JPS61137819A - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい環状アミノ基を示
す。〕 で表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキノナフチリジ
ン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤に関する。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌、と
シわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的ま九は非経口的投与によシ高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔目で表わされる新規な化合物またはその塩を含
有する抗菌剤を提供することにある。

〔従来の技術〕

従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足ナベきものではなかった。この丸
め、各種のピリドンカルホン酸系化合物、たとえば、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ンー７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸（ノルフロキサビン）などが従来の合成抗菌剤に代わ
るものとして開発されつつあるが、これらの化合物は緑
膿菌を含む各種ダラム陰性菌に対しては優れた抗菌力を
有するが、グラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分と
はいえなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

そこで、ダラム陰性菌のみならず、ダラム陽性菌に対し
ても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有このような状況
下において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般
式［１）で表わされる１゜４−ジヒドロ−４−オキンナ
７チリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤が上記
の目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至
った。

以下１本発明を詳説する。

一般式（１）で表わされる化合物において、Ｒ１の環状
アミノ基としては、線環を形成する異項原子として１つ
以上の窒素原子のほかに、さらに１つ以上の酸素原子を
含んでいてもよく、たとえば、１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、ｌ−ピペラジニル、モルホリノなどの５員また
は６員環状アミノ基が挙げられる。上記した環状アミノ
・基は、アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチルなどの直鎖または分枝
鎖Ｃ１−４アルキル基；アミノ基；アミノアルキル基、
たとえば、アミノメチル、２−アミノエテル、３−アミ
ノプロピルなどのアミノＣ１−４アルキル基；ヒドロキ
シアルキル基、たとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロ中ジエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキ
シ−ＣＩ−４アルキル基；ヒトａキシル基；アルケニル
基、たとえば、ビニル、アリルなどの０２−４アルケニ
ル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどのＣ１７４アシル基；アルキル
アミノ基、たとえば、メチルアミノ、エテルアミノ、ｎ
−プロピルアミン、イソプロピルアミノなどのＣ１〜４
アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、メチルエチルアミノなどのジー０１−４フルキルア
ミノ基；シアノ基；オキン基；アルアルキルアミノ基、
たとえば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどのア
ル−０１〜４アルキルアミノ基；アシルアミノ基、たと
えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノなどのｃｌ−４アシルアミノ基；アルコキシカル
ボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−７’ロポキシカルポニル、インプロポキ
シカルボニルなどの０１〜４アルコキシカルボニル基；
Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、たとえば、上記と
同様のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル基、たとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの０１〜４
アシル基で置換されているＮ−アシル−Ｎ−アルキルア
ミノ基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されて
いて屯よい。

一般式（１）の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る壇としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリクロロ酢酸などの有機カ
ルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩：アンモニウ
ム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メテルモ
ルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

ｔｉ、一般式（１）の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体。

互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらす
べての異性体を包含し、ま九すべての結晶形および水利
物におよぶものである。

りぎに１一般式〔１〕の化合物訃よびその塩の製造法に
ついて説明する。

一般式〔Ｉ〕の化合物およびその塩を製造する方法とし
ては自体公知の方法が挙げられるが、以下、代表的製造
方法に関して詳説する。

一般式〔１〕の化合物およびその塩は、たとえば以下の
製造ルートに従って製造することができる。

以下余白 （Ｕ）　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＭ）ま九は
その塩［１１１）ま九はその塩　　　　　　　　　（Ｖ
）またはその塩ＣＭ）ま九はその塩　　　　　　　　　
〔Ｉ）またはその塩〔式中、Ｒｌａはハロゲン原子を、
Ｒ２は水素原子またはカルボキシル保護基を、Ｒはカル
ボキシル保護基を示し　Ｒ１は前記したと同様の意味を
有する。〕 Ｒ”Ｋおけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子が、また、Ｒ１およびＲ２ａにおけるカ
ルボキシル保護基としては、種々の公知のエステル形成
基、たとえば特願昭５７−１８８９３０号に記載され九
カルボキシル保護基が挙げられる。

