JPS62195380A - 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシ保護基を：Ｒ
２は＠換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール（Ｒ４は２つのカル
ボキシル基を有し、ざらに置換基を有していてもよいア
ルキル基を；ｎ個のＲ５は同一または異なって、低級ア
ルキル基を；Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を：
ｎはＯｌｌ、２．３または４を示す。）で表わされる基
を示す。コ で表わされる新規なナフチリジン誘導体およびその塩に
関する。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
共に、経口的または非経口的投与により高い血中濃度が
得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する一
般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物を提供することで
ある。

［従来の技術］ 従来、ナフチリジン系合成抗菌剤としてナリジクス酸お
にびエノキサシンが広く用いられているが、抗菌スペク
トルおよび吸収面において未だ不十分でおり、ざらに、
安全性においても満足すべぎものではなかった。

［発明が解決しようとする問題点コ ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して有効で広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に吸収性がよく、かつ
、安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、一般式［Ｉ］で表わされるナフチリジン誘導
体およびその塩が上記の目的を達成するＥとを児出し、
本発明を完成するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣアルキ
ル基：低級１〜１０ アルキル基としては、たとえば、上記したアルキ□ル基
のうちＣアルキル基；低級アルケニル１〜５ 基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−ブテニルなどのＣアルケニ２〜５ ル基；シクロアルキルとしては、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのＣシクロア
ルキル基ニアリール基として３〜６ は、たとえば、フェニル、ナフチルなど：アルコキシ基
としては、たとえば、−０−アルキル基（アルキル基は
、上記したＣ　　　アルキル基を１〜１０ 示す。）；アルコキシカルボニル基としては、たとえば
、−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
　　　アルキル基を示す。）；アシル１〜１０ アミノ基としては、たとえば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの
Ｃアシルアミノ基ニアシル第１〜４ キシ基としては、たとえば、ホルミルオキシ、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ
アシルオキシ基ニトリへ〇ゲ１〜４ ノアルキル基としては、たとえば、トリフルオロメチル
、トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣアルキル基；
モノ−またはジアルキルア１〜４ ミノ基としては、たとえば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミン、ジエチルアミノ
などのモノ−またはジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基など
の基をそれぞれ意味するものとする。

以下に、本発明の詳細な説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、Ｒ１のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離
するエステル形成基、または生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げら
れる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、
たとえば、特開昭５９−８０６６５号に記載されたカル
ボキシ保護基が挙げられる。

また、Ｒ２の各基は、ハロゲン原子ニジアノ基；カルボ
キシル基：ヒドロキシル基；アミノ基：アルキル基：ア
ルコキシ基：アルコキシ力ルボニル基ニアリール基；シ
クロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；低
級アルケニル基ニトリハロゲノアルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

で表わされる基（Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記したと同様
の意味を有する。）を示し、Ｒ４の２つのカルボキシル
基を有するアルキル基としては、たとえば、１，２−ジ
カルボキシエチル、１．３−ジカルボキシ−〇−ゾロピ
ル、１，３−ジカルボキシ−２−プロピル、１，４−ジ
カルボキシ−ｎ−ブヂルなどのジカルボキシ−Ｃアルキ
ル １〜５ 挙げられる。そして、これらのＲ４におけるアルキル部
分は、ハロゲン原子；アルキル基：ヒドロキシル基；ア
ミノ基；アルコキシ基；アリール基；モノ−またはジア
ルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置
換されていてもよい。

一般式［工］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類との塩を、
また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩：カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ゾロ力イン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−７エネチルアミン、１
−エフエナミン、Ｎ，Ｎ＝−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体くたとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶型おにび水和物におよ
ぶものである。

次に、本発明化合物のＩ！Ａｉａ法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては、自体公知の方法
が挙げられるが、たとえば、次に示す製造ルートによっ
て製造することができる。

［Ｉ］ またはその塩 置床２ ３Ｈ ［［［］　　　　　　　　　　　またはその塩またはそ
の塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記したと同様の意
味を有し、 （Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記したと同様の意味を有する
。）を示す。］ 一般式［■］、［１１］および［ＩＶ］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。

（１）製法１ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩を
アルキル化反応に付すことによって得ることができる。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものでおれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類：ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
煩ニジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタ
ノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール
、ブタノールなどのアルコール類などが挙げられ、これ
らの溶媒を２種類以上混合してもよい。

