ＣＨ３）、３．７ふ ４．１３（Ａ均、Ｊ＝１７日２、
Ｃ２‐Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、Ｃ６−Ｈ）、
５．７１（ｄｄ、Ｊ＝５ＨＺと８ＨＺ、Ｃ７一Ｈ）、６
．６７（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、７．０８（ｂｒｏａ
ｄ ｓ、ＮＨ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ
）、１１．８（ｎｒｃａｄ、ＮＨＣＯＣＨ３とＮ〇Ｈ）
。元素分析：Ｃ，６日，３Ｎ６０６Ｓ３Ｎａ・３、ＳＬ
Ｏに対する計算値：Ｃ ３２．２７、日 ３．３＆ Ｎ
１８．８２。 実測値：Ｃ ３２．２０ 日 ３．４２、Ｎ １８．２
７。抗菌スペクトル実施例 ５ ７一（４ープロモー３ーオキシブチルアミノ一３−（５
−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ／−１・３・４−チア
ジアゾール−２−イル）一３ーセフヱム−４ーカルボン
酸ベンツヒドリルェステル０．３８夕を亜硝酸ナトリウ
ム０．０４８夕と実施例１と同様に操作すると７一（４
ーブロモー３ーオキシ−２ーヒドロキシイミノブチルア
ミノ）一３−（５一ＮーアセチルーＮーメチルアミ／一
１・３・４ーチアジアゾール−２−イル）−３ーセフェ
ムー４ーカルボン酸ベンツヒドリルヱステル（シン異性
体）の粉末０．３５１夕が得られる。 ＩＲ〃奇襲弧‐１；１７８９弧‐１（８−ラクタム）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も、脚）：２．３９（ｓ、ＣＯＣ舷
）、３．５５（ｓ、ＮＣＨ３）、３．８７、４．０８（
Ａ均、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ）、４．５９（ｓ、Ｂに
日２）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、５．
９８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚと８Ｈｚ「Ｃ７一Ｈ）、６．７
８（ｓ、ＣＨ○２）、７．０〜７‐４（ｍ、Ｃ６比）、
９．４５（ｄ、Ｊ＝８日２）。実施例 ６７一（４−ブ
ロモ−３ーオキシ−２ーヒドロキシイミノブチルアミノ
）−３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎーメチルアミノー１・
３・４ーチアジアゾールー２−イル）一３ーセフヱム−
４ーカルボン酸ベンツヒドリルェステル（シン異性体）
０．３１夕をチオ尿素０．０３５夕と実施例２と同様に
操作すると７一〔２−（２ーイミノー４−チアゾリン−
４−イル）一２−ヒドロキシイミノ〕アセタミド−３一
（５−Ｎーアセチル−Ｎーメチルアミノ−１・３１４ー
チアジアゾール−２ーイル）−３ーセフェム−４−カル
ボン酸ベンツヒドリルェステル臭化水素酸塩（シン異性
体）の粉末０．３１０２が得られる。 ＩＲレ釜墨肌‐１；１７８９（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−公、胸）：２．４０（ｓ、ＣＯＣ比
）、３．５６（ｓ、ＮＣＨ３）、４．００（ｂｒｏａｄ
ｓ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝８日２、Ｃ６−Ｈ）、６．
０２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚと８Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、６．８
２（ｓ、ＣＨ○２ ）、６．９２（ｓ、チアゾリン５−
Ｈ）、９．８０（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）。実施例
７ ７−〔２一（２ーイミノ−４ーチアゾリン−４ーイル）
一２−ヒドロキシイミノ〕アセタミドー３一（５−Ｎー
アセチル−Ｎ−メチルアミノー１・３１４ーチアジアゾ
ール−２ーイル）一３−セフェムー４ーカルボン酸ベン
ツヒドリルェステル臭化水素酸塩（シン異性体）０．２
５５２を実施例３と同様に操作すると７一〔２−（２−
イミノ−４−チアゾリンー４−イル）−２ーヒドロキシ
イミノ〕アセタミドー３一（５−ＮーアセチルーＮーメ
チルアミノ−１・３・４ーチアジアゾールー２−ィル）
‐−３ーセフェムー４ーカルボン酸臭化水素酸塩（シン
