DE3784778T2

DE3784778T2 - Cephemverbindungen, ihre herstellung und anwendung.

Info

Publication number: DE3784778T2
Application number: DE8787108189T
Authority: DE
Inventors: Shoji Kishimoto; Akio Miyake; Kiminori Tomimatsu; Yoshinobu Yoshimura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 2007-06-06
Also published as: JPS63152391A; KR880000451A; EP0249170A3; DE3784778D1; EP0249170B1; JP2519054B2; EP0249170A2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Cephem- Verbindung mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität.
Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
worin Q Stickstoff oder CH ist; R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche durch Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy oder ein Halogen substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten 1 bis 3 ist; und Ring A ein Pyridin- oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel
-E-(CH&sub2;)n-R²
substituiert ist, in welcher E Schwefel oder NH ist; R² eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N- Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der selben.
Cephem-Antibiotika sind bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien im Menschen und in Tieren hervorgerufenen Krankheiten weitverbreitet verwendet worden und sind zum Beispiel besonders zur Behandlung von Krankheiten, welche auf gegenüber Penicillin-Antibiotika resistente Bakterien zurückzuführen sind, und zur Behandlung penicillinüberempfindlicher Patienten nützlich. Bei derartigen Anwendungen ist es wünschenswert, ein Cephem-Antibiotikum mit einer Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien zu verwenden und aus diesem Grund ist bisher viel Forschung unternommen worden, um Cephem-Antibiotika mit einem breiten antibakteriellen Spektrum aufzufinden. Bis jetzt sind mehrere Arten von Cephalosporinen der dritten Generation auf den Markt gebracht worden. Die antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch nicht völlig zufriedenstellend und es bleibt noch eine Verbindung zu entwickeln, welche sowohl gegen Staphylococcus aureus als auch Pseudomonas aeruginosa wirksam ist oder eine Verbindung, welche gegen klinisch isolierte, stark β-Lactamase produzierende Stämme von Citrobacter freundii oder Enterobacter cloacae hochgradig hemmend ist. Daher besteht ein Bedarf nach der Entwicklung einer Verbindung mit einem erweiterten antibakteriellen Spektrum, welches grampositive und gramnegative Bakterien einschließlich solcher klinisch isolierten umfaßt.
Bisher ist eine Reihe von Cephem-Verbindungen synthetisiert worden, welche jeweils einen quaternären Ammoniummethyl-Substituenten in 3-Stellung und einen 2-(2-Aminothiazol-4-yl- oder 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(gegebenenfalls substituiertes hydroxy)iminoacetamido-Substituenten in 7-Stellung besitzen, und einige Patentanmeldungen sind berichtet worden (z.B. DE-OS 2 715 385, USP 4 278 793, USP 4 258 041, UK-Patent 2 098 216, EP-A-27 599, EP-A-111 934). Diese Cephem- Verbindungen enthalten jedoch meistens eine monozyklische Pyridinium-Gruppe in 3-Stellung.
Weiterhin beschreibt zum Beispiel die EP-A62 321 Cephem-Verbindungen der Formel
worin
A&sub0; Amino oder eine geschützte Amino-Gruppe ist,
A&sub1; eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche mit (einem) geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder Cyclo(nieder)alkyl ist, und
die Gruppe der Formel
eine heterocyclische Kationen-Gruppe ist, welche mehr als ein Stickstoff-Atom enthält, das mit (einem) geeigneten Substituenten substituiert sein kann.
Als durch eine Gruppe der Formel
wiedergegebene, mehr als ein Stickstoff-Atom enthaltende heterocyclische Kationen-Gruppe werden eine ungesättigte, 5- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische, mehr als ein Stickstoff-Atom enthaltende Kationen-Gruppe, zum Beispiel Imidazolio, Pyrazolio usw., und eine ungesättigte kondensierte heterocyclische, mehr als ein Stickstoff-Atom enthaltende Kationen-Gruppe, zum Beispiel Indazolio, Benzimidazolio usw., erwähnt. Die EP-A-62 321 jedoch beschreibt weder noch schlägt sie eine Gruppe der Formel
vor, welche den Substituent in 3-Stellung der Cephem-Verbindung der vorliegenden Erfindung darstellt.
Ein Verweis auf eine Cephem-Verbindung mit einem Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl--
oder Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl-Substituenten
in 3-Stellung des Cephem-Rings wird nur in der EP-A-160 252 gefunden, aber dieses Zitat lehrt keine Cephem-Verbindung mit einer Gruppe der Formel
-E-(CH&sub2;)n-R²
worin E Schwefel oder NH ist; R² eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, am Imidazo[1,2-a]pyridin-Ring oder Imidazo[1,2-b]pyridazin-Ring.
Außerdem sind diese Cephem-Verbindungen im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität und die Toxizität an Mensch und Tier nicht immer zufriedenstellend.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben ist dadurch strukturell gekennzeichnet, daß sie eine Gruppe der Formel und zwar eine Gruppe der Formel und eine Gruppe der Formel
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, in 3-Stellung ihres Cephem-Kerns enthält. Beruhend auf der einzigartigen chemischen Struktur einschließlich dieser speziellen 3-Substituenten-Gruppe und der nachstehend beschriebenen 7-Acyl-Gruppe zeigt die Verbindung (I) oder ein Salz derselben eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen einen breiten Bereich grampositiver und gramnegativer pathogener Bakterien einschließlich verschiedener klinischer Stämme (zum Beispiel zu Citrobacter freundii und Enterobacter cloacae gehörende, klinisch isolierte Stämme). Besonders bemerkenswert ist die Aktivität der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben gegen Staphylococcus aureus und die Verbindung (I) oder ein Salz derselben besitzt gegenüber Mensch und Tier im wesentlichen keine Toxizität.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verbindung (I) und ein Salz derselben mit solch ausgezeichneten Eigenschaften zur Verfügung.
Unter Bezug auf die vorstehende Formel (I) ist Q ein Stickstoff-Atom oder CH. Demgemäß ist eine Gruppe der Formel
eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl- oder 2-Aminothiazol-4-yl- Gruppe.
Die C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe R¹ ist geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl. Die C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe R¹ kann 1 bis 3 Substituenten besitzen, wie etwa Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder n-Propoxycarbonyl), Amino, Hydroxy oder Halogen (z.B. Fluor oder Chlor). Beispiele der substituierten C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe R¹ schließen 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, Carboxymethyl, 1-Methyl-1-carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl ein. Vorzugsweise ist R¹ Methyl oder Ethyl.
Beispiele der Gruppe der Formel schließen unter anderem eine Gruppe der Formel und eine Gruppe der Formel
ein.
Beispiele der Gruppe der Formel
schließen eine Gruppe der Formel
(durch -S-(CH&sub2;)n-R² substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium- 1-yl) und eine Gruppe der Formel
(durch -NH-(CH&sub2;)n-R² substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium- 1-yl) ein.
Beispiele der Gruppe der Formel
schließen eine Gruppe der Formel
(durch -S-(CH&sub2;)n-R² substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl) und eine Gruppe der Formel
(durch -NH-(CH&sub2;)n-R² substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl) ein.
Die Gruppe der Formel bedeutet irgendeine Gruppe der Formel
(5-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl),
(6-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl),
(7-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl) oder
(8-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl).
Die Gruppe der Formel
bedeutet irgendeine Gruppe der Formel
(6-substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl),
(7-substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl) oder
(8-substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl).
Unter den vorerwähnten Gruppen bevorzugte sind 5-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl und 6-substituiertes Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl. Die bevorzugteste ist 5-substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl.
R² ist eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, Niederalkylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe. Die C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe in der durch R² dargestellten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-Gruppe kann eine derjenigen für R¹ erwähnten sein. Vorzugsweise ist R² eine Amino-, Carbamoylamino, Formylamino, Acetylamino, N-Formimidoylamino, N-Acetimidoylamino, Hydroxyl oder Carbamoyloxy-Gruppe. Bevorzugter ist R² eine Amino-, Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe. Am bevorzugtesten ist R² eine Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe.
Das Symbol n bedeutet eine ganze Zahl von 2 bis 4. Vorzugsweise ist n 2.
Zu bevorzugende spezifische Beispiele der Gruppe der Formel
sind (1) eine Gruppe der Formel:
worin R2A eine Amino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
(2) eine Gruppe der Formel
worin R2B eine Amino-, N-Acetimidoylamino-, Formylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und
(3) eine Gruppe der Formel
worin R2C eine Amino- oder N-Acetimidoylamino-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
In den vorstehenden Gruppen der Formeln ist R2A vorzugsweise eine Amino-Gruppe. R2B ist vorzugsweise eine Amino-, Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe. R2C ist vorzugsweise eine Amino-Gruppe.
Von den Verbindungen (I) und den Salzen, welche den vorstehenden Substituenten (1) in 3-Stellung besitzen, können die folgenden spezifischen Verbindungen als Beispiele der besonders wirksamen Verbindungen erwähnt werden.
(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)-imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)-imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat,
(3) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(4) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(5) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(6) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(7) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]- 3-cephem-4-carboxylat.
Von den Verbindungen (I) und den Salzen, welche den vorstehenden Substituenten (2) besitzen, können die folgenden spezifischen Verbindungen als Beispiele der besonders wirksamen Verbindungen erwähnt werden.
(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(3) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(4) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(5) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(6) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[[5-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(7) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat,
(8) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-formylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(9) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Von den Verbindungen (I) und den Salzen, welche den vorstehenden Substituenten (3) besitzen, können die folgenden spezifischen Verbindungen als Beispiele der besonders wirksamen Verbindungen erwähnt werden.
(1) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]- 3-cephem-4-carboxylat,
(2) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(3) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[[5-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(4) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[[6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(5) 7β-[2-(S-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat,
(6) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Eine wünschenswerte Klasse der Verbindung (I) oder einem Salz derselben umfaßt die Verbindungen, in welchen eine Gruppe der Formel
(1) eine Gruppe der Formel
worin R2A' eine Amino- oder Hydroxyl-Gruppe ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder
(2) eine Gruppe der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder
(3) eine Gruppe der Formel
ist, worin R2B' Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder ein Salz derselben.
Die C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe R2B' ist wie für R¹ erwähnt.
Unter Bezug auf Formel (I) kann sich die positive Ladung + am 3-Substituenten des Cephem-Kerns am 1-Stickstoff-Atom oder unlokalisiert am Imidazol-Ring oder der gesamten kondensierten Ringstruktur des 3-Substituenten befinden.
Was daher die Gruppe
im Substituenten
betrifft, kann sie zum Beispiel als
geschrieben werden. Was die Gruppe der Formel
im Substituenten
betrifft, kann sie als
geschrieben werden.
Die Lage dieser positiven Ladung ändert sich entsprechend dem Zustand (fest oder in Lösung) der Verbindung (I) oder einem Salz derselben, der Art des Lösungsmittels, dem pH, der Temperatur, der Art des Substituenten usw. und die vorliegende Erfindung sollte so aufgefaßt werden, daß alle Fälle umfaßt sind, in welchen die positive Ladung am Stickstoff-Atom lokalisiert ist und in welchen sich die Ladung unlokalisiert am Imidazol-Ring oder der gesamten kondensierten Ringstruktur des 3-Substituenten befindet.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben ist ein syn-Isomer ([Z]-Isomer).
Das Salz der Verbindung (I) ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Als pharmazeutisch annehmbares Salz wird von Salzen anorganischer Basen, Ammoniumsalzen, Salzen organischer Basen, Additionssalzen anorganischer Säuren, Additionssalzen organischer Säuren oder Salzen basischer Aminosäuren Gebrauch gemacht. Anorganische Basen, welche die Salze anorganischer Basen zu ergeben vermögen, schließen Alkalimetalle (z.B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetalle (z.B. Calcium) ein. Organische Basen, welche die Salze organischer Basen zu ergeben vermögen, schließen Procain, 2-Phenylethylbenzylamin, Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Tris-hydroxymethylaminomethan, Polyhydroxyalkylamine und N-Methylglucosamin ein. Anorganische Salze, welche die Additionssalze anorganischer Säuren zu ergeben vermögen, schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren, welche die Additionssalze organischer Säuren zu ergeben vermögen, schließen p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Maleinsäure ein. Basische Aminosäuren, welche Salze basischer Aminosäuren zu ergeben vermögen, schließen Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin ein. Von diesen Salze sind Basensalze (und zwar Salze anorganischer Basen, Ammoniumsalze, Salze organischer Basen und Salze basischer Aminosäuren) die Salze, welche gebildet werden, wenn eine saure Gruppe wie etwa Carboxyl im Substituenten R¹ der Verbindung (I) vorhanden ist. Die Säureadditionssalze (und zwar Additionssalze anorganischer Säuren und Additionssalze organischer) sind die Säureadditionssalze der Amino-Gruppe im 3-Substituenten das Cephem-Kerns und die Säureadditionssalze, welche gebildet werden, wenn eine basische Gruppe wie etwa Amino in der Substituenten-Gruppe R¹ vorhanden ist.
Die Säureadditionssalze schließen weiter (1) ein bei der Zugabe von 1 Mol einer Säure je Mol Verbindung (I) mit einer 4-Carboxylat- (COO&supmin;) Hälfte und einem durch
dargestellten 3-Substituenten, worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, gebildetes Salz, d.h. ein eine freie Carboxyl-Gruppe in der 4-Stellung und eine Gruppe der Formel
an der 3-Stellung, worin M&supmin; ein bei der Eliminierung eines Protons (H&spplus;) von einer anorganischen oder organischen Säure gebildetes Anion ist, wie etwa ein Chlorid-Ion, Bromid-Ion 1/2 Sulfat-Ion, p-Toluolsulfonat-Ion, Methansulfonat-Ion oder Trifluoracetat-Ion, und die Symbole dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert besitzen, enthaltendes Salz,
(2) ein bei der Zugabe von 2 Mol einer Säure je Mol Verbindung (I) mit einer 4-Carboxylat- (COO&supmin;) Hälfte und einem durch
dargestellten 3-Substituenten, worin R² eine Amino-, N-Formimidoylamino, N-Acetimidoylamino oder Niederalkylamino-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, gebildetes Salz, d.h. ein eine freie Carboxy1-Gruppe in der 4-Stellung und eine Gruppe der Formel
an der 3-Stellung, worin M&supmin; ein bei der Eliminierung eines Protons (H&spplus;) von einer anorganischen oder organischen Säure gebildetes Anion ist, wie etwa ein Chlorid-Ion, Bromid-Ion 1/2 Sulfat-Ion, p-Toluolsulfonat-Ion, Methansulfonat-Ion oder Trifluoracetat-Ion, und R² eine Amino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetylimidoylamino- oder Niederalkylamino-Gruppe ist, enthaltendes Salz ein.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben ist ein wertvolles Antibiotikum, welches eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien einschließlich klinisch isolierter zeigt und sicher als Medikament für Mensch und Tier bei der Behandlung und Verhütung von durch verschiedene Bakterien hervorgerufenen Infektionen verwendet werden kann.
Ferner kann die Verbindung (I) oder ein Salz derselben Tierfutter als antibakterieller Zusatzstoff zur Keimfreiheit der Nahrungsmittel zugesetzt werden. Überdies kann sie als Bakterizid zur Ausrottung gefährlicher Bakterien auf inedizinischer oder zahnmedizinischer Ausrüstung oder als industrielles Bakterizid zur Hemmung des Wachstums gefährlicher Bakterien in wäßrigen Überzugsmaterialien oder Papiermühlenabwasser verwendet werden.
Die die vorstehende Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann allein oder in Kombination mit anderen wirksamen Substanzen verwendet werden. Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, wie etwa Stabilisatoren oder Dispersionsmitteln bei Zubereitungen, wie etwa Kapseln, Tabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Elixiere, verwendet werden. Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann parenteral (zum Beispiel durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion) oder oral verabreicht werden.
Injizierbare Zubereitungen können in Einheitsdosenformen, wie etwa ein antiseptisches Mittel enthaltenden Ampullen oder Gläser, bereitgestellt werden. Die injizierbaren Zubereitungen können Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern sein und können pharmazeutisch annehmbare Träger, wie etwa die bekannten Suspendierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Überdies kann die Verbindung (I) oder ein Salz derselben als Pulver zur Verwendung beim unvorbereiteten Lösen in einem geeigneten Träger wie etwa sterilisiertem, pyrogenfreiem Wasser bereitgestellt werden.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann auch mit einem geeigneten Bindemittel, wie etwa Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon usw., einem Füllstoff, wie etwa Lactose, Kohlenhydrate, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin usw., einem Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid usw., einem Zerfallshilfsmittel, wie etwa Kartoffelstärke usw. und/oder einem Feuchtmittel, wie etwa Natriumlaurylsulfat, in Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulver, auf herkömmliche Weise formuliert werden. Die Tabletten und Granulate können durch eingeführte pharmazeutische Verfahren filmbeschichtet werden. Zubereitungen für die orale Verabreichung können in flüssigen Dosierungsformen, wie etwa wäßrige oder Ölsuspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere, bereitgestellt werden.
Weiter können die bekannten Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Verdickungsmittel, Aromastoffe und andere Additive in derartige pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden. Überdies ist es ebenfalls möglich, eine Zubereitung mit einem erweiterten antimikrobiellen Spektrum durch Zusetzen anderer wirksamer Substanzen, wie etwa β-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine, durch Aztreonam veranschaulichte Monobactame) zu der die Verbindung (I) oder ein Salz derselben enthaltenden Zubereitung bereitgestellt werden.
Zur Verabreichung an Haustiere kann die Verbindung (I) oder ein Salz derselben in Form einer im Euter befindlichen Zubereitung durch ihr Einarbeiten in ein daran angepaßtes Medium, um die wirksame Substanz langsam über einen ausgedehnten Zeitraum freisetzen oder in ein daran angepaßtes Medium, um sie rasch freizusetzen, bereitgestellt werden.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben gemäß der vorliegenden Erfindung kann als therapeutisches Mittel für bakterielle Infektionen, zum Beispiel bei der Behandlung und Verhütung von Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen, Vereiterungen, Gallenwegsinfektionen, Darminfektionen, gynäkologischen und Geburtskanalinfektionen, chirurgischen Infektionen usw. im Menschen und anderen Säugetieren verwendet werden. Die tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben schwankt mit dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg usw. Wenn eine parenterale Verabreichung an Erwachsene gewählt wird, können etwa 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 20 mg wirksame Substanz (Verbindung (I) oder ein Salz derselben) je kg Körpergewicht täglich in 2 bis 4 verteilten Dosen intravenös verabreicht werden. Die tägliche Dosis für eine orale Verabreichung an Erwachsene beträgt etwa 5 bis 100 mg wirksame Substanz (Verbindung (I) oder ein Salz derselben) je kg Körpergewicht in 1 bis 3 verteilten Dosen.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann nach an sich bekannten Verfahren (zum Beispiel nach dem in EP-A-160 252 beschriebenen Verfahren) hergestellt werden. Genauer kann sie durch die nachstehend beschriebenen Verfahren 1 bis 4 hergestellt werden.

