JPS5980665A - ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、 一般式〔Ｉ〕 で表わされる４〜オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
誘導体およびその塩に門する。

本発明の目的は、グラム陽性菌（６よびグラム陰性菌に
対して有効に作用し、とりわけ抗性物質耐性菌に対して
強力な抗菌作用を示す新規化合物ＣＩ）を提供すること
にある。

本発明の他の目的は、経口または非経口投与で高い血中
濃度と高い安全性を有する９ｆｒ　Ｊ−ｌな化合物を提
供することにある。

本発明者らは所期の目的を達成するために、鋭意研究を
行った結果、現在市販されている洋々の抗菌剤と化学構
造を異にする一般式〔■〕で表わされる４−オキソ−１
，４−ジヒドロニコチン酸誘導体またはその塩が、上記
の優れた性質を亨することを見出し、本発明を完成する
に至った。

以下、本発明化合物を詳説する。

一般式〔Ｉ″］において　Ｒ１のカルボキシル＆［Ｍと
しては、たとえば、接触還元、化学的還元またはその他
の緩和な条件で処理することにより脱離する性質のエス
テル形成基、または生体内において容易に脱離するニス
デル形成基、または水もしくはアルコールで処理するこ
とにより容易に脱離する性質の有機シリル、有機リン基
もしくは有機スズ基など、その他の種々の公知のエステ
ル形成基が挙げられる。

この種の保護基のうち好適な保護基としては、次のもの
が挙げられる。

（→　アルキル基。

←）置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニドｐ、カル
ボアルコキシ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアン、
シクロアルキル、ゾリール、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル
、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル、１−インダニル、２−インダニル、フリル、
ピリジル、４−イミ、ダゾリル、フタルイミド、スクシ
ンイミド、アセチジノ、アジリジン、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキ
ルピペラジノ、ピロリル、ピラゾリル、デアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、チアトリアゾリル、オ
キサトリアゾリル、トリアゾリル、デ］・ラゾリル、ピ
リジル、キノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベン
ゾチェニル、ペンゾオキサソリル、ベンゾチアゾリル、
クマリニル、２，５−ジメチルピロリジノ、１，４，５
．６−チトラヒドロピリミジニル、４−メチルピペリジ
ノ、２，６−シメチルピベリジノ、３−（２−メチル−
４＝ピロリニル）、３−（４−ピロリニル）、Ｎ−（メ
チルピペリジニル）、１，３−ペンゾジオキサラニル、
アルキルアミノ、ジアルキルアミン、アシルオキシ、ア
シルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル
、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシ、ア
リールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロアルキルオ
キシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキシ、アルコ
キシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオ
キシ、アリ−、ルオキシ力ルポニルオキシ、アルアル　
ルオキシ力ルポニルオキシ、複素環オキシカルボニルオ
キシ、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、アルアル　ルオキシ力ルポニル、シクロアル
キルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボ
ニル、１ｎＸＪ１オキシカルボニル、アルキルアニリノ
またはハロゲン、低級アルキルも１−＜は低級アルコキ
シで置換されたアルキルアニリノである置換低級アルキ
ル基。

ｅ−＞　　シフ目アルキル基：低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジ
オキソ２ン−４−イルコメチル基。

に）　アルケニル基。

（ホ）　アルキニル基。

（へ）　フェニル基または置換基が少なくとも１つの前
記（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基で
ある置換フェニル、または式で示される基もしくはその
置換誘導体（ｆｉｔ換基は前記←）で例示したものより
任意に選ばれる）、または式 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前Ｍ１
２←）で例示したものより任意に選ばれる）のようなア
リール基。

（ト）　　ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記（（ロ）で例示した置換基より任惹に選ばれた置換基
である置換ベンジルのようなアルアルキル基。

（至）　複素環式基または置換基が少なくとも１つの前
記（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基で
ある置換さ、ｈた複素環式基。

Ｑの　脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基が
メチルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂
環テトラヒドロナフチルおよび１ａ換基がメチルもしく
はハロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステ
リル、ビシクロＣ’ｔ’＋０）デシルなと。

に）脂環フタリジリデン低級アルキル井また（丁置換基
が７・ロゲンもしくは低級アルキル基であるそれらの置
換誘導体。

上で例示したカルボキシル保護基は代表例であり、また
つぎの文献に記載されて（・る保１基を任意に選択する
ことができる。

米国特許３，４９９，９０９号、３，５７３，２９６号
および３．６４１，０１８号；西独植許公開公報２，３
０１，０１４号、２．２５３，２８７号および２，３３
７，１０５号。

それらの中で更に好ましいカフ１月鷲゛キ７ル保護基と
しては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル−イ！（級アルキ０ル基
、アシルオキシアルキル基、アシルチオアルキル基、フ
タリジル基、インタ゛ニル芳；、フェニル基、１５換基
を有するかもしく番ま有しＶヨいフタリジリデン低級ア
ルキル基また＋Ｓ次の式で表わされる基のように生体内
で容易に月見肉「する基が洋げられる。

上述の好ましいカルボキシル保護基として（ま、具体的
に、たとえば、５−メチル−２−オキソ１．３−ジオキ
ソレン−４−イル−メチル−エチル−２−オキソ−１．
３＝ジ〕−キソレンー４ーイルーメチル、５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチ
ル、１；Ｌ．　ｌｘどの５−低級アルキルー２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル−低級アルアキル御
；　：　７°セトキシメチル、ピノくロイルオキ・ンメ
チル、プロピ２トニルオキシメチル、フ゛チ１ノルオキ
シメチル、イソブチリルオキシメチル、ノくし１ノルオ
キシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−
　ｎ　−　プロピル、１−ヒ°ノくロイルオキシエチル
、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル５４’．　フｚ
　ト１７）アシルオキシアルキル基；アセチルチオメチ
ル、ピバロイルチオメチル、ベンツ゛イルチオメチル、
ｐ−クロロペンゾイルチメーメチル　１　−　７　−’
ｃ　ｆルチオエチル、１−ピノくロイルチメ°エチル、
１−ペンソイルチオエチル、１−（ｐ−り’ロベンゾイ
ルチオ）エチル基などσ）アシルチオアルキル基；メト
キシメチル、エトキシメチル、フ。

ロポキシメチル、イソフ“ロボキシメチル、ｎ　−ブチ
ルオキシメチル基などのアノｌコキシメチル基；メトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル ニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ｎ−ブ
チルオキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ、−ブチルオキ
シカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−
エチル、１−エトキシカルボニルオキシ−エチル、１−
プロポキシカルボニルオキシ−エチル、１−インプロポ
キシカルボニルオキシ−エチル、１−ブチルオキシカル
ボニルオキシ−エチル基などのアルコキシカルボニルオ
キシ−アルキル基；メトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル基などのアルコキシカルボニルメチ
ル基；フタリジル署。

；インダニル基；フェニルｆ：２−（フタリシリテン）
−エチル、２−（５−フルオロフタリシリテン）−エチ
ル、２−（６−クロロフタリジリデ７ン）−エチル、２
−（６−メドキシフタリジリデン）−エチル基などのフ
タリジリデンアルキル基などが挙げられる。