異性体）０．１４６９が得られる。 ｍ〃益舞伽‐１；１７８０（８ーラクタム）。ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−も、胸）；２．４１（ｓ、ＣＯＣ瓜）、３．
５６（ｓ、ＮＣＨ３）、３．９０、４．１７（Ａ均、Ｊ
＝１８ＨＺ、Ｃ２一Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、
Ｃ６−Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚと８Ｈｚ、Ｃ
７−Ｈ）、６．８７（ｓ、チアゾリン５一Ｈ）、９．７
１（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）。実施例 ８ ７−〔２山（２−イミノー４ーチアゾリンー４ーイル）
−２ーヒドロキシイミノ〕アセタミド−３一（６一Ｎー
アセチルーＮーメチルアミノー１・３・４日チアジアゾ
ール−２−イル）−３ーセフェム−４−カルボン酸臭化
水素酸塩（シン異性体）０．０９５のこ水および炭酸水
素ナトリウムを加わえて溶かし、実施例４と同様に操作
すると７−〔２−（２ーイミノ−４ーチアゾミン−４ー
イル）一２ーヒドロキシ〕アセタミド−３一（５一Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノー１・３・４ーチアジアゾ
ールー２ーイル）−３ーセフエム−４ーカルボン酸ナト
リウム（シン異性体）０．０５６夕が得られる。 ＩＲレ益袋弧‐１；１７６７（３−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−公、剛）；２．３８（ｓ、ＣＯＣ比
）、３．５０（ｓ、ＮＣＨ３）、３．７６、４．１４（
Ａ均、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２−Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝
５ＨＺ、Ｃ６一Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚと８
Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、６．６７（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）
、７．０７（ｂｒｏａｄ ｓ、：ＮＨ）、９．４２（ｄ
、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）。元素分析；Ｃ，７日，山８
０６Ｓ３Ｎａ・２１０に対する理論値：Ｃ ３５．０ふ
日 ３．２９ Ｎ Ｉ９．２も実測値：Ｃ ３５．２
２、日 ３．５１、Ｎ Ｉ９．０１。実施例 ９７一（
４ーブロモ−３−オキソブチルアミノ）−３−（５日メ
チル一１１・３・４−チアジアゾ−ルー２ーイル）−３
−セフヱム−４−カルボン酸０．２３夕を亜硝酸ナトリ
ウム０．０４２夕と実施例１と同様に操作すると７一（
４ーブロモ−３−オキソ一２−ヒドロキシイミノブチル
アミノ）一３−（５−メチル−１・３・４ーチアジアゾ
ール−２ーィル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）の粉末０．１９８夕が得られる。 ｍレ帯舞弧‐１：１７８６（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、肌）；２．５６（ｓ、Ｃ比）
、３．８ｕ ４．０４（Ａ均、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、４．６０（ｓ、ＢｒＣＨ２）、５．３４（ｄ．Ｊ＝
５日２、Ｃ６−Ｈ入 ５．９５（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚと８
Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮ
Ｈ）。実施例 １０ ７−（４ーブロモー３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ
ブチリルアミノ）−３−（５−メチル一１・３・４ーチ
アジアゾール−２ーイル）一３−セフェム−４ーカルボ
ン酸（シン異性体）０．１５１夕をチオ尿素０．０２４
夕と実施例２と同様に操作すると７−〔２一（２−イミ
ノ−４ーチアゾリンー４−イル）一２−ヒドロキシイミ
ノ〕アセタミドー３一（５ーメチル−１１３・４−チア
ジアゾールー２ーィル）−３−セフェム−４ーカルボン