Herstellverfahren 1

Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin Q und R¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, R³ eine Amino-Gruppe ist, welche geschützt sein kann, R&sup4; eine Hydroxyl-Gruppe, eine Acyloxy-Gruppe, eine Carbamoyloxy-Gruppe, eine substituierte Carbamoyloxy-Gruppe oder ein Halogen-Atom ist, oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
worin Ring A' ein Pyridin- oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel
-E-(CH&sub2;)n-R2'
substituiert ist, worin R2' eine Amino- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino- Gruppe, welche geschützt ist, eine Hydroxyl-, Carbamoylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe, welche geschützt sein kann, oder eine Formylamino- oder Acetylamino-Gruppe ist, und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend haben, oder einem Salz derselben, und falls gewünscht, gefolgt von der Eliminierung der Schutzgruppe oder, in wahlfreier Reihenfolge, dem Umwandeln des sich daraus ergebenden Salzes in die entsprechende freie Säure oder Base, oder Umwandeln der sich daraus ergebenden freien Säure oder Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, hergestellt werden.
Beispiele der Verbindung (III) schließen eine Verbindung der Formel
und eine Verbindung der Formel
ein, worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben.
Unter Bezug auf die vorstehenden Formeln kann die durch R4 dargestellte Acyloxy-Gruppe zum Beispiel eine Gruppe der Formel A-O- sein, worin A eine von einer organischen Carbonsäure stammende Acyl-Gruppe ist, wie etwa eine vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoff-Atome enthaltende Alkanoyl-Gruppe (zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder Heptanoyl), eine vorzugsweise 7 bis 15 Kohlenstoff-Atome enthaltende Arylcarbonyl-Gruppe (zum Beispiel Benzoyl oder Naphthalincarbonyl), eine vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoff-Atome enthaltende Alkoxycarbonyl-Gruppe (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), eine vorzugsweise 7 bis 15 Kohlenstoff-Atome enthaltende Aryloxycarbonyl-Gruppe (zum Beispiel Phenoxycarbonyl), eine vorzugsweise 8 bis 20 Kohlenstoff-Atome enthaltende Aralkylcarbonyl-Gruppe (zum Beispiel Benzylcarbonyl oder Benzhydrylcarbonyl), eine vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome, wie etwa ein Stickstoff-Atom (welches oxidiert sein kann), Sauerstoff-Atom oder Schwefel-Atom (welches oxidiert sein kann), im Heterocyclus enthaltende, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Acetyl-Gruppe (zum Beispiel 2- oder 3-Thienylcarbonyl oder 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-ylcarbonyl), oder eine vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome, wie etwa ein Stickstoff-Atom (welches oxidiert sein kann), Sauerstoff-Atom oder Schwefel-Atom (welches oxidiert sein kann), im Heterocyclus enthaltende, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Acetyl-Gruppe (zum Beispiel 2- oder 3- Thienylacetyl oder 2- oder 3-Furylacetyl), welche durch geeignete Substituenten substituiert sein kann, wie etwa ein Halogen (z.B. Chlor oder Brom), Oxo, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy (z.B. Methoxy oder Ethoxy), Carbamoyl, welches durch verestertes Carboxyl substituiert sein kann, oder Sulfamoyl, welches durch verestertes Carboxyl substituiert sein kann.
Beispiele der Acyloxy-Gruppe schließen Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trichloracetoxy, 3-Oxobutyryloxy, 4-Chlor-3-oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 4-Carboxybutyryloxy, 3-Ethoxycarbamoylpropionyloxy, Benzoyloxy, Naphthoyloxy, p-Methylbenzoyloxy, p-Methoxybenzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy, o-Carboxybenzoyloxy, o-(Ethoxycarbonylcarbamoyl)benzoyloxy, o-(Ethoxycarbonylsulfamoyl)benzoyloxy, Phenylacetyloxy, p-Methylphenylacetyloxy, p-Methylphenylacetyloxy, p-Chlorphenylacetyloxy, 2,2-Diphenylacetyloxy, Thienylcarbonyloxy, Furylcarbonyloxy, Thiazolylacetyloxy, Thienylacetyloxy und Furylacetyloxy ein. Die durch R&sup4; dargestellte substituierte Carbamoyloxy-Gruppe kann zum Beispiel eine Mono- oder Di- (alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen) carbamoyloxy-Gruppe, wie etwa N-Methylcarbamoyloxy, N,N-Dimethylcarbamoyloxy oder N-Ethylcarbamoyloxy, oder eine Mono- oder Di- (aryl-Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoff-Atomen) carbamoyloxy-Gruppe, wie etwa N-Phenylcarbamoyloxy, sein. Das durch R&sup4; dargestellte Halogen-Atom kann zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod sein.
Die Amino-Schutzgruppe und die Schutzgruppe für die Amino-Hälfte in den durch R2' dargestellten C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-, Carbamoylamino- und Carbamoyloxy-Gruppen beziehungsweise die Schutzgruppe an der geschützten Amino-Gruppe R³ können eine Gruppe sein, welche gemeinhin auf dem Gebiet der β-Lactam-Chemie und Peptidsynthese verwendet wird. Darunter sind Formyl, Monochloracetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzylcarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Trityl und o-Nitrophenylthio bevorzugt.
Die Schutzgruppe an der geschützten Hydroxyl-Gruppe R2' kann unter den gemeinhin auf dem Gebiet der β-Lactam-Chemie und Peptidsynthese verwendeten Hydroxyl-Schutzgruppen ausgewählt werden. Besonders bevorzugt sind Chloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, 2-Tetrahydropyranyl und 4-Methoxy-4-tetrahydropyranyl.
Unter Bezug auf Formel (II) wird die Amino-Gruppe, sofern vorhanden, im Substituenten R¹ vorzugsweise mit einer Schutzgruppe geschützt. Diese Schutzgruppe kann wie für R³ und R2' erwähnt sein. Wenn eine Hydroxyl-Gruppe im Substituent R¹ vorhanden ist, wird sie vorzugsweise mit einer für R2' erwähnten Schutzgruppe geschützt.
Wenn eine Carboxyl-Gruppe im Substituenten R¹ vorhanden ist, wird sie vorzugsweise mit einer Schutzgruppe geschützt. Die Schutzgruppe an der Carboxyl-Gruppe kann unter gemeinhin auf dem Gebiet der β-Lactam-Chemie und Peptidsynthese verwendeten Carboxyl-Schutzgruppen ausgewählt werden. Besonders bevorzugt sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 2- Methylsulfonylethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trityl und Trimethylsilyl.
Als Salz der Verbindung (II) wird von dem Salz mit einer Base Gebrauch gemacht, welche zum Beispiel die Reaktion beschleunigen, die im Reaktionsverlauf erzeugte Säure neutralisieren und/oder die Löslichkeit der Ausgangsverbindung erhöhen kann. Beispiele der Base schließen tertiäre Amine, wie etwa Triethylamin, Tri-n-butylamin oder Diisopropylethylamin, und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie etwa Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat ein. Die Base kann dem Reaktionssystem zusammen mit der Verbindung (II) zu dem vorerwähnten Zweck zugesetzt werden und die bevorzugte Basenzusatzmenge liegt allgemein im Bereich von 1 bis 5 Mol je Mol Verbindung (II).
Beispiele des Salzes der Verbindung (III) schließen Additionssalze anorganischer Säuren, wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, und Additionssalze organischer Säuren, wie etwa Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat ein.
(1): Wenn R&sup4; eine Hydroxyl-Gruppe ist:
In dieser Reaktion wird die Verbindung (III) oder ein Salz derselben im Bereich von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, je Mol Verbindung (II) oder einem Salz derselben verwendet.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, welches die Reaktion nicht stört. Die Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Amide, wie etwa Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Ether, wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie etwa Methylacetat, Essigsäureethylester, Isobutylacetat oder Ethylpropionat, Nitrile, wie etwa Acetonitril oder Propionitril, Nitroverbindungen, wie etwa Nitromethan oder Nitroethan, Ketone, wie etwa Aceton oder Methylethylketon und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol oder Toluol, ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in geeigneten Verhältnissen gemischt verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylformamid-Acetonitril, Dichlormethan-Acetonitril und Dichlormethan-Tetrahydrofuran.
Zum Zwecke dar Reaktionsbeschleunigung wird von in der EP-A- 74611 beschriebenen cyclischen Phosphorverbindungen oder einem Phosphorsäureester Gebrauch gemacht.
Somit kann eine cyclische Phosphorverbindung der Formel (VI) worin R&sup6; eine Phenyl-Gruppe oder eine Niederalkoxy-Gruppe ist, eingesetzt werden. In der Formel (VI) ist die Niederalkoxy- Gruppe R&sup6; eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isobutoxy. Unter den cyclischen Phosphorverbindungen (VI) sind Methyl-o-phenylenphosphat, Ethyl-o-phenylenphosphat und 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2- benzodioxaphosphol bevorzugt. Die Verbindung (VI) wird in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 6 Mol je Mol Verbindung (II) oder einem Salz derselben verwendet. Wenn die Verbindung (VI) in dieser Reaktion verwendet wird, ist es bevorzugt, die Verbindung (II) oder ein Salz derselben, die Verbindung (III) oder ein Salz derselben und die Verbindung (VI) in dem vorstehend erwähnten organischen Lösungsmittel miteinander umzusetzen. Somit kann diese Reaktion durch Mischen der Verbindung (II) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder eines Salzes derselben in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, gefolgt vom Zusetzen der Verbindung (VI) oder einer Lösung der Verbindung (III) in einem organischen Lösungsmittel, oder Mischen der Verbindung (III) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (VI) in dem organischen Lösungsmittel, gefolgt vom Zusetzen der Verbindung (II) oder eines Salzes derselben oder einer Lösung der Verbindung (II) oder eines Salzes derselben in dem organischen Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa -80ºC bis 60ºC, obwohl die mit den Arten und Mengen der Ausgangsverbindung (II) oder einem Salz derselben, der Ausgangsverbindung (III) oder einem Salz derselben, der cyclischen Phosphorverbindung (VI), dem organischen Lösungsmittel, der Base und so weiter schwankt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 Minute bis 24 Stunden.
(2): Wenn R&sup4; eine Acyloxy-, Carbamoyloxy- oder substituierte Carbamoyloxy-Gruppe ist:
Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser und Gemische von Wasser und wassermischbaren organischen Lösungsmitteln. Bevorzugte wassermischbare organische Lösungsmittel sind Aceton, Methylethylketon und Acetonitril.
Die Verbindung (III) oder ein Salz derselben wird im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol je Mol Verbindung (II) oder einem Salz derselben verwendet. Die Reaktion wird innerhalb des Temperaturbereichs von etwa 10 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 30 bis 80ºC, ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 5 Tage und vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden. Die Reaktion wird von Vorteil im pH-Bereich von 2 bis 8 und vorzugsweise in der Nachbarschaft des Neutralbereichs, d.h. pH 5 bis pH 8, ausgeführt. Diese Reaktion läuft im allgemeinen in Anwesenheit von etwa 2 bis 30 Äquivalenten eines Todids oder eines Thiocyanats mit erhöhter Leichtigkeit ab. Beispiele des Iodids schließen Natriumiodid und Kaliumiodid ein und Beispiele des Thiocyanats schließen Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat ein. Der Reaktionsfortschritt kann auch durch Zusetzen eines quaternären Ammoniumsalzes mit Oberflächenaktivität, wie etwa Trimethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumbromid oder Triethylbenzylammoniumhydroxid reibungslos gemacht werden.
(3): Wenn R&sup4; ein Halogen-Atom ist:
Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen die vorstehend erwähnten Ether, Ester, halogenierten Kohlenwasserstoffe, aromatischen Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile, Wasser und Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol, ein. Die Verbindung (III) oder ein Salz derselben wird im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol der Verbindung (II) oder einem Salz derselben verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 0 bis 80ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 60ºC ausgeführt. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 30 Minuten bis 15 Stunden und vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden. Um die Reaktion zu beschleunigen kann die Reaktion in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt werden. Beispiele des Halogenwasserstoffakzeptors schließen anorganische Basen, wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, organische tertiäre Amine, wie etwa Triethylamin, Tri(n-propyl)amin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, γ-Collidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmorpholin, und Alkylenoxide, wie etwa Propylenoxid oder Epichlorhydrin ein. Die Verbindung (III) kann selbst als Halogenwasserstoffakzeptor dienen. In diesem Fall wird die Verbindung (III) in einem Verhältnis von 2 Mol oder mehr je Mol Verbindung (II) oder einem Salz derselben verwendet. Das Halogen-Atom R&sup4; kann Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod, sein. Die Verbindung (II), worin R&sup4; Iod ist, kann leicht durch das in der EP-A-74 268 beschriebene Verfahren oder irgendein dazu analoges Verfahren hergestellt werden.
Das Reaktionsprodukt kann durch die bekannten Verfahren, wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Phasentransfer, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn im Reaktionsprodukt Schutzgruppen zugegen sind, werden die Schutzgruppen entfernt, um die Verbindung (I) oder ein Salz derselben zu ergeben. Auf den Gebieten der β-Lactam- und Peptidsynthese sind Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen zu Genüge untersucht worden und die Methode des Schützens und Entschützens von Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Gruppen ist eingeführt. Als Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppen können die bekannten Verfahren, wie das eine Säure verwendende Verfahren, das eine Base verwendende, das Hydrazin verwendende, das reduktive Vefahren oder das Natrium-N-methyldithiocarbamat verwendende Verfahren, gemäß der bekannten Techniken entsprechend eingesetzt werden. Genauer können die Schutzgruppen an den Amino-, Hydroxy- und Carboxyl-Gruppen gemäß den besonderen Arten der Schutzgruppen zum Beispiel durch das Verfahren unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder das reduktive Verfahren beseitigt werden. Das eine Säure verwendende Verfahren wird zum Beispiel unter zur Art der Schutzgruppen passenden Bedingungen ausgeführt und die Säure kann zum Beispiel eine anorganische Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine organische Säure, wie etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder ein saures Ionenaustauschharz sein. Bei dem eine Base verwendenden Verfahren kann die Base entsprechend der Art der zu entfernenden Schutzgruppen zum Beispiel eine anorganische Base, wie etwa die Hydroxide und Carbonate von Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium usw., oder die Hydroxide und Carbonate von Erdalkalimetallen, z.B. Calcium oder Magnesium, eine organische Base, wie etwa Metallalkoxide, organische Amine, quaternäre Ammoniumsalze oder ein basisches Ionenaustauschharz, sein. Bei dem vorstehend erwähnten, eine Säure oder Base verwendenden Verfahren wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder Gemisch aus diesen verwendet. Beispiele des reduktiven Verfahrens sind ein Metall, wie etwa Zinn oder Zink, oder eine Metallverbindung, wie etwa Chromdichlorid oder Chromacetat, und eine Säure, wie etwa eine organische oder anorganische Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, verwendendes Verfahren und das Reduktionsverfahren in Anwesenheit eines Metallkatalysators.
Beispiele des bei dem katalytischen Reduktionsverfahren verwendeten Katalysators schließen Platin-Katalysatoren, wie etwa Platindraht, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin usw., Palladium-Katalysatoren, wie etwa Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Kohle, Palladium auf Kieselgel, kolloidales Palladium usw., und Nickel-Katalysatoren, wie etwa reduziertes Nickel, Nickeloxid, Urushibara-Nickel und so weiter ein. Bei der Reduktion unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird eine Metallverbindung, wie etwa Eisen oder Chrom in Kombination mit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, oder eine organische Säure, wie etwa Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, verwendet. Das reduktive Verfahren wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Bei dem als Beispiel gewählten Verfahren der katalytischen Reduktion wird im allgemeinen ein Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Propylalkohol oder Isopropylalkohol, oder Essigsäureethylester eingesetzt. Bei dem ein Metall und eine Säure verwendenden Verfahren wird im allgemeinen Wasser oder Aceton verwendet, und wenn die Säure flüssig ist, kann die Säure selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionen bei dem eine Säure verwendenden Verfahren, dem eine Base verwendenden Verfahren und dem reduktiven Vefahren werden im allgemeinen von unter Kühlen bis unter Erwärmen ausgeführt. Zum Beseitigen silylhaltiger Schutzgruppen können fluoridionenhaltige Verbindungen, wie etwa Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid verwendet werden. Außerdem kann die Amino-Schutzgruppe, wenn sie Monochloracetyl ist, leicht zum Beispiel mittels Thioharnstoff oder Natrium-N-methyldithiocarbamat entfernt werden. So kann die Entfernung von Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen wirkungsvoll durch an sich bekannte Verfahren bewerkstelligt werden.