また、本反応で使用されるアルキル化剤としては、脱離
基を有する飽和脂肪族ジカルボン酸およびその塩、たと
えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルボニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基などの脱離基で首ｊ灸
されているマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などのＣ飽和脂肪族ジカルボン３〜７ 酸およびその塩または不飽和脂肪族ジカルボン酩および
その塩、たとえば、マレイン酸、フマル酸、ペンテンニ
酸、ヘキセンニ酸、ヘプテンニ故などのＣ不飽和脂肪族
ジカルボン酸などが挙げ３〜７ られる。これらアルキル化剤は、Ｒ４で挙げたと同様の
置換基で置換されていてもよい。

また、これらのアルキル化剤の塩としては、一般式［Ｉ
］で説明したと同様の塩が挙げられるまた、本反応で使
用される塩基としては、たとえば、水頭化アルカリ、炭
度水索アルカリ、炭酸アルカリなどの無拡塩基およびピ
リジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［
５，４゜０］　−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げ
られる。

アルキル化剤の使用量は、一般式［ＩＩ］の化合物また
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モル
である。

塩基の使用量は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に
対して等モル以上である。

本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好まし
くは５０〜１００’Ｃで、通常３０分〜５０時間、好ま
しくは、３〜２０時間実施すればよい。

（２）製法２ 一般式［工］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、
一般式［Ｉ［Ｉ］の化合物またはその塩と一般式［ＩＶ
］の化合物またはその塩を反応させることによって得る
ことができる゛。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼざないものであれば特に限定されることなく使用され
るが、具体的には、た、とえば、製法１で述べたと同様
の溶媒が挙げられる。

本反応に使用される塩基としては、製法１で述べたと同
様の無機塩基および有機塩基が挙げられる。

一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩の使用量は、一般
式［１１］の化合物またはその塩に対して等モル以上、
好ましくは１．０〜１．３倍モルである。

塩基の使用量は、一般式［Ｉ［１］の化合物またはその
塩に対して等モル以上が好ましい。

本反応は、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
で、５分〜３０時間、好ましくは、３０分〜３時間実施
すればよい。

以上説明した方法における原料化合物（一般式［Ｉ［］
、［Ｉ［Ｉ］、［ＩＶ］の化合物もしくはそれらの塩ま
たはアルキル化剤）が反応部位以外にヒドロキシル基、
アミノ基またはカルボキシル基などの活性基を有する場
合、あらかじめ活性基を常法にしたがって保護しておき
、反応終了後、その保護基を脱離させることができる。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法に従って単８１［することがで
きる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、
注射剤などに調整する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、０
　、１〜１００ｍｇ／Ｉ（ｇ１日を１〜数回に分割して
投与すればよい。

［発明の効果］ 試験化合物Ａ ７−　［’４−　（１，２−ジカルボキシエチル）−１
−ピペラジニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 試験化合物Ｂ １−シクロプロピル−７−［４−（１，２−ジカルボキ
シエチル フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１。

８−ナフチリジン−３−カルボン酸 試験化合物Ｃ ７−　［４−（１．３−ジカルボキシ−１−プロピル）
−１−ピペラジニル］−１−（２．４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ　）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（
１９８１）］に従い、ペア１〜ン　ブロス（ｐｅｐｔｏ
ｎｅ　ｂｒｏｔｈ）　（栄研化学社製）で３７℃、２０
時間培養し、菌液を薬剤を含むハート　インフュージョ
ン　アガー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｃ＋ａ
ｒ　＞培地（栄研化学社製）に接種し、３７°Ｃで２０
時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が
阻止された最小濃度をもってＭＩＣ（ｌＪ！Ｉ／威）と
した。但し、接種菌量は１０４個／プレート（１０６個
／ｍりとした。その結果を表−１に示す。

表−１ ＭＩＣ（埒／ｍｌ） ２、溶解性 試験化合物Ａ１５（Ｍｙを２５℃でｐＨ７のリン酸緩衝
液３威に加え撹拌したところ均一に溶解した。

（≧５０ｍｙ／ｄ） 一方、エノキサシン１０ｍｇを２５°Ｃでｐ１１７のリ
ン酸緩衝液１０威に加え撹拌したが均一に溶゛解しなか
った。（　＜　１　ｍｇ／威） ３、急性毒性 試験化合物Ａのマウス（ＩＣＲ系、雄、体重１８〜２４
９）静脈内投与にお【プるＬＤ５ｏ値は２　０　０　０
ｍｇ／Ｋｇ以上であった。

以上の結果から本発明化合物は（受れた抗菌作用を有す
ると同時に溶解性に優れ、かつ、安全性の高い有用な化
合物であることが理解できる。

［実施例］ 次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
に限定されるものでない。なお、実施例で使用されてい
る記号は、次の意味を有する。

Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ；エチル基 実施例１ １−（２．４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル イン酸ジメチルエステル６、６５Ｑおよびトリエチルア
ミン２．８０ｇをエタノール７０ｄに溶解させ、加熱還
流下７時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にクロロホルム１００ｍおよび水
５０ｄを加える。次いで、有Ｉｕｆｆｉを分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、・無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー［キーセルゲル６０．アート７７３４　（メルク社
製）溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１（容量比）
］で精製すれば、１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−７−［４−（１，２−ジメトキシカルボニルエチル）
−１−ピペラジニル］−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル８．５０ＣＩ（収率６３．９％）を得
る。

融点；１５６〜１５７℃（再結晶溶媒：エタノール）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　（７ｎ−１：　νｃｏ　　１７３０ＭＨ
Ｉ’？（ＣＤＣｌ２）δ値： １．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝γＨｚ）　、　２．１０〜２
．９５（６Ｈ，ｍ）、３．１５〜４、０２（ＩＩＨ，ｍ
）、　４．３６（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．７
５〜７．６５（３Ｈ，ｍ）　、　８．０９（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１３１１２）　、　８．３８（ＩＨ，Ｓ）同様に
して、表−２の化合物を得る。

実施例２ ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル５．００ｇ、２−ブロモグルタル酸ジメチルエス
テル４．１５にＩおよびトリエチルアミン１．７６ｇを
エタノール５０ｄに溶解させ、加熱還流下８時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にクロロホルム５０ｄおよび水３０ｄを加える。

次いで、有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キーゼル
ゲル６０、アート７７３４　（メルク社製）溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝３：１（容量比ηで精製すれば、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１
，３−ツメ１〜キシカルボニルー１−プロピル）−１−
ピペラジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルシボン醒エ
チルエステ゛ル１．２０ＣＩ（収率１５．４％）を得る
。

融点；１６８〜１６９°Ｃ（再結晶溶媒；イソプロパツ
ール） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；νｃｏ　　１７３５．１６
９５ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： １．３８（３１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４〜２．９
５（８Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．８５（１１Ｈ，ｍ）、
４．３７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　６．７７〜
７．６８（３Ｈ，ｍ）、　８．０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１３Ｈｚ）　、　８．３９（ＩＨ，ｓ）実施例３ ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１
，２−ジメトキシカルボニルエチル）−１−ピペラジニ
ル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン醒エチルエステル
４．０ｇをエタノール４０威、１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液４０威および水８０ｍｆ！の混合溶液に加え、空
温で１０時間反応させる。反応終了後、酢酸でｐＨ５，
ｏに調整し、析出晶を濾取すれば、７−　［４−（１゜
２−ジカルボキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロー１，
４−ジヒドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸３．３０ｃｘ　（収率９６．５％）を得る
。

融点；２３５〜２４０　’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジｃｏ　　１７３５聞Ｒ（
ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ値； ３．２５〜５．１０（ＩＩＨ，ｍ）、６．８５〜７．９
０（３Ｈ，ｍ）、８．４０（ＩＨ，ｄ、１２Ｈｚ）、９
．２６（ＩＨ，ｓ）同様にして、表−３の化合物を得る
。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシ保護基を；
   Ｒ＾２は置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
   ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｒ＾３は
   式、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４は２つのカルボキシル基を有し、さらに置換基
   を有していてもよいアルキル基を；ｎ個のＲ＾５は同一
   または異なって、低級アルキル基を；Ｒ＾６は水素原子
   または低級アルキル基を；ｎは０、１、２、３または４
   を示す。）で表わされる基を示す。］ で表わされるナフチリジン誘導体およびその塩。