酸臭化水素酸塩（シン異性体）０．１４０夕が得られる
。 ｍ〃韓舞肌‐１；１７８２（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、帆）；２．６１（ｓ、Ｃ馬）
、３．８８ ４．１５（Ａ均、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、Ｃ６一Ｈ）、５．９２
（ｄｄ、Ｊコ５ＨＺと８ＨＺ、Ｃ７一Ｈ）、６．９０（
ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、
ＣＯＮＨ）。実施例 １１７一〔２−（２ーイミノ−４
ーチアゾリンー４ーイル）一２−ヒドロキシイミノ〕ア
セタミド−３一（５−メチル−１・３・４ーチアジアゾ
ール−２ーィル）−３−セフェム−４−カルボン酸臭化
水素酸塩（シン異性体）０．０９５夕を水および炭酸水
素ナトリウムにとかし実施例４と同様に操作すると７一
〔２一（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）−２
ーヒドロキシイミ／〕アセタミド−３−（５−メチル一
１・３・４−チアジアゾールー２ーイル）一３−セフエ
ムー４−力ルポン酸ナトリウム（シン異性体）０．０４
８夕が得られる。 ｍ〃韓舞肌‐１；１７６５（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、脚）；２．７０（ｓ、Ｃ瓜）
、３．８１、４．１６（Ａ＆、Ｊ＝１８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、Ｃ６−Ｈ）、５．７８
（ｄｄ、Ｊ＝５ＨＺと８ＨＺ、Ｃ７一Ｈ）、６．６６（
ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＣＯＮＨ）。元素分析：Ｃ，５日．２Ｎ７０７Ｓ３Ｎａ
・２４０に対する理論値：Ｃ ３４．２＆ 日 ３．０
７、Ｎ １８．６０実測値：Ｃ ３４．０１、日 ３．
３１、Ｎ １８．３１。実施例 １２７一（４−プロモ
−３ーオキソブチリルアミ／）一３一（５ージメチルア
ミノ−１・３・４ーアジアゾールー２ーイル）一３ーセ
フエムー４ーカルボン酸ベンツヒドリルェステル０．３
７８夕を亜硝酸ナトリウム０．０４８夕と実施例１と同
様に操作すると７−（４ーフロモ−３−オキソ−２−ヒ
ドロキシイミノブチルアミノ）−３−５ージメチルアミ
ノー１・３・４ーチアジアゾール−２−イル）−３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンツヒドリルェステル（シン
異性体）の粉末０．３５０夕が得られる。 Ｒひ蓋袋弧‐１：１７８８（ムーラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６、胸）；２．９０（ｓ、Ｃ比）
、３．７＆ ４．０５（Ａ＆、Ｊ：１細２、Ｃ２−Ｈ）
、４．６１（ｓ、ＢｒＣＨ２）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５
ＨＺ、Ｃ６−Ｈ入 ５．９９（ｄｄ、Ｊコ５Ｈｚと８Ｈ
ｚ、Ｃ７−Ｈ）、６．８４（ｓ、ＣＨめ２ ）、７．０
〜７．４（ｍ、Ｃ６拡）、９．４７（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、
ＣＯＮＨ）。実施例 １３ ７−（４ーブロモ−３−オキソー２−ヒドロキシイミノ
ブチルアミノ）−３一（５ージメチルアミノー１０３・
４ーチアジアゾールー２−イル）一３−セフェムー４−
カルボン酸ベンツヒドリルェステル（シン異性体）０．
３００夕とチオ尿素０．０３４夕を実施例２と同様に操
作すると７一〔２一（２−イミノー４−チアゾリン−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセタミド−３一（
５−ジメチルアミノ−１・３・４ーチアジアゾールー２
ーイル）−３ーセフェム−４ーカルボン酸ベンツヒドリ
ルェステル臭化水素酸塩（シン異性体）の粉末０．２９
８夕が得られる。 ＩＲ〃釜袋伽‐１；１７９０（８ーラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、脚）；２，９７（ｓ、ＣＨ３
）、４．０１（ｂｒｏａｄ ｓ、Ｃ２−Ｈ）、５．３８
（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝
５Ｈｚと８Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、６．８２（ｓ、一ＣＨ◇