Herstellungsverfahren 2

Wahlweise kann die Verbindung (I) oder ein Salz derselben durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat der Carboxyl-Gruppe derselben hergestellt werden, gewünschtenfalls in wahlfreier Reihenfolge gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe oder Überführen des sich daraus ergebenden Salzes in die freie Säure oder freie Base oder Überführen der sich daraus ergebenden freien Säure oder freien Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
Unter Bezug auf die Formel (V) ist, wenn eine Amino-Gruppe in dem Substituenten R¹ vorhanden ist, die Amino-Gruppe vorzugsweise geschützt und als Schutzgruppe für die Amino-Gruppe wird von denjenigen, vorstehend für R³ und R2' erwähnten Gebrauch gemacht. Wenn eine Hydroxyl-Gruppe vorhanden ist, ist die Hydroxyl-Gruppe vorzugsweise durch die vorstehend erwähnte Schutzgruppe geschützt. Wenn eine Carboxyl-Gruppe vorhanden ist, ist sie ebenfalls vorzugsweise durch die vorstehend erwähnte Schutzgruppe geschützt.
Als Salz der Verbindung (IV) kann das Salz mit einer Base-, wie etwa denjenigen, vorstehend für das Salz von Verbindung (II) erwähnten, eingesetzt werden. Die Base kann zusammen mit der Verbindung (IV) im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol je Mol der Verbindung (IV) zugesetzt werden.
Das reaktionsfähige Derivat der Carboxyl-Gruppe von Verbindung (V) kann irgendein Säurehalogenid, Säureanhydrid, aktives Amid, aktiver Ester und aktiver Thioester sein, welcher auf herkömmliche Weise hergestellt werden kann. Spezifische Beispiele der reaktionsfähigen Derivate sind wie folgt:
1) Säurehalogenid:
zum Beispiel können das Säurechlorid oder Säurebromid eingesetzt werden,
2) Säureanhydrid:
zum Beispiel können gemischte Anhydride mit Niederalkylcarbonaten eingesetzt werden,
3) aktives Amid:
zum Beispiel können die Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4- substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Benzthiazol oder Benzotriazol eingesetzt werden
4) aktiver Ester:
zum Beispiel können der Methoxymethylester, Benzthiazolester, Benztriazolester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, 1-Hydroxy-1H-2-pyridonester, N-Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalamidester eingesetzt werden,
5) aktiver Thioester:
zum Beispiel können die Thioester mit Heterocyclothiolen, wie etwa 2-Pyridylthiol oder 2-Benzthiazolylthiol eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (V) oder ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxyl-Gruppe derselben im allgemeinen in einem Verhältnis von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mol je Mol der Verbindung (IV) oder einem Salz derselben verwendet.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Wasser, Ketone, wie etwa Aceton, Ether, wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrile, wie etwa Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Ester, wie etwa Essigsäureethylester, und Amide, wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in geeigneten Verhältnissen gemischt verwendet werden. Wenn die Verbindung (V) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt. Beispiele des Kondensationsmittels schließen N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'- (4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid und N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid ein.
Die Reaktion kann auch in der Anwesenheit einer Base ausgeführt werden. Beispiele der Base schließen ein Alkalimetallcarbonat, wie etwa Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie etwa Triethylamin, Tri-n-butylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Picolin oder Lutidin ein. Die Base hat die Eigenschaft, die Reaktion zu fördern, die als Nebenprodukt im Verlauf der Reaktion gebildete Säure zu neutralisieren und/oder die Auflösung der Ausgangsverbindungen zu erleichtern. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 Mol bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 Mol je Mol der Verbindung (IV) oder einem Salz derselben verwendet.
Es gibt für die Reaktionstemperatur keine besondere Begrenzung, aber die Reaktion wird in vielen Fällen vorzugsweise bei -30ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktionszeit kann von mehreren Minuten bis zu einigen zehn Stunden reichen (zum Beispiel 5 Minuten bis 30 Stunden). Das Reaktionsprodukt kann wie im Fall des Herstellungsverfahrens 1 durch die bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Wenn das Produkt Schutzgruppen enthält, können sie durch die herkömmlichen, vorstehend erwähnten Verfahren entfernt werden, um die Verbindung (I) oder ein Salz derselben zu ergeben.

Herstellungsverfahren 3

Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
R1'OH (VIII)
worin R1' eine Niederalkyl-Gruppe ist, welche substituiert sein kann, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben hergestellt werden, gewünschtenfalls in wahlfreier Reihenfolge gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppen oder dem Überführen des sich daraus ergebenden Salzes in die entsprechende freie Säure oder Base oder Überführen der sich daraus ergebenden freien Säure oder Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
Die durch R1' in der vorstehenden Formel (VIII) dargestellte Niederalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, ist wie für R¹ definiert.
Unter Bezug auf die Formel (VIII) ist die Amino-Gruppe, wenn der durch R1' dargestellte Substituent eine Amino-Gruppe enthält, vorzugsweise geschützt. Beispiele der Schutzgruppe für die Aminogruppe schließen die für R³ und R2' erwähnte Schutzgruppe ein. Wenn eine Hydroxyl-Gruppe vorhanden ist, ist die Hydroxyl-Gruppe vorzugsweise mit einer Schutzgruppe, wie diejenigen für R¹ erwähnten, geschützt. Wenn eine Carboxyl- Gruppe in dem Substituenten vorhanden ist, ist die Hydroxyl- Gruppe ebenfalls vorzugsweise mit einer Schutzgruppe, wie diejenigen für R¹ erwähnten, geschützt.
In diesem Herstellungsverfahren wird die Hydroxyimino-Verbindung (VII) oder ein Salz derselben mit der Verbindung (VIII) (R1'OH) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die Verbindung (I) oder ein Salz derselben zu ergeben. Die Verbindung (VIII) kann in ihrer freien Form oder in der Form eines reaktionsfähigen Derivats verwendet werden. Als reaktionsfähiges Derivat von Verbindung (VIII) wird von Derivaten von R1'OH Gebrauch gemacht, welche einen Substituenten besitzen, der mit dem Wasserstoff-Atom der Hydroxyimino-Verbindung (VII) austritt, wie etwa eine Verbindung der Formel R1'Y, ein Diazoalkan oder Dialkylsulfat. In Formel R1'Y kann Y ein Halogen-Atom oder eine monosubstituierte Sulfonyloxy-Gruppe sein. Das Halogen-Atom kann zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod sein. Beispiele der monosubstituierten Sulfonyloxy-Gruppe schließen Alkylsulfonyloxy-Gruppen, wie etwa Methylsulfonyloxy- oder Ethylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxy-Gruppen, wie etwa Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, ein. Beispiele des Diazoalkans schließen Diazomethan und Diazoethan ein. Beispiele des Dialkylsulfats schließen Dimethylsulfat und Diethylsulfat ein.
Die Verbindung (VII) oder ein Salz derselben kann durch die im Herstellungsverfahren 2 beschriebene Acylierungs-Reaktion oder durch die im Herstellungsverfahren 1 beschriebene Substitutions-Reaktion in 3-Stellung hergestellt werden.
(1) Wenn R1'OH verwendet wird:
Die Hydroxyiminoverbindung (VII) oder ein Salz derselben wird in der Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels mit der Verbindung (VIII) umgesetzt, um die Verbindung (I) oder ein Salz derselben zu ergeben. Als Dehydratisierungsmittel wird von Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Azodicarbonsäuredialkylester (im allgemeinen in Kombination mit einem Phosphin verwendet) oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid Gebrauch gemacht. Bevorzugt ist Azodicarbonsäurediethylester in Kombination mit Triphenylphosphin. Die Reaktion mittels Azodicarbonsäurediethylester in Anwesenheit von Triphenylphosphin wird im allgemeinen in einem wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt und die vorstehend erwähnten Ether oder aromatischen Kohlenwasserstoffe können für diesen Zweck verwendet werden. Bezogen auf jedes Mol Hydroxyimino-Verbindung (VII) oder einem Salz derselben, werden Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphin jeweils in einer Menge von etwa 1 bis 1,5 Mol verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis 50ºC. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 4 Tage.
(2) Wenn R1'Y verwendet wird:
Die Reaktion zwischen R1'Y und Hydroxyimino-Verbindung (VII) oder einem Salz derselben ist eine herkömmliche Veretherungs- Reaktion. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt. Sowohl die Ether, Ester, halogenierten Kohlenwasserstoffe, aromatischen Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile, Alkohole oder Wasser, welche im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 erwähnt worden sind, als auch ein Gemisch derselben können als Lösungsmittel zu dieser Reaktion verwendet werden. Bevorzugt ist ein Gemisch eines wasserlöslichen Lösungsmittels und Wasser (z.B. wäßriges Methanol, wäßriges Ethanol, wäßriges Aceton oder wäßriges Dimethylsulfoxid). Diese Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base reibungslos ausgeführt werden. Beispiele der Base schließen eine anorganische Base, wie etwa Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, und Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein. Diese Reaktion kann in einer Pufferlösung bei pH 7,5 bis 8,5 ausgeführt werden. Bezogen auf jedes Mol der Verbindung (VII) oder ein Salz derselben werden das Reagenz R1'Y und die Base in Mengen von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol, beziehungsweise etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 0 bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt etwa 10 Minuten bis 15 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis 5 Stunden.
(3) Wenn ein Diazoalkan verwendet wird:
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können die vorerwähnten Ether oder aromatischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. Die Hydroxyimino-Verbindung (VII) oder ein Salz derselben wird in einem Lösungsmittel gelöst und eine Lösung einer Diazoalkan-Verbindung wird zugesetzt, worauf die Reaktion abläuft. Das Diazoalkan wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol je Mol Verbindung (VII) oder einem Salz derselben verwendet. Die Reaktion wird bei einer vergleichsweise niedrigen Temperatur, nämlich etwa -50ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei etwa -30ºC bis 0ºC, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Minute bis 5 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis 1 Stunde.
(4) Wenn ein Dialkylsulfat verwendet wird:
Die Reaktion wird im allgemeinen in Wasser oder einem Gemisch eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels mit Wasser ausgeführt. Als gemischtes Lösungsmittel können die in Verbindung mit Herstellungsverfahren 3 (2) erwähnten wäßrigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie etwa Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Das Dialkylsulfat wird in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol je Mol Verbindung (VII) oder einem Salz derselben verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 50 bis 100ºC. Die Reaktionszeit beträgt etwa 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis 3 Stunden.
Gewünschtenfalls werden auf diese Reaktionen folgend die Entfernung der Schutzgruppe, die Isolierung und die Reinigung durchgeführt, um die Zielverbindung (I) oder ein Salz derselben zu ergeben.