また、一般式〔■〕中のＲ２およびＲ３の、アリール基
として、たとえば、フェニル、ナス１チルなどの基；複
素環式基としては、たとえば、チェニル、フリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、フラザニ
ルこ　ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、ピリジン−１−オキシド
−３または４−イル、ピリダジン−１−オキシド−６−
イル、トリアジニル、べ／ゾチェニル、ナフトチェニル
、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、イン
トリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフリ
ル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ジ
ノリニル、フテリシニル、イソクロマニル、クロマニル
、インドリニル、イソイントリニル、ベンゾオキサシリ
ル、トリアゾロピリジル、テトラシロピリダジニル、テ
トラシロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジ
アゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニルなどのＮ
、ＳおよびＯから選ばれる原子を１種以上有する５員、
６員および縮合環型複素環式基などが挙げられる。また
、Ｒ，３におけるアルアルキニル基としては、たとえば
、ビニル、アリル、インプロペニル、１−フロベニル、
２−ブテニル、２−ペンテニルなどのＣ７〜、アルケニ
ル基か、フェニル、ナフチルなどのアリール基で１Ｇ゛
換されている基、アルアルカジェニル基としては、たと
えば、１゜３−ブタジェニル、２，４−ペンタジェニル
ナトのＣ４〜８　アルカジェニル基が、上記と同様のア
リール基で置換されている基、アルアルキニル基として
は、たとえば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピ
ニルナトのＣ２〜８アルキニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換さ才ｌでいる基および複紫環−アルケニル
基としては、たトエハ、ビニル、アリル、インプロペニ
ル、１−フロベニル、２−ブテニル、２−ペン、テニル
などのＣ７〜６アルケニル基が、上記と同様の複素環式
基で置換されている基などが挙げられる。

そして上記のＲ２およびＲ，ｓの置換基としては、ハロ
ゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｅ。

−ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどの重鎖゛または分枝状Ｃ８〜１
ｏアルキル基；アルアルキル基、たとえハ、ベンジル、
フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどのフ
ェニル−Ｃ３〜４アルキルまたはナフチル−Ｃ１〜４ア
ルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基、たとえば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキン、インプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、Ｓｅｃ、−ブトキシ、
ｔｅｒｔ、−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどのＣ１〜、０
アルコキシ基；アルキルチオ基、たとえば、メチルチオ
、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ｎ−ブチルチオ、インブチルチオ、ｓｅｃ、−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ、−ブチルチオ、ヘンチルチオ、ヘキシル
チオ、ヘプチルチオ、オクチルチオなどの０１〜．。ア
７．キ、。

チオ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；アルキルアミ
ノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミノ
、インプＴルアミノ、ｓｅｅ　、−ブチルアミノ、ｔｅ
ｒｔ、−ブチルアミノなどのＣ１〜８アルキルアミノ基
；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジー゛ｎ−ブ
チルアミノなどのジ−Ｃ３〜８アルキル°アミノ基；カ
ルボキシル基；カルバモイル基；アシル基、たとえば、
ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのアルカノイル
基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアロイル
基、テノイル、フロイルなどの袂素堀カルボニル基；ア
シルオキシ基、たとえば、上記したと同様のアシル基か
ら成るアシル−〇−基；アシルアルキル外、たとえば、
上記と同様のアシル基が上記と同様のアルキル基に置換
したアシル−アルキル基；アシルアミノ基、たとえば、
上記と同様のアシル基から成ルア　シ／ｌ／　−Ｎ　Ｈ
−基：アルコキシカルボニル基、たとえば上記と同様の
アルコキシ基から成る７　）Ｌ／　：Ｉキシ−Ｃ−基；
アミノアルキル基、タトえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したＮＨ２−アルキル基；アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が、上記と同様のアルキル基に置換したアルキルア
ミノ−アルキル基；ジアルキルアミノアルキル基、たと
えば、上記と同様のジアルキルアミノ基が上記と同様の
アルキル基に１メイ換したジアルキルアミノ−アルキル
基；ヒドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のア
ルキル基にヒドロキシルが置換したＨＯ−アルキル井；
ヒドロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルキル基にヒドロキシイミノが置換したＨＯＮ＝アル
キル基；アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様
のアルコキシ基が上記と同Ｉａのアルキル基に置換した
アルコキシ−アルキル基；カルボキシアルキル基、たと
えば、上記と同様のアルキル基にカルボキシル基が置換
したＨＯＯＣ−アルキル基；アルコキシカルボニルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル
基が上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシ−〇
−アルキル基；スルホアルキル基、たとえば、上記と同
様のアルキル共にスルホ基がｆ＋１換したスルホ−アル
キルｐｊ：スルホ基；スルファモイル基；スルファモイ
ルアルキル基、た、とえば、上記と同様のアルキル基に
スルファモイル基が％＋７．換したスルファモイル−ア
ルキル基；カルバモイルアルキル基、たとえば、上記と
同様のアルキル基にカルバモイル基が置換したカルバモ
イル−アルキル井；アリール基、たとえば、フェニル、
ナフチルなどのアリール基；アリールチオ基、たとえば
、上記と同様のアリール基から成るアリール−Ｓ−基；
アリールオキシ基、たとえば、上記と同４？ｌｉのアリ
ール基から成るアリール−〇−基；オキソ基；チオキソ
基；メルカプト基；ウレイド基；・ヒドロキシアミノ基
；ヒドロキシアルキルアミノ基、たとえば、上記と同様
のヒドロキシアルキル基かう成るＨＯ−アルキル−ＮＨ
−基；ハロゲノアルキル基、たとえば、クロロメチル、
ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリ
フルオロメチル、ジクロロエチルなどのモノ−、シー、
トリーハロゲン−Ｃ１〜４アルキル基；アルケニル基、
たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−７’
ロベニル、２−ブテニル、２−ヘンテニルナトのＣ２〜
８アルケニル基；アルキニルＭ、ｔ、＝　トエハ、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどのＣ２〜８
アルキニル基；アルケニルアミノ基、たとえば、上記と
同様のアルケニル基から成るアルケニル−ＮＨ−にシク
ロアルキル基、たと女ば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などの０３〜．シクロアルキル基；シクロアルカジェニ
ル基、たとえば、シクロヘキサジェニル、シクロヘプタ
ジェニルなどのＣ６，８シクロアルカジェニル基；アル
キレンジオギシ基、たとえば、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシ、トリメチレンジオキシなどのＣ１〜４ア
ルキレンジオキシ基；接電環式４”　、たとえば、チェ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、インオキ
サシリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イ
ソイントリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピ
ラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、ピリジ
ン−１−オキシド−２−イル、ピリダジン−１−オキシ
ド−５−イＡ／、）　リアジニル、ベンゾチェニル、ナ
フトチェニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロ
メニル、イントリジニル、イソインドリル、インドリル
、イミダゾリル、プリニル、キノリル、インキノリル、
フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナゾ
リニル、ジノリニル、フタラジニル、インクロマニル、
クロマニル、インドリニル、イソイントリニル、ベンゾ
オキサシリル、トリアゾロピリジル、テトラシロピリダ
ジニル、テトラシロピリミジニル、チアゾロピリダジニ
ル、チアジアゾロピ°リダジニル、トリアゾロピリダジ
ニルなどのＮ。

ＳおよびＯから選ばれる原子を１以上有する５員、６員
および縮合環型接電坪式基；５−ニトロフルフリデンア
ミノ基などの１種以上の１ｔ；ｔ　挟基が挙げられ、と
りわけハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ア
ミン基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミン基、ニトロ基、アリール基、複ネ環式基などの１
−置換基が好ましく・。

上記のＲ２およびＲ３の置換基は、さらにハロゲン、ヒ
ドロキシル奉、カルボキシル基、ニトロ基、アルキル基
１．アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミン基（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ基としてはＲ２および
Ｒ３の［り換某として誉げたものと同様のものが誉げら
れる）などσ用柱以上のｉ４換基で置換されていてもよ
い。

また、本発明什合物のＲ２およびＲ３がヒドロキシル基
、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、これら
の基は公知の保護基で保護されて（・てもよ（・。ここ
にお〜・てヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒド
ロキシル基の保護基として使用し得る全ての基を含み、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メト
キシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ、−７”トキシカルボニル、ｌ、１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ジ゛フェ
ニルメトキシカルボニル、２，２．２−ト＋）クロロエ
トキシカルボニル、２，２．２−ト＋）ブロモエトキシ
カルボニル、２−フルフリル・オキシカルボニル、１−
アダマンチルオキシカルボニル、１−シクロシロビルエ
トキシカルボニル、３−キノリルオキシカルボニル、ア
セチル、ホルミル、クロロアセチルまたはトリフル＋ロ
アセチルなどの月見離しやす（・アシル基およびベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、２−ニトロフ
ェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ基などが挙
げられる。