２）「６．９０（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、７．０〜７
．４（ｍ、Ｃ６日５）、９．８０（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、Ｃ
ＯＮＨ）。実施例 １４ ７一〔２一（２−イミ／−４ーチアゾリンー４ーイル）
一２−ヒドロキシイミノ〕アセタミドー３一（５ージメ
チルアミノー１・３１４ーチアジアゾール−２ーイル）
−３ーセフエムー４−カルポン酸ベンツヒドリルェステ
ル臭化水素酸塩（シン異性体）の粉末０．２５０夕を実
施例３と同様に操作すると７−〔２一（２ーイミノー４
−チアゾリンー４−イル）−２−ヒドロキシイミノ〕ア
セタミド−３一（５−ジメチルアミノ−１・３・４ーチ
アジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４ーカルボ
ン酸臭化水素酸塩（シン異性体）０．１６３夕が得られ
る。 ＩＲ〃益影肌‐１；１７８１（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、胸）：３．０７（ｓ、Ｃ瓜）
、３．８０ ４．１０（Ａ＆、Ｊニー８ＨＺ、Ｃ２‐Ｈ
）、５．３６（ｄ、Ｊ：５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、５．９２
（Ｊ＝５Ｈｚと８ＨＺ）、６．９１（ｓ、チアゾリン５
−Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）。実施
例 １５ ７−〔２−（２ーイミノー４ーチアゾリンー４ーイル）
−２ーヒドロキシイミノ〕アセタミドー３−（５ージメ
チルアミノ−１・３・４ーチアジアゾールー２ーイル）
一３−セフエム−４−カルポン酸臭化水素酸塩（シン異
性体）０．１１９ターこ水および炭酸水素ナトｌｊウム
を加わえて溶かし実施例４と同様に操作すると７−〔２
−（２ーィミノー４−チアゾリン−４ーイル）一２−ヒ
ドロキシイミノ〕アセタミド−３−（５ージメチルアミ
ノ−１・３・４ーチアジアゾール−２ーイル）−３ーセ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）０．
０７８夕が得られる。 ＩＲ〃斧舞仇‐１：１７６５（８−ラクタム）。 ＮＭＲ（ＤＭＳ。一ｄ６・肌）；３．１２（Ｓ、ＣＨ３
）、３．７８ ４．０５（Ａ母、Ｊ＝１８日２、Ｃ２‐
Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ技５ＨＺ、Ｃ６−Ｈ）、５，７
０（ｄｄ、Ｊニ５ＨＺと８ＨＺ、Ｃ？−Ｈ）、６．６７
（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、７．０６（ｂｒｏａｄ ｓ
、＝ＮＨ）、９．４３（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）。
元素分析；Ｃ，６日，５Ｎ８０５Ｓ３Ｎａ・２．班２に
対する理論値：Ｃ ３４．１０、日 ３．５＆ Ｎ Ｉ
９．８＆実測値：Ｃ ３３．９１、日 ３．８３ Ｎ
Ｉ９．６０。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （１） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＳ、Ｏ又は置換されていてもよいイミノ基
   、Ｂは水素原子又は置換されていてもよい水酸基、アミ
   ノ基、メルカプト基あるいは炭化水素残基、ＣＯＯＲは
   エステル化されていてもよいカルボキシル基を表わす〕
   で示される２−ヒドロキシイミノアセタミド化合物及び
   その塩（２） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、、Ｗはハロゲン、ＸはＳ、Ｏ又は置換されてい
   てもよいイミノ基、Ｂは水素原子又は置換されていても
   よい水酸基、アミノ基、メルカプト基あるいは炭化水素
   残基、ＣＯＯＲ′はエステル化されていてもよいカルボ
   キシル基を表わす〕で示される化合物とチオ尿素とを反
   応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔式中、ＸおよびＢは前記規定と同一、ＣＯＯＲはエス
   テル化されていてもよいカルボキシル基を表わす〕で示
   される２−ヒドロキシイミノアセタミド化合物又はその
   塩の製造法。