一般式（ＩＩＩ）、（”Ｆ／）、〔■〕およびＣＭ）の
化合物の塩としては、一般式（１）の化合物の塩として
挙げられたものと同様の塩が挙げられる。

（１）一般式〔■〕の化合物もしくはその塩、または一
般式（Ｖ）の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式
（ＩＩ）の化合物または一般式（ｍＶ）の化合物もしく
はその塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミドジメチルア
セタールま九はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチル
アセタールなどのアセタール類を反応させた後、２，４
−ジフルオロアニリンを反応させることによって得られ
る。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエン、中シレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロ７２ン、アニソール、シエテレングリ
コールジメテルエーテル、ジメチルセロンルブなどのエ
ーテルｌＩ：ｔＪＩ化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混
合して使用してもよい。アセタール類の使用量は、一般
式（Ｉｆ）の化合物または一般式（Ｆ／）の化合物もし
くはその塩に対して等モル以上、とりわけ約１．０〜１
．３倍モルが好ましい。本反応は通常０〜１００℃、好
ましくは、５０〜８０℃で行われ、反応時間は、通常２
０分〜５０時間、好ましくはζ１〜３時間である。

ついで、２，４−ジフルオロアニリンを反応させるには
、該アミンを一般式［１）の化合物または一般式〔■〕
の化合物もしくはその塩に対して等モルもしくは等モル
以上使用し、通常Ｏ〜１００℃、好ましくは、１０〜６
０℃で、通常２０分〜３０時間、好ましくは、１〜５時
間反応させる。

ま九、別法として、一般式〔■〕の化合物または一般式
（Ｉｔ／）の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オル
トギ酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、
２．４−ジフルオロアニリンを反応させて、それぞれ一
般式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその塩または一般式（
Ｖ）の化合物もしくはその塩へと導くことができる。

（１）　　一般式ＣＭ）の化合物もしくはその塩または
一般式（１）の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般
式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその塩または一般式〔■
〕の化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不存
在下に閉環反応（好ましくは加熱下）Ｋ付すことによっ
て得られる。この反応に使用される溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロンルブ
などのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられ、これらの溶媒ｔ−２種以上混
合して使用してもよい。塩基としては、たとえば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
リウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式Ｃｌ０）もしくは（Ｖ）の化合物またはそれ
らの塩に対して０．５〜５倍モルが好ましく、本反応は
、通常２０〜１６０Ｃ１好ましくは、１００〜１５０℃
で行われ、反応時間は、通常５分〜３０時間、好ましく
は、５分〜１時間である。

（ＩｉＤ　　一般式〔■〕の化合物もしくはその塩、一
般式（Ｖ）の化合物もしくはその塩または一般式〔■〕
の化合物もしくはその塩は、それぞれ一般式Ｃｌ０）の
化合物、−・般式Ｃ１）の化合物もしくはその塩または
一般式［ＶＩ）の化合物もしくはその塩に、式Ｒ１−Ｈ
（Ｒ”は前記したと同様の意味を有する。）で表わされ
るアミン類を反応させることによって得られる。この反
応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であ
れば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロ７２ン、アニソール、ジエチレンクリコール
ジエチルエーテルナトノエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類；メタノール、エタノールなどのアルコール
類；アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよい。環状
アミン類の使用量は、一般式［１１）の化合物、一般式
（Ｉｌｌ）の化合物もしくはその塩または一般式（Ｖ［
）の化合物もしくはその塩に対して過剰量、特に、２〜
５倍モルが好ましく、その使用量が約１〜１．３倍モル
である場合、一般式〔…〕の化合物、一般式Ｃｌ０）の
化合物もしくはその塩または一般式ＣＶＩ）の化合物も
しくはその塩に対して等モル量の脱酸剤を使用すればよ
い。脱酸剤としては、トリエチルアミン、１．８−ジア
ザビシクロ−（ｓ　Ｉ　４　ｗ　ｏ　）−ウンデセ−７
−エン（ＤＢＵ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無
機または有機塩基が挙げられる。本反応は、通常θ〜１
５０℃、好ましくは、５０〜１００℃で行われ、反応時
間は、通常５分〜３０時間、好ましくは１．３０分〜３
時間である。