また、アミン基の保に％基としては、通常アミノ保護基
として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリク
ロロエトキシカルボニル、ｌ・リプロモエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、ｐ−、ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルス
ルフェニル、（七ノー、シー、トリー）クロロアセチル
、トリフルオロアセチル、ホルミル、ｔｃｒｔ、−アミ
ルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフ
ェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１
−オキサイド−２−イルーメトキシカルボニル、２−フ
リルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル
、ｌ、１−ジメチルグロポキシカルボニル、イングロボ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、フタロイル、ザクシニル、１−アダマンチルオキシ
カルボニル、８−キノリルオキシカルボニルなどの脱離
しやす〜・アシル基が挙げられ、さらに、トリチル、２
−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ
、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−
クロロベンジリデン、２−ビトロキシ−１−ナフチルメ
チレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジンメチレン、１−
メトキシカルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシ
カルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニ
ル−２−ブチリデン（１７アセチルー２−プロピリデン
、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（２
−メトキシフェニル）カルバモイル）　−２−７’ロピ
リデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルノ（
モイル］−２−プロピリデン、２−エトキシカルボニル
シクロへキシリデン、２−エトキシ力ルポニルシクロベ
ンチリデン、２−アセチルシクロへキシリデン、３，３
−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離
しやす−・基またはジーもしくはトリーアルキルシリル
などのアミノ基の保護基が挙げられる。また、カルボキ
シル基の保膿基としては、７Ｊ’ｌ常のカルホキシル基
の保Ｒ基として使用し得るすべての基を３み、たとえば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ、−プロピル
、ｔｅｒｔ、−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、ｐ−二トロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチ
ル、ｐ−ノタンスルホニルベンソイルメチル、フタルイ
ミドメチル、トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２
−プロペニル、１．１−ジメチルプロピル、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、１，１−ジメチル−２−フロベニル、３−メチ
ル−３−フーＦ−ニル、サクシンイミドメチル、１−シ
クロプロピルエチル、メチルスルフェニルメチル、フェ
ニルチオメチル、ジメチル了ミノメチル、キノリノ−１
−オキサイド−２−メチル、ピリジン−１−オキサイド
−２−イル−メチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メ
チルｌ、仁どＱバー；で保■隻されている場合、また−
１四塩化チタンの如き、非金属化合物で保護さり、てい
る場合、さらに、特開昭４６−７０７３号およびオラン
ダ国公開公報７１０５２５９号に記載さオ］、ているた
とえばジメチルクロロシランの如きシリル化合物で保護
されている、−４合などが挙げられる。

一般式ＣＩ）で表わされる化合物の塩類としては、通常
知られているアミン基などの塩Ｓ性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基に、おける塩を結げることができる。

アミン基などの基準性基における塩としては、たとえば
、塩酸または硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、ギ酸、
トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酸ｒＩ８７’、Ｃト
の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸マタはナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩を、またカルボキシル基などの酸性基にお
ける塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウム
ブ！どのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩
；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−
フェネチルアミン、１−エフエナミン、ＮｌＮ−ジベン
ジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との墳また
はトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩を挙
げることができる。

また、本発明は一般式ＣＩ）で表わされる化合物および
その塩において異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、それらすべて
が包含され、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものであるっ次に、本発明の代表的化合物についての抗
菌作用および急付毒性を示す。

１、　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ
）第２３巻第１−２頁（１９７５年）〕に従い？４ｅａ
ｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（栄研化学社製
）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むＨｅａ
ｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａ１１ｎｒ培地（栄研化学社
製）Ｋ接種し、：４７℃、２０時間培養後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって
ＭＩＣ（μｉＦ／ｄ’）とした。但し接種１１は１０’
個／プレー）　（１０”個／　ａｒｅ　）とした。

畳　ベニシリネース産生菌 ロセファロスポリネース産生菌 試験化合物 １．６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ２．６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ３．１−（４−フルオロフェニル）−６−スチリル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ４．６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−
フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ５．１−（４−フルオロフェニル）−６−（５−メチル
チオフェン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 ６．６−（５−プロそチオフェン−２−イル）−１−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 ７．６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−
フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ８、６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチ７ｒｐ９．１−（４−フルオロフェニル）−６
−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１゜４−ジ
ヒドロニコチン酸 １ｏ、ｔ−（４−フルオロフェニル）−ｅ−（３−メチ
ル−４−メチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸１１、　１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン１ １２．１−（４−フルオロフェニル）−ａ−（４−（５
−ニトロ）フルフリデンアミノフェニル〕−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸 １３．１−（４−フルオロフェニル）、６−［２−（ピ
リジン−３−イル）ビニル］−４−オキソー１．４−ジ
ヒドロニコチン酸１４．６−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸 １５．１−（４−フルオロフェニル）−，６−［：２−
（ピリジン−４−イル）ビニル〕−４−オキンー１，４
−ジヒドロニコチン酸１６．１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−（４−（２−ヒドロキシエチ・ルアミノ）フ
ェニル）−４−オキソ−１，４−９ヒドロニコチン酸 １７．６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−４−メーキソー１，４−ジヒ
ドロニコチン陣 １８．６−（４−ジメチルアミノ−３−フルメ。

ロフェニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−オ
キ７〜１，４−ジヒドロニコチン酸 １９．６−（４−ジメチルアミノフェニル）＝１−（４
−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 ２０．１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−ヒ
ドロキシスチリル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ２１、１−（４−フルオロフェニル）−６−［：４−（
４−＝）ロフェニル）チオフェン−２−イルツー４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ２２．６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（２
−ヒト１１キシフエニル）−４−オ＝’Ｐソー１，４−
ジヒドロニコチン酸２３．６−（４−アリルアミノフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 ２４．１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（ナフタ
レン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸 ２５．１−（４−ヒドロキシフェニル、）−６−（５−
フェニルチオフェン−２−イル）−４−オキノー１，４
−ジヒドロニコチン酸２６．６−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−１−（ｓ−ヒドロキシナフタレン−１−イ
＃）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ２７、　６−　（４−ジメチルアミノフェニル）−１−
（２，４，６−）リフルオロフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸２８、　６−　（４Ｌジメ
チルアミノフェニル）−１−（４−ヒドロキシナフタレ
ン−１−イ＃　）　−４−オキノー１．４−ジヒドロニ
コチン酸 ２９．１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−
６−フェニル−１，４−ジヒドロニコチン酸 （資）、　６−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 ３１．１−（４−アセトキシフェニル）−６−（ベンゾ
フラン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ３２．１−（４−アミノフェニル）−６−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸 ３３．６−（ベンゾピロール−３−イル）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−４；＋］ｌ−ソー１，４−
ジヒドロニコチン酸 ３４．１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｃ５−（
４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル〕−４−
オキン〜１，４−ジヒドロニコチン酸 ３５、　６−（４−シ）チルアミノフェニル）−１−（
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−：ｉｒ
＊ソー１．４−ジヒドロニコチン酸 ３６．１−（４〜ヒドロキシフエニル）−６−（５−（
４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル〕−４
−オキソー１，４−ジヒドロニコチン酸 ３７．１−（４−アセチルオキシフェニル）−６−（４
−シ）チルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸３８．１−（４−ヒドロキシフェニル
）−４−オキノー６−（４−ビフェニリル）−１，４−
ジヒドロニコチン酸 ３９．１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（５−メ
チルチオフェン−２−イル）−４−オキノー１，４−ジ
ヒドロニコチン酸４０、　　ｔ　−（、ｉ−ヒドロキシ
フェニル）−６−（キノリン−７−イル）−４−オキソ
−１゜４−ジヒドロニコチン酸 ４１．６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（３
−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキ７−
１．４−ジヒドロニコチン酸 ４２．６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−（２
−フルオロ−４−ヒドロキシフェ＝　ル）−４−オキ：
／−１．４−ジヒドロニコチン酸 ４３．１−（４−アセチルオキシ−２−フルオロフェニ
ル）−６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 ４４．１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキンー
６−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル〕−１，
４−ジヒドロニコチン酸 （以下余白） ２、急性毒性試験 前記の試駿化合物１３．１４および１６のマウス（ＩＣ
Ｒ系♂、体重１８〜２４ｆ）静脈内投与におけるＬＤ５
゜値は２００■／Ｋｐ以上であった。

