JPS62207258A - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシ保護基を；Ｒ
２は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール基を； （Ｒ”　）ｎ　　　　　　（ｒ（５）ｎ　　′（Ｒ４は
２つのカルボキシル基を有し、さらに置換基を有してい
てもよいアルキル基を；ｎ個のＲ５は同一または異なっ
て、低級アルキル基を；Ｒ６は水素原子または低級アル
キル基を：ｎはＯｌｌ、２．３または４を示す。）で表
わされる基を示す。］ で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗゛菌作用を示す
と共に、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物を提供すること
である。

［従来の技術］ 従来、キノリン系合成抗菌剤としてノルフロキサシンな
どが広く用いられているが、抗菌スペクトルおよび吸収
面において未だ不十分であり、ざらに、安全性において
も満足すべきものではなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対して有効で広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に吸収性がよく、かつ
、安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、一般式［Ｉ］で表わされるキノリン誘導体お
よびその塩が上記の目的を達成することを見出し、本発
明を完成するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など：アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣ１〜１
ｏアルキル基；低級アルキル基としては、たとえば、上
記したアルキル基のうちＣアルキル基；低級アルケニル
１〜５ 基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−ブテニルなどのＣアルケニ２〜５ ル基ニジクロアルキルとしては、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのＣシクロア
ルキル基；アリール基として３〜６ は、たとえば、フェニル、ナフチルなど；アルコキシ基
としては、たとえば、−〇−アルキル基（アルキル基は
、上記したＣ　　　アルキル基を１〜１０ 示す。）；アルコキシカルボニル基としては、たとえば
、−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記した０
１〜１ｏアルキル基を示す。）；アシル。

アミノ基としては、たとえば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの
Ｃアシルアミノ基ニアシル第１〜４ キシ基としては、たとえば、ホルミルオキシ、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキジなどのＣ
アシルオキシ基；トリハロゲ１〜４ ノアルキル基としては、たとえば、トリフルオロメチル
、トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣ１〜４アルキ
ル基：モノ−またはジ−アルキルアミノ基としては、た
とえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの七ノーまたは
ジ−０１〜５アルキルアミノ基などの基をそれぞれ意味
するものとする。

以下に、本発明の詳細な説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、Ｒ１のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げ
られる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては
、たとえば、特開昭５９−８０６６５＠に記載されたカ
ルボキシ保護基が挙げられる。

また、Ｒ２の各基は、ハロゲン原子；シアノ基：カルボ
キシル基：ヒドロキシル基；アミノ基：アルキル基；ア
ルコキシ基：アルコキシ力ルボニル基；アリール基ニジ
クロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基：低
級アルケニル基；トリハロゲノアルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

また、Ｒ３は式、 で表わされる塁（Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記した゛と同
様の意味を有する。）を示し、Ｒ４の２つのカルボキル
基を有するアルキル基としては、たとえば、１，２−ジ
カルボキシエチル カルボキシ−ｎ−プロピル、１，３−ジカルボキシ−２
−プロピｌし、１，４−ジカルボキシ−ｎ−ブチルなど
のジカルボキシ−Ｃ　　　アルキル１〜５ げられる。そして、これらのＲ４におけるアルキル部分
は、ハロゲン原子；アルキル塁；ヒドロキシル基；アミ
ノ基；アルコキシ基ニアリール基；モノ−またはジ−ア
ルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置
換されていてもよい。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類との塩を、
また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ブロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフエナミン、Ｎ，Ｎ＝−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶型および水和物におよ
ぶものである。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては、自体公知の方法
が挙げられるが、たとえば、次に示す製造ルートによっ
て製造することができる。

（以下余白） 製法１ ＾２ ［ｎ］またはその塩 製法２ ［式中、Ｒ　　、Ｒ　　およびＲ３は、前記したと同様
の意味を有し、 白 （Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記したと同様の意味を有する
。）を、Ｘはフッ素原子または塩素原子を示す。］ 一般式［ＩＩ］、［ｎｌ］おにび［ＩＶ］の化合物の塩
としては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩
が挙げられる。

（１・）製法１ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［［］の化合物またはその塩をア
ルキル化反応に付すことによって得ることができる。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼざないものであれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類ニジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタ
ノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール
、ブタノールなどのアルコール類などが挙げられ、これ
らの溶媒を２種類以上混合してもよい。

また、本反応で使用されるアルキル化剤としては、脱離
基を有する飽和脂肪族ジカルボン酸およびその塩、たと
えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ スルホニルオキシ基などの脱離基で置換されているマロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸
などのＣ　　　飽和脂肪族ジカルボン３〜７ 酸およびその塩または不飽和脂肪族ジカルボン酸および
その塩、たとえば、マレイン酸、フマル酸、ベンテンニ
酸、ヘキセンニ酸、ヘプテンニ酸などのＣ　　　不飽和
脂肪族ジカルボン酸などが挙げ３〜７ られる。これらアルキル化剤は、Ｒ４で挙げたと同様の
置換基で置換されていてもよい。

また、これらのアルキル化剤の塩としては、一般式［Ｉ
］で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基；およびピリジン、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４。

０］　−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。

アルキル化剤の使用量は、一般式［ＩＩ］の化合物また
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モル
である。

塩基の使用量は、一般式［Ｉ［］の化合物またはその塩
に対して等モル以上である。

本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好まし
くは５０〜１００℃で、通常３０分〜５０時間、好まし
くは、３〜２０時間実施すればよい。

（２＞’！ｕ法２ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、
一般式［１［１１の化合物またはその塩と一般式［ＩＶ
］の化合物またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。

本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼざないものであれば特に限定されることなく使用され
るが、具体的には、たとえば、製法１で述べたと同様の
溶媒が挙げられる。

本反応に使用される塩基としては、製法１で述べたと同
様の無機塩基および有機塩基が挙げられる。

一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩の使用量は、一般
式［■］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好
ましくは１．０〜１６３倍モルである。

塩基の使用量は、一般式［Ｉ１１］の化合物またはその
塩に対して等モル以上が好ましい。

本反応は、°通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは５０〜１０
０℃で、５分〜３０時間、好ましくは、３０分〜３時間
実施すればよい。

以上説明した方法における原料化合物（一般式［Ｉ［］
、［ＩＩＩ］、［ＩＶ］の化合物もしくはそれらの塩ま
たはアルキル化剤）が反応部位以外にヒドロキシル基、
アミノ基またはカルボキシルの活性基を有する場合、必
らかしめ活性基を常法にしたがって保護しておき、反応
終了後、その保護基を脱離させることができる。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法に従って単離することができる
。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、
注射剤などに調整する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、０
．１〜１１００ＩＩ１／Ｋｇ／日を１〜数回に分割して
投与すればよい。

［発明の効果］ 試験化合物Ａ ７−［４−（１，２−ジカルボキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 試験化合物Ｂ １−シクロプロピル−７−［４−（１，２−ジカルボキ
シエチル フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 試験化合物Ｃ ７−［３−（１．２−ジカルボキシエチル）アミノ−１
−ピロリジニル］−１−　（２．４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ　＞第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（
１９８１）１に従い、ペプトン　ブロス（Ｐｅｐｔｏｎ
ｅ　ｂｒｏｔｈ）　（栄研化学社製）で３７℃、２０時
間培養し、菌液を薬剤を含むハート　インフュージョン
　アガー（ｔｌｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ
　）培地（栄研化学社製）に接種し、３７℃で２０時間
培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最小濃度をもってＭ　Ｉ　Ｃ　（Ａ９／ＩＩｔｌ
）とした。　但し、接種菌量は１０４個／プレート（１
０６ｆ１Ｍ／ｄ）とした。その結果を表−１に示す。

表−１ ２、溶解性 試験化合物Ａ２４＃Ｉ９を２５℃でｐ１１７のリン酸緩
衝液３ＩｒＩｉに加え撹拌したところ均一に溶解した。

（≧８ＩＲｇ／Ｉｒｔｉ） 一方、ノルフロキサシン１ｏｍｙを２５℃でｐ］１７の
リン酸緩衝液２０ｒｒｒ１に加え撹拌したが均一に溶解
しなかった。（＜０．　５１１１１／ｒｄ＞３、急性毒
性 試験化合物ＡのマウスＣＩＣＲ系、雄、体重１８〜２４
ｇ）静脈内投与におけるＬＤ５。値は２９／に９以上で
あった。

以上の結果から本発明化合物は優れた抗菌作用を有する
と同時に溶解性に優れ、かつ、安全性の高い有用な化合
物であることが理解できる。

［実施例］ 次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
に限定されるものでない。なお、実施例で使用されてい
る記号は、次の意味を有する。

Ｍｅ：メチル基、Ｅで；エチル基 実施例１ ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．０Ｏ
ＣＩ、マレイン酸ジメチルエステル１．６７０およびｌ
〜リエチルアミン１．１７ｇをエタノール２０ｍに溶解
させ、加熱還流下９時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルム３０
ｍおよび水２０ｔｒｄ２を加える。次いで、有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、アート７７３４
　（メルク社製）溶離液：トルエン：酢酸エチル＝１：
１（容量比）］で精製すれば、１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−７−［４−（１，２−ジメトキシカルボ
ニルエチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオロ−１
゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル７２０■（収率５４．０％）を得る。

融点；１５５〜１５７°Ｃ（再結晶溶媒；酢酸エチル−
ジイソプロピルエーテル混合溶媒） ＩＲ（にＢｒ）　Ｃｍ−１ニジｃｏ　　１７３ＯＮＨＲ
（ＣＤＣ１３）δ値： １．３６（３１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、２．３０〜３．
４０（ＩＯＨ，ｍ）。

３．５０〜４．０３（７Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｎ、Ｑ
、Ｊ＝７Ｈ２）。

６．１２（ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、６．８０〜７
．７０　　（３１１，ｍ）。

７、９３（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　８．２７
（１ｔｌ、　ｓ）同様にして、表−２の化合物を得る。

（以下余白） 実施例２ ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［４−（１
，２−ジメトキシカルボニルエチル−１−ピペラジニル
］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステル５００１ｒＩｇを
エタノール５ｒｎ１および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液５ｄの混合溶液に加え、室温で１０時間反応させる。

反応終了後、水５ｍｉを加え、酢酸でｐＨ５．０に調整
し、析出品を濾取すれば、７−　［４−（１．２−ジカ
ルボキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−（２．４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボンｒ１ｉ３６０
ｍｇ（収率７９，８％）を得る。

融点；２５４〜２５６℃（再結晶溶媒；エタノール−水
混合溶媒） ＩＲ（にＢｒ’）ＣＷｔ−１；νｃｏ　　１７３ＯＮＭ
Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯ［））δ値； ３、２７　〜４．５８（ＩＯＨ，ｍ）、４．５８〜５．
００（１１１，ｍ）。

６、８３（１ｔｌ，ｄ，Ｊ＝６ＮＺ）、７．０２〜ａ．
００（３Ｈ，ｍ）。

８、　４０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　９．　
２３（ＩＨ，　ｓ）同様にして、表−３の化合物を得る
。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシ保護基を；
   Ｒ＾２は置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
   ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を； Ｒ＾３は式、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４は２つのカルボキシル基を有し、さらに置換基
   を有していてもよいアルキル基を；ｎ個のＲ＾５は同一
   または異なって、低級アルキル基を；Ｒ＾６は水素原子
   または低級アルキル基を；ｎは０、１、２、３または４
   を示す。）で表わされる基を示す。］ で表わされるキノリン誘導体およびその塩。