ま、た、カルボキシル基がカルボキシル保膿基で保護さ
れている一般式ＣＩ］、［１）　、　ＣＶＩもしくはＣ
ＶＩの化合物またはそれらの塩は、加水分解反応におい
て用いられる通常の酸、ｔたはアルカリの存在下に１通
常０〜１００℃、好セしくけ、２０〜１００℃で５分〜
５０時間、好ましくは、５分〜４時間加水分解すること
Ｋより、　。

それぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導くことが
できる。さらに一般式［１）、［１１１）　、。

〔ｖ〕もしくはＣＶＩＩの化合物またはそれらの塩は、
所望に応じて、自体公知の塩形成反応またはエステル化
反応に付して、それぞれ対応する化合物の塩またはエス
テルへ導くことができる。

なお、一般式〔町、（ｆｆ）、（Ｖ）もしくは〔貰〕の
化合物、またはそれらの塩が、反応部位以外に活性基（
たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など）を有する場
合、あらかじめ活性基を常法に従って保護しておき、反
応終了後、その保護基を脱離してもよい。

以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
しても、よい。

つぎに１本発明抗菌剤の有効成分である一般式〔Ｉ〕の
化合物またはその塩の代表的なものの抗菌作用および急
性毒性を示す。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ＣＨｍＯＴＨＥＲＡＰＹ第２
９巻第１号第７６〜７９頁（１９８１年）〕に従いＨｅ
ａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（栄研化学社
製）で３７０．２０時間培養した菌液を薬剤を含むＨｅ
ａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ培地（栄研化学社
ａｌｌ）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってＭＩＣ（μｔ／ｒｄ）とした。ただし、接種菌量
は１０４個／プレート（１０６個／−）とした。その結
果を表−１に示す。

なお、表−１で使用されている記号は下の意味を有する
。

牽　　ベニシリネース産生菌 齋豪　セファロスポリネース［１１ Ｍｅ：　　メチル基 来１　接種菌量が１０８個／ｄのデータ以下余白 ２、急性毒性試験 前記の試験化合物１および２のマウス（ＩＣＲ系、８、
体、！１８〜２４１）静脈内投与におけるＬＤｓｏ値＃
−１′２００Ｐ／Ｋｐ以上でおった。

本発明の抗菌剤は、一般式〔■〕の化合物またはその塩
を、通常製剤化に使用される担体を適宜用い、常法に従
って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、
坐剤、軟こう剤、注射剤などに調製する。また、投与方
法、投与量および投与回数は患者の症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口または非
経口（たとえば、注射投与、点滴、直腸部位への投与な
ど）的投与によシ、０．１−１００岬／　Ｋｆ　／日を
１〜ａ回に分割して投与すればよい。

〔実施例〕

つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。

なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。

Ｍｅ；メチル基、ｇｔ；エチル基、ＡＣニアセチル基、
〜；アリル基 参考例 ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸２１ｆｔ−
クロロホルム２１０ｍｇＫ溶解させ、塩化チオニル２３
．８？およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｆを
加えて、７０℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒およ
び過剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテト
ラヒドロフラン２１ｄＫｌ解させる。マグネシウム２．
６７Ｐより調製シタニドヤシマグネシウムマロン酸ジエ
チル２５．１２をテトラヒドロ７ラン１１０−に溶解さ
せ、−４０〜−３０℃に冷却する。この溶液に先に調製
シｆｃ　２１６−　シクロロー５−フルオロニコチン酸
クロリドのテトラ鴫ドロフラン溶液を、同温度で３０分
を要して滴下する。この混合ｍ液を同温度で１時間攪拌
した後、徐々に室温まで昇温させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残直にクロロホルム２
００−および水Ｉ　Ｑ　Ｏｍｅを加えて６Ｎ−塩酸でｐ
ＨＩ　Ｋ調整する。有機層を分取し、水５０ｗｒｌ、５
％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液５０Ｗｔｔおよび飽和
食塩水５０−で頴次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物に
水５０−およびｐ−）ルエンスルホン酸ｏ、　ｉ　ｓ　
ｒを加えて激しく攪拌しながら１００℃で２時間反応さ
せた後、クロロホルム１００ＩＲｔで抽出する。有機Ｉ
−を飽和食塩水５０ＩＩｔで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
２００、溶離剤；トルエン）で精製すれば、融点６４〜
６５℃’に示ｆ２，６−’）ｌロロー５−フルオロニコ
チノイル酢酸エチルエステル２３．５　ｔを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ　ｔν（：ｘＱ　１６５０，１６３
０，１６２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ？）　；δ値 １．２５　（１，２９Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７）ｔｚ　）　
。

