JPH0717643B2 - 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、R¹は水素原子またはカルボキシ保護基を;R²は
置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、
シクロアルキルまたはアリール基を;R³は式、 （R⁴は２つのカルボキシル基を有し、さらに置換基を有
していてもよいアルキル基を;n個のR⁵は同一または異な
って、低級アルキル基を;R⁶は水素原子または低級アル
キル基を;nは０、１、２、３または４を示す。）で表わ
される基を示す。］ で表わされる新規なナフチリジン誘導体およびその塩に
関する。

本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
共に、経口的または非経口的投与により高い血中濃度が
得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する一
般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物を提供することで
ある。

［従来の技術］ 従来、ナフチリジン系合成抗菌剤としてナリジクス酸お
よびエノキサシンが広く用いられているが、抗菌スペク
トルおよび吸収面において未だ不十分であり、さらに、
安全性においても満足すべきものではなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して有効で広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に吸収性がよく、か
つ、安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、一般式［Ｉ］で表わされるナフチリジン誘導
体およびその塩が上記の目的を達成すことを見出し、本
発明を完成するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣ_１〜10アル
キル基；低級アルキル基としては、たとえば、上記した
アルキル基のうちＣ_１〜５アルキル基；低級アルケニル
基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−ブテニルなどのＣ_２〜５アルケニル基；シクロ
アルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルなどのＣ_３〜６シクロアルキル
基；アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフチ
ルなど；アルコキシ基としては、たとえば、−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記したＣ_１〜10アルキル基を
示す。）；アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、−CO−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
_１〜10アルキル基を示す。）；アシルアミノ基として
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのＣ_１〜４アシル
アミノ基；アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミ
ルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシなどのＣ_１〜４アシルオキシ基；トリハロゲ
ノアルキル基としては、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣ_１〜４アル
キル基；モノ−またはジアルキルアミノ基としては、た
とえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−また
はジ−Ｃ_１〜５アルキルアミノ基などの基をそれぞれ意
味するものとする。

以下に、本発明を詳細に説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、R¹のカル
ボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的還
元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離す
るエステル形成基、または生体内において容易に脱離す
るエステル形成基、または水もしくはアルコールで処理
することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リン
基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げられ
る。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、た
とえば、特開昭59−80665号に記載されたカルボキシ保
護基が挙げられる。

また、R²の各基は、ハロゲン原子；シアノ原子；カルボ
キシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキル基；ア
ルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アリール基；シ
クロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；低
級アルケニル基；トリハロゲノアルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

また、R³は式、 で表わされる基（R⁵、R⁶およびｎは前記したと同様の意
味を有する。）を示し、R⁴の２つのカルボキシル基を有
するアルキル基としては、たとえば、1,2−ジカルボキ
シエチル、1,3−ジカルボキシ−ｎ−プロピル、1,3−ジ
カルボキシ−２−プロピル、1,4−ジカルボキシ−ｎ−
ブチルなどのジカルボキシ−Ｃ_１〜５アルキル基が挙げ
られる。そして、これらのR⁴におけるアルキル部分は、
ハロゲン原子；アルキル基；ヒドロキシル基；アミノ
基；アルコキシ基；アリール基；モノ−またはジアルキ
ルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、
硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶型および水和物におよ
ぶものである。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては、自体公知の方法
が挙げられるが、たとえば、次に示す製造ルートによっ
て製造することができる。

［式中、R¹、R²およびR³は、前記したと同様の意味を有
し、 R⁷は式、 （R⁵、R⁶およびｎは前記したと同様の意味を有する。）
を示す。］ 一般式［II］、［III］および［IV］の化合物の塩とし
ては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙
げられる。

（１）製法１ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［II］の化合物またはその塩をア
ルキル化反応に付すことによって得ることができる。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの
溶媒を２種類以上混合してもよい。

また、本反応で使用されるアルキル化剤としては、脱離
基を有する飽和脂肪族ジカルボン酸およびその塩、たと
えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基などの脱離基で置換さ
れているマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などのＣ_３〜７飽和脂肪族ジカルボン酸
およびその塩または不飽和脂肪族ジカルボン酸およびそ
の塩、たとえば、マレイン酸、フマル酸、ペンテン二
酸、ヘキセン二酸、ヘプテン二酸などのＣ_３〜７不飽和
脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。これらアルキル
化剤は、R⁴で挙げたと同様の置換基で置換されていても
よい。

また、これらのアルキル化剤の塩としては、一般式
［Ｉ］で説明したと同様の塩が挙げられる また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基およびピリジン、トリエチルアミン、1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセンなどの有機塩
基が挙げられる。

アルキル化剤の使用量は、一般式［II］の化合物または
その塩に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モルで
ある。

塩基の使用量は、一般式［II］の化合物またはその塩に
対して等モル以上である。

本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好まし
くは50〜100℃で、通常30分〜50時間、好ましくは、３
〜20時間実施すればよい。

（２）製法２ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、
一般式［III］の化合物またはその塩と一般式［IV］の
化合物またはその塩を反応させることによって得ること
ができる。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであれば特に限定されることなく使用され
るが、具体的には、たとえば、製法１で述べたと同様の
溶媒が挙げられる。

本反応に使用される塩基としては、製法１で述べたと同
様の無機塩基および有機塩基が挙げられる。

一般式［IV］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［III］の化合物またはその塩に対て等モル以上、好ま
しくは1.0〜1.3倍モルである。