次に、本発明化合物の製造法について峠、明する。

本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説する
。

（以下余白） （Ｖ）　、　　　　　　　　　　Ｉｆｆ）２ ＣＩ！：１ 一般式（ＩＦ）で表わされる化合物は常法により、たと
えば、対応するＲ”　ＣＨＯを原料として用いるウイツ
ティッヒ反応により製造される。この化合物に、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドジ゛メチル、アセタールまた＆
’ｔ、’Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ールを反応させた後、Ｒ”ＮＨ，を反応させることによ
って一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物に瞬くことが
できる。この反応に使、用される溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルフル
ブなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンナトのハロ　□ゲン化炭化水素類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな′どのスル
ホキシド類が使用される。アセタール′類の使用量は一
般え（ＩＩ）っよゎあｔ、、８イ５合よ、ヵい５．えユ
よ、とりわけ１．０〜１．２倍モルが好ましく、この反
応は通常θ〜８０℃で数十分〜数十時間で完了する。醪
いて、Ｒ２ＨＨ，を反応させるには上記と同様の溶媒を
使用し、アミン類を一般式〔■〕で表わされる化合物に
対して当モル羅用（・、０＝１００℃で数十分〜数十時
間反応させＪｌばよ（・。

また、別法として、一般式〔１■〕で表わされる化合物
に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸メチ
ルを反応させた後、Ｒ２ＮＩ（２を反応させて一般式［
１１０で表わされる化合物に導くてとができる。オルト
ギ酸エステル類を一般式［ＩＩ］で表わされる：化合物
に対して当モル以上、好ましくは、１．０〜１．２倍モ
ル使用し２０〜１００℃で数分〜数十時間反応させる。

次℃・で前記と同様の溶媒の存在乍または熱溶媒下で、
一般式（ｎ）辱表わされる化合物に対して当モル以上、
好ましくは１．０〜１．２倍モルのＲ２ＮＨ２を反応さ
せて、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得ること
ができる。

次＋Ｃ、一般式［ＩＶ）で表わされる化合物は、一般式
（ｎ［）で表わされる化合物を加熱閉環反応させること
により製造される。この反応は、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類、ポリリン酸エチルなどのリン酸エステル類
などの溶媒の存在下または無溶媒下、５０〜１５０℃で
数時間〜数十時間で完了する。

さらに、一般式（Ｖ）で表わされる化合物は一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物に脱水素試薬を作用させること
ｐコよって製造される。脱水素試薬としては、たとえば
、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキ
ノン、テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンまたはテトラク
ロロ−〇−ベンゾキノンなどが挙げられ、一般式［ＩＶ
）で表わされる化合物に対して尚モル以上、好ましくは
１．０〜１．２倍モル使用すればよい。この反応は通常
溶媒中で行われ、好適な溶媒としては、たトエば、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジメチルセルソルブナ
トのエーテル類などが挙げられろ。この反応は０〜１０
０℃、数分間〜数十時間で完了する♂このようにしてイ
１トられた化合物を１市常の方法、たとえば、アルカリ
または酸の存在下、０〜１００℃で数分間〜数十時間加
水分解することにより一般式［Ｉａ）で表わされる化合
物を得ることができる。

上記反応経路によって一般式〔Ｖ〕または［Ｉａ）で表
わされる化合物を製造する際、一般式、〔１■〕で表わ
される化合物および／または一般式［ＩＶ）で表わされ
る化合物を単離することなく次の反応に付すことができ
る。

なお、一般式［ＬＴ　）〜〔ｖ〕で表わされる化合物が
反応部位以外の部位に活性基（たとえば、ヒドロキシル
基、アミノ基、カルボキシル基ナト）を有する場合、あ
らかじめ活性基を常法に従って保護しておき、反応終了
後常法により保護基を脱離させて製造する。

このようにして製造された化合物は所望匠応じ、常法に
従って、たとえば、カルボキシル基のエステル化、アミ
ド化、アミン基のウレイド化、アルキル化、アルケニル
化、アルキリデン化、ヒドロキシル基のアシル化、アル
コキシ基のヒドロキシル化などの変換を行ってもよ（・
。

本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜に用（・て、常法に従って、錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟こ
う剤、注射剤などに訃、Ｉ製する。また、投与方法、投
与量および投与回数は麿、者の症状に応じて適宜這択１
−ることかでき、通常成人に対しては、経口または非経
口（注射投与、直腸部位への投与）的投与にて、０．１
〜１００　ｔｎｆ／に９／日（一般式［Ｊ］で表わされ
る化合物に換訂して）を１〜数回に分割して投与すれば
よ−・。

次に、本発明’４ｅｉｈａ例および製剤例を挙げて説明
する。

参考例 ベンゾ〔ｂ〕チオ７エンー２−アルデヒド１．６１およ
び〔２−メトキシ−３−（メト」′ジカルボニル）アリ
ル〕トリフエニルホスボニュウムプロミド５．１２をメ
タノール２０　ｍｌＫＭ’＋　ＩＷさせ、室温下に攪拌
しながら、２．５５Ｎナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液４．３　ｒｐｅ　ｔｊ（１０分間を要して滴下す
る。この混合物をさらに同温度で２０分間反応させた後
、減圧下に溶媒を留去し、水２０ｍ１を加え、つ（・で
、クロロホルム２０ｍ１で抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシラノ、で乾煙した後、減圧下ｔ・−溶妹を留去
する。得られた残留物をカラムクロマトフランイー　（
和光シリカゲルＣ−２００：溶離剤、ベンゼン：１１−
ヘキサン＝３　：　１）でわｊＨ４傅してγ由４ｊζ１
１勿５・１１）る。これをジオキサン１２ｍｊ！に溶解
させた後、０．ＩＮ硫酸１２ｍ１を加えて１００℃で１
．５時間反応させる。

ついで、この混合物を室温まで冷却し、水２０ｍｅを添
加して析出する結晶を濾取する。これな水洗した後乾燥
すれば、融点１０５〜１０７℃を示す５−（２−ベンゾ
（ｂ）チェニル）−３−オキン−４−ペンテン酸メチル
エステル１．１１を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　’　：　ｖ　　　１６２５Ｃ＝０ 同様にして、次の化合物を得た。

Ｒ”　ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３実施例１゜ （１１５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル２．Ｏｆをベンゼン１０ｍ７
！に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル！、°アミドジメ
チルアセタール１．２ｆを加えて、７０℃で１．５時間
反応させる。ついで律温まで冷却し、ｐ−フルオロアニ
リン１．１２　ｆを加工て、１．５時間反応させる。反
応終了後、ジエチルエーテル１０ｍ７！を加え、析出し
た結晶を濾取した後、ジエチルエーテル１０−で洗浄す
れば、Ｑ点１６６〜１６８℃を示す５−（４−クロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノメチレン
）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル２．２
２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ’　ニジ（＝＝９１７０ＯＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）δ値： ３．８７　（３Ｈ，Ｓ　、−ｃｏｏＣ！！３）　。

７．７０　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　、　−ＣＨ
＝ＣＨ−Ｃ０−）　。

８．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、−ｃ旦＝ＣＨ
−Ｃｏ−）。

８．６５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ’＝１４ｋＴｚ、　　ン
Ｃ＝Ｃ旦ＮＵ−）同様にして、次の化合物を得た。

（２＋５−（４−クロロフェニル）−２−（、ｉ−フル
オロフェニルアミノメチレン）−３−オキソ−４−ベン
ゾン酸メチルエステル：ｚ、ｏｙｙＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１５コニ溶解させ、１４０℃で４時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下に（秤拝を留去し、１−：ら
れた残留物をカラムクロマトグシクイー（和光シリカゲ
ルＣ−２００：溶出）［剤、ベンゼン：酢酸エチル−３
：１）で精製スれば、油状の６−（４−クロロフェニル
）−１−（、Ｓ−フルオロフェニル）−４−オキソ１．
４．５　Ｈ（ｉ−デトラヒドロニコチン酸メチルエステ
ル１．１２を得る。

ＪＲ（ニ　−　ト　）ｔｍ’：　　　ν（＝Ｑ　　１７
２５ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ値： ２．５〜３．５　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ，−２Ｈ）　。

３．８０　　（：うｎ　、　　ｓ　、　　　ｃｏｕｃｈ
　　）　＋５．３０　（ＩＨ９Ｉｎ、　ｃ、　Ｈ）　。

８．６５　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。

（３１６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−１，４，５゜６−チトラヒ
ドローコチン酸メチルエステル１．０１ｉ′をベンゼン
２０−に溶解させ、８０℃で２．３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン０．７２およびベンゼン
５　ｍｌから成る溶液を滴下させ、ついで同温度で３０
分間反応させる。反応終了後、反応液から減圧下に溶媒
を留去し、残留物をクロロホルム３０コおよび水３０　
ｍｌ　Ｋ　１４濁させる。これを、炭酸水素ナトリウム
でｐＨ７，５に調整した後、有便も層を分取する。つ（
・で、これを水３０ｒｒｌおよびｆｉｅｔ　ｆｏ食塩水
３０ｍｅでＩ＋Ｉｉ４次洗浄し、無水価酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒をｊｄ去すれば、融点２５
０〜２５４℃ｒ示す（ｉ、（４−クロロフェニル）−１
−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル０，８５　ｆを得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ　’　ニジ。＝８１７３
５ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ）δ値： ３．８２　（３Ｈ，Ｓ　、　−ｃｏｏｃｕ、　）　。

６．４８　（ＩＦＴ、　　ｓ、　Ｃ５−Ｈ）。

６．４５　（１ｆ］、　　Ｓ、　Ｃ，−Ｆｆ　）同Ａｉ
ｔ２　Ｋして、次の。化合物を得た。

（４）　６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸メチルエステル０．５　ｆをメタノール５ｔｄおよ
びＩＮ＝水酸化ナトリウム水溶液５−から成る混合溶媒
に溶解させ、室温で３０分間反応させる。反し’６終了
後、反応液を酢酸でｐＨ５，５に調整し、析出した結晶
を濾取した後、水１０−で洗浄し乾燥すれば、融点１９
９〜２０４℃を示す６−（４−クロロフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒ
ドロニコチン酸０，４？ヲ１％ル。

”Ｒ（ＫＢｒ）創−１ニジｃ＝。１７２５ＮＭＲ（ｄ、
−ＤＭＳＯ）δ値ニ ア、０２　（ＩＨ，Ｓ、　Ｃ，−Ｈ）。

８．８０　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。

実施例２゜ （１）２−ナンドアルデヒド３．１９および（２−メト
キシ−３−メトキシカルボニルアリル）−トリフェニル
ホスホニウムプロミド９．４ｔを塩化メチレン２５渭ｌ
に溶解させ、攪拌下、室温で５０％水酸化ナトリウム水
溶液１９−を加えた後、′　　同温度で２０分間反応さ
せる。反応終了後、反。

芯液から塩化メチレン層を分取し、水洗する。１ついで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
する。残留物にジエチルエーテル３０ｔｄを加え、不溶
物を濾別した後、濾液を濃縮して油状物を得る。これを
ジオキサン４５−および０．Ｉ　Ｎ硫酸４０ｍ１．から
成る混合溶媒に溶解させ、３０分間還流する。ついで、
・反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル１００ｍｇで
抽出操作に付し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた結晶をベンゼン５０ｍ
＆１Ｍ濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール２．４１を力１１え、６０℃で３０分間反応
させる。反応液を宇温まで冷却し、ｐ−アミノフェノー
ル２．２ｆを加六て、同、温度で２時間反応させる。析
出した結晶を濾取し、ベンゼン、５−で洗浄した後、乾
燥すれば、融点１９１〜１９２．５℃を示す２−（４−
ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−５−（２−ナフ
チル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル１
．７ｆ４１１−得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　’　ニジ、＝ｏ１７１０同様にして
、次の化合物を７１Ｊだ。

Ｒ８ＣＨ＝ＣＨＣ０Ｃ＝ＣＨＮＨＲ” ＯＯＣＨ３ （２１２−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）
−５−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−ペンテン酸
メチルエステル１．７ｆをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１２−に溶解させ、１４０℃で２時間反応させる。反
応終了後、減圧下に溶媒を留去し、歿清をカラムクロマ
ト・グラフィー（和光シリカゲルＣ−２００：溶離剤、
クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製する。

得られた油状物をジオキサン１５ｄＫ溶解させ、８０℃
に加熱する。これに２．３，５．６−テトラクロロ−ｐ
−ベンゾキノン１．１ｆをジオキサン１５コに溶解させ
た溶液を８０℃で滴下する。滴下終了後、減圧下に溶媒
を留去する。残留物にクロロホルム：メタノール＝５＝
１の混合溶媒２０−を加え、結晶を濾取し、これを上記
したと同様の一混合溶媒５−で洗浄を−た徒、乾燥すわ
ば、語意２Ｂθ℃以上を示す１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−（２−ナフチル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸メチルエステル０，７５　ｆを得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　（：ｍ−’　；シｃ＝ｏ１７３０．１
７１０同従属して、次の化合物を得た。

実施例３゜ １１５−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル２．５２に無水酢酸２．
Ｏｆおよびオルトギ酸エチル１．４２を加えて、８０℃
で１時間反応させる。生成する酢酸エチルを留去して得
られた残漬をベンセン１５−に溶解させ、ｐ−フルオロ
ア＝　ＩＪ　ｙｌ、１ｖを加え室温で１時間反応させる
。反応終了後、析出した結晶を濾取し、ベンゼン１０ｍ
で洗浄した後乾燥すれば、融点１６１〜１６４℃を示ｔ
２−（４−フルオロフェニルアミノメチレン）　−ｓ　
−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−４−ペ
ンテン酸メチルエステル２．９２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　　’　　：　ｌ’ｃ＝ｏ　１７
０５，１６６０同様にして、次の化合物を得た。

Ｒ’１ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ＝ＣＨＮＨＲ’Ｃ００ＣＲ。

（２＋２−（４−フルオロフェニルアミノメチレン）−
５−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル２．９ｆをＮ、Ｎ−ジメ、チ
ルホルムアミド２５ｔｄＫ溶解させ、１４０℃で２時間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残漬をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−２００：溶離剤、クロロホルム）で精製して油状物
を得る。これをベンゼン３０−に溶解させ、８０℃で２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
１．９２をベンゼン１８−ニ溶解させた溶液を滴下する
。滴下終了後、反応液を室温に冷却した後、析出品を濾
取し、こ、ン１をベンゼン３０ｍ１で洗浄する。この結
晶をメタノール２〇−およびＩＮ−水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍ１からなる混合液に溶解させ、室温で３０分
間反応させる。反応液を酢酸でｐＨ６，０に調狭し、析
出した結晶を濾取し、水洗した後乾燥すれば、融点２４
９〜２５０℃を示す６−（４−アセトアミノフェニル）
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチンＰ２．３１を得る。

ＩＲ（ｋＢｒ）　ｏｔ＋〜１　：ｙｃ＝。１７２０同様
にして、次の化合物を得た。

実施例４゜ ５−　（３−メチル−４−ジメチルアミノフェニル）−
３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル２．Ｏｆを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄに溶解させ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．１ｆ
を加え７０℃で１．５時間反応させる。つし・で、ｐ−
フルオロアニリン１．Ｏｆを７０℃で加え、８０℃で２
時間、更に１４０℃で３時間反応させる。反応終了後、
反応液を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。

残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカケルＣ
−２００：溶離剤、クロロホルム）で精製して油状物を
得る。これをジオキサン３０ｍｅに溶解させ、８０℃で
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン２．１２をベンゼンＩＯＦ／！に溶解させた溶液を流
下する。流下終了後同温度で３０分間反応させ、減圧下
にγ容媒を留去する。残留物をクロロホルム、５０ａｅ
および水５０　ｍｌ　Ｋ　懸濁させ、炭「”ν水渭ナト
リウムでｐＨ７，５に１４整した後、有機層を分取する
。これを水１０−および飽和食塩水２０−で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ｉｄ・圧下に溶
媒を留去すれば、励点２１７〜２２０℃を示す１−（４
−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−４−ジメチ
ルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル１．８１を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ　　　’　　　：　　ν（＝Ｑ
　　１７２５．　　１７０５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）シ値
： ３．８５　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＯＯＣＨ３）。

６．５１　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ５−ＨＬ ＨＨ！（Ｈ ｓ、３ｏ　（ＩＩ］、　Ｓ、　Ｃ２−Ｈ）同様にして、
次の化合物を得た。

実施例５゜ 実施例１−（４）と同様にして、対応するメチルエステ
ル体を加水分解して、次の化合物を得た。

実施例 １−（４−フルオロフェニル）　−ａ　−（、４−ジメ
チルアミノフエニ／Ｉ／　）　−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸１２をクロロホルム１〇−に溶解さ
せ、感温でトリエチルアミン０．３２ｔおよび１−ピバ
ロイルオキシ−１−ヨウドエチル０．７６　Ｆを加え、
同温度で２時間反応させる。

反応終了後、反応液を０．Ｉ　Ｎ−水酸化すトリウム水
溶液２０加：および水２０ｍ１でｌｌｊｌ次洗浄１２、
無水値凸ノマグネシウムで乾燥した後、イ、改圧下に溶
媒を留去する。残留物にジエチルエーフ゛ル：ｎ−へギ
サン＝１：１の混廿溶媒２０７を加身て不ｆｕ物を乃と
月ソすれば、融点１１７〜１２０℃を示す１−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチンＦｉＪ＝１
−ヒバロイルオキシエチルエステル０．６ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　ニジ（＝Ｑ　１７４５．１
７２０ｇ瞭ＩＲ（ＣＤＣ１３）δ値： １．２２　（９Ｈ，ｓ、−０ＣＯＣ（Ｃω、）。

Ｃも ２．９８　（６Ｈ，Ｓ、　−Ｎ（ｃＨ３）２　　）＋６
．６４　（ＩＨ，ｓ、　ＣＢ−Ｈ）。

８．３７　（ＩＪ　　ｓ、　Ｃ２Ｈ） 同様にして次の化合物を得た。

（（ （（ 実施例７゜ ６−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニルフェニル）
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル０，２５ｆをアニ
ソール２．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２．５　ｍ７
！から成る混合溶媒に溶解さぜ、体温で１．５時間反応
させる。反応彰了後反応液から減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をエタノール２．５１ｒＬｌおよびＩＮ
−水ｊＮ化ナトリウム水溶液２．５−かりなる混合溶媒
に溶解させ、室温で３時間反応させる。反応終了後、反
応液に水２０ｍｅおよびベンゼン２０ｍ１を力「１え、
水層を分取する。得られた水溶液を酢１１ρでｐＨ５，
５に調整し、析出した結晶を濾蝦すれば、部中点２８０
℃以上を示すＧ−（４−刀ルポキシフェニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチンｆｆ’？０．１０ｆを得る。

ＩＩＫＢｒ’）　ｔｒｉ”−’　：　ＷＣ，、ｓｏ　１
７２０＋　１７１ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ６．９７　（ＩＨ，ｓ、　ＣＢ　−Ｈ）。

Ｈｌ ７．９４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝、８１−１２．　）１００
Ｃ？　　）＋旦′ ８．７３　（ＩＨ，ｓ、　　Ｃ２−Ｈ）実施例８゜ ６−（４−アセトアミノフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−、ｉキン−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸０．５１をメタノール３　ｍｅおよび１０％水酸化
ナトリウム水溶液３ｍｌから成る混合溶媒に溶解させ、
６０℃で４時匿ｌＩ′：ｉ応させる。反応終了後、反応
液を室温まで冷却■２、酢酸でｐＨ６，ＯＫ調整する。

析出した結晶をｊｌ、・Ｖ取し、水洗した後乾燥すれば
、ｒ！１１１点２６２〜２６６℃を示す６−（４−アミ
ノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチンｐ　Ｏ，３６ｆを肖る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｏｎ　’　：　ｖ。、＝。１７１５Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ　Ｏ）δ値： 旦 ７．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２，Ｈ２Ｎ−％　　
）。

旦 ８．６７　（ＬＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 同様に対応するアセトアミノ体な加水分角イして、次の
化合物を得た。

実施例９゜ １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソート、４−ジヒドロニコチン酸０
．２ｖを４７％臭イし７に学位や７ｍｅに懸濁させ、２
時間加熱還流さ・せる。反応終了後、反応液を室温まで
冷却し、水１０ｍ／！で希釈した後、２０％水酸化ナト
リウム水溶１１階でｐＨ１２Ｋ　調整シ、クロロホルム
２０−で洗ｎ（する。つ（・で、この水溶液を酢酸でｐ
Ｈ６，０１１こＲ：ｌ’、ｌ′Ｉζし、析出する結晶を
濾取した後、水洗すり、　＆ｆ、ｌ：ｊｌｈ点１８５〜
１９３℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−６−（
４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン（４９０、１５９’４テ得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　’　　：　　シ０＝０１７０５
ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ値： ６．８０　（ＩＨ，ｓ、　ＣＢ　−Ｈ）ｔｓ、６０　（
ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。

実施例１０゜ ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチンＦ、２
０．３９および５Ｌニトロフルフラール０，１５　ｔを
エタノール１ｏ−に懸濁させ、８０℃で２時間反応させ
る。反応終了後、反応液を＝ｉ−＋で冷却し、不溶物を
濾別する。閉成から減圧下に溶媒を留去し、残留物にジ
エチルエーテル１０ｍｅを加え不溶物を濾取すれば、融
点１２９〜１３１℃ヲ示ス１−　（４−フルオロフェニ
ル）−６−Ｃ４−〔（５−ニトロンルフリデン）アミノ
〕フェニル〕−４−オギソー１，４−ジヒドロニコチン
ｍｏ１３ｙを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｇ＋　’　：　Ｌ’Ｃ＝６１７２０゜
’Ｎｏ２１３５０ 実施例１１゜ ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチンρ６．
５ｔをメタノール５０　ｍｌ　Ｉｆ’、　％５゜濁させ
た後、５℃に冷却し、チオニルクロリド３．９２を１０
分間を曹して滴下する。部下Ｐ了後、混合液を６時間還
流し、つ（・で反Ｆし液を室温まで冷却した後、減圧下
に溶媒を留去する。

残留物に水３０ｍｅおよびクロロホルム３０ｍ／！を加
え、炭酸水素ナトリウムでｐ、Ｈ７にａｈａ　肋し、水
層を分取する。この人漏液を飽和食ぢ１水層０ｍ１で洗
浄した後、無水＠酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。１−らねた結晶性物質をジエチルエーテ
ル５０ｔＬ１１で洗浄すれば、融点２５０℃り上を示す
６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−シヒトＩ：Ｉ　＝コｆン
酸メチルエステル６．７２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　（７ｎ　’　　：　’。＝ｏ１７２Ｏ
ＮＭＲ（ｄ−ＴＦＡ）δ値： ３．７５　（３１−Ｔ、　ｓ、　−ＣＯＯＣＨ，）。

４．１５　（２）Ｊ、　ｂｓ、馬Ｎ−９゜旦Ｈ ８，３５（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 実施例 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニルンー４−オキンー１　、４−　ジヒドロニコチン酔
メチルエステルυ、７　ｆを酢酸５＋ｎｌおよび水４　
ｎｌから成る混合溶媒Ｋ　Ｉ’（ｉ　Ｍさせ、室温下で
、シアン１°歳ナトリウム０，３　ｆを水３−に溶角了
させた酸液を５分間を要して滴下した後、同温度で２時
間反応させる。反応終了後、反応液に水１０ＴＷ１．を
加え析出する結晶を濾取する。

この結晶をメタノール５−およびＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液５ｆｆｉ１！から成る混合液に懸濁させ、室温
下で３０分間攪拌する。均一になった溶液を酢酸でｒ）
Ｈ６，ＯＫＡ整し、析出する結晶な濾取、水洗した後乾
燥すれば、融点１８５〜１９０℃（分解）を示す１−（
４−フルオロフェニル）−６−（４−ウレイドンエニル
）−４＝オキンー１４−ジヒドロニコチン酸０．５１を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｔｙｎ　’　ニジ（＋＝８１７２ＯＮ
ＭＲ（ａ６−ＤＭＳＯ）δ値： ３．５０　（ＩＨ，、ｂｓ、　Ｈ２ＮＣ０ＮＨ−）。

６．１１　（２Ｈ，ｂｓ、）ＩｃＯＮＨ−）。

６．８６（ＩＨ，８，Ｃ，ｌ　−Ｈ）。

■旦 ■旦 ｓ、６４　（ＩＨ，ｓ、Ｃ２−Ｈ） 実施例１３゜ ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−）ルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル０．３５．ｒヲＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５　ｍｌ　Ｋ　溶解させ、ついで２−ブロモエタノー
ル１１およびトリエチルアミン０．３２を１７１］六、
ｊ′〃流下で２時間反応させる。反応終了後、反応前を
室温まで冷却し、水１０ｍ７！を加え、クロロホルム１
０ｍ１で抽出する。

抽出油を飽和食塩水１０ｍ／で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下に溶ｔＩ−を留去した後、得ら
牙する残留物をカラムクロマトグラフィー（１日光シリ
カゲルＣ−２００：溶１雁剤、クロロホルム）で）：イ
製し油状物を得る。これを、メタノール２　ｍｌおよび
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶’７ｉ’ｉ　：Ｉ　ｍｅか
ら成る混合ｉｆｆに溶解させ、室温で３０分間反応させ
る。反応終了後、反応液を酢酸でｐＨ６，０Ｋ訓督し、
析出する結晶をｅ！ホ、水洗した後乾燥すれば、融点２
２６〜２２８℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−
６−［：４−Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）アミノフ
ェニル〕−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸０
．１５１を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　ニジ、−８１７２ＯＮＭＲ
（ａ−ＴＦＡ）δ値。

３．７５〜４．５０　（４Ｈ，ｍ、　ＨＯＣＨ匹ａｔＮ
）＋月■ ９．４８　（ＬＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 実施例１４ ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル０．５ｒをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
πｌＫ溶解させ、アリルクロリド０．２３　Ｆおよびト
リエチルアミン０．３１を加え還、流下で３時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を冷却し、水１０−を加え、
クロロホルム１０ｒｎｌで抽出する。抽出液を飽和食塩
水１０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下に溶媒を留去した後、イμられる残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００：溶離
剤、クロロホルム）で精製し油状物を刊・る。これをメ
タノール２ｍｌおよびＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液３
ｍ７！から成る混合液に溶解させ、室温で３０分間反応
させる。

反応終了後、反応液を酢酸でｐＨ６，０に調整し、析出
する結晶を濾取し、水洗した後乾燥すれば、融点１８３
〜１８５℃を示す６−（４−Ｎ−アリルアミノフェニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸０．３２　Ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｒｎｌ　ニジ（＝Ｑ　１７２ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ値： ３．６７　（２Ｈ，ｂｓ、　ＣＨ２＝ＣＨ悦ＮＨ−）１
４．５０　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２−ＣＨＣＨ２ＮＨ−）
　。

５．２０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＮＨ）ｔ
５．７１　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２＝Ｃ１ｉＣＨ２ＮＨ−
）ｔ！！■ ！！旦 ８．５８　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 実施例１５゜ １−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（
４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチンＰｏ、３Ｆを４７％臭化水素ｒｐ１０
　ｍｌにイ１（昂濁させ、漂流下で２時間反応させる。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１０ｔｑｅで
希釈する。これを２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に
ｈ４整し、クロロホルム２０ｍＡで洗浄する。水層を酢
酸でｐＨ６，０に調整し、析出する結晶を濾取し、水１
０ｔｎｅで洗浄した後乾燥すれば、融点２５０℃す上を
示す１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１
，４−ジヒドロニコチン自′？（１，１７Ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　ニジｏ＝。１７２ＯＮＭＲ
（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δ　イ直　：２．９７　（６Ｈ
：ｓ、勘当）２Ｎ−）８．６０　（Ｈ（、Ｓ、　Ｃ２−
ＨＬ ｌｏ、４５　（ＩＨ，ｂｓ　、　−夢ＯＨ）同様にして
、次の化合物を１１，１石。

実施例１６ １−（４−アセトアミノフェニル）−６−（２−ナフチ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル０．５ｇ″をエタノール１０ｍ１および１０％
水酸化す）　ＩＪウム水溶液１０−から成る混合浴Ｉ智
如溶解させ、芋流下で３時間反応させる。反応終了後、
反応・液を室温まで冷却し、水２０ｍｅで希釈ずろ。こ
ｈを酢酸でｐＨ５、５Ｋ　ｉｉｉ、ｉｌ整し、析出した
に１品を；Ｌ、竹即し、水洗した後乾燥すれは、融点１
４８〜１５１℃を示す１−（４−アミノフェニル）−６
−（２−す７−１−　ル）　−４−オキソ−】、４−ジ
ヒドロニコチン酸１）、３８ｆ’を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：　ｉ’Ｎ１１　３４７０
．３３６０ν。工。１７１５．１７００ 同様にして、次の化合物ｋ　得た。

２ （以下ヅｒ白） 実施例１７゜ ６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−ヒ）
’ロキシフェニル）−４−オー’ｒ：／−１゜４−ジヒ
ドロニコチン酸１ｖを無水酢酸１０ｍに混合し、１３０
℃で２時間反応させる。反応終了後、反応液す室温まで
冷却し、水１５０ｍβ中へ導入する。１時間攪拌した後
酢酸エチル１５０ｍ１を加え有機層を分取する。水１０
０　ｍｌおよび飽和食塩水５０−で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、残渣にジエチルエーテル２０−を加えて濾取すれば、
融点１２８〜１３１℃を示す１−（４−アセチルオキシ
フェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４
−オキソ−１４−ジヒドロニコチン酸、０．７５９を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｒＩ−’　ニジｃ＝。１７６０．１
７２０．１７（ｔ。