１．３３　（１，７１Ｈ，、ｔ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）
　。

・　　・４．０７（１，１４Ｈ，ｓ）。

４．２８　（２１（、ｑ、　に７Ｈｚ　）　＊５．８２
（０，４３Ｈ，Ｓ）。

７．８０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　？１２
．６２（０，４３Ｈ，ｓ　） 実施例１ ■　ｚ、６−ジｐロロー５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル８．８　ｔ　全ベンゼン４０１／Ｊｌ解
させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル４．５２を加えて、７０℃で１．５時間反応させる。

ついで、この反応液に２゜４−ジフルオロアニリン４．
１２を加えて、室温で４時間反応させ之後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物を力２ムクロマトグラフ
イー（和光シリカゲルＣ−２００％溶離剤；クロロホル
ム）で精製すれば、融点１３８〜１３９℃を示す２−（
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−ａ−
ｒｚ、４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルエステル９、Ｏｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｙｓ　　ニジ、。１６９ＯＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、　）　；δ値 １．０８　　（３Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ＝７１（ｚ　　）
　　、　　４゜１０（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）、６．７７〜７．４０　（４Ｈ，ｍ）、
８．５０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ：１３Ｈ２）、１２．７０（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１３Ｈｚ） （２）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル）−３−（２，４−ジフルオロ７二二ルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル９．０２をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９０ｍに溶解させ、炭酸水素ナトリウム３．
６２を加えて、１２０℃で２０分間反応させる。ついで
、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホル
ム５０ｄに溶解させる。この反応液を水３０ｔｊおよび
飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質をジエチルエーテル３０ｍ１で洗浄すれば、融
点２２０〜２２２℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−
１−（２゜４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキンー１，８−す７チリジンー、３−カルボ
ン酸エチルエステル７、Ｏｆｆ：得ル。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌｎ　”、ｌ’ｃ−ｏ１７３０，１６
９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　＊δ値 １．３６（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．３０（２
Ｈ，Ｑ　＋Ｊ＝７Ｈｚ　）、６．８０〜７．６０（３Ｈ
，ｍ）、８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、８．４
２（ＩＨ，５）（３）７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキノー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル３．５ｆｆクロロホルム３５−に溶解させ
、これにＮ−アセチルピペラジン１．５Ｆおよびトリエ
チルアミン１．６１を加えて、６０Ｃで１時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００
，１離剤；クロロホルム：エタノール＝３０：１（容量
比）〕で精製すれば、融点２０７〜２０９℃を示す７−
（４−アセテルー１−ピペラジニル）−６−フルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−１１４−ジヒ
ドロ−４−オキンー１．８−す７テリジンー３−カルボ
ン酸エチルエステル３．５ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　；　ｓ’　　　１７３０．１６
９５（ｍＱ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　；　　δイ直１−３８　（
３Ｈ＊　ｔ＋　Ｊ　”　７　ｋｌＺ　）　＊　２−０５
　（３Ｈｔ　’　）　＊３．５３（８Ｈ，ｂｓ　）、４
．３０（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．８０−７．７５（３Ｈ，ｍ）、８．０（ＩＨ，ｄ　
、Ｊ＝１３Ｈｚ　）　、８．３０　（Ｉ　Ｈｔ　’　）
同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得た。