Herstellungsverfahren 4

Die Verbindung der Formel (I), worin Q CH ist, oder ein Salz derselben kann auf die folgende Weise hergestellt werden.
So wird eine Verbindung der Formel
worin X ein Halogen-Atom ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder ein Salz derselben mit Thioharnstoff umgesetzt und gewünschtenfalls in wahlfreier Reihenfolge vom Beseitigen der Schutzgruppe oder dem Überführen des entstandenen Salzes in die entsprechende freie Säure oder Base oder dem Überführen der entstandenen freien Säure oder Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz gefolgt, um eine Verbindung der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend def iniert haben, oder ein Salz derselben zu ergeben.
Unter Bezug auf die Verbindung (IX) ist X ein Halogen-Atom, wie etwa Chlor, Brom oder Iod. Als dem Salz von Verbindung (IX) wird von den für die Verbindung (II) erwähnten, im Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Salzen Gebrauch gemacht (z.B. Salze einer anorganischen Base, Ammoniumsalze, Salze einer organischen Base, Additionssalze einer anorganischen Säure, Additionssalze einer organischen Säure).
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Ether, wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol oder n-Propanol, und Amide, wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ein. Thioharnstoff wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol, je Mol der Verbindung (IX) oder einem Salz derselben verwendet. Die Reaktion wird innerhalb des Bereichs von etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 60ºC, ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 30 Minuten bis 15 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden. Das Reaktionsprodukt kann durch die bekannten, im Zusammenhang mit Herstellungsverfahren 1 erwähnten Verfahren isoliert und gereinigt werden. Wenn das Reaktionsprodukt eine Schutzgruppe enthält, kann die Schutzgruppe durch die vorerwähnten herkömmlichen Verfahren gewünschtenfalls entfernt werden, um die Verbindung (I') oder ein Salz derselben zu ergeben.
Die durch Herstellungsverfahren 1 bis 4 erhaltene Verbindung (I) [worin R² eine Amino-Gruppe ist] oder ein Salz derselben kann einer Imidierungs-Reaktion unterzogen werden, um die Verbindung (I) [worin R² eine N-Formimidoylamino oder N-Acetimidoylamino-Gruppe ist] oder ein Salz derselben zu erhalten. Somit wird in der Imidierungs-Reaktion die Verbindung (I),
worin R² eine Amino-Gruppe ist, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
R&sup8;- Z-R&sup9; (XI)
worin R&sup8; Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe ist, R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- Gruppe ist und Z Sauerstoff oder Schwefel ist, oder einem Salz derselben umgesetzt.
Unter Bezug auf die Formel (XI) ist eine durch R&sup9; dargestellte C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe wie für R¹ definiert und vorzugsweise eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe. Die Substituenten an der durch R&sup9; dargestellten substituierten Benzyl-Gruppe können eine Niederalkyl-Gruppe, wie etwa eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe, oder eine Niederalkoxy-Gruppe, wie etwa eine Methoxy- oder Ethoxy- Gruppe sein. Vorzugsweise ist R&sup9; eine Benzyl-Gruppe. Vorzugsweise ist Z Sauerstoff.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt, welches die Reaktion nicht behindert. Beispiele des Lösungsmittels schließen organische Lösungsmittel, z.B. Ether, wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol oder n-Propanol, Amide wie etwa Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ketone, wie etwa Aceton oder Methylethylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan oder Chloroform, oder Acetonitril und Wasser ein. Diese Lösungsmittel können allein oder als ein Gemisch derselben verwendet werden.
Das bevorzugte Beispiel für das Lösungsmittel ist Wasser.
Die Verbindung (XI) oder ein Salz derselben wird in einer Menge von etwa 1 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 10 Mol, je Mol der Verbindung (I) oder einem Salz derselben verwendet.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -20ºC bis 60ºC, vorzugsweise etwa 0 bis 20ºC. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis 15 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis 2 Stunden. In dem Fall, wenn Wasser oder ein Gemisch von Wasser und vorstehend beschriebenem organischem Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 13, vorzugsweise etwa 8 bis 10, ausgeführt. In dem Fall, wenn vorstehend beschriebene organische Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Base ausgeführt. Bevorzugte Beispiele der Base schließen Triethylamin und Ethyldiisopropylamin ein.
Die organische Base wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol je Mol der Verbindung (I) oder einem Salz derselben verwendet.
Die sich daraus ergebende Verbindung kann gemäß an sich bekannter Verfahren wie in den Produktionsverfahren 1 bis 4 isoliert und gereinigt werden. Die Verbindung [XI] ist bekannt und z.B. in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 52-85188 beschrieben.
Die Ausgangsverbindung (IX) oder ein Salz derselben kann leicht durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, öder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben mit der Verbindung (IV) oder einem Salz derselben auf die in Herstellungsverfahren 2 beschriebene Weise hergestellt werden.
Die vorstehende Verbindung der Formel
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben kann leicht durch das an sich bekannte Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden.
Wenn die gemäß den vorstehenden Produktionsverfahren 1 bis 4 erhaltene Verbindung (I) eine freie Säure oder eine freie Base ist, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren in ein gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Salz überführt werden, und wenn die Verbindung (I) ein Salz ist, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren in die entsprechende freie Säure oder freie Base überführt werden. Es ist auch möglich, eine derartige Umwandlung in das Salz, die freie Säure oder freie Base auf der Stufe des Rohprodukts zu verwirklichen und anschließend die Verbindung (I) oder ein Salz derselben durch die vorstehend erwähnten Reinigungsverfahren zu reinigen und zu isolieren.
Die Umwandlung kann vor oder nach der Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt werden.
Bei den Herstellungsverfahren 1 bis 4 gibt es Fälle, in denen die Verbindung (I) (syn[Z]-Isomer) in einem Gemisch mit dem anti[E]-Isomer erhalten wird. Um das gewünschte syn-Isomer (d.h. die Verbindung (I) oder ein Salz derselben) aus einem derartigen Gemisch abzutrennen, kann das an sich bekannte Verfahren oder irgendein dazu analoges Verfahren eingesetzt werden. So können Löslichkeits- oder Kristallisierbarkeitsunterschiede verwendende Fraktionierungsverfahren oder chromatographische Verfahren verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung (II) oder ein Salz derselben, welche in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren 1 und 2 eingesetzt werden, können nach den zum Beispiel in DE-OS 2 715 385, DE-OS 2 707 565, DE-OS 2 223 375, USP 4 098 888, USP 4 203 899, USP 4 205 180, USP 4 298 606, USP 4 355 160 oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Außerdem kann die Verbindung (III) zum Beispiel nach dem in der EP-A- 160 252 beschriebenen Verfahren oder dem Verfahren, welches nachstehend als Referenzbeispiel beschrieben ist oder irgendeinem dazu analogen Verfahren oder dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Triethylamin Erhitzen Amino-Schützreaktion
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben. Die Verbindung (IV) oder ein Salz derselben kann zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; eine geschützte Amino-Gruppe ist, wie etwa die vorstehend erwähnten, oder einem Salz derselben mit der Verbindung (III) oder einem Salz derselben, gefolgt vom Entfernen der Amino-Schutzgruppe, hergestellt werden. So kann die Reaktion der Verbindung (X) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder einem Salz derselben auf dieselbe Weise wie die vorstehend erwähnte Reaktion der Verbindung (II) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder einem Salz derselben ausgeführt werden. Auf diese Reaktion folgend wird die Amino-Schutzgruppe durch das vorstehend beschriebene Verfahren entfernt und gewünschtenfalls wird die Überführung in ein Salz auf die herkömmliche Weise ausgeführt, um die Verbindung (X) oder ein Salz derselben zu ergeben. Als Salz der Verbindung (X) können Salze mit den für Salze der Verbindung (II) erwähnte Basen verwendet werden. Außerdem kann die Verbindung (V) oder ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxyl-Gruppe durch die zum Beispiel in DE-OS 2 223 375, DE-OS 2 715 385, DE-OS 2 702 501, DE-OS 2 713 272, der japanischen veröffentlichten geprüften Patentanmeldung Nr. 59-19101, DE-OS 2 707 565, USP 4 098 888, USP 4 203 899, USP 4 205 180, USP 4 298 606, USP 4 355 160, DE-OS 2 556 736 beschriebene Verfahren oder dazu analoge Verfahren hergestellte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben, welche gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, zeigt hohe antibakterielle Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum, welche als Arzneimittel für die Verhinderung und Behandlung verschiedener, durch pathogene Bakterien in Mensch und Tier hervorgerufener Krankheiten, wie etwa Atemwegs- und Harnwegsinfektionen, von Wert ist. Die außergewöhnlichen Merkmale des antibakteriellen Spektrums der antimikrobiell wirksamen Verbindung (I) oder einem Salz derselben sind wie folgt.
(1) sehr hohe Aktivität gegen eine große Vielzahl gramnegativer Bakterien;
(2) hohe Aktivität gegen grampositive Bakterien (zum Beispiel Staphylococcus aureus und Corynebacterium diphtheriae);
(3) ausgeprägte Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme, welche auf eine Therapie mit den herkömmlichen Cephem-Antibiotika nicht ansprechen;
(4) hohe Aktivität gegen stark β-Lactamase produzierende klinische Stämme von Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und so weiter.
Bis jetzt sind Aminoglykosid-Antibiotika, wie etwa Amikacin oder Gentamicin gegen die Gattung Pseudomonas einschließlich Ps. aeruginosa verwendet worden, aber die Verbindung (I) oder ein Salz derselben gemäß der vorliegenden Erfindung ist gegenüber diesen bekannten Antibiotika darin vorteilhaft, daß sie nicht nur eine mit derjenigen von Aminoglykosiden vergleichbare antibakterielle Aktivität zeigt, sondern auch gegenüber Mensch und Tier viel weniger toxisch ist, als es die Aminoglykoside sind.
Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben ist im wesentlichen gegenüber inneren Organen, wie etwa die Leber, Niere, Gallenblase oder Milz, in Mensch und Tier nicht toxisch und ist in Wasser leicht löslich und stabil, wodurch sie für eine Verabreichung durch Injektion besonders geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Referenzbeispiele und Ausführungsbeispiele in größerer Einzelheit beschrieben, welche jedoch nur dazu bestimmt sind, die Erfindung zu veranschaulichen und nicht einzuschränken.
Bei den in den Referenzbeispielen und Ausführungsbeispielen beschriebenen säulenchromatographischen Verfahren wurde die Elution ausnahmslos unter DSC- (Dünnschichtchromatographie-) Überwachung durchgeführt. Zur DSC-Überwachung wurden Merck 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten als DSC-Platten verwendet und das als Elutionsmittel in der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel wurde als Entwickler verwendet. Zum Nachweis wurde ein UV-Detektor eingesetzt. Als Kieselgel für die Säulen wurde Mercks Kieselgel 60 (230-400 Mesh) verwendet. Das verwendete "Sephadex" war das Produkt von Pharmacia Fine Chemicals. Das XAD-II-Harz war das Produkt von Rohm & Haas Co. und das Diaion HP20 war das Produkt von Mitsubishi Kasei Ltd. (Japan). Das NMR-Spektrum wurde mittels eines XL-100A- (100 MHz), EM 360 (60 MHz), EM 390 (90 MHz) oder T&sub6;&sub0; (60 MHz) Spektrometers mittels Tetramethylsilan entweder als innerem Standard oder äußerem Standard gemessen und alle chemischen Verschiebungen sind in δ ppm angegeben. Die in Klammern für jedes Lösungsmittelgemisch angegebene Zahl ist das Volumenverhältnis der Lösungsmittelbestandteile. Die in den Referenzbeispielen und Ausführungsbeispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
s : Singulett
d : Dublett
t : Triplett
q : Quartett
ABq : Quartett vom AB-Muster
dd : Dublett von Dubletts
m : Multiplett
br. : breit
J : Kopplungskonstante

Referenzbeispiel 1

In 100 ml Wasser werden 10 g 7-Aminocephalosporansäure (kurz 7-ACA) suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren wird all mählich 2N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, um den pH bei 12,5 bis 13,4 zu halten. Nach etwa 2 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch durch DSC untersucht und nach Bestätigen des Verschwindens des Ausgangsmaterials (7-ACA) wird das Reaktionsgemisch mit 4N Salzsäure auf pH 3,4 eingestellt. Die Kristalle, welche sich ausscheiden, werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 5,4 g hellgelbe Kristalle von 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3190, 3000, 2930, 2600, 1795, 1615
Elementaranalyse: C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4;S 1/8H&sub2;O
Ber. (%): C 41,33; H 4,44; N 12,05
Gef. (%): C 41,29; H 4,39; N 11,84

Referenzbeispiel 2

In 800 ml Wasser-Tetrahydrofuran (kurz THF) (1:1) werden 16,9 g 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren werden 27,72 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Darauf werden 29,4 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid allmählich dazu gegeben und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 150 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester zugesetzt und die Wasserschicht wird abgetrennt. Unter Eiskühlung und Rühren wird diese Wasserschicht mit 1N Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 18,9 g Natrium-N-methyldithiocarbamat allmählich dazu gegeben, um dadurch die Amino-Schutzgruppe zu beseitigen (dies wird durch DSC bestätigt). Dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Essigsäureethylester zugesetzt und die Wasserschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck auf 70 ml eingeengt. Der Rückstand wird an einer XAD-II-Säule (1 l) chromatographiert und mit Wasser eluiert. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und auf 100 ml eingeengt und der Rückstand wird unter Eiskühlung und Rühren mit 4N Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die sich daraus ergebenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 100 ml Wasser, 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml THF gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das vorstehende Verfahren liefert 19,3 g 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3330, 3250, 2930, 1760, 1655
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,84 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,73 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub6;S&sub2; 1/2H&sub2;O
Ber. (%): C 39,81; H 3,82; N 16,58
Gef. (%): C 39,73; H 3,74; N 16,39
Einer Lösung von 1,85 g Tri-n-butylamin in 150 ml Methanol werden bei -20ºC 4,13 g der vorstehenden Produktverbindung unter Rühren zugesetzt. Nach Rühren bis eine klare Lösung erhalten ist, wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 200 ml trockenes Dichlormethan zugesetzt. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird getrocknet, um 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-tri-n-butylamin-Salz als ein schaumiges Produkt in nahezu quantitativer Ausbeute zu ergeben.
Auf dieselbe Weise wie vorstehend wird die folgende Verbindung synthetisiert.
(a) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1665
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, s), 6,72 (1H, s)
(b) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylamin-Salz (schaumiges Pulver)

Referenzbeispiel 3

100 ml Dichlormethan werden 1,08 g 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoessigsäure, 1,03 g Dicycohexylcarbodiimid und 0,765 g 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit werden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Andererseits werden 1,26 g Natrium-7β-amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 25 ml Dimethylacetamid suspendiert und dieser Suspension wird die gesamte Menge der vorstehenden Kristalle zugesetzt, gefolgt von 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 14 Stunden bei 5ºC. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester geschüttelt und die Wasserschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (170 g) unterzogen. Nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (4:1) durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird darauf an einer XAD-II-Säule (200 ml) chromatographiert und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden ist, wird die Elution mit 10% (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat wird gefriergetrocknet, um 1,29 g eines farblosen Pulvers von Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carboxylat zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1760, 1670, 1610
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 3,96 (2H, ABq, J=12 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,92 (1H, d, J=5 Hz), 5,60 (1H, dd, J=5,8 Hz)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub6;NaO&sub6;S&sub2; 2H&sub2;O
Ber. (%): C 34,57; H 3,94; N 17,28
Gef. (%): C 34,76; H 3,84; N 17,18
Auf dieselbe Weise wie vorstehend wird die folgende Verbindung synthetisiert.
Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1665, 1600
NMR (D&sub2;O) δ: 4,18 (3H, s), 4,37 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,92 (1H, d)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub6;NaO&sub6;S&sub2; 2H&sub2;O
Ber. (%): C 33,05; H 3,63; N 17,79
Gef. (%): C 33,09; H 3,55; N 17,61

Referenzbeispiel 4

150 ml Dichlormethan werden 5,90 g Triphenylphosphin und 7,48 g 2,2'-Dithiobis(benzothiazol) zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden unter Eiskühlung und Rühren 6,65 g 2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure zugesetzt und das gesamte Gemisch wird 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (300 g) chromatographiert und die Elution wird mit Chloroform-Essig säureethylester (50:1) durchgeführt. Die an dem gewünschten Thioester reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um 7,0 g eines schaumigen Produkts zu ergeben. Auf der anderen Seite werden 2,88 g 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird unter Eiskühlung und Rühren durch tropfenweise Zugabe von 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 7,5 gestellt, worauf eine im wesentlichen klare Lösung erhalten wird. Dieser Lösung wird eine durch Lösen der gesamten Menge des vorstehenden schaumigen Produktes (Thioester) in 100 ml THF hergestellte Lösung zugesetzt und das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (300 ml) unterzogen. Die Elution wird nacheinander mit 1 l Wasser, jeweils 200 ml 10%, 20% und 30% (Vol./Vol.) Ethanol-Wasser-Gemischen und schließlich 1 l 50% (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, um 4,82 g eines hellgelben Pulvers von Natrium-7β-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 1760
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,80 (3H, 5)j 3,95 (2H, ABq), 6,68 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub3;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub5;NaO&sub6;S&sub2; 1,5H&sub2;O
Ber. (%): C 56,24; H 4,43; N 9,94
Gef. (%): C 56,18; H 4,55; N 9,68

Referenzbeispiel 5

In 180 ml Acetonitril werden 6,87 g 2-(2-Formamidothiazol-4- yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure suspeniert, gefolgt vom Zusatz von 4,56 g N-Methylmorpholin unter Rühren, was eine beträchtliche Auflösung zur Folge hat. Darauf werden 11,97 g 2,2'-Dithiobis(benzothiazol) zugesetzt und unter Eiskühlung und Rühren wird eine Lösung von 8,67 g Triethylphosphit in 42 ml Acetonitril tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und anschließend 2 Tage in einem Kühlschrank stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und nach Zusatz von 500 ml Isopropylether wird der Rückstand 1 Stunde gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration gesammelt, zwei Mal mit 100 ml-Portionen Isopropylether und ein Mal mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Ethanol (10:1) ergibt 5,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure- (benzothiazol-2-ylthioethyl)ester als hellgelbe, bei 172 bis 173ºC schmelzende Nadeln.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3140, 3040, 2930, 1690
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 4,02 (3H, s), 7,66 (1H, s), 8,52 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub3;S&sub3;
Ber. (%): C 44,43; H 2,66; N 14,80
Gef. (%): C 44,63; H 2,71; N 14,46
Darauf werden 1,15 g 7β-Amino-3-hydroxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure in 18 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,5 eingestellt, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Dieser Lösung werden 1,92 g des vorstehenden Thioesters und 32 ml THF zugesetzt und das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 30 ml Essigsäureethylester gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird der XAD-II-Säulenchromatographie (200 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 500 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 1,98 g Natrium-7β-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3275, 2950, 1760, 1675, 1600
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 3,89 (3H, s), 4,02 (2H, ABq), 7,39 (1H, s), 8,52 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub5;NaO&sub7;S&sub2; 2H&sub2;O
Ber. (%): C 36,07; H 3,63; N 14,02
Gef. (%): C 36,39; H 3,60; N 14,33

Referenzbeispiel 6

In 15 ml Wasser werden 2,37 g 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren werden 3 ml Triethylamin zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 4,5 g Di-tert-butylbicarbonat und 15 ml Dioxan. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weiter 2,18 g Di-tert-butylbicarbonat und 1,4 ml Triethylamin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 16 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und die Wasserschicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Die Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wird einer Lösung von 2,9 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugesetzt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird getrocknet, um 3,18 g 7β-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triethylaminsalz als gelbes, schaumiges Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300 (br), 1770, 1710, 1600
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,13 (9H, t, J=7Hz), 1,39 (9H, s), 4,08 (2H, ABq)

Referenzbeispiel 7

In 50 ml Wasser werden 2,30 g 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure suspendiert und die Suspension wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8,5 eingestellt, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Dieser Lösung werden 4,56 g S-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyridin und 50 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und die Wasserschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (500 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 1,63 g Natrium-7β-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1695, 1610
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, ABq), 5,02 (2H, s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub2;NaO&sub7;S 1/2H&sub2;O
Ber. (%): C 48,00; H 4,26; N 6,59
Gef. (%): C 47,78; H 4,08; N 6,77

Referenzbeispiel 8

In 106 ml Dichlormethan werden 3,1 g Triphenylphosphin und 3,93 g 2,2'-Dithiobis(benzthiazol) suspendiert und die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden unter Eiskühlung 1,49 g 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- (Z)-2-ethoxyiminoessigsäure zugesetzt und das Gemisch wird 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (50 g) unterzogen und die Elution wird mit Essigsäureethylester-Hexan (2:1) durchgeführt. Durch das vorstehende Verfahren wird 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminothioessigsäure-[S-(2-benzthiazolyl)]ester als hellgelbe Kristalle erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3375, 3260, 3120, 2980, 1700, 1620
NMR (CDCl&sub3; + d&sub6;-DMSO) δ: 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 4,37 (2H, q, J=7 Hz), 7,21 (2H, s)
Auf dieselbe Weise wie vorstehend wird die folgende Verbindung hergestellt.
2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminothioessigsäure-[S-(2-benzthiazolyl)]ester
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 4,04 (3H, s), 8,31 (2H, s)

Referenzbeispiel 9

In 50 ml Ethanol werden 1,48 g Cysteamin-hydrochlorid suspendiert. Darauf werden unter Eiskühlung 1,04 g Natriumhydrid (ölig, 60 Gew.-%) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Darauf werden 1,54 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und weiter 4 Stunden bei 45ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird gut mit Chloroform und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Essigsäureethylester und Acetonitril-Wasser (1:1) gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser-Triethylamin (20:5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und der zurückbleibenden wäßrigen Lösung werden 20 ml Ethanol und 2,18 g Di-tert-butylbicarbonat zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Chloroform gewaschen ist, wird die Elution mit Essigsäureethylester durchgeführt. Das Verfahren ergibt 2,29 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farbloses Pulver.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3250, 3060, 2890, 1708
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (9H, s), 6,83 (1H, d, J=10 Hz), 7,74 (1H, d, J=10 Hz)

Referenzbeispiel 10

In 30 ml Ethanol werden 1,46 g 2-Hydroxyethylmercaptan suspendiert. Unter Eiskühlung werden 897 mg Natriumhydrid (ölig, 60 Gew.-%) zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Darauf werden 1,91 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird gut mit Dichlormethan und Wasser geschüttelt. Die Dichlormethan-Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (200 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Essigsäureethylester gewaschen ist, wird die Elution mit Aceton durchgeführt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand werden Dichlormethan und Isopropylether zugesetzt und das sich daraus ergebende blaßbraune Pulver wird durch Filtration gesammelt. Dieses Verfahren ergibt 500 mg 6-(2-Hydroxyethylthio)-imidazo[1,2-b]pyridazin.
NMR (CDCl&sub3; + d&sub6;-DMSO) δ: 3,37 (2H, t, J=6 Hz), 3,87 (2H, q, J=6 Hz), 4,58 (1H, t, J=6 Hz), 6,91 (1H, d, J=10 Hz), 7,75 (1H, d, J=10 Hz).