塩基の使用量は、一般式［III］の化合物またはその塩
に対して等モル以上が好ましい。

本反応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃で、５
分〜30時間、好ましくは、30分〜３時間実施すればよ
い。

以上説明した方法における原料化合物（一般式［II］、
［III］、［IV］の化合物もしくはそれらの塩またはア
ルキル化剤］が反応部位以外にヒドロキシル基、アミノ
基またはカルボキシル基などの活性基を有する場合、あ
らかじめ活性基を常法にしたがって保護しておき、反応
終了後、その保護基を脱離させることができる。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法に従って単離することができ
る。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、
注射剤などに調整する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与によ
り、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれば
よい。

［発明の効果］ 試験化合物Ａ ７−［４−（1,2−ジカルボキシエチル）−１−ピペラ
ジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 試験化合物Ｂ １−シクロプロピル−７−［４−（1,2−ジカルボキシ
エチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 試験化合物Ｃ ７−［４−（1,3−ジカルボキシ−１−プロピル）−１
−ピペラジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemotherap
y）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981）］に従い、ペ
プトン、ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で
37℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート イン
フュージョン アガー（Heart Infusion agar）培地
（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、
菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃
度をもってMIC（μg/ml）とした。但し、接種菌量は10⁴
個／プレート（10⁶個/ml）とした。その結果を表−１に
示す。

2.溶解性 試験化合物A150mgを25℃でpH7のリン酸緩衝液3mlに加え
撹拌したところ均一に溶解した。（≧50mg/ml） 一方、エノキサシン10mgを25℃でpH7のリン酸緩衝液10m
lに加え撹拌したが均一に溶解しなかった。（＜1mg/m
l） 3.急性毒性 試験化合物Ａのマウス（ICR系、雄、体重18〜24g）静脈
内投与におけるLD₅₀値は2000mg/kg以上であった。

以上の結果から本発明化合物は優れた抗菌作用を有する
と同時に溶解性に優れ、かつ、安全性の高い有用な化合
物であることが理解できる。

［実施例］ 次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
に限定されるものでない。なお、実施例で使用されてい
る記号は、次の意味を有する。

Me;メチル基、Et;エチル基 実施例１ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1
0.00g、マレイン酸ジメチルエステル6.65gおよびトリエ
チルアミン2.80gをエタノール70mlに溶解させ、加熱還
流下７時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にクロロホルム100mlおよび水50m
lを加える。次いで、有機層を分取し、水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キー
ゼルゲル60、アート7734（メルク社製）溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝1:1（容量比）］で精製すれば、１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−７−［４−（1,2−ジメ
トキシカルボニルエチル）−１−ピペラジニル］−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル8.50g（収率63.9
％）を得る。

融点;156〜157℃（再結晶溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;νco 1730 NMR（CDCl₃）δ値； 1.37（3H,t,J＝7Hz）,2.10〜2.95（6H,m）,3.15〜4.02
（11H,m）,4.36（2H,q,J＝7Hz）,6.75〜7.65（3H,m）,
8.09（1H,d,J＝13Hz）,8.38（1H,s） 同様にして、表−２の化合物を得る。

実施例２ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
5.00g、２−ブロモグルタル酸ジメチルエステル4.15gお
よびトリエチルアミン1.76gをエタノール50mlに溶解さ
せ、加熱還流下８時間反応させる。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム50mlお
よび水30mlを加える。次いで、有機層を分取し、水、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［キーゼルゲル60、アート7734（メルク社製）溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝3:1（容量比）］で精製すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−７−［４−
（1,3−ジメトキシカルボニル−１−プロピル）−１−
ピペラジニル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル1.20g（収率15.4％）を得る。

融点;168〜169℃（再結晶溶媒；イソプロパノール） IR（KBr）cm^-1;νco 1735,1695 NMR（CDCl₃）δ値； 1.38（3H,t,J＝7Hz）,1.84〜2.95（8H,m）,3.05〜3.85
（11H,m）,4.37（2H,q,J＝7Hz）,6.77〜7.68（3H,m）,
8.09（1H,d,J＝13Hz）,8.39（1H,s） 実施例３ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−７−［４−（1,2−
ジメトキシカルボニルエチル）−１−ピペラジニル］−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル4.0gをエタノ
ール40ml、1N−水酸化ナトリウム水溶液40mlおよび水80
mlの混合溶液に加え、室温で10時間反応させる。反応終
了後、酢酸でpH5.0に調整し、析出晶を濾取すれば、７
−［４−（1,2−ジカルボキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸3.30g（収率96.5％）を得る。

融点;235〜240℃ IR（KBr）cm^-1;νco 1735 NMR（CF₃COOD）δ値； 3.25〜5.10（11H,m）,6.85〜7.90（3H,m）,8.40（1H,d,
12Hz）,9.26（1H,s） 同様にして、表−３の化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町２−４−９ (72)発明者 田井 賢 富山県富山市粟島町３−17−30 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 池田 正人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は水素原子またはカルボキシ保護基を;R²は
   置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、
   シクロアルキルまたはアリール基を;R³は式、 （R⁴は２つのカルボキシル基を有し、さらに置換基を有
   していてもよいアルキル基を;n個のR⁵は同一または異な
   って、低級アルキル基を;R⁶は水素原子または低級アル
   キル基を;nは０、１、２、３または４を示す。）で表わ
   される基を示す。］ で表わされるナフチリジン誘導体およびその塩。