表−２ 表−２（続） （４）７−（４−アセテル−１−ピペ２ジニルンー６−
フルオロー１−に２，４−ジフルオロ７エ二ル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキンー１゜８−＋７＋リジン−３
−カルボン酸エチルエステル２．５ｔ’ｔ６Ｎ−塩酸２
５ｄＫｆａ解サセ、還流下に２時間反応させる。ついで
、反応液を室温まで冷却し、ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液でｐＨ１２に調整した後、さらに酢酸でｐＨ６
，５に調整する。析出晶を戸数し、水３０−で洗浄した
後、乾燥させれば、６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキンー７
−（１−ピペラジニル）−１，８−カッチリジン−３−
カルボン酸１．８２を得る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｔ　）　＊　’　［３，３０−４，
５０（８Ｈ，ｍ）、７．０＝７．８５（３Ｈ，ｍ）。

８．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、９．２１（ＩＨ
，ｓ）同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得た。

表−３ 実施例２ （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１１４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル０
．５０　ｆｔ６Ｎ−塩ａ１５艷に懸濁させ、３時間加熱
還流する。ついで、反応液を水５０ｍ１で希釈し、クロ
ロホルム５０ｄずつで３回抽出し、合した抽出液を飽和
食塩水１００　ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質をジエチルエーテル１５−で洗浄すれば、融点２
４４〜２４８℃を示す７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキンー１，８−す７テリジンー３−カルボンＩ！
１１！　０．４０２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　；νｃｍｏ　　１７２ＯＮＭＲ
（ｄ６−　ＤＭＳＯ）　：δ値 ７．２６〜８．５６（３Ｉｍ）、８．８６（ＩＩ（、ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）＋９．１８（ＩＨ＋’） ■　７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェール）　−１１４−ジヒドロ−４−オキンー１
．８−す７チリジンー３−カルボン酸０．３　Ｏｆをジ
メチルスルホキシド３−に懸濁させ、Ｎ−メチルピペラ
ジン０．２５　ｆを加えて、６０℃で３０分間反応させ
る。ついで、減圧下Ｋｆｓ媒を留去し、得られた残留物
に水３〇−を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でＪ
）Ｈ１２ＧＣ調整した後、さらに酢酸でｐＨ７に調整す
る。析出した結晶性物質を戸数し、水５−で洗浄すれば
、融点２０８〜２０９℃を示す６−フルオロ−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．２４　ｔを得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）５Ｉ−’　；シｃ−０１７３ＯＮＭＲ（
ＴＦＡ−ｄ凰）；δ値 ３．３０（３Ｈ，Ｓ）、３．４５〜５．２５（８Ｈ，ｔ
ｎ）＋７．１２−８．１０（３Ｈ，ｍ）　、８．４９（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝＝１３Ｈｚ）＋９−３８（ＬＨ，ｓ） 実施例３ ■　２．ｅ−クロロロー５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル５．５ｆ、Ｎ−メチルピペラジン２．３
７ｔおよびトリエテルアミシ２゜３７ｔをクロロホルム
５５−に溶解させ、６０〜６５℃で２時間反応させる。

反応液を水３０ゴで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００
、溶離剤；クロロホルム）で精製すレバ、油状の２−ク
ロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル５．４１を得る
。

ＩＲ（ニ　−　ト　）　　ｃｍ−’　　　：　　νｃ、
ｏ　　　１７５０，１６９５ＮＭＲ（ＣＤＣＩＡ）；δ
値 １、２５　（３Ｈ＋　ｔ　＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　＊
　２．３２　（３Ｈ、Ｓ　）　ｔ２．１２−２．７０（
４Ｈ，ｍ）、３．５５−３．９６（４Ｈ。

ｍ）、４．０３（２Ｈ，Ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）同様
にして、つぎの表−４に示す化合物を得た。