同様にして、次の化合物を得た。

実施例１８ （１）　　３−オキソ−４−ヘキセン酸メチルエステル
と４−フルオロアニリンから実施例４と１盲１４シ験に
して製造した１−（４−フル７Ｉ−ロフェニル）−６−
メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ：＝コｆ７ｅメ
チルニスｒ　ル（融点ｔ　９０〜１９５℃）　０．７　
？、ニコチンアルデヒド０，３２　ｆ　・ｋＥよＯ；無
水酢酸０．５８　Ｆを混合し、還流下で５時間反応させ
る。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水２０ｙ＋
＋６を加え、クロロボルム４０ｍで３回抽出する。クロ
ロホルム層を飽和食塩水５゜ｍｅで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２
００：溶離剤、クロロボルム）で精製すれば、融点２０
１〜２０４℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−６
−［２−（ピリジン−３−イル）エチニルクー４−オキ
ンー１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル０，４
９６　ｔを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｔ７ｎ’　ニジ、、＝ｏ１７２５．１
７００（２）１−（４−フルオロフェニル）−６−（２
−（ピリシン−３−イル）エデニル〕−４−オキ７−１
　、４−　ジヒドロニコチン酸メチルエステル０，４５
　ｆをエタノール９ｍｌおよび１０％水酸化ナトリウム
水溶液９ｍｌからなる混合液に懸濁させ、室温で３０分
間反応させる。反応終了後、反応液を酢酸でｐＨ６，０
［調整する。析出した結晶を濾増し、乾燥すわば、融点
２５０℃以上を示す１−（４−フルオロフェニル）−６
−［２−（ピリジン−３−イル）エチニル〕′−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸０．３５７　ｙを得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’　　：　シ、、＝８１．７１Ｏ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ　Ｏ）δ値： 実施例１９゜ １−（４−フルメロフェニル）−６−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸０．７０Ｏｆに、イソ
ニコグーンアルデヒド０．３３　ｆおよび無水酢酸０，
６１　ｆを加え、還流下で５時間反応させる。反応終了
後、反応液Ｃζ水３０ｔｎ１．を加えクロロホルム３０
−で３回抽出する。クロロホルム層を飽第１１食塩水２
０ｍ１で洗西ｉした後、無水硫酸マグネシウムで乾４ｐ
６する。減圧下に溶媒を留去すれば、融、点２０５〜２
１５℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−６−〔２
−（ビＩＪ　シフ　−−４−イル）コニデニル〕−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチンｆｆｆｉ２０，４２
ｙ’を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｎｒ　’　ニジ。＝０１７１５．１
６９０同様にして次の化合物を得た。

実施例２０゜ ３−オキソ−５−（ビロール−２−イル）−４−ペンテ
ン酸メチルエステルｌｆを一ベンゼン５ｍＡに溶解させ
、これＫＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール０．７４　ｆを加え、７０℃で１．５時間反応させ
る。ついで４−ヒドロキシアニリン０．５６Ｆを加え、
室温下で１時間反応させる。析出する結晶を８．・厚取
し、こねをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−に溶角
１させ、１４０℃で３時間反応させる。反応終了Ｖ、反
応液を室温まで冷却させ、減圧下に溶媒を留去する。残
留物をカラムクロマトグラフィー（イ０光シリカゲルＣ
−２００：溶峠剤、クロロホルム）で１′Ｎ製して油状
物を得る。こねをジオキサン１０ｒｎＩＶに溶解させ、
９５℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベ
ンゾキノン０．５７をジオキサン５ｍｌ　Ｋ溶解させた
溶液を滴下する。送下終了後、同ｆＡＷで３０分間反応
させ、反応液を室蘭まで冷却する。析出する結晶を濾取
し、これをメタノール５−および１０％水Ｒθ化ナトリ
ウム水溶液１０ｍ６からなる混合液に溶解させ、室温で
３０分間反応させる。反応終了後、反応液を酢ｉ５１で
ｒ）Ｈ６，０に調整し、析出する結晶をｉ成泡し、水洗
した後乾燥すれば、融点２５０℃以上を示す１−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−６−（ピロール−
２−イル）−１，４−ジヒドロニコチン酸０．３ｆを得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ〜’　：　ｙｏ＝ｏ１７１０Ｃ，
−Ｈ）、。

９．０　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２Ｈ） 実施例２１゜ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４
−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸０．１５　Ｆを４７％臭化水素酸１０
７に懸濁させ、還流下で２時間反応させる。反応終了後
、反応液を室温まで冷却し、水１０−で希釈する。これ
を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整し、
クロロホルム２０ｍｅで洗浄した後酢酸でｐＨ６，０に
調整する。クロロホルム５０ｔｒｔｅで抽出し飽和食塩
水３０−で洗浄した後、無水硝酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−２００：溶！［ＩＪ、クロ
ロホルム：メタノール＝１５：１）で精製すれば、融点
２２３〜２２７℃を示す１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸０，０５　ｆを得
る。

工Ｒ（ＫＢｒ）　ＣｎＸ−ｔ　、シｏ＝ｏ１．７２０．
１７００実施例２２゜ ６−（４−アセトアミノフェニル）−１−（３−ピリジ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル０，５ｆをメタノール３−および１０％水酸化
すｊ　ＩＪウム水溶液５−ｍ１Ｋ溶解させ、６０℃で４
時間反応させる。反応紡了後反応液を室温まで冷却し、
酢酸でｐＩ（６，０に調整する。析出する結晶を濾取し
、水１０ゴで洗浄した後乾燥すれば、Ｕ１点２０７〜２
０８℃を示す６−（４−ンミノフェニル）−１−（３−
ピリジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
０．３４　ｆｔ’を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：　シ、＝ｏ１’７，２０
．１７００ｘ＊ｙｒＲ（ａ６−ＤＭＳ　Ｏ）δ値：５．
５９　（２Ｈ，ｂｓ、−Ｎ五）。

旦′ ６．８５　　（ＩＨ，Ｓ、　　Ｃ，−１（）。

■（ 旦 ８．７７　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ） 製剤例１． ６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ンｒ′ｌ２＝１−ピバロイルオキシエチルエステル５０
　ｆ　、　ａ　Ｊ％セルローズ４９ｖ１コーンスターチ
５０２およびマグネシウムステアレート１９を混合し、
フラット型錠剤］００Ｍ１″ｆυこ打錠して錠剤を得る
。

製剤例２ ６−　（ｒｉ　−ジメチルアミノフェニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸＝１−ピバロイルオキシエチルエステル１０
０　？およびコーンスターチ５０　Ｆを混合し、１００
０カプセルに充填してカプセル剤を得る。

特許用た１人 富山化孕工業株式会社 第１頁の続き ２１５１００　）　　　　　　　　　６６７５−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ２１３．１００　　　　　　　　　　　　　７１３８−
４　Ｃ２４９１００）　　　　　　　　　　　　　７１
３２−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２１３１００　　　　　　　　　　　　　７１３８−４
　Ｃ３３３１００）　　　　　　　　　　　　　８２１
４−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０９／１０ ２１３１００　　　　　　　　　　　　　７１３８−４
　Ｃ３３３１００）　　　　　　　　　　　　８２１４
−４Ｃ＠発　明　者　小西義憲 高岡市佐加野（佐加野新町）１０ ０−７２ ０発　明　者　新田純 滑川市菰原２００ ０発　明　者　三角後二部 富山市松若町９−１ ０発　明　者　長木秀嘉 富山市不二越町２−２１ ０発　明　者　北山功 富山市豊田町１−６−４ ０発　明　者　永井順子 富山市五ネ副７６３ ０発　明　者　渡辺泰雄 富山市西田地方町２−４−９ ０発　明　者　松原信之 富山車中川原新町２８５−４ ０発　明　者　南新三部 富山市中田１６７ ０発　明　者　才用勇 富山市大泉中町７−５２ 手　　動、　　袖　　止　　七 昭和５８年１０月１８８ 特Ｗ「庁長官島 ｔ　事件の表ボ 昭和５７年特許願第１８８９３０号 ２、発明の名称 ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン師“６３抑体 ３、　抽出をする者 事件との胸係　％計重願人 住所〒１６０東京都新佑区西幼柘三丁１２番５号４、　
補正命令の日付 自　　発 ５、　補正の対象 明細誓の「発明の詳細な説明」の翻 ６、　補正の内容 （１）明細書第４頁第６行〜第７行、同第６１ノ第５行
、同第８頁第１２行、同第９頁第１８行および第１９行
、並びに同第１０頁絹１行ｉｏよひ第２行〜比３行 ［ジオキンレンコ　の記載を、 「ジオキンール」　と訂正１−る。

（２）同第３２頁第１行 「（ナフタレン−１−イルｌ　−４−７１キソー」の記
載を、 「（ナフタレン−２−イル）−４−オギンー」どｄＪ正
する。

（３）同第６３頁の身中、上から６爺１日の化合物ｒ　
（）−Ｊ　　のｂ【シ載を、 「（阪　」　とｇＪｔｆＥ−Ｊる。

（４）同第８４負の表のＭ］行 以　　　上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. で表わされろ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
   誘導体およびその塩。