Referenzbeispiel 11

In 100 ml Ethanol werden 2,95 g Cysteamin-hydrochlorid suspendiert. Unter Eiskühlung werden 2,08 g Natriumhydrid (ölig, 60 Gew.-%) dazugegeben und das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Darauf werden 3,05 g 5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin (hergestellt nach dem in Journal of Heterocyclic Chemistry 2, 53-62 (1965) beschriebenen Verfahren] zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen werden 6,55 g Di-tert-butylbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 150 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (90 g) unterzogen. Nachdem die Säule mit Chloroform gewaschen ist, wird die Elution mit Essigsäureethylester durchgeführt, um 5,1 g 5-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin als hellgelbes, bei 105 bis 107ºC schmelzendes Pulver zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,42 (9H, s), 3,02-3,50 (4H, m), 4,93 (1H, br.), 6,92-7,30 (2H, m), 7,52-7,90 (3H, m)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;S
Ber. (%): C 57,31; H 6,53; N 14,32
Gef. (%): C 57,27; H 6,53; N 14,34

Referenzbeispiel 12

Ein Gemisch von 4,61 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin, 18,03 g Ethylendiamin und 30,36 g Triethylamin wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 50 ml Ethanol zugesetzt. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck erneut abdestilliert. Dem Rückstand werden 150 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 7,86 g Di-tert-butylbicarbonat. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden weiter 7,86 g Di-tert-butylbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Darauf wird dieselbe Menge Di-tert-butylbicarbonat weiter zugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (150 g) unterzogen und nach der Entwicklung mit Dichlormethan wird die Elution mit Essigsäureethylester-Ethanol (10:1) durchgeführt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, um 5,88 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin als hellblaues Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3370, 3230, 3050, 2990, 1685, 1630
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (9H, s), 3,30-3,57 (4H, m), 5,13 (1H, br. s), 5,30 (1H, br. s), 6,37 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,57 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, s)

Referenzbeispiel 13

24 g Ethylendiamin werden 9,34 g 5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridinhydrobromid zugesetzt und das Gemisch wird 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Ethylendiamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Ethanol gelöst.
Darauf werden bei Raumtemperatur 26,2 g Di-tert-butylbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Anschließend werden weiter 13,1 g Di-tert-butylbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (300 g) unterzogen und die Elution wird mit Essigsäureethylester ausgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 6,28 g 5-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin als ein gelbes schaumiges Produkt zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1685, 1630
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 3,24-3,67 (4H, m), 5,45 (1H, br. t, J=6 Hz), 5,75 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 5,95 (1H, br. s), 6,97-7,20 (2H, m), 7,45-7,61 (2H, m)

Referenzbeispiel 14

In 50 ml Dimethylformamid werden 7,41 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoessigsäureethylester-hydrochlorid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur werden 4,15 g Kaliumcarbonat und 2,75 g 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt, wonach es in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule (150 g) chromatographiert und die Elution wird mit Hexan-Essigsäureethylester (1:1) durchgeführt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck eingeengt, um 4,84 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2- [2-(2-methoxyethoxy)ethoxyimino]essigsäureethylester als gelbes, schaumiges Produkt zu ergeben.
IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3270, 2970, 2910, 2850, 1730
NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,32 (3H, t, J=7 Hz), 3,35 (3H, s), 3,4-3,8 (6H, m), 4,2-4,5 (4H, m), 6,48 (1H, s), 6,93 (1H, br.s), 7,30 (15H, br.s)
In einem Gemisch aus 4,9 ml Dioxan und 34 ml Ethanol werden 4,81 g des vorstehenden Produkts gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4,9 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0,5 ml Dioxan und 0,5 ml wäßrige Natriumhydroxidlösung weiter zugesetzt werden. Nach weiteren 48 Stunden Rühren werden dem Reaktionsgemisch 300 ml Ether zugesetzt. Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und in Wasser gelöst. Unter Kühlen mit Eiswasser wird die Lösung auf pH 2,0 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan (1:3) wird dem Rückstand zugesetzt und das sich daraus ergebende Pulver wird durch Filtration gesammelt, um 4,59 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)- 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxyimino]essigsäure zu ergeben.
Schmelzpunkt: 113-117ºC (Zersetzung)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3380, 3250, 2910, 1700
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 3,23 (3H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,30 (15H, br.s), 8,75 (1H, br.s)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;S 0,5H&sub2;O
Ber. (%): C 64,42; H 5,59; N 7,77
Gef. (%): C 64,15; H 5,58; N 7,58

Referenzbeispiel 15

14,04 g 28%ige (Gew./Gew.) Natriummethoxidlösung wird mit 60 ml Methanol verdünnt und unter Eiskühlung und Rühren werden der Lösung 4,14 g Cysteaminhydrochlorid und 5,07 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und Tetrahydrofuran (1:1) gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren werden der Lösung 3,36 g Natriumhydrogencarbonat und 1,87 g 2-Methylsulfonylethoxycarbonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Darauf werden 0,84 g Natriumhydrogencarbonat und 1,87 g 2-Methylsulfonylethoxycarbonylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (250 g) säulenchromatographiert und nachdem die Säule mit Essigsäureethylester gewaschen ist, wird die Elution mit Essigsäureethylester-Ethanol (4:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wird Hexan und eine geringe Menge Dichlormethan zugesetzt. Das sich daraus ergebende farblose Pulver wird durch Filtration gesammelt, um 9,13 g 6-[2-(2-Methylsulfonylethoxycarbonylamino)ethylthio]imidazo(1,2-b]pyridazin zu ergeben.
Schmp. 91 bis 93ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3330, 3130, 1690
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,02 (3H, s), 3,2-3,6 (6H, m), 4,32 (2H, t, J=6 Hz), 7,10 (1H, d, J=10 Hz), 7,59 (1H, br.s), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,95 (1H, d, J=10 Hz), 8,12 (1H, d, J=1 Hz)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;S&sub2; 0,3H&sub2;O
Ber. (%): C 41,20; H 4,78; N 16,02
Gef. (%): C 41,25; H 4,63; N 15,77

Referenzbeispiel 16

In 15 ml Dimethylformamid werden 1,25 g Natrium-7β-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 2,76 g 6-[2-(2-Methylsulfonylethoxycarbonylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -30ºC gekühlt ist, werden 2,0 g Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (120 g) unterzogen. Nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, um 1,55 g farbloses Pulver zu ergeben. In einem Gemisch von 3 ml Anisol und 30 ml Dichlormethan werden 1,40 g des vorstehenden Pulvers suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren werden der Suspension 30 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Auf den Zusatz von 30 ml Toluol zum Reaktionsgemisch folgend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser und Dichlormethan werden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt. Die Wasserschicht wird abgetrennt, auf pH 3,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an XAD-II (400 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt.
Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 0,71 g 7β-Amino-3-[[6-[2-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1710, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 3,27 (3H, s), 3,2-3,9 (8H, m), 4,65 (2H, t, J=5 Hz), 5,01 (1H, d, J=5 Hz), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,52 (2H, br.s), 7,92 (1H, d, J=10 Hz), 8,33 (1H, d, J=2 Hz), 8,52 (1H, d, J=2 Hz), 8,60 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub7;S&sub3; 2,3H&sub2;O
Ber. (%): C 40,16; H 4,82; N 14,05
Gef. (%): C 40,11; H 4,60; N 13,88

Referenzbeispiel 17

In einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran werden 8,76 g 3-Brompropylamin-hydrochlorid und 6,72 ml Triethylamin gelöst. Nach der Zugabe von 8,73 g Di-tert-butylbicarbonat wird das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wird der Reihe nach mit Wasser, 5%iger wäßriger Zitronensäurelösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. Dieses wird in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Der Lösung werden 8,12 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoessigsäureethylester und 16,56 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (250 g) unterzogen, wobei die Elution mit Hexan-Essigsäureethylester (2:3) durchgeführt wird. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,27 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- (Z)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäureethylester als ein gelbes schaumiges Produkt zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3330, 3130, 2980, 2930, 1730, 1690
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,5-1,9 (2H, m), 2,97 (2H, q, J=7 Hz), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 6,70 (1H, br.s), 6,82 (1H, s), 7,17 (2H, br.s)

Referenzbeispiel 18

In einem Gemisch aus 15 ml Dimethylacetamid und 15 ml Dichlormethan werden 5,17 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(3-tert- butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäureethylester und 1,1 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden tropfenweise 2,21 ml Chloracetylchlorid zugesetzt. Unter Eiskühlung wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird der Reihe nach mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (200 g) unterzogen, wobei die Elution mit Chloroform-Essigsäureethylester (9:1 und 5:1) durchgeführt wird. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 8,8 ml Dioxan und 62 ml Ethanol gelöst, gefolgt vom Zusatz von 8,8 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 1,2 ml 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Rühren wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert.
Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wird ein Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester (4:1) zugesetzt. Das sich daraus ergebende hellgelbe Pulver wird durch Filtration gesammelt, um 2,47 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4- yl)-(Z)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäure zu ergeben.
Schmp. 127 bis 132ºC (Zers.)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3340, 3180, 2980, 2930, 1710-1680, 1570, 1520
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 1,38 (3H, s), 1,5-1,85 (2H, m), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 4,13 (2H, t, J=7 Hz), 4,36 (2H, s), 6,55-6,85 (1H, br.s), 7,53 (1H, s), 12,93 (1H, br.s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub6;ClS
Ber. (%): C 42,81; H 5,03; N 13,31
Gef. (%): C 43,14; H 5,15; N 13,41

Referenzbeispiel 19

In 50 ml Wasser werden 4,60 g 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren werden der Suspension 20 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung zum Auflösen der Säure zugesetzt. Der Lösung werden 1,85 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 4,11 g 2-Methylsulfonylethoxycarbonylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, anschließend auf pH 6,5 eingestellt, mit Essigsäureethylester gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an XAD-II (600 ml) unterzogen. Die Elution wird mit Wasser durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 3,10 g Natrium-7β-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1710, 1600, 1540
NMR (D&sub2;O) δ : 3,36 (3H, s), 3,4-4,05 (4H, m), 4,56 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,70 (1H, d, J=5 Hz)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub8;NaS&sub2; 1,5H&sub2;O
Ber. (%): C 33,57; H 4,23; N 6,52
Gef. (%): C 33,67; H 4,57; N 6,69

Referenzbeispiel 20

In einem Gemisch von 30 ml Dimethylformamid und 15 ml Acetonitril werden 3,00 g Natrium-7β-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 4,41 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Bei -30ºC werden 3,73 g Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -5ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (250 g) unterzogen. Die Säule wird mit Acetonitril gewaschen und die Elution wird mit Acetonitril-Wasser (4:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 2,77 g hellgelbes Pulver zu ergeben. In 50 ml Wasser werden 2,58 g dieses Produkts gelöst und bei 8ºC wird 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wird auf pH 12,3 eingestellt und 30 Minuten bei 8-10ºC gerührt, wobei der pH bei 11,7-12,3 gehalten wird. Die Lösung wird mit 8 ml 1N Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt und der Säulenchromatographie an XAD-II (400 ml) unterzogen. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und die Elution wird mit 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 1,25 g 7β-Amino-3-[[6-(2-tert-butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2980, 2930, 1760, 1695, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 1,51 (9H, s), 3,84 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,45-3,7 (4H, m), 5,00 (1H, d, J=5 Hz), 5,25 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, br.s), 7,88 (1H, d, J=10 Hz), 8,28 (1H, d, J=2 Hz), 8,48 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=10 Hz)

Referenzbeispiel 21

In 10 ml Dimethylformamid werden 0,976 g gemäß dem in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 50-154279 beschriebenen Verfahren hergestelltes S-Cyanmethylisothioharnstoff-hydrochlorid suspendiert. Unter Kühlen auf -35ºC und Rühren werden tropfenweise 2,73 g 28%ige (Gew./Gew.) Natriummethylatlösung zugesetzt, wonach das Gemisch 10 Minuten bei -40ºC bis -35ºC gerührt wird. Darauf wird eine Lösung von 3,94 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-iodethoxyimino)essigsäureethylester in 10 ml Dimethylformamid bei derselben Temperatur zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei oder unter 30ºC und anschließend 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt.Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem festen Rückstand wird ein Gemisch aus Ether-Petrolether (1:1) Zugesetzt und das Gemisch wird filtriert, um 3,18 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-cyanmethylthioethoxyimino)essigsäureethylester als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Schmp. 137 bis 139ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3370, 2980, 2920, 2560, 1740
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hz), 3,69 (2H, s), 3,96 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,0-7,45 (15H, m), 8,73 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S&sub2;
Ber. (%): C 64,72; H 5,07; N 10,06
Gef. (%): C 64,74; H 5,15; N 9,92

Referenzbeispiel 22

In einem Gemisch von 40 ml Ethanol und 5 ml Dioxan werden 2,78 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-cyanmethylthioethoxyimino)essigsäureethylester suspendiert, gefolgt vom Zusatz von 5 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit werden 40 ml Ethanol und 80 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 19 Stunden weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand (etwa 50 ml) werden 500 ml Ether zugesetzt. Die sich daraus ergebenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäureethylester (1:1:2) gelöst und die Lösung wird auf pH 2 eingestellt und geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wird ein Gemisch von Ether und Petrolether (2:1) zugesetzt. Das sich daraus ergebende Pulver wird durch Filtration gesammelt, um 2,14 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-cyanmethylthioethoxyimino)essigsäure als hellgelbes pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3060, 2930, 2250, 1720, 1590
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,72 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 6,83 (1H, s), 7,1-7,5 (15H, m), 8,73 (1H, br.s)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S&sub2; 0,4H&sub2;O
Ber. (%): C 62,75; H 4,67; N 10,46
Gef. (%): C 62,74; H 4,72; N 10,44

Referenzbeispiel 23

100 ml Dimethylsulfoxid werden 10,35 g 2-(2-Aminothiazol-4- yl)-(Z)-2-hydroxyiminoessigsäureethylester, 14,33 g N-(4-Brombutyl)phthalimid und 21 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei 55-60ºC gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 1 l Eiswasser zugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (250 g) unterzogen und die Elution wird mit Hexan-Essigsäureethylester (1:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 9,99 g eines gelben, schaumigen Produkts zu ergeben. In einem Gemisch von 200 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran werden 9,50 g des vorstehenden Produkts gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,33 ml Hydrazinhydrat. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden jede Stunde 1,1 ml Hydrazinhydrat zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß wird insgesamt 6 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 250 ml Wasser und 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt vom Zusatz von 25,0 g Di-tert-butylbicarbonat und 7,0 ml Triethylamin. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen. Die Elution wird mit Hexan-Essigsäureethylester (2:3) durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,27 g eines gelben Gummis zu ergeben. Eine 3,80 g Menge dieses Gummis und 1,67 ml Triethylamin werden in einein Gemisch von 15 ml Dichlormethan und 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 3,26 g Tritylchlorid in kleinen Anteilen zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit Dichlormethan verdünnt und Eiswasser zugesetzt wird. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel- Säulenchromatographie (100 g) unterzogen. Anschließend wird die Elution mit Hexan-Essigsäureethylester (2:1 und 3:2) durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das vorstehende Verfahren liefert 4,52 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxyimino)essigsäureethylester als ein hellgelbes, schaumiges Produkt.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3370, 2970, 2930, 1735, 1710, 1690, 1530
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,3-1,65 (4H, m), 2,89 (2H, g, J=6 Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 6,65-6,8 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,1-7,45 (15H, m), 8,73 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub5;S
Ber. (%): C 66,86; H 6,41; N 8,91
Gef. (%): C 66,83; H 6,55; N 8,64

Referenzbeispiel 24

In einem Gemisch von 50 ml Ethanol und 7,1 ml Dioxan werden 4,46 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxyimino)essigsäureethylester gelöst, gefolgt vom Zusatz von 7,1 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch werden 500 ml Ether zugesetzt und die sich daraus ergebenden Niederschläge werden durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst und unter Eiskühlung wird die Lösung mit 3N HCl auf pH 2 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wird Ether-Petrolether (1:3) zugesetzt und das sich daraus ergebende hellgelbe Pulver wird durch Filtration gesammelt. Das vorstehende Verfahren liefert 4,01 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(4-tert-butoxycarbonylaminobutoxyimino)essigsäure.
Schmp. 120 bis 124ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3370, 2970, 2930, 1710, 1695
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 1,36 (9H, s), 1,4-1,7 (4H, m), 2,90 (2H, q, J=6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6 Hz), 6,55-6,75 (1H, m), 6,71 (1H, s), 7,15-7,45 (15H, m), 8,72 (1H, br.s)

Referenzbeispiel 25

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 wird 7β-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3530, 3260, 1770, 1660, 1550
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,53 (2H, s), 4,24 (2H, s), 4,58 (2H, d, J=5 Hz), 5,05-5,4 (3H, m), 5,65-6,2 (2H, m), 6,7 (1H, s), 7,16 (2H, s), 9,57 (1H, d, J=9 Hz)
Diese Verbindung wird auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 in das entsprechende Tri-n-butylamin-Salz umgewandelt.

Referenzbeispiel 26

In 30 ml 1,2-Dichlorethan werden 1,5 g 6-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin suspendiert und unter Rühren werden bei Raumtemperatur 1,94 g Dihydropyran und 193 mg Pyridiniump-toluolsulfonat zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 65ºC gerührt, wonach 1,5 g Dihydropyran und 100 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat weiter zugesetzt werden. Das Gemisch wird zusätzliche 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 30 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und die Elution wird mit Essigsäureethylester durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,85 g 6-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin als farblose, bei 60 bis 62ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3110, 2920, 2860, 1600, 1530
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35-2,0 (6H, m), 3,35-4,2 (6H, m), 4,6-4,75 (1H, m), 6,8-7,9 (4H, m)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S
Ber. (%): C 55,89; H 6,13; N 15,04
Gef. (%): C 55,86; H 6,11; N 14,93

Referenzbeispiel 27

20 ml 3N Salzsäure werden 2,94 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird eine Lösung von 4,06 g Kaliumcyanat in 40 ml Wasser tropfenweise bei 3500 unter Rühren über 15 Minuten zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei derselben Temperatur und 1 Stunde bei 60ºC weitergerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 2,5 ml Essigsäure und 2,43 g Kaliumcyanat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Darauf werden 20 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird gekühlt. Die sich daraus ergebenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 2,08 g 6-(2-Carbamoylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farblose, bei 216 bis 217ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3300, 1660, 1560, 1530
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 5,49 (2H, br.s), 6,15-6,35 (1H, m), 7,08 (1H, d, j=9 Hz), 7,65 (1H, br.s), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,12 (1H, br.s)
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub5;OS 0,2H&sub2;O
Ber. (%): C 44,88; H 4,77; N 29,07
Gef. (%): C 45,18; H 4,57; N 29,35

Referenzbeispiel 28

Natriumsulfid (Na2S 9H&sub2;O) (112,5 g) wird bei 75-85ºC geschmolzen und mit Schwefelwasserstoff gesättigt, während es bei derselben Temperatur gerührt wird. Darauf werden unter Rühren bei derselben Temperatur 42,0 g 3-Chlorpropanol tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird bei derselben Temperatur 30 Minuten weitergerührt.
Während das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gerührt wird, werden tropfenweise 30 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird mit 500 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird zwei Mal mit 150 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, um 13,2 g 3-Mercaptopropanol als ein farbloses, bei 80 bis 82ºC (15 mm Hg) siedendes Öl zu ergeben. In 147 ml Ethanol werden 9,03 g dieses Produkts gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 3,92 g Natriumhydrid (ölig, 60 Gew.-%) in kleinen Anteilen zugesetzt. Anschließend werden 7,53 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 500 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach Rühren wird das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wird mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem festen Rückstand werden 100 ml Ether zugesetzt und nach Rühren werden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in 100 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert, gefolgt vom Zusatz von 7,0 g Dihydropyran und 700 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 65ºC gerührt. Anschließend werden weiter 5,0 g Dihydropyran und 500 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei 65ºC gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch drei Mal mit 150 ml-Portionen Wasser gewaschen und die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (150 g) unterzogen und die Elution wird mit Essigsäureethylester durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 6-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin als farblosen Sirup zu ergeben.
IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3080, 2930, 2860, 1600, 1530
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,4-2,25 (8H, m), 3,2-4,3 (6H, m), 4,55-4,7 (1H, m), 6,8-7,9 (4H, m)

Referenzbeispiel 29

In einem Gemisch von 30 ml Dichlormethan und 10 ml Dimethylforinamid werden 500 mg 6-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 2 Tropfen Triethylamin. Darauf werden unter Rühren und Kühlen auf -20ºC tropfenweise 490 mg Chloracetylisocyanat zugesetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei -20 bis -10ºC gerührt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende Lösung wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, wobei die Elution mit Essigsäureethylester durchgeführt wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem festen Rückstand werden 5 ml Wasser zugesetzt und nach Rühren werden die Kristalle durch Filtration gesammelt.
Die Kristalle werden jeweils mit 5 ml Wasser und Ether gewaschen und getrocknet. Das vorstehende Verfahren liefert 6-[2-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin als bei 190 bis 195ºC schmelzende Kristalle.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3090, 2920, 2825, 2700, 1740, 1710, 1690
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,50 (2H, t, J=7 Hz), 4,43 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=10 Hz), 7,70 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=10 Hz), 8,16 (1H, s)

Referenzbeispiel 30

In 30 ml Ethanol werden 3 g 6-[[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 45 ml 1N Salzsäure. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt und unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 ml Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 6-(3-Hydroxypropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farblose, bei 108 bis 109ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3200, 3100, 2925, 2875, 1605, 1535
NMR (d&sub6;-DMSO) δ : 1,7-2,0 (2H, m), 3,23 (2H, t, J=7 Hz), 3,4-3,7 (2H, m), 4,59 (1H, t, J=5 Hz), 7,09 (1H, d, J=9 Hz), 7,67 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, s)

Referenzbeispiel 31

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 29 wird 6-[3-(N- Chloracetylcarbamoyloxy)propylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin als hellgelbe, bei 133 bis 134ºC schmelzende Kristalle erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3130, 3075, 2950, 2825, 2700, 1740, 1720, 1700
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,9-2,2 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=6 Hz), 4,46 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,67 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=9 Hz), 8,15 (1H, s)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub4;O&sub3;ClS
Ber. (%): C 43,84; H 3,99; N 17,04
Gef. (%): C 43,84; H 4,02; N 16,80

Referenzbeispiel 32

30 ml Ethanol werden 1,79 g N-Acetylcysteamin zugesetzt und unter Eiskühlung und Rühren werden 720 mg Natriumhydrid (ölig, 60 Gew.-%) zugesetzt. Anschließend werden weiter 1,54 g 6- Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Kieselel-Säulenchromatographie (50 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Essigsäureethylester gewaschen ist, wird die Elution mit Aceton durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,83 g 6-(2-Acetylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3270, 3230, 3070, 1670, 1580
NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,00 (3H, s), 3,25-3,8 (4H, m), 6,44 (1H, br.s), 6,85 (1H, d, J=10 Hz), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=10 Hz), 7,88 (1H, s)

Referenzbeispiel 33

100 ml 3N Salzsäure werden 5,89 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird unter Rühren 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 50 ml Toluol verdünnt und erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Ether zugesetzt und das sich daraus ergebende Pulver wird durch Filtration gesammelt und in der angeführten Reihenfolge mit Ether, Ethanol und Ether gewaschen, um 5,26 g 6-(2-Aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin-dihydrochlorid als farbloses Pulver zu ergeben.
NMR (D&sub2;O) δ: 3,45-3,9 (4H, m), 7,82 (1H, d, J=10 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz), 8,33 (1H, d, J=10 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz)
Elementaranalyse: C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub4;S 2HCl 0,5H&sub2;O
Ber. (%): C 34,79; H 4,74; N 20,29
Gef. (%): C 34,85; H 4,69; N 20,33

Referenzbeispiel 34

50 ml 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 10,69 g 6-(2- Aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin-dihydrochlorid zugesetzt und das Gemisch wird gerührt und anschließend zwei Mal mit Chloroform (150 ml und 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, um 7,55 g 6-(2-Aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als hellgelbe Kristalle zu ergeben.
Auf der anderen Seite werden 5,52 g Ameisensäure bei Raumtemperatur 12,25 g Acetanhydrid zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei 45-50ºC gerührt. Nach Kühlen werden 60 ml Tetrahydrofuran und 5,83 g der vorstehend hergestellten Kristalle von 6-(2-Aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um 2,83 g 6-(2-Formylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farblose, bei 148 bis 151ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3250, 3030, 1670, 1535
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,1-3,65 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,71 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, br.s)
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;OS
Ber. (%): C 48,63; H 4,53; N 25,21
Gef. (%): C 48,86; H 4,56; N 24,97

Referenzbeispiel 35

In 20 ml Wasser werden 260 mg 7β-Amino-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren wird die Suspension mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt. Nach Auflösung werden 930 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(trityloxyimino)essigsäure-(benzthiazol-2-yl)thioester, 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Dioxan und 10 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch wird 38 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen. Nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 200 ml; 9:1, 200 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 300 ml Acetonitril-Wasser (17:3) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat wird gefriergetrocknet, um 420 mg Natrium-7β- [2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(trityloxyimino)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als hellgelbes pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3380, 1770, 1690, 1595
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 4,18 (2H, ABq, J=13 Hz), 5,00 (1H, d, J=5 Hz), 5,64 (1H, d.d, J=5, 8 Hz), 6,59 (1H, s), 7,0-7,45 (30H, m)

Referenzbeispiel 36

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 28 wird 3-Mercaptopropanol mit 5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin umgesetzt und anschließend wird die Hydroxyl-Gruppe geschützt, um 5-[[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propylthio]imidazo[1,2-a]pyridin als hellgelben Sirup zu ergeben.
IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 2930, 2850, 1615
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,4-2,1 (8H, m), 3,12 (2H, t, J=7 Hz), 3,35-4,0 (4H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 6,9-7,85 (5H, m)

Referenzbeispiel 37

In 100 ml Ethanol werden 6,25 g 2-Mercaptoethanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 3,2 g Natriumhydroxid (ölig, 60 Gew.-%) in kleinen Anteilen zugesetzt. Darauf werden 6,1 g 5-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und das Gemisch wird 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Dichlormethan und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung geschüttelt und die Dichlorinethanschicht wird abgetrennt, mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriuinchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem festen Rückstand werden 100 ml Ether zugesetzt und das Gemisch wird gerührt und filtriert. Die Niederschläge werden mit 30 ml Ether gewaschen, um 6,55 g 5-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin als farblose, bei 99 bis 100ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3120, 1615, 1530
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,19 (2H, t, J=7 Hz), 3,65 (2H, t, J=7 Hz), 5,05 (1H, br.s), 7,0-7,95 (5H, m)
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;OS
Ber. (%): C 55,65; H 5,19; N 14,42
Gef. (%): C 55,37; H 4,95; N 14,27

Referenzbeispiel 38

In einem Gemisch von 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Dichlormethan werden 1,94 g 5-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 2 Tropfen Triethylamin. Unter Kühlen auf -20ºC und Rühren werden 1,67 g Chloracetylisocyanat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -20ºC bis -10ºC gerührt, wonach 1 ml Methanol zugesetzt wird und das Gemisch 10 Minuten bei -20ºC bis -10ºC weitergerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (140 g) unterzogen und die Elution wird mit 1,5 l Essigsäureethylester durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dem festen Rückstand werden 30 ml Ether zugesetzt, gefolgt vom Rühren. Filtration ergibt 1,33 g (42%) 5-[2-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-a]pyridin als farblose Kristalle mit einem Schmelz punkt von 175 bis 180ºC (Zers.).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3075, 3000, 2960, 2800, 2675, 1750, 1725, 1700, 1620
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,40 (2H, t, J=6 Hz), 4,30 (2H, t, J=6 Hz), 4,43 (2H, s), 7,1-8,0 (5H, m)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub3;ClS
Ber. (%): C 45,94; H 3,85; N 13,39
Gef. (%): C 46,05; H 3,99; N 13,17

Referenzbeispiel 39

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 33 wird 5-(2-Aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin-dihydrochlorid als farbloses Pulver erhalten.
NMR (D&sub2;O) δ: 3,3-3,8 (4H, m), 7,7-8,1 (3H, m), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,43 (1H, d, J=2 Hz)
Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub3;S 2HCl 0,2H&sub2;O
Ber. (%): C 40,07; H 5,01; N 15,57
Gef. (%): C 40,11; H 4,88; N 15,55

Referenzbeispiel 40

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 34 wird 5-(2-Formylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin als farblose, bei 104 bis 106ºC schmelzende Kristalle erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3200, 3020, 2980, 2860, 1675
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,05-3,55 (4H, m), 7,05-7,45 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,28 (1H, br.s)

Referenzbeispiel 41

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 wird 6-(3-tert- Butoxycarbonylaminopropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin als hellgelbe, bei 134,5 bis 136ºC schmelzende Kristalle erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3370, 3270, 1690, 1625, 1580
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 1,6-2,0 (2H, m), 3,22 (2H, q, J=6 Hz), 3,41 (2H, q, J=6 Hz), 4,8-5,35 (2H, m), 6,41 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,63 (1H, s)

Referenzbeispiel 42

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 13 wird 5-(3-tert- Butoxycarbonylaminopropylamino)imidazo[1,2-a]pyridin als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3440, 3230, 1695, 1630, 1575
NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,38 (9H, s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,9-3,1 (4H, m), 5,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,57 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=9 Hz), 6,88 (1H, br.s), 7,17 (1H, dd, J=9,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,93 (1H, s)

Referenzbeispiel 43

Einem Gemisch von 69,3 g 10%iger (Gew./Gew.) wäßriger Kaliumhydroxidlösung und 50 ml Dimethylsulfoxid werden 8,85 g S-(3-Aminopropyl)isothioharnstoff-dihydrobromid zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3,07 g 6-Chlorimidazo[1,2-b]pyridazin und 50 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und am Ende dieses Zeitraums werden 9,82 g Di-tert-butylbicarbonat und 20 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wird 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und zwei Mal mit Essigsäureethylester (200 ml und 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden zusammengefaßt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (300 g) unterzogen. Die Säule wird mit Hexan-Essigsäureethylester (1:2) gewaschen und die Elution wird mit Essigsäureethylester durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um 3,45 g 6-(3-tert-Butoxycarbonylaminopropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin als farbloses Öl zu ergeben.
IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 3350, 2980, 2940, 1700, 1605
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (9H, s), 1,75-2,15 (2H, m), 3,1-3,45 (4H, m), 4,95 (1H, br.s), 6,83 (1H, d, J=10 Hz), 7,66 (1H, s), 7,73 (1H, d, J= 10 Hz), 7,90 (1H, s)

Beispiel 1

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Trifluoressigsäuresalz

In 10 ml Dimethylformamid werden 564 mg Natrium-7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1,14 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Die Lösung wird auf -20ºC gekühlt und 1,293 g Ethyl-o-phenylenphosphat werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 2ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen und die Elution wird mit 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 299 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. In einem Gemisch von 30 ml Diclormethan und 2 ml Anisol werden 274 mg des vorstehenden Produkts suspendiert und 30 ml Trifluoressigsäure werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 100 ml Ether zugesetzt. Die Kristalle, welche sich abschieden, werden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,1 eingestellt und der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Die Elution wird mit Wasser duchgeführt und das Eluat wird vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 84 mg der vorstehend erwähnten Verbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 4,12 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,81 (1H, d, J=10 Hz), 8.23 (1H, d, J=2 Hz), 8,40 (1H, d, J= 2 Hz), 8,52 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub5;S&sub3; CF&sub3;COOH 3,5H&sub2;O
Ber. (%): C 35,98; H 3,94; N 18,24
Gef. (%): C 36,20; H 3,76; N 18,06

Beispiel 2

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Trifluoressigsäuresalz

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wird die vorstehend erwähnte Verbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 1,32 (3H, t, J=7 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,35 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,75 (1H, d, J= 10 Hz). 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,34 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 3

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyimininoacetamido]-3- [[6-(2-aminoethylthio)imidazo(1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]- 3-cephem-4-carboxylat-Trifluoressigsäuresalz

In 10 ml Dimethylformamid werden 1,198 g 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 1,766 g 6-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 2,0 g Ethylo-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, während die Temperatur allmählich auf -5ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Die Säule wird nacheinander der Reihe nach mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen und die Elution wird mit 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 261 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. In einem Gemisch von 30 ml Dichlormethan und 2 ml Anisol werden 240 mg des vorstehenden Produkts suspendiert und es werden 30 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 50 ml Ether zugesetzt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,9 eingestellt. Diese Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (120 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 112 mg der vorstehend erwähnten Verbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1680, 1615
NMR (D&sub2;O) δ: 4,07 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=10 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub9;O&sub5;S&sub3; CF&sub3;COOH 3,5H&sub2;O
Ber. (%): C 37,60; H 4,08; N 16,44
Gef. (%): C 37,42; H 3,69; N 16,32

Beispiel 4

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-Trifluoressigsäuresalz

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 wird die vorstehend erwähnte Verbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1670, 1615
NMR (D&sub2;O) δ: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,35 (2H, g, J=7 Hz), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz), 8,52 (1H, d, J=9,5 Hz)

Beispiel 5

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[- 6-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl-]-3-cephem-4-carboxylat

In einem Gemisch von 35 ml Dichlormethan und 5 ml Dimethylformamid werden 599 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure- Tri-n-butylaminsalz und 390 mg 6-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -30ºC gekühlt ist, werden 929 mg 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphol zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 10ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, wobei die Elution mit Acetonitril-Wasser (5:1) durchgeführt wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt und das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet. Das vorstehende Verfahren ergibt 39 mg der vorstehend erwähnten Verbindung als hellgelbes Pulver.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1670, 1615
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,41 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,52 (2H, t, J=6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6 Hz), 4,02 (3H, s), 5,29 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,40 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=10 Hz), 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,36 (1H, d, J=2 Hz), 8,51 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 6

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 39 ml Dimethylformamid werden 3,89 g Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxvmethyl-3-cephem-4-carboxylat und 7,87 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 2,90 g Ethyl-o-phenylenphosphat und 2,38 g 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphol zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (300 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (400 ml) unterzogen. Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen und die Elution wird mit 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 2,58 g hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 70 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,0 eingestellt und der XAD-II-Säulenchromatographie (600 ml) unterzogen wird. Die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 1,71 g der vorstehend erwähnten Verbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 4,14 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,83 (1H, d, J=10 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,43 (1H, d, J=2 Hz), 8,55 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub1;&sub0;O&sub5;S 3HCl 4H&sub2;O
Ber. (%): C 36,07; H 4,47; N 20,03
Gef. (%): C 35,98; H 4,29; N 19,95

Beispiel 7

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-Trifluoressigsäuresalz

In 10 ml Dimethylformamid werden 1,2 g 7β-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 1,76 g 5-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 1,2 g Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -3ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird darauf der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser-Gemischen (8:1 und 6:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril- Wasser (5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 487 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. In einem Gemisch von 40 ml Dichlormethan und 2 ml Anisol werden 451 mg des vorstehenden Pulvers gelöst, gefolgt vom Zusatz von 40 ml Trifluoressigsäure und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 100 ml Ether zugesetzt. Die Kristalle, welche sich abscheiden, werden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und in 30 ml Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wird mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wird darauf der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 249 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1675, 1630
NMR (D&sub2;O) δ: 3,13-3,80 (6H, m), 4,05 (3H, s), 5,29 (1H, d, J=5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,99 (1H, s), 7,70-8,49 (5H, m)

Beispiel 8

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5- (2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 613 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 880 mg 5-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 697 mg 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphol zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -5ºC erhöht wird. Das Reaktionsgeinisch wird der Kieselgel- Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril- Wasser-Mischungen (6:1 und 5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (60 ml) unterzogen. Nachdem die Säule nacheinander mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 30%igem (Vol./Vol) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 165 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 3,7 eingestellt wird. Die Lösung wird anschließend der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 30 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1630
NMR (D&sub2;O) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 3,17-3,83 (6H, m), 4,39 (2H, g, J=7 Hz), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,46 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,73-7,90 (1H, m), 8,07-8,20 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=2 Hz), 8,48 (1H, d, J=2 Hz)

Beispiel 9

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 437 mg Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 880 mg 5-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o- phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -3ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 296 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird darauf mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wird anschließend der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 86 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1660, 1625
NMR (D&sub2;O) δ: 3,15-3,80 (6H, m), 4,13 (3H, s), 5,31 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,72-8,50 (5H, m)

Beispiel 10

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[- 6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methy]- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 15 ml Dimethylformamid werden 898 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 1,248 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 1,045 g 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphol zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf -3ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird an einer Diaion HP 20-Säule (70 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser, 10%igem (Vol./Vol) Ethanol und 20%igem (Vol./Vol) Ethanol in der angeführten Reihenfolge gewaschen und die Elution wird mit 30%igem (Vol./Vol) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 403 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,8 eingestellt. Diese Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 223 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660
NMR (D&sub2;O) δ: 3,15-3,95 (6H, m), 4,09 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,36 (2H, s), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, d, J=2 Hz), 8,28 (1H, d, J=9,5 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub1;&sub0;O&sub5;S&sub2; HCl 4H&sub2;O
Ber. (%): C 38,79; H 4,88; N 20,56
Gef. (%): C 38,75; H 4,71; N 20,60

Beispiel 11

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 613 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 832 mg 6-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 5ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 325 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird die Lösung mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,4 eingestellt. Diese Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 112 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1660
NMR (D&sub2;O) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 3,18-3,93 (6H, m), 4,36 (2H, q, J=7 Hz), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,35 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,10 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=10 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz), 8,09 (1H, d, J=2 Hz), 8,26 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub1;&sub0;O&sub5;S&sub2; HCl 5 1/2H&sub2;O
Ber. (%): C 38,25; H 5,30; N 19,39
Gef. (%): C 38,38; H 4,91; N 19,29

Beispiel 12

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 436 mg Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 832 mg 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Nachdem die Lösung auf -15ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) in der erwähnten Reihenfolge gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (5:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 380 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,0 eingestellt wird. Diese Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 143 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1600
NMR (D&sub2;O) δ: 3,17-3,93 (6H, m), 4,13 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,33 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,33 (1H, d, J=10 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 8,06 (1H, d, J=2 Hz), 8,23 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub1;&sub1;O&sub5;S&sub2; HCl 5H&sub2;O
Ber. (%): C 36,03; H 4,89; N 22,01
Gef. (%): C 35,89; H 4,68; N 21,81

Beispiel 13

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[- 5-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 599 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 691 mg 5-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 tunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril und Acetonitril-Wasser (8:1) gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 263 mg hellgelbes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wird 10 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird darauf mit 20 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wird darauf der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 75 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1640
NMR (D&sub2;O) δ: 3,16-4,03 (6H, m), 4,07 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5 Hz), 5,30 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=9 Hz), 7,88-8,13 (3H, m)

Beispiel 14

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5- (2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 613 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 892 mg 5-(2-tert- Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 13 aufgearbeitet, um 69 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1640
NMR (D&sub2;O) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 3,16-4,03 (6H, m), 4,38 (2H, g, J=7 Hz), 5,29 (1H, d, J=5 Hz), 5,32 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 6,74 (1H, d, J=8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=9 Hz), 7,90-8,17 (3H, m)

Beispiel 15

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 10 ml Dimethylformamid werden 436 mg Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 829 mg 5-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 600 mg Ethyl-o- phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 13 aufgearbeitet, um 102 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1645
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,05-4,00 (6H, m), 4,10 (3H, s), 5,25 (1H, d, j=5 Hz), 5,31 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=5 Hz), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 (1H, d, J=9 Hz), 7,89-8,15 (3H, m)

Beispiel 16

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 67 ml Dimethylformamid werden 8,22 g 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 11,84 g 6-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, und nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 8,05 g Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (700 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (8:1, 6:1 und 5:1) durchgeführt. Die an dem gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 2,63 g eines hellgelben Pulvers zu ergeben. Dieses Produkt wird 70 ml 3N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3,8 eingestellt. Das Gemisch wird der XAD-II-Säulenchromatographie (600 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird eingeengt und gefriergetrocknet, um 1,26 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1660, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 3,15-4,0 (6H, m), 4,34 (2H, g, J=7 Hz), 5,34 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,43 (1H, d, J=2 Hz), 8,55 (1H, d, J=9,5 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub9;O&sub5;S&sub3; HCl 4,5H&sub2;O
Ber. (%): C 38,30; H 4,89; N 17,48
Gef. (%): C 38,25; H 4,68; N 17,46

Beispiel 17

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxyimino]acetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 12 ml Dichlormethan werden 475 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxyimino]essigsäure und 0,125 ml Triethylamin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 195 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0ºC und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wird mit Hexan gewaschen und in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Das Unlösliche wird von der Lösung abfiltriert. Auf der anderen Seite werden 300 mg 7β-Amino-3-[[6-[2-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat und 189 mg Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung und Rühren wird die Tetrahydrofuranlösung des vorstehend hergestellten Säurechlorids tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 75 ml Methanol verdünnt, gefolgt vom Zusatz von 4 ml 3N Salzsäure. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (200 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 20%igem Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 306 mg farbloses Pulver zu ergeben. In 25 ml Wasser werden 275 mg des vorstehenden Produkts gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wird die Lösung mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12,5 eingestellt. Bei pH 12,3 bis 12,5 wird das Gemisch 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt, wonach es mit 1N Salzsäure auf pH 3,9 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (200 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol, 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol, 40%igem (Vol./Vol.) Ethanol und Wasser-Acetonitril (3:2) durchgeführt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende Lösung wird auf pH 4,0 eingestellt. Diese Lösung wird an einer Sephadex LH-20-Säule (400 ml) chromatographiert und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 77 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2930, 1770, 1660, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 3,49 (3H, s), 3,6-4,1 (12H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 5,39 (1H, d, J=5 Hz), 5,53 (2H, br.s), 5,99 (1H, d, J=5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=10 Hz), 8,33 (1H, br.s), 8,52 (1H, br.s), 8,65 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 18

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z -2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-trihydrochlorid

In 15 ml Dichlormethan werden 505 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäure und 0,168 ml Triethylamin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 262 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 0ºC und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand wird mit Hexan gewaschen. Dieser Feststoff wird in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und das Unlösliche wird abfiltriert. Das Filtrat wird als die Säurechloridlösung verwendet.
Auf der anderen Seite werden 304 mg 7β-Amino-3-[[6-(2-tert- butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat und 252 mg Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofur ran gelöst und unter Eiskühlung und Rühren wird die vorstehend hergestellte Säurechloridlösung tropfenweise der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt und anschließend auf pH 6,5 gestellt, gefolgt vom Zusatz von 310 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach einer weiteren Zugabe von 310 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf pH 5,0 gestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und die Elution wird mit Acetonitril-Wasser (7:1 und 5:1) durchgeführt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol und 2 ml 12N Salzsäure verdünnt und 3 Stunden bei Raumtemperatur und 70 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird auf pH 2,5 eingestellt und der XAD-II-Säulenchromatographie (200 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser und 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 30%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 103 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2980, 1770, 1660, 1615, 1525
NMR (D&sub2;O) δ: 2,1-2,5 (2H, m), 3,2-4,0 (8H, m), 4,54 (2H, t, J=6 Hz), 5,45 (1H, d, J=5 Hz), 5,53 (2H, br.s), 6,03 (1H, d, J=5 Hz), 7,23 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=10 Hz), 8,32 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,61 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 19

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-cyanmethylthioethoxyimino)acetamido]-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 17 wird 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-cyanmethylthioethoxyimino)-essigsäure in das entsprechende Säurechlorid überführt und anschließend mit 7β-3-[[6-[2-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat umgesetzt, gefolgt vom Beseitigen der Schutzgruppen, um die Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 3100, 2240, 1770, 1670, 1620
NMR (D&sub2;O) δ: 3,1-4,0 (10H, m), 5,43 (1H, d, J=5 Hz), 5,54 (2H, br.s), 5,98 (1H, d, J=5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=10 Hz), 8,33 (1H, d, J=2 Hz), 8,52 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 20

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(4-aminobutoxyimino)acetamido]-3-[[6-2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]- methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Trifluoessigsäuresalz

In 10 ml Dichlormethan werden 601 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-4-tert-butoxycarbonylaminobutoxyimino)essigsäure und 0,14 ml Triethylamin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 219 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 0ºC und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung filtriert und das Filtrat wird als die Säurechloridlösung verwendet. Auf der anderen Seite werden 303 mg 7β-Amino-3-[[6-(2-tert-butoxycarbonylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat und 300 mg Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung und Rühren wird die vorstehende Säurechloridlösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, wonach das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert wird und dem Rückstand 70 ml Acetonitril zugesetzt werden. Das Gemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (80 g) unterzogen und die Elution wird mit Acetonitril-Wasser (7:1 und 6:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet. Das sich daraus ergebende Pulver wird in 30 ml Dichlormethan suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren werden 3 ml Anisol und 30 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 100 ml Ether und 100 ml Petrolether zugesetzt und das sich daraus ergebende Pulver wird durch Filtration gesammelt und in Wasser gelöst. Die Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (200 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 225 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1680, 1620, 1530
NMR (D&sub2;O) δ: 1,8-2,1 (4H, m), 3,1-3,95 (8H, m), 4,35 (2H, m), 5,43 (1H, d, J=5 Hz), 5,55 (2H, br.s), 6,03 (1H, d, J=5 Hz), 7,18 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=10 Hz), 8,38 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,62 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 21

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3100, 1770, 1670, 1620, 1520
NMR (D&sub2;O + DCl) δ: 3,25-3,8 (6H, m), 5,2-5,8 (5H, m), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 5,95-6,3 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,8-8,55 (4H, m)

Beispiel 22

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-[2-(N-formimidoylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]- pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

In 20 ml Wasser werden 200 mg 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid von Beispiel 6 gelöst und die Lösung wird unter Eiskühlung mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8,5 eingestellt. Darauf werden bei pH 8,5 344 mg O-Benzylformimidat-hydrochlorid in kleinen Anteilen zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1N Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt und mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wird auf etwa 15 ml eingeengt. Das Konzentrat wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und die Elution wird mit Wasser durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 73 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1710, 1665, 1615, 1560
NMR (D&sub2;O) δ: 3,15-4,05 (6H, m), 4,15 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=5 Hz), 7,83 (1H, d, J=10 Hz), 7,98 (1H, s), 8,22-8,45 (2H, m), 8,52 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 23

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-[2-(N-acetimidoylamino)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wird 7β-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido-3-[[6-(2- aininoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit O-Benzylacetimidat-hydrochlorid bei pH 8,5 umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird durch XAD-II-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1675, 1630, 1560
NMR (D&sub2;O) δ: 2,33, 2,42 (3H insgesamt), 3,15-4,0 (6H, m), 4,13 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=5 Hz), 7,83 (1H, d, J=10 Hz), 8,26 (1H, d, J=2 Hz), 8,41 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub1;&sub1;O&sub5;S&sub3; HCl 4,5H&sub2;O
Ber. (%): C 36,87; H 4,71; N 20,56
Gef. (%): C 36,96; H 4,57; N 20,62

Beispiel 24

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat

In 5 ml Dimethylformamid werden 1,23 g 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 1,4 g 6-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, und nachdem die Lösung auf -20ºC gekühlt ist, werden 1,2 g Ethyl- o-phenylenphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril (600 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 400 ml; 9:1, 200 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 700 ml Acetonitril-Wasser (4:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und erneut an einer Kieselgelsäule (80 g) chromatographiert. Nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 400 ml; 9:1, 600 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 300 ml Acetonitril-Wasser (4:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und 7 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Unter Eiskühlung und Rühren werden 4,5 ml 1N Salzsäure über 30 Minuten tropfenweise dazugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (80 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit 300 ml Wasser, 200 ml 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 150 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 600 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und filtriert und das Filtrat wird gefriergetrocknet, um 245 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1770, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + DCl) δ: 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 3,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,67 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 4,48 (2H, q, J=7 Hz), 5,47 (1H, d, J=5 Hz), 5,64 (2H, ABq, J=15 Hz), 6,02 (1H, d, J=5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,85-8,6 (4H, m)

Beispiel 25

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-carbamoylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

In 100 ml Dimethylformamid werden 712 mg 6-(2-Carbamoylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen werden 599 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäureTri-n-butylaminsalz zugesetzt. Darauf werden bei -10ºC 800 mg Ethyl-o-phenylenphosphat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen und nachdem die Säule mit Acetonitril gewaschen ist, wird die Elution mit Acetonitril-Wasser (3:1) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der XAD-II- Säulenchromatographie (150 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 20%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, um 100 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1660, 1610, 1530
NMR (D&sub2;O + DCl) δ: 3,4-4,1 (6H, m), 4,25 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,72 (2H, AEg, J=15 Hz), 6,05 (1H, d, J=5 Hz), 7,33 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=10 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,61 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 26

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

In 7 ml Dimethylformamid werden 654 mg Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1,05 g 6-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 3 g Natriumsulfat. Unter Kühlen auf -20ºC und Rühren werden 900 mg Ethyl-o-phenylenphosphat tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 600 ml; 12:1, 600 ml; 9:1, 200 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 1 l Acetonitril-Wasser (17:3) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt und dem Rückstand werden 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschließend werden unter Rühren bei Raumtemperatur 8 ml 1N Salzsäure über 30 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach Vervollständigung der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten weitergerührt, wonach es unter Eiskühlung mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5,0 eingestellt wird. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Lösung wird der XAD-II-Säulenchromatographie (80 ml) unterzogen. Nachdem die Säule mit 500 ml Wasser und 70 ml 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 500 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und filtriert und das Filtrat wird gefriergetrocknet, um 385 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 1770, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,1-3,9 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=5 Hz), 4,20 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,98 (1H, d, J=5 Hz), 7,85-8,7 (4H, m)

Beispiel 27

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(3-hydroxypropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1770, 1670, 1610, 1530
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 1,95-2,3 (2H, m), 3,42 (2H, ABq, J=17 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (2H, t, J=6 Hz), 4,07 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,47 (2H, br.s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,7-8,7 (4H, m)

Beispiel 28

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

In 5 ml Dimethylformamid werden 479 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 600 mg 6-[2-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,5 g Natriumsulfat. Unter Kühlen auf -20ºC und Rühren werden 480 mg Ethyl-o-phenylenphosphat tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 600 ml; 9:1, 400 ml; 17:3, 400 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 500 ml Acetonitril-Wasser (33:7) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und dem Rückstand werden 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Unter Eiskühlung werden 300 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 20 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wird der XAD-II-Säulenchromatographie (80 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit 500 ml Wasser, 200 ml 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 200 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 15%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und filtriert und das Filtrat wird gef riergetrocknet, um 95 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 1770, 1710, 1660, 1600
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,1-3,8 (4H, m), 4,06 (3H, s), 4,52 (2H, t, J=7 Hz), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, br.s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz), 8,45 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub9;O&sub7;S&sub3; 2,5H&sub2;O
Ber. (%): C 40,70; H 4,16; N 18,57
Gef. (%): C 40,51; H 3,89; N 18,44

Beispiel 29

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(3-carbamoyloxypropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 28 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1770, 1700, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,1-3,8 (4H, m), 4,06 (3H, s), 4,29 (2H, t, J=6 Hz), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, br.s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=10 Hz), 8,27 (1H, d, J=2 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,59 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 30

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 28 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 1770, 1720, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 1,40 (3H, t, J=6 Hz), 3,15-3,85 (4H, m), 4,38 (2H, q, J=6 Hz), 4,56 (2H, t, J=6 Hz), 5,40 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, br.s), 5,96 (1H, d, J=5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=10 Hz), 8,33 (1H, d, J=2 Hz), 8,49 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 31

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

In 10 ml Dimethylformamid werden 349 mg Natrium-7β-[2-(5-ami no-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiininoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 630 mg 6-[2-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,5 g Natriumsulfat. Unter Kühlen auf -20ºC und Rühren werden 480 mg Ethyl-o-phenylenphosphat tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 400 ml; 9:1, 400 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 400 ml Acetonitril-Wasser (17:3) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und es werden 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Unter Eiskühlung werden 258 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat zuge setzt und das Gemisch wird 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 20 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wird der XAD-II-Säulenchromatographie (80 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit 300 ml Wasser und 200 ml 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 300 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und filtriert und das Filtrat wird gef riergetrocknet, um 140 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 1770, 1710, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ : 3,42 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,66 (2H, t, J=6 Hz), 4,13 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, br.s), 5,92 (1H, d, J=5 Hz), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz), 8,43 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 32

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-acetylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

35 ml Dichlormethan werden 599 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- (Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Tri-n-butylaminsalz und 709 mg 6-(2-Acetylaminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin zugesetzt und unter Kühlen auf -30ºC werden 697 mg 2-Phenyl-2-oxo-1,3,2-benzodioxaphosphol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 5ºC erhöht wird. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird der Kieselgel- Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, wobei die Elution mit Acetonitril-Wasser (6:1, 5:1 und 4:1) durchgeführt wird. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der XAD-II-Säulenchromatographie (100 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit Wasser gewaschen ist, wird die Elution mit 10%igem (Vol./Vol) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 68 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 1770, 1660, 1640, 1610
NMR (D&sub2;O) δ: 2,05 (3H, s), 3,1-3,85 (6H, m), 4,04 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=10 Hz), 8,24 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,39 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=10 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub9;O&sub6;S&sub3; 2,5H&sub2;O
Ber. (%): C 42,60; H 4,47; N 18,63
Gef. (%): C 42,35; H 4,31; N 18,54

Beispiel 33

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-formylaminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]- methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 32 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1610, 1530
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,0-3,85 (6H, m), 4,02 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5 Hz), 5,42 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=10 Hz), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=2 Hz), 8,41 (1H, d, J=2 Hz), 8,58 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 34

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

In 10 ml Dimethylformamid werden 400 mg Natrium-7β-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(trityloxyimino)acetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 417 mg 6-[2-(N-Chloracetylcarbamoyloxy)ethylthio]imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst und während die Lösung unter Kühlen auf -20ºC gerührt wird, werden 354 mg Ethyl-o-phenylenphosphat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0ºC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unterzogen, und nachdem die Säule mit Acetonitril (500 ml) und Acetonitril-Wasser (19:1, 400 ml; 37:3, 400 ml) gewaschen ist, wird die Elution mit 400 ml Acetonitril-Wasser (17:3) durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet und das sich daraus ergebende gelbe Pulver wird in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wird, werden tropfenweise 3 ml 99%ige Ameisensäure zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung wird die Lösung mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt, gefolgt vom Zusatz von 200 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und anschließend mit 20 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wird der XAD-II-Säulenchromatographie (70 ml) unterzogen und nachdem die Säule mit 200 ml Wasser, 100 ml 2,5%igem (Vol./Vol.) Ethanol, 100 ml 5%igem (Vol./Vol.) Ethanol und 50 ml 10%igem (Vol./Vol.) Ethanol gewaschen ist, wird die Elution mit 300 ml 15%igem (Vol./Vol.) Ethanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, um 18 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 1770, 1715, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,1-3,8 (4H, m), 5,34 (1H, d, J=5 Hz), 5,46 (2H, br.s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 8,30 (1H, d, J=2 Hz), 8,44 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 35

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 3100, 1770, 1630, 1530
NMR (D&sub2;O + DCl) δ: 3,3-3,7 (6H, m), 5,2-5,8 (5H, m), 6,96 (1H, d, J=5 Hz), 5,95-6,4 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,75-8,5 (5H, m)

Beispiel 36

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5(2-(N-acetimidoylamino)ethylthio]imidazo[1,2-a]pyridinium-1- yl]methyl] -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wird 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit O-Benzylacetimidat-hydrochlorid bei pH 8,5 umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird durch XAD-II-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1630, 1530
NMR (D&sub2;O) δ: 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 3,2-3,85 (6H, m), 4,39 (2H, q, J=7 Hz), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,47 (2H, ABq), 5,92 (1H, d, J=5 Hz), 7,17 (1H, s), 7,7-7,9 (1H, m), 8,05-8,55 (4H, m)

Beispiel 37

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[5-(3-hydroxypropylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 2930, 1770, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 2,0-2,2 (2H, m), 3,40 (2H, ABq, J=16 Hz), 3,44 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (2H, t, J=7 Hz), 4,06 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,45 (2H, br.s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,6-8,4 (5H, m)

Beispiel 38

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[5-(2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 28 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 3150, 1770, 1720, 1670, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,40 (2H, ABq, J=17 Hz), 3,60 (2H, t, J=6 Hz), 4,05 (3H, s), 4,42 (2H, t, J=6 Hz), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,47 (2H, br.s), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,75-8,45 (5H, m)

Beispiel 39

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5- (2-carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl-]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 28 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3350, 3150, 1765, 1715, 1660, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,62 (2H, t, J=6 Hz), 4,35 (2H, q, J=7 Hz), 4,44 (2H, t, J=6 Hz), 5,34 (1H, d, J=5 Hz), 5,48 (2H, br.s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,75-8,5 (5H, m)

Beispiel 40

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[S-(2-formylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 32 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1665, 1625, 1610, 1530
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 3,0-3,75 (6H, m), 4,02 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5 Hz), 5,41 (2H, s), 5,85 (1H, d, J=5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=2,6 Hz), 7,8-8,2 (3H, m), 8,26 (1H, d, J=2 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz)

Beispiel 41

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[6-(3-aminopropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1665, 1600
NMR (D&sub2;O) δ: 2,0-2,35 (2H, m), 3,1-3,85 (6H, m), 4,16 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5 Hz), 5,41 (2H, s), 5,98 (1H, d, J=5 Hz), 7,35 (1H, d, J=10 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz), 8,08 (1H, d, J=2 Hz), 8,22 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 42

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(3-aminopropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1595
NMR (D&sub2;O) δ: 1,95-2,35 (2H, m), 3,05-3,85 (6H, m), 4,09 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,35 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=10 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 8,06 (1H, d, J=2 Hz), 8,21 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 43

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (3-aminopropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1655, 1595
NMR (D&sub2;O) δ: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,95-2,35 (2H, m), 3,05-3,8 (6H, m), 4,34 (2H, q, J=7 Hz), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,33 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=10 Hz), 7,97 (1H, d, J=2 Hz), 8,05 (1H, d, J=2 Hz), 8,20 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 44

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[5-(3-aminopropylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 13 wird die Titelverbindung als farbloses pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1645, 1585
NMR (D&sub2;O) δ: 2,0-2,4 (2H, m), 3,05-3,8 (6H, m), 4,04 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5 Hz), 5,27 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,84 (1H, d, J=5 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=9 Hz), 7,8-8,1 (3H, m)

Beispiel 45

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5- (3-aminopropylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1650, 1590, 1535
NMR (D&sub2;O) δ: 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 2,0-2,4 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 4,33 (2H, q, J=7 Hz), 5,29 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,31 (2H, s), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,65 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,8-8,15 (3H, m)

Beispiel 46

7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[5-(3-aminopropylamino)imidazo[1,2-a]pyridinium-1- yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1645, 1590, 1525
NMR (D&sub2;O) δ: 2,0-2,4 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 4,09 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,28 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (1H, d, J=9 Hz), 7,8-8,1 (3H, m)

Beispiel 47

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- [[6-(2-aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridaziniuin-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11 wird die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3100, 1770, 1595
NMR (D&sub2;O + DCl) δ: 3,3-4,2 (6H, m), 5,2-5,75 (5H, m), 5,97 (1H, d, J=5 Hz), 6,0-6,4 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35-8,35 (4H, m)

Beispiel 48

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6[2-(N-acetimidoylamino)ethylamino]imidazo[1,2-b]pyridazinium- 1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wird 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido-3-[[6-(2-aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid mit O-Benzylacetimidat-hydrochlorid bei pH 8,5 umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird durch XAD-II-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Pulver ergeben.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1625, 1600
NMR (D&sub2;O) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,31 (3H, s), 3,49 (2H, ABq, J=18 Hz), 3,72 (4H, s), 4,37 (2H, g, J=7 Hz), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,36 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,11 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=10 Hz), 8,01 (1H, d, J=2 Hz), 8,08 (1H, d, J=2 Hz), 8,25 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 49

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5- (2-formylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridazinium-1-yl]methyl]3-cephem-4-carboxylat

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 32 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1660, 1625, 1610
NMR (D&sub2;O + CD&sub3;CN) δ: 1,32 (3H, t, J=7 Hz), 3,0-3,75 (6H, m), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 5,27 (1H, d, J=5 Hz), 5,41 (2H, s), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 7,85-8,25 (3H; m), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub8;O&sub6;S&sub3;.2,5H&sub2;O
Ber. (%): C 44,43; H 4,62; N 16,58
Gef. (%): C 44,69; H 4,52; N 16,60

Beispiel 50

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [[6-(3-aminopropylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1615, 1525
NMR (D&sub2;O + d&sub6;-DMSO) δ: 2,1-2,45 (2H, m), 3,05-3,8 (6H, m), 4,05 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=10 Hz), 8,30 (1H, d, J=2 Hz), 8,47 (1H, d, J=2 Hz), 8,59 (1H, d, J=10 Hz)

Beispiel 51

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6- (3-aminopropyylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1615, 1525
NMR (D&sub2;O + d&sub6;-DMSO) δ: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 2,1-2,4 (2H, m), 3,0-3,75 (6H, m), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 5,27 (1H, d, J=5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=10 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz), 8,48 (1H, d, J=2 Hz), 8,60 (1H, d, J=10 Hz)

Testbeispiel 1

Die MIC- (Mindesthemmkonzentration) Werte der in den Beispielen 8, 11, 16, 39 hergestellten Verbindungen werden nachstehend gezeigt.

(a) Bestimmungsmethode

Die MIC-Werte der Testverbindung wurden durch die Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. So werden aliquote Mengen von 1,0 ml einer aus einer Vorratslösung der Testverbindung hergestellten Verdünnungsreihe in Petrischalen gegossen und aliquote Mengen von 9,0 ml Trypticase-Soja-Agar werden den Schalen zugesetzt und gemischt. Eine Suspension des Test-Mikroorganismus (etwa 10&sup8; CFU/ml) werden auf jede Agarplatte gestrichen und 18 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die niedrigste Konzentration, welche eine vollständige Wachstumshemmung des Test-Mikroorganismus bewirkt, wird als die Mindesthemmkonzentration (MIC) bezeichnet.

(b) Test-Mikroorganismen

(1) Staphylococcus aureus 308 A-1
(2) Escherichia coli O-111
(3) Pseudomonas aeruginosa P9
(4) Citrobacter freundii TN 474
(5) Enterobacter cloacae TN 583

(c) Ergebnisse

Die MIC- (Mindesthemmkonzentration) Werte der Testverbindungen (Beispiele 8, 16 und 39) werden in Tabelle 1 gezeigt.
Die MIC-Werte der Testverbindung (Beispiel 11) werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1 MIC-Werte (ug) Testverbindung (Beispiel Nr.) Test-Mikroorganismus Tabelle 2 MIC-Werte (ug) Testverbindung (Beispiel Nr.) Test-Mikroorganismus

Claims

1. Verbindung der Formel

worin Q Stickstoff oder CH ist; R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche unsubstituiert oder durch Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy oder ein Halogen substituiert ist, wobei die Zahl der Substituenten 1 bis 3 ist; und Ring A ein Pyridin- oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-E-(CH&sub2;)n-R²

substituiert ist, in welcher E Schwefel oder NH ist; R² eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.

2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Ring A ein Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-S-(CH&sub2;)n-R²

substituiert ist, in welcher die Symbole dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben.

3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Ring A ein Pyridin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-S-(CH&sub2;)n-R²

4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin E NH ist.

5. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R² eine Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist.

6. Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, worin R² eine Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist.

7. Verbindung wie in Anspruch 4 beansprucht, worin R² eine Formylamino- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist.

8. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche durch eine Amino- oder Vinyl- Gruppe substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten eins ist.

9. Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, nämlich 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2- aminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3-cephem-4-carboxylat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.

10. Verbindung wie in Anspruch 4 beansprucht, nämlich 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2- aminoethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.

11. Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, nämlich 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[6-(2- aminoethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.

12. Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, nämlich 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2- carbamoyloxyethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.

13. Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, nämlich 7β-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[5-(2- formylaminoethylthio)imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl]methyl]-3- cephem-4-carboxylat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin Q Stickstoff oder CH ist; R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche durch Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy oder ein Halogen substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten 1 bis 3 ist; und Ring A ein Pyridin- oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-E-(CH&sub2;)n-R²

substituiert ist, in welcher E Schwefel oder NH ist; R² eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-, Hydroxyl- oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, welches

(1) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R³ eine Amino-Gruppe ist, welche geschützt sein kann; R&sup4; eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Carbamoyloxy-, substituierte Carbamoyloxy-Gruppe oder ein Halogen ist, und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel

worin Ring A' ein Pyridin- oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-E-(CH&sub2;)n-R²,

substituiert ist, worin R2' eine Amino- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino- Gruppe, welche geschützt ist, eine Hydroxyl-, Carbamoylaminooder Carbamoyloxy-Gruppe, welche geschützt sein kann, oder eine Formylamino- oder Acetylamino-Gruppe ist, und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben, oder

(2) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel

worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat derselben, oder

(3) Umsetzen einer Verbindung der Formel

R1'OH

worin R1' eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche durch Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy oder ein Halogen substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten 1 bis 3 ist, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat derselben, oder

(4) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin X ein Halogen ist, und die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, oder einem Salz derselben mit Thioharnstoff und, falls erwünscht, gefolgt von einer Imidierungs-Reaktion oder einer Entschützungs-Reaktion umfaßt.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der Formel worin Q Stickstoff oder CH ist; R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe ist, welche durch Vinyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy oder ein Halogen substituiert sein kann, wobei die Zahl der Substituenten 1 bis 3 ist; und Ring A ein Pyridin oder Pyridazin-Ring ist, welcher an dem ringbildenden Kohlenstoff-Atom durch eine Gruppe der Formel

-E-(CH&sub2;)n-R²

substituiert ist, in welcher E Schwefel oder NH ist; R² eine Amino-, Carbamoylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, N-Formimidoylamino-, N-Acetimidoylamino-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylamino-, Hydroxyl oder Carbamoyloxy-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.