以下余白 表−４ ＠　２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル０．
７２をベンゼン８　ｔｙｒｅ　Ｋ　ＩＩＦｉ　Ｉｌ＋　
サ＜、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル０．２６７　ｆを加えて、７０’Ｃで３時間反応させ
る。この反応液に２．４−ジフルオロアニリン０．２６
２　Ｆを加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られ九残渣をカラムクロマトグ
ラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００％溶離剤；クロロ
ホルム二二タノール＝６０：１（容量比）〕で精製すれ
ば油状の２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル）−３−（ｚ
、４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエ
ステル０．５２　ｆを得る。

ＩＲ（ニー）　）　ｃｒｎ−’　　；　　νｃｓ＋ｔｏ
　　１７３５．１７００（３）２−（２−クロロ−５−
フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チノイル〕−３−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／
　）アクリル酸エチルエステル０．５２をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５．０　ｄに溶解させた後、炭酸水素
ナトリウム０．１０４　ｆを加えて、１２０℃で３時間
反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム５〇−に溶解させる。この溶液を水
３０ｍおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた結晶性物質をジエチルエーテル５−で洗浄す
れば、融点１６８〜１７１℃を示す６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
７−（４−メｆルー１−ピペラジニル）−４−オキノー
１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
０．１９１を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−”　：　ｕ（＝。１７３
５　、１７２０実施例４ ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキノー１．８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル０．２ＦにＩＮ−水酸化ナトリウム
水浴液４　ｍｌおよびエタノール４−を加えて、４０〜
５０℃で１０分間反応させる。ついで、反応液に酢酸を
加え、ｐＨ６，５に調整した後、クロロホルム１０−ず
つで２回抽出する。合した抽出液を水１０ｍおよび飽和
食塩水１０−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質をジエチルエーテル４　ａｔで洗浄すれば、融点２
０８〜２０９℃を示す７−＜’ａミーメチル−１−ピペ
ラジニル−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリノン−３−カルボン酸０．１５９を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃａｔ−”　；シー１７３０同様にし
て、つぎの表−５に示す化合物を得た。

以下余白 表−５ 実施例５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−＜２．４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキンー１，８−す７チリジンー３−カルボ
ン酸２．０２を濃塩酸２０ｍに溶解させた後、エタノー
ル２００−を室温で加えて１５分間撹拌する。析出晶を
Ｐ取し、エタノール４０−で洗浄すれば、融点２４７〜
２５０　Ｃ（分解を示す７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１．８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩１．４Ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　；νｃ、、ｏ　１７３０同
様にして、つぎの表−６に示す化合物を得た。

以下余白 表−６ 実施例６ α）　　２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチ
ノイル）−ａ−（ｚ、４−ジフルオロフェニルアミノ）
アクリル酸エチルエステル０．５？、Ｎ−メチルピペラ
ジン０．１４３　ｔおよびトリエチルアミン０．１４５
　ｆをクロロホルム２．５ｍｌに溶解させ、３．５時間
加熱還流する。ついで、反応液を水３　ａｔおよび飽和
食塩水３ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００、Ｍ離削；ク
ロロホルム：エタノール＝５０：１（容量比〕〕で精製
すれば、油状の２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−
（４−メチル−１−ピペラジニルンニコテノイル〕−３
−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エ
チルエステル０．２９４　Ｆを得る。

ＩＲ（ニー）　）　ｃｍ−’　　；　　νｃｗｏ　　　
１７３５，１７０ＯＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＩＮ　）　；δ値 １．１３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，
ｓ）。

２．５５（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７０（４Ｈ，
ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）、４．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ−＝７Ｈ１
）Ｉ６．７７〜７．９０（４Ｈ，ｆＴｌ）、８．５１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１２．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ）（２）　２−〔２−クロロ−５−フルオロ
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル
〕−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル０．２２を、実施例１−■と同様に
反応させて処理すれば、融点２０８〜２０９℃を示す６
−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキンー１，８−す７テリジンー３−カルボン
！０．１１Ｆを得る。

実施例７ ７−（４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６−フルオロ−１−（２゜４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１，８−
す７チリジンー３−カルボン酸エチルエステル０．３２
にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液５ｄおよびエタノール
５　ｍｌを加えて９０℃で２時間反応させる。ついで、
反応液に酢酸を加えＩ）Ｈ６，５に調整する。析出晶を
Ｆ取し、水洗した後、乾燥させれば、融点２３０〜２３
９℃を示す６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン＃ｌＯ，２ｔを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　；しｃ、、ｏ　１７３゜ＮＭ
Ｒ（ＴＦＡ−ｄｔ　）　：δ値 １．５０（３Ｈ，ｓ）、３．２０＝５．１５（７Ｈ，ｍ
）。

７．０−７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ　）　＊　９−２　（ＬＨ、ｓ　）実施例
８ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオｌ：ｌ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジン
ー３−カルボン酸二チルエステル０．２５ｆを６Ｎ−塩
酸２．５　ｍｌ　Ｔｉｃ　溶解させ、還流下に２時間反
応させる。ついで、反応液を室温まで−冷却し、ＩＮ−
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整した後、さら
に酢酸を加え、ｐＨ６，５に調整する。析出晶を戸数し
、水２−で洗浄した後、乾燥させれば、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−ｘ、４−ジヒドロ−４−、オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．１８
１を得る。

ＮＭ　Ｒ（Ｔ　Ｆ’　Ａ　−ｄｘ　）　：δ値２．２５
−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３７−４．６９（５Ｈ，
ｍ）。

６．９３−７．８１（３Ｈ，ｍ）、８．２２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１１Ｈｚ）、９．１６（ＩＨ，ｓ） 実施例９ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩１．Ｏｆをエタノール
２０−に懸濁させ、トリエチルアミン２．０６２を加え
て溶解させる。ついで、これに７−クロロ−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキンー１゜８−カッチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル２．Ｏｆを３０℃で１５分間を要
して添加し、同温度で３時間反応させる。反応終了後、
反応液に水３０ｄを加え、析出晶を戸数し、水４　ｍｌ
で洗浄する。得られた結晶性物質を６Ｎ−塩酸１３ｍ１
に懸濁させ、還流下２時間反応させる。ついで、反応液
を冷却した後、析出晶を戸数し、水２ｄずつで２回洗浄
すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジ７ルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸の塩酸塩１．９７　ｔを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　ｌＩＣ−０１７３０実施
例１０ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオｌ
：１−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキンー１，８−す７チリジンー３−カ
ルボン酸ｉ　ｏ、　ｏ　’ｐをエタノール７５−および
水７５ｍに懸濁させる。これに４０℃０℃チル　トルエ
ンスルホン酸・１水和物５．２ｆｔ−加え、同温度で３
０分間攪拌する。ついで、反応液を１５℃まで冷却した
後、析出晶をＰ取し、エタノール５−および水５−の混
合溶媒で洗浄すれば、融点２５８〜２６０℃を示す７−
（３−アミ／−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキンー１．８−す７チリジンー３−カルボン酸
のｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物１２．８ｔを得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−’　；シｃ−ｏ　１７３５ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：δ値 ６．９２＝８．１７（８Ｈ，ｍ）、８．７９（ＩＨ，ｓ
　）製剤例１ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１１４−ジヒドロ−４−オキンー７一（１−１１：’ベ
ラジニル）−１，８−カッチリシン−３−カルボン酸５
０ｆ１結晶セルロース４９ｆ１コーンスターチ５０？お
よびマグネシウムステアレート１？を混合し、フラット
型錠剤１０００錠に打錠して錠剤を得る。

製剤例２ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキンー７−（１−ピペラジニ
ル）　−ｔ　＋　Ｓ−す７チリジンー３−カルボン酸１
００１およびコーンスターチ５０？を混合し、１０００
カプセルに充填してカプセル剤を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換されていてもよい環状アミノ基を
   示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
   ン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤。