JPH0261947B2 - - Google Patents

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JPH0261947B2
JPH0261947B2 JP57188930A JP18893082A JPH0261947B2 JP H0261947 B2 JPH0261947 B2 JP H0261947B2 JP 57188930 A JP57188930 A JP 57188930A JP 18893082 A JP18893082 A JP 18893082A JP H0261947 B2 JPH0261947 B2 JP H0261947B2
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JP
Japan
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oxo
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acid
dihydronicotinic
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JP57188930A
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JPS5980665A (ja
Inventor
Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitsuta
Shunjiro Misumi
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Junko Nagai
Yasuo Watanabe
Nobuyuki Matsubara
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to GB08328784A priority patent/GB2130580B/en
Priority to US06/546,165 priority patent/US4698352A/en
Priority to FR8317355A priority patent/FR2535320B1/fr
Priority to KR1019830005102A priority patent/KR880000727B1/ko
Priority to IT49240/83A priority patent/IT1218336B/it
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Priority to CA000440006A priority patent/CA1326023C/en
Priority to SE8305950A priority patent/SE455092B/sv
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Publication of JPH0261947B2 publication Critical patent/JPH0261947B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式［］ K0471 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル
保護基を、R2は、置換基を有するアリール基
または置換基を有するかもしくは有しない複素
環式基を、R3は、置換基を有するかもしくは
有しないアルアルケニル、アルアルカジエニ
ル、アルアルキニル、アリール、複素環−アル
ケニルまたは複素環式基を示す。」 で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸誘導体およびその塩に関する。 本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して有効に作用し、とりわけ抗生物質耐
生菌に対して強力な抗菌作用を示す新規化合物
［］を提供することにある。 また、本発明の他の目的は、経口または非経口
投与で高い血中濃度と高い安全性を有する新規な
化合物を提供することにある。 本発明者らは、所期の目的を達成するために、
鋭意研究を行つた結果、現在市販されている種々
の抗菌剤と化学構造を異にする一般式［］で表
わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸誘導体およびその塩が、上記の優れた性質を有
することを見出し、本発明を完成するに至つた。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 一般式［］において、R1のカルボキシル保
護基としては、たとえば、接触還元、化学的還元
またはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離す
る性質を有するエステル形成基；生体内において
容易に脱離するエステル形成基；水もしくはアル
コールで処理すれば容易に脱離する性質を有する
有機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基な
ど；またはその他の種々の公知のエステル形成基
が挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的につぎのものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、シ
クロアルキル、アリール、アルキルチオ、アル
キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
コキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−イン
ダニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、
４−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイ
ミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサト
リアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キ
ノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジノ、４−（５−メチル−２−ピロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキ
シ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環オキシ、アルコキ
シカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボ
ニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキ
シ、アルアルキルオキシカルボニルオキシ、複
素環オキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル
オキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカ
ルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキル
アニリノまたはハロゲン、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基：低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは［２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル］メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル基、 または式 K0472 「式中、−Ｘ−は、−CH＝CH−Ｏ−，−CH＝
CH−Ｓ−，−CH2CH2S−，−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−，−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝
CH−CO−または−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）、
または式 K0473 「式中、−Ｙ−は、−（CH2）3−または−（CH2）4
−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）の
ようなアリール基。 (ト) ベンジル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換ベンジル基のようなアルアルキ
ル基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジル基および置
換基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの
置換誘導体、脂環テトラヒドロナフチル基およ
び置換基がメチルもしくはハロゲンであるその
置換誘導体またはトリチル、コレステリルもし
くはビシクロ［４，４，０］デシル基など。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
その置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、またつぎの文献に記載されている保護基を任
意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 それらの中で更に好ましいカルボキシル保護基
としては、たとえば、５−低級アルキル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル−低級ア
ルキル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオ
アルキル基、フタリジル基、インダニル基、フエ
ニル基、置換基を有するかもしくは有しないフタ
リジリデン低級アルキル基または次の式で表わさ
れる基のように生体内で容易に脱離する基が挙げ
られる。
【式】
【式】
【式】 「式中、R4は、水素原子または公知の置換基
を有するかまたは有しない直鎖もしくは分枝鎖
アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキ
ル、脂環式または複素環式基を、R5は、水素
原子またはアルキル基を、R6は、公知の置換
基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分枝
鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアル
キル、脂環式または複素環式基を、R7は、水
素原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有
するかもしくは有しないアルキル、シクロアル
キル、アリールまたは複素環式基または式−
（CH2）oCOOR4（ただし、R4は、前記した意味
を、ｎは、０，１または２を示す）を、ｍは、
０，１または２を意味する。」 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、
具体的に、たとえば、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、５−
エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル−メチルおよび５−プロピル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基な
どの５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル−低級アルキル基；アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソ
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシ−エチル、１−アセトキシ−ｎ−
プロピル、１−ピバロイルオキシ−エチルおよび
１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などのア
シルオキシアルキル基；アセチルチオメチル、ピ
バロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ
−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチ
オエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベン
ゾイルチオエチルおよび１−（ｐ−クロロベンゾ
イルチオ）エチル基などのアシルチオアルキル
基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチルおよびｎ−ブト
キシメチル基などのアルコキシメチル基；メトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ
−ブトキシカルボニルオキシメチル、tert.−ブト
キシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカル
ボニルオキシ−エチル、１−エトキシカルボニル
オキシ−エチル、１−プロポキシカルボニルオキ
シ−エチル、１−イソプロポキシカルボニルオキ
シ−エチルおよび１−ブトキシカルボニルオキシ
−エチル基などのアルコキシカルボニルオキシ−
アルキル基；メトキシカルボニルメチルおよびエ
トキシカルボニルメチル基などのアルコキシカル
ボニルアルキル基；フタリジル基；インダニル
基；フエニル基；並びに２−（フタリジリデン）−
エチル、２−（５−フルオロフタリジリデン）−エ
チル、２−（６−クロロフタリジリデン）−エチル
および２−（６−メトキシフタリジリデン）−エチ
ル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げ
られる。 また一般式［］中のR2およびR3のアリール
基としては、たとえば、フエニルおよびナフチル
などの基；複素環式基としては、たとえば、チエ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリ
ニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、ピ
リジン−１−オキシド−３または４−イル、ピリ
ダジン−１−オキシド−６−イル、トリアジニ
ル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフ
リル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾ
リル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キ
ナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソク
ロマニル、クロマニル、インドリニル、イソイン
ドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリ
ジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリ
ミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなど
のＮ，ＳおよびＯから選ばれる原子を１種以上有
する５員、６員および縮合環型複素環式基などが
挙げられる。また、R3におけるアルアルケニル
基としては、たとえば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび
２−ペンテニルなどのC2〜8アルケニル基が、フエ
ニルおよびナフチルなどのアリール基で置換され
ている基、アルアルカジエニル基としては、たと
えば、１，３−ブタジエニルおよび２，４−ペン
タジエニルなどのC4〜8アルカジエニル基が、上記
と同様のアリール基で置換されている基、アルア
ルキニル基としては、たとえば、エチニル、１−
プロピニルおよび２−プロピニルなどのC2〜8アル
キニル基が、上記と同様のアリール基で置換され
ている基並びに複素環−アルケニル基としては、
たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１
−プロペニル、２−ブテニルおよび２−ペンテニ
ルなどのC2〜8アルケニル基が、上記と同様の複素
環式基で置換されている基などが挙げられる。 そして上記のR2およびR3の置換基としては、
ハロゲン原子、たとえば、フツ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子など；アルキル
基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−
ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチルおよびオクチルなどの直鎖または分岐状
C1〜10アルキル基；アルアルキル基、たとえば、
ベンジル、フエネチル、ナフチルメチルおよびナ
フチルエチルなどのフエニル−C1〜4アルキルまた
はナフチル−C1〜4アルキル基；ヒドロキシル基；
アルコキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチ
ルオキシおよびオクチルオキシなどのC1〜10アル
コキシ基；アルキルチオ基、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.
−ブチルチオ、tert.−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチル
チオなどのC1〜10アルキルチオ基；ニトロ基；シ
アノ基；アミノ基；アルキルアミノ基、たとえ
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec.−ブチルアミノおよ
びtert.−ブチルアミノなどのC1〜8アルキルアミノ
基；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ
およびジ−ｎ−ブチルアミノなどのジ−C1〜8アル
キルアミノ基；カルボキシル基；カルバモイル
基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチルお
よびプロピオニルなどのアルカノイル基、ベンゾ
イルおよびｐ−ニトロベンゾイルなどのアロイル
基、テノイルおよびフロイルなどの複素環カルボ
ニル基；アシルオキシ基、たとえば、上記と同様
のアシル基から成るアシル−Ｏ−基；アシルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアシル基が上記
と同様のアルキル基に置換したアシル−アルキル
基；アシルアミノ基、たとえば、上記と同様のア
シル基から成るアシル−NH−基；アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、上記と同様のアルコキシ
基から成るアルコキシ
【式】基；アミノアルキ ル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にアミ
ノ基が置換したNH2−アルキル基；アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキ
ルアミノ基が上記と同様のアルキル基に置換した
アルキルアミノ−アルキル基；ジアルキルアミノ
アルキル基、たとえば、上記と同様のジアルキル
アミノ基が上記と同様のアルキル基に置換したジ
アルキルアミノ−アルキル基；ヒドロキシアルキ
ル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にヒド
ロキシル基が置換したHO−アルキル基；ヒドロ
キシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルキル基にヒドロキシイミノ基が置換した
HON＝アルキル基；アルコキシアルキル基、た
とえば、上記と同様のアルコキシ基が上記と同様
のアルキル基に置換したアルコキシ−アルキル
基；カルボキシアルキル基、たとえば、上記と同
様のアルキル基にカルボキシル基が置換した
HOOC−アルキル基；アルコキシカルボニルア
ルキル基、たとえば、上記と同様のアルコキシカ
ルボニル基が上記と同様のアルキル基に置換した
アルコキシ
【式】アルキル基；スルホアルキル 基、たとえば、上記と同様のアルキル基にスルホ
基が置換したスルホ−アルキル基；スルホ基；ス
ルフアモイル基；スルフアモイルアルキル基、た
とえば、上記と同様のアルキル基にスルフアモイ
ル基が置換したスルフアモイル−アルキル基；カ
ルバモイルアルキル基、たとえば、上記と同様の
アルキル基にカルバモイル基が置換したカルバモ
イル−アルキル基；アリール基、たとえば、フエ
ニルおよびナフチルなどのアリール基；アリール
チオ基、たとえば、上記と同様のアリール基から
成るアリール−Ｓ−基；アリールオキシ基、たと
えば、上記と同様のアリール基から成るアリール
−Ｏ−基；オキソ基；チオキソ基；メルカプト
基；ウレイド基；ヒドロキシアミノ基；ヒドロキ
シアルキルアミノ基、たとえば、上記と同様のヒ
ドロキシアルキル基から成るHO−アルキル−
NH−基；ハロゲノアルキル基、たとえば、クロ
ロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブ
ロモメチル、トリフルオロメチルおよびジクロロ
エチルなどのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲン−
C1〜4アルキル基；アルケニル基、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、
２−ブテニルおよび２−ペンテニルなどのC2〜8ア
ルケニル基；アルキニル基、たとえば、エチニ
ル、１−プロピニルおよび２−プロピニルなどの
C2〜8アルキニル基；アルケニルアミノ基、たとえ
ば、上記と同様のアルケニル基から成るアルケニ
ル−NH−基；シクロアルキル基、たとえば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのC3〜8
シクロアルキル基；シクロアルカジエニル基、た
とえば、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプ
タジエニルなどのC6〜8シクロアルカジエニル基；
アルキレンジオキシ基、たとえば、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシおよびトリメチレンジオ
キシなどのC1〜4アルキレンジオキシ基；複素環式
基、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラ
ザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニ
ル、モルホリニル、ピリジン−１−オキシド−２
−イル、ピリダジン−１−オキシド−６−イル、
トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニ
ル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジ
ニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニ
ル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テ
トラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、
チアジアゾロピリダジニルおよびトリアゾロピリ
ダジニルなどのＮ，ＳおよびＯから選ばれる原子
を１以上有する５員、６員および縮合環型複素環
式基；並びに５−ニトロフルフリリデンアミノ基
などの１種以上の置換基が挙げられ、とりわけ、
ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、ニトロ基、アリール基および複
素環式基などの置換基が好ましい。 上記のR2およびR3の置換基は、さらにハロゲ
ン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニト
ロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基（ハロ
ゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルキルアミ
ノおよびジアルキルアミノ基としては、R2およ
びR3の置換基として挙げたものと同様のものが
挙げられる）などの１種以上の置換基で置換され
ていてもよい。 また、本発明化合物のR2およびR3がヒドロキ
シル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する
場合、これらの基は、公知の保護基で保護されて
いてもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保護
基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として
使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、１，
１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダ
マンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボ
ニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチルおよ
びトリフルオロアセチルなどの脱離しやすいアシ
ル基並びにベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、２−ニトロフエニルチオお
よび２，４−ジニトロフエニルチオ基などが挙げ
られる。 また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、
（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、ホルミル、tert.−アミルオキ
シカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メト
キシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−ジ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチル
オキシカルボニルおよび８−キリノルオキシカル
ボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、
さらに、トリチル、２−ニトロフエニルチオ、
２，４−ジニトロフエニルチオ、２−ヒドロキシ
ベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベン
ジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレ
ン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１
−メトキシカルボニル−２−プロピリデン、１−
エトキシカルボニル−２−プロピリデン、３−エ
トキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチ
ル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プ
ロピリデン、１−［Ｎ−（２−メトキシフエニル）
カルバモイル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−
（４−メトキシフエニル）カルバモイル］−２−プ
ロピリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキ
シリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチ
リデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび
３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデ
ンなどの脱離しやすい基並びにジ−およびトリ−
アルキルシリルなどのアミノ基の保護基が挙げら
れる。また、カルボキシル基の保護基としては、
通常のカルボキシル基の保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso.−プロピル、tert.−ブチル、
ｎ−ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニ
トロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメ
チル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、
フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１，１
−ジメチル−２−プロペニル、１，１−ジメチル
プロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、３−メチル
−３−ブチニル、スクシンイミドメチル、１−シ
クロプロピルエチル、メチルチオメチル、フエニ
ルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン
−１−オキシド−２−イル−メチル、ピリジン−
１−オキシド−２−イル−メチルまたはビス（ｐ
−メトキシフエニル）メチルなどの基で保護され
ている場合、および四塩化チタンのような非金属
化合物で保護されている場合、さらに、特開昭46
−7073号およびオランダ国公開公報7105259号に
記載されている、たとえば、ジメチルクロロシラ
ンのようなシリル化合物で保護されている場合な
どが挙げられる。 一般式［］で表わされる化合物の塩類として
は、通常知られているアミノ基などの塩基性基ま
たはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙
げることができる。アミノ基などの塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸もしくは硫酸な
どの鉱酸との塩；シユウ酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン
酸との塩；またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩を、またカルボキシル基など
の酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との
塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエ
ネチルアミン、１−エフエナミンもしくはＮ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機
塩基との塩；またはトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジエチルアミンもしくはジ
シクロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基
との塩を挙げることができる。 また、本発明は、一般式［］で表わされる化
合物およびその塩において異性体（たとえば、光
学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在
する場合、それらすべてが包含され、また、すべ
ての結晶形および水和物におよぶものである。 つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌
作用および急性毒性を示す。 １ 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー
（CHEMOTHERAPY）第23巻、第１〜２頁
（1975年）］にしたがい、ハートインフユージヨン
ブロース（Heart Infusion broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハ
ートインフイージヨンアガー（Heart Infusion
agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で
20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌
の発育が阻止された最小濃度をもつてMIC（μ
ｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は、104個／
プレート（106個／ml）とした。 その結果を、表−１に示す。 なお、表−１中の記号は、それぞれ、つぎの意
味を示す。 ＊ ：ペニシリネース産生菌 ＊＊：セフアロスポリネース産生菌 試験化合物 １ ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フル
オロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 ２ ６−（４−クロロフエニル）−１−（４−フル
オロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 ３ １−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
６−スチリル−１，４−ジヒドロニコチン酸 ４ ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸 ５ １−（４−フルオロフエニル）−６−（５−メ
チルチオフエン−２−イル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ６ ６−（５−ブロモチオフエン−２−イル）−１
−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ７ ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（２−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸 ８ ６−（５−クロロチオフエン−２−イル）−１
−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 ９ １−（４−フルオロフエニル）−６−（４−メ
トキシフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸 10 １−（４−フルオロフエニル）−６−（３−メ
チル−４−メチルアミノフエニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 11 １−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−
（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 12 １−（４−フルオロフエニル）−６−［４−（５
−ニトロフルフリリデンアミノ）フエニル］−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 13 １−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
６−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−１，
４−ジヒドロニコチン酸 14 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 15 １−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
６−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−１，
４−ジヒドロニコチン酸 16 １−（４−フルオロフエニル）−６−［４−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）フエニル］−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 17 ６−（ベンゾチオフエン−２−イル）−１−
（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 18 ６−（４−ジメチルアミノ−３−フルオロフ
エニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 19 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（４−フルオロ−２−ヒドロキシフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 20 １−（４−ヒドロキシフエニル）−６−（４−
ヒドロキシスチリル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸 21 １−（４−フルオロフエニル）−６−［３−（４
−ニトロフエニル）チオフエン−２−イル］−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 22 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（２−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸 23 ６−（４−アリルアミノフエニル）−１−（４
−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸 24 １−（４−ヒドロキシフエニル）−６−（ナフ
タレン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸 25 １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ
−６−（５−フエニルチオフエン−２−イル）−
１，４−ジヒドロニコチン酸 26 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 27 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オ
キソ−１−（２，４，６−トリフルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロニコチン酸 28 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 29 １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ
−６−フエニル−１，４−ジヒドロニコチン酸 30 ６−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−
ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸 31 １−（４−アセトキシフエニル）−６−（ベン
ゾフラン−２−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸 32 １−（４−アミノフエニル）−６−（４−ジメ
チルアミノフエニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸 33 ６−（ベンゾピロール−３−イル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸 34 １−（４−ヒドロキシフエニル）−６−［５−
（４−メトキシフエニル）チオフエン−２−イ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸 35 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（２−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 36 １−（４−ヒドロキシフエニル）−６−［５−
（４−ヒドロキシフエニル）チオフエン−２−
イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸 37 １−（４−アセチルオキシフエニル）−６−
（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 38 ６−（４−ビフエニリル）−１−（４−ヒドロ
キシフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 39 １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ
−６−（５−メチルチオフエン−２−イル）−
１，４−ジヒドロニコチン酸 40 １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ
−６−（キノリン−７−イル）−１，４−ジヒド
ロニコチン酸 41 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−
（３−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 42 ６−（ベンゾチオフエン−２−イル）−１−
（２−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 43 １−（４−アセチルオキシ−２−フルオロフ
エニル）−６−（ベンゾチオフエン−２−イル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 44 １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ
−６−［４−（チオフエン−２−イル）フエニ
ル］−１，４−ジヒドロニコチン酸
【表】
【表】
【表】 ２ 急性毒性試験 前記の試験化合物13，14および16のマウス
（ICR系〓、体重18〜24ｇ）静脈内投与における
LD50値は、200mg／Kg以上であつた。 つぎに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、自体公知の方法またはそれら
を適宜組み合わせることによつて製造することが
できるが、たとえば、以下の製造ルートにしたが
つて製造することができる。 K0479 K0480 「式中、R2およびR3は、それぞれ、前記した
と同様の意味を有し、R8は、R1で説明したと
同様のカルボキシル保護基を示す。」 以下、上記製造ルートにしたがつて、本発明化
合物の製造法を説明する。 一般式［］の化合物の製法 一般式［］で表わされる化合物は、常法によ
り、たとえば、一般式R3CHO（式中、R3は、前
記したと同様の意味を有する。）で表わされる化
合物を原料として用いるウイツテイツヒ
（Wittig）反応により製造することができる。 一般式［］の化合物の製法 (i) 一般式［］で表わされる化合物に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルア
セタールなどのアセタール類を反応させた後、
一般式R2NH2（式中、R2は、前記したと同様の
意味を有する。）で表わされるアミン類を反応
させることによつて、一般式［］で表わされ
る化合物に誘導することができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に不
活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルもしくはジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルムもしくは
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；またはジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類が使用
される。 アセタール類の使用量は、一般式［］で表わ
される化合物に対して当モル以上、とりわけ1.0
〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、０
〜80℃で、数十分〜数十時間で完了する。 ついで、一般式R2NH2で表わされるアミン類
を反応させるには、上記と同様の溶媒を使用し、
一般式R2NH2で表わされるアミン類を一般式
［］で表わされる化合物に対して当モル量用い、
０〜100℃で、数十分〜数十時間反応させればよ
い。 (ii) また、別法として、一般式［］で表わされ
る化合物に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまた
はオルトギ酸メチルなどのオルトギ酸エステル
類を反応させた後、一般式R2NH2で表わされ
るアミン類を反応させて、一般式［］で表わ
される化合物に誘導することができる。 オルトギ酸エステル類の使用量は、一般式
［］で表わされる化合物に対して当モル以上、
とりわけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応
は、通常、20〜100℃で、数分〜数十時間で完了
する。 ついで、一般式R2NH2で表わされるアミン類
を反応させるには、前記(i)と同様の溶媒の存在下
または無溶媒下で、一般式R2NH2で表わされる
アミン類を一般式［］で表わされる化合物に対
して当モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル用
い、一般式［］で表わされる化合物を得ること
ができる。 一般式［］の化合物の製法 つぎに、一般式［］で表わされる化合物は、
一般式［］で表わされる化合物を加熱閉環反応
させることにより製造することができる。 この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドも
しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；またはポリリン酸エチルなどのリン酸エステ
ル類などの溶媒の存在下または無溶媒下、50〜
150℃で、数時間〜数十時間で完了する。 一般式［ｂ］の化合物の製法 さらに、一般式［ｂ］で表わされる化合物
は、一般式［］で表わされる化合物に脱水素試
薬を作用させることによつて製造することができ
る。 脱水素試薬としては、たとえば、２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、
２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノ
ンおよび３，４，５，６−テトラクロロ−ｏ−ベ
ンゾキノンなどが挙げられる。 脱水素試薬の使用量は、一般式［］で表わさ
れる化合物に対して当モル以上、とりわけ、1.0
〜1.2倍モルが好ましい。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、好適な溶
媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルおよびジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ
る。 この反応は、通常、０〜100℃で、数分間〜数
十時間で完了する。 一般式［ａ］の化合物の製法 一般式［ｂ］で表わされる化合物を通常の方
法、たとえば、アルカリまたは酸の存在下、０〜
100℃で、数分間〜数十時間加水分解することに
より、一般式［ａ］で表わされる化合物を得る
ことができる。 上記製造ルートにしたがつて一般式［ｂ］ま
たは一般式［ａ］で表わされる化合物を製造す
る際、一般式［］で表わされる化合物および／
または一般式［］で表わされる化合物を単離す
ることなく、そのまま、つぎの反応に付してもよ
い。 なお、一般式［ａ］，［ｂ］，［］，［］お
よび［］で表わされる化合物が、反応部位以外
の部位に活性基（たとえば、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、カルボキシル基など）を有する場合、あ
らかじめ、これらの活性基を常法にしたがつて保
護しておき、反応終了後、常法により保護基を脱
離させることができる。 このようにして製造された化合物は、所望に応
じ、常法にしたがつて、たとえば、カルボキシル
基のエステル化、アミド化、アミノ基のウレイド
化、アルキル化、アルケニル化、アルキリデン
化、ヒドロキシル基のアシル化、アルコキシ基の
ヒドロキシル化などの変換を行つてもよい。 本発明化合物を医薬として使用する場合、通常
製剤化に使用される担体を適宜用いて、常法にし
たがつて、錠剤、カプセル剤、散剤、シロツプ
剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調
製する。また、投与方法、投与量および投与回数
は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口ま
たは非経口（注射投与、直腸部位への投与）的投
与にて、0.1〜100mg／Kg／日（一般式［］で表
わされる化合物に換算して）を１〜数回に分割し
て投与すればよい。 つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例
を挙げて説明する。 参考例 ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−アルデヒド1.6
ｇおよび〔２−メトキシ−３−（メトキシカルボ
ニル）アリル〕トリフエニルホスホニウムブロミ
ド5.1ｇをメタノール20mlに溶解させ、室温下に
撹拌しながら、2.55Nナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液4.3mlを10分間要して滴下する。こ
の混合物をさらに同温度で20分間反応させた後、
減圧下に溶媒を留去し、水20mlを加え、ついで、
クロロホルム20mlで抽出する。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、ベンゼ
ン：ｎ−ヘキサン＝３：１）で精製して油状物を
得る。これをジオキサン12mlに溶解させた後、
0.1N硫酸12mlを加えて100℃で1.5時間反応させ
る。ついで、この混合物を室温まで冷却し、水20
mlを添加して析出する結晶を濾取する。これを水
洗した後乾燥すれば、融点105〜107℃を示す５−
（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル1.1ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νc=01625 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 １ (1) ５−（４−クロロフエニル）−３−オキソ−４
−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをベンゼン
10mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール1.2ｇを加えて、70℃で
1.5時間反応させる。ついで室温まで冷却し、
ｐ−フルオロアニリン1.12ｇを加えて、1.5時
間反応させる。反応終了後、ジエチルエーテル
10mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル10mlで洗浄すれば、融点166〜168
℃を示す５−（４−クロロフエニル）−２−（４
−フルオロフエニルアミノメチレン）−３−オ
キソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.2ｇを
得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01700 NMR（CDC13）δ値： 3.87（3H，ｓ，−COOCH3 ）， 7.20〜7.70（4H，ｍ， K0508 ）， 7.41（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz， K0509 ）， 7.68（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz， K0510 ）， 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，−CH＝ＣＨ−CO
−）， 8.25（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，−ＣＨ＝CH−CO
−）， 8.65（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，Ｃ＝ＣＨNH−） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】 (2) ５−（４−クロロフエニル）−２−（４−フル
オロフエニルアミノメチレン）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇを、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、
140℃で４時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200：
溶離剤、ベンゼン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すれば、油状の６−（４−クロロフエニル）−
１−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロニコチン酸メチ
ルエステル1.1ｇを得る。 IR（ニート）cm-1：νC=01725 NMR（CDC13）δ値： 2.5〜3.5（2H，ｍ，C5−Ｈ）， 3.80（3H，ｓ，−COOCH3 ）， 5.30（1H，ｍ，C6−Ｈ）， 7.0〜7.5（8H，ｍ，
【式】）， 8.65（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】 (3) ６−（４−クロロフエニル）−１−（４−フル
オロフエニル）−４−オキソ−１，４，５，６
−テトラヒドロニコチン酸メチルエステル1.0
ｇをベンゼン20mlに溶解させ、80℃で２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン0.7ｇおよびベンゼン５mlから成る溶液を滴
下させ、ついで同温度で30分間反応させる。反
応終了後、反応液から減圧下に溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム30mlおよび水30mlに懸濁
させる。これを、炭酸水素ナトリウムでPH7.5
に調整した後、有機層を分取する。ついで、こ
れを水30mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すれば、融点250〜254℃を示す
６−（４−クロロフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸メチルエステル0.85ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01735 NMR（d6−DMSO）δ値： 3.82（3H，ｓ，−COOCH3 ）， 6.48（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 7.2〜7.7（8H，ｍ，
【式】）， 8.45（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】 (4) ６−（４−クロロフエニル）−１−（４−フル
オロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.5ｇをメタノー
ル５mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液５ml
から成る混合溶媒に溶解させ、室温で30分間反
応させる。反応終了後、反応液を酢酸でPH5.5
に調整し、析出した結晶を濾取した後、水10ml
で洗浄し乾燥すれば、融点199〜204℃を示す６
−（４−クロロフエニル）−１−（４−フルオロ
フエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸0.4ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01725 NMR（d6−DMSO）δ値： 7.02（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 7.2〜7.8（8H，ｍ，
【式】）， 8.80（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 ２ (1) ２−ナフトアルデヒド3.1ｇおよび［２−メ
トキシ−３−（メトキシカルボニル）アリル］−
トリフエニルホスホニウムブロミド9.4ｇを塩
化メチレン25mlに溶解させ、撹拌下、室温で50
％水酸化ナトリウム水溶液19mlを加えた後、同
温度で20分間反応させる。反応終了後、反応液
から塩化メチレン層を分取し、水洗する。つい
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去する。残留物にジエチルエーテル30
mlを加え、不溶物を濾別した後、濾液を濃縮し
て油状物を得る。これをジオキサン45mlおよび
0.1N硫酸40mlから成る混合溶媒に溶解させ、
30分間還流する。ついで、反応液を室温に冷却
した後、酢酸エチル100mlで抽出操作に付し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた結晶をベンゼン50mlに
懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール2.4ｇを加え、60℃で30分間反
応させる。反応液を室温まで冷却し、ｐ−アミ
ノフエノール2.2ｇを加えて、同温度で２時間
反応させる。析出した結晶を濾取し、ベンゼン
５mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点191〜
192.5℃を示す２−（４−ヒドロキシフエニルア
ミノメチレン）−５−（２−ナフチル）−３−オ
キソ−４−ペンテン酸メチルエステル1.7ｇを
得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01710 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 (2) ２−（４−ヒドロキシフエニルアミノメチレ
ン）−５−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル1.7ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド12mlに溶解させ、140℃で
２時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、
クロロホルム：メタノール＝19：１）で精製す
る。得られた油状物をジオキサン15mlに溶解さ
せ、80℃に加熱する。これに２，３，５，６−
テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン1.1ｇをジオ
キサン15mlに溶解させた溶液を80℃で滴下す
る。滴下終了後、減圧下に溶媒を留去する。残
留物にクロロホルム：メタノール＝５：１の混
合溶媒20mlを加え、結晶を濾取し、これを上記
したと同様の混合溶媒５mlで洗浄した後、乾燥
すれば、融点280℃以上を示す１−（４−ヒドロ
キシフエニル）−６−（２−ナフチル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.75ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01730，1710 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 ３ (1) ５−（４−アセトアミノフエニル）−３−オキ
ソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.5ｇに無
水酢酸2.0ｇおよびオルトギ酸エチル1.4ｇを加
えて、80℃で１時間反応させる。生成する酢酸
エチルを留去して得られた残留物をベンゼン15
mlに溶解させ、ｐ−フルオロアニリン1.1ｇを
加え室温で１時間反応させる。反応終了後、析
出した結晶を濾取し、ベンゼン10mlで洗浄した
後乾燥すれば、融点161〜164℃を示す２−（４
−フルオロフエニルアミノメチレン）−５−（４
−アセトアミノフエニル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.9ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01705，1660 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】 (2) ２−（４−フルオロフエニルアミノメチレン）
−５−（４−アセトアミノフエニル）−３−オキ
ソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.9ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに溶解させ、
140℃で２時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200：
溶離剤、クロロホルム）で精製して油状物を得
る。これをベンゼン30mlに溶解させ、80℃で
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベ
ンゾキノン1.9ｇをベンゼン18mlに溶解させた
溶液を滴下する。滴下終了後、反応液を室温に
冷却した後、析出晶を濾取し、これをベンゼン
30mlで洗浄する。この結晶をメタノール20mlお
よび1N水酸化ナトリウム水溶液20mlからなる
混合液に溶解させ、室温で30分間反応させる。
反応液を酢酸でPH6.0に調整し、析出した結晶
を濾取し、水洗した後乾燥すれば、融点249〜
250℃を示す６−（４−アセトアミノフエニル）
−１−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸2.3ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 同様にして、次の化合物を得た。
【表】
【表】 実施例 ４ ５−（３−メチル−４−ジメチルアミノフエニ
ル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステ
ル2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール1.1ｇを加え70℃で1.5時間反応させ
る。ついで、ｐ−フルオロアニリン1.0ｇを70℃
で加え、80℃で２時間、更に140℃で３時間反応
させる。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をカラムクロマ
トグラフイー（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、
クロロホルム）で精製して油状物を得る。これを
ジオキサン30mlに溶解させ、80℃で２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.1
ｇをベンゼン10mlに溶解させた溶液を滴下する。
滴下終了後同温度で30分間反応させ、減圧下に溶
媒を留去する。残留物をクロロホルム50mlおよび
水50mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでPH7.5
に調整した後、有機層を分取する。これを水10ml
および飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
れば、融点217〜220℃を示す１−（４−フルオロ
フエニル）−６−（３−メチル−４−ジメチルアミ
ノフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル1.8ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01725，1705 NMR（CDC13）δ値： 2.13（3H，ｓ，
【式】）， 2.65（6H，ｓ，
【式】）， 3.85（3H，ｓ，−COOCH3 ）， 6.51（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 6.60〜7.38（7H，ｍ，
【式】
【式】）， 8.30（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 ５ 実施例１−(4)と同様にして、対応するメチルエ
ステル体を加水分解して、次の化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 ６ １−（４−フルオロフエニル）−６−（４−ジメ
チルアミノフエニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸１ｇをクロロホルム10mlに溶解
させ、室温でトリエチルアミン0.32ｇおよび１−
ピバロイルオキシ−１−ヨウドエチル0.76ｇを加
え、同温度で２時間反応させる。反応終了後、反
応液を0.1N水酸化ナトリウム水溶液20mlおよび
水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物にジ
エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１の混合溶
媒20mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点117〜
120℃を示す１−（４−フルオロフエニル）−６−
（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸＝１−ピバロイルオ
キシエチルエステル0.6ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01745，1720 NMR（CDC13）δ値： 1.22（9H，ｓ，−OCOC（ＣH3 ）3）， 1.60（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
【式】）， 2.98（6H，ｓ，−Ｎ（ＣH3 ）2）， 6.64（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 6.50〜7.40（9H，ｍ，
【式】
【式】）， 8.37（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 ７ ６−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニルフ
エニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.25ｇをアニソール2.5mlおよびトリフルオロ
酢酸2.5mlから成る混合溶媒に溶解させ、室温で
1.5時間反応させる。反応終了後反応液から減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール
2.5mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液2.5mlから
なる混合溶媒に溶解させ、室温で３時間反応させ
る。反応終了後、反応液に水20mlおよびベンゼン
20mlを加え、水層を分取する。得られた水溶液を
酢酸でPH5.5に調整し、析出した結晶を濾取すれ
ば、融点280℃以上を示す６−（４−カルボキシフ
エニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.10ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720，1710 NMR（d6−DMSO）δ値： 6.97（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 7.34（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）， 7.16〜7.79（4H，ｍ，
【式】）， 7.94（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）， 8.73（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例 ８ ６−（４−アセトアミノフエニル）−１−（４−
フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸0.5ｇをメタノール３mlおよび10
％水酸化ナトリウム水溶液３mlから成る混合溶媒
に溶解させ、60℃で４時間反応させる。反応終了
後、反応液を室温まで冷却し、酢酸でPH6.0に調
整する。析出した結晶を濾取し、水洗した後乾燥
すれば、融点262〜266℃を示す６−（４−アミノ
フエニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.36ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01715 NMR（d6−DMSO）δ値： 6.52（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）， 6.85（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 7.03（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）， 7.0〜7.7（4H，ｍ，
【式】）， 8.67（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様に対応するアセトアミノ体を加水分解して、
次の化合物を得た。
【表】 実施例 ９ １−（４−フルオロフエニル）−６−（４−メト
キシフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸0.2ｇを47％臭化水素酸７mlに懸濁さ
せ、２時間加熱還流させる。反応終了後、反応液
を室温まで冷却し、水10mlで希釈した後、20％水
酸化ナトリウム水溶液でPH12に調整し、クロロホ
ルム20mlで洗浄する。ついで、この水溶液を酢酸
でpH6.0に調整し、析出する結晶を濾取した後、
水洗すれば、融点185〜193℃を示す１−（４−フ
ルオロフエニル）−６−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
0.15ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01705 NMR（d6−DMSO）δ値： 6.5〜7.7（8H，ｍ，
【式】）， 6.80（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 8.60（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 10 ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸0.3ｇおよび５−ニトロフルフラール
0.15ｇをエタノール10mlに懸濁させ、80℃で２時
間反応させる。反応終了後、反応液を室温まで冷
却し、不溶物を濾別する。濾液から減圧下に溶媒
を留去し、残留物にジエチルエーテル10mlを加え
不溶物を濾取すれば、融点129〜131℃を示す１−
（４−フルオロフエニル）−６−〔４−〔（５−ニト
ロフルフリリデン）アミノ〕フエニル〕−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.13ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720， νNO21350 実施例 11 ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸6.5ｇをメタノール50mlに懸濁させた後、
５℃に冷却し、チオニルクロリド3.9ｇを10分間
を要して滴下する。滴下終了後、混合液を６時間
還流し、ついで反応液を室温まで冷却した後、減
圧下に溶媒を留去する。残留物に水30mlおよびク
ロロホルム30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH
７に調整し、水層を分取する。この水溶液を飽和
食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結
晶性物質をジエチルエーテル50mlで洗浄すれば、
融点250℃以上を示す６−（４−アミノフエニル）
−１−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル6.7
ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 NMR（ｄ−TFA）δ値： 3.75（3H，ｓ，−COOCH3 ）， 4.15（2H，bs，H2 Ｎ−）， 6.20〜7.61（9H，ｍ，
【式】C5− Ｈ）， 8.35（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例 12 ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.7ｇを酢酸５mlおよび
水４mlから成る混合溶媒に溶解させ、室温下で、
シアン酸ナトリウム0.3ｇを水３mlに溶解させた
溶液を５分間を要して滴下した後、同温度で２時
間反応させる。反応終了後、反応液に水10mlを加
え析出する結晶を濾取する。この結晶をメタノー
ル５mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液５mlか
ら成る混合液に懸濁させ、室温下で30分間撹拌す
る。均一になつた溶液を酢酸でPH6.0に調整し、
析出する結晶を濾取、水洗した後乾燥すれば、融
点185〜190℃（分解）を示す１−（４−フルオロ
フエニル）−６−（４−ウレイドフエニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.5ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 NMR（d6−DMSO）δ値： 3.50（1H，bs，H2NCONＨ−）， 6.11（2H，bs，H2NCONH−）， 6.86（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 7.32（8H，ｍ，
【式】）， 8.64（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例 13 ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.35ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５mlに溶解させ、ついで２−ブロ
モエタノール１ｇおよびトリエチルアミン0.3ｇ
を加え、還流下で２時間反応させる。反応終了
後、反応液を室温まで冷却し、水10mlを加え、ク
ロロホルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水
10mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下に溶媒を留去した後、得られる残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200：溶離剤、クロロホルム）で精製し油状物を
得る。これを、メタノール２mlおよび1N水酸化
ナトリウム水溶液３mlから成る混合液に溶解さ
せ、室温で30分間反応させる。反応終了後、反応
液を酢酸でPH6.0に調整し、析出する結晶を濾取、
水洗した後乾燥すれば、融点226〜228℃を示す１
−（４−フルオロフエニル）−６−〔４−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミノフエニル〕−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 NMR（ｄ−TFA）δ値： 3.75〜4.50（4H，ｍ，HOCH2CH2Ｈ Ｎ− ）， 7.10〜8.11（9H，ｍ，
【式】C5− Ｈ）， 9.48（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例 14 ６−（４−アミノフエニル）−１−（４−フルオ
ロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.5ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５mlに溶解させ、アリルクロリド
0.23ｇおよびトリエチルアミン0.3ｇを加え還流
下で３時間反応させる。反応終了後、反応液を冷
却し、水10mlを加え、クロロホルム10mlで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水10mlで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した
後、得られる残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、クロロホル
ム）で精製し油状物を得る。これをメタノール２
mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液３mlから成
る混合液に溶解させ、室温で30分間反応させる。
反応終了後、反応液を酢酸でPH6.0に調整し、析
出する結晶を濾取し、水洗した後乾燥すれば、融
点183〜185℃を示す６−（４−Ｎ−アリルアミノ
フエニル）−１−（４−フルオロフエニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.32ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 NMR（CDC13）δ値： 3.67（2H，bs，CH2＝CHCH2 NH−）， 4.50（1H，ｍ，CH2＝CHCH2NＨ−）， 5.20（2H，ｍ，CH2 ＝CHCH2NH−）， 5.71（1H，ｍ，CH2＝CHCH2NH−）， 6.75（9H，ｍ，
【式】C5−Ｈ）， 8.58（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例 15 １−（２−フルオロ−４−メトキシフエニル）−
６−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3ｇを47％臭化
水素酸10mlに懸濁させ、還流下で２時間反応させ
る。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水10
mlで希釈する。これを20％水酸化ナトリウムでPH
12に調整し、クロロホルム20mlで洗浄する。水層
を酢酸でPH6.0に調整し、析出する結晶を濾取し、
水10mlで洗浄した後乾燥すれば、融点250℃以上
を示す１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−６−（４−ジメチルアミノフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.17ｇを
得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720 NMR（d6−DMSO）δ値： 2.97（6H，ｓ，（CH3）2N−）， 6.52〜7.35（8H，ｍ，
【式】
【式】C5−Ｈ）， 8.60（1H，ｓ，C2−Ｈ）， 10.45（1H，bs，
【式】） 同様にして、次の化合物を得る。
【表】 実施例 16 １−（４−アセトアミノフエニル）−６−（２−
ナフチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.5ｇをエタノール10mlお
よび10％水酸化ナトリウム水溶液10mlから成る混
合溶媒に溶解させ、還流下で３時間反応させる。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水20mlで
希釈する。これを酢酸でPH5.5に調整し、析出し
た結晶を濾取し、水洗した後乾燥すれば、融点
148〜151℃を示す１−（４−アミノフエニル）−６
−（２−ナフチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.38ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νNH3470，3360 νC=01715，1700 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 17 ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−（４
−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸１ｇを無水酢酸10mlに混合
し、130℃で２時間反応させる。反応終了後、反
応液を室温まで冷却し、水150ml中へ導入する。
１時間撹拌した後酢酸エチル150mlを加え有機層
を分取する。水100mlおよび飽和食塩水50mlで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテル20mlを加えて濾取すれば、融点
128〜131℃を示す１−（４−アセチルオキシフエ
ニル）−６−（４−ジメチルアミノフエニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.75ｇを
得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01760，1720，1700 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 18 (1) ３−オキソ−４−ヘキセン酸メチルエステル
とｐ−フルオロアニリンから実施例４と同様に
して製造した１−（４−フルオロフエニル）−６
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル（融点190〜195℃）0.7
ｇ、ニコチンアルデヒド0.32ｇおよび無水酢酸
0.58ｇを混合し、還流下で５時間反応させる。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水20ml
を加え、クロロホルム40mlで３回抽出する。ク
ロロホルム層を飽和食塩水50mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、
クロロホルム）で精製すれば、融点201〜204℃
を示す１−（４−フルオロフエニル）−６−〔２
−（ピリジン−３−イル）エテニル〕−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.496ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01725，1700 (2) １−（４−フルオロフエニル）−６−〔２−（ピ
リジン−３−イル）エテニル〕−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル
0.45ｇをエタノール９mlおよび10％水酸化ナト
リウム水溶液９mlからなる混合液に懸濁させ、
室温で30分間反応させる。反応終了後、反応液
を酢酸でPH6.0に調整する。析出した結晶を濾
取し、乾燥すれば、融点250℃以上を示す１−
（４−フルオロフエニル）−６−〔２−（ピリジン
−３−イル）エテニル〕−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.357ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01710 NMR（d6−DMSO）δ値： 6.64（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，
【式】）， 7.10〜8.00（8H，ｍ，
【式】
【式】C5−Ｈ，
【式】）， 8.50〜8.85（3H，ｍ，
【式】C2− Ｈ） 実施例 19 １−（４−フルオロフエニル）−６−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.700ｇ
に、イソニコチンアルデヒド0.33ｇおよび無水酢
酸0.61ｇを加え、還流下で５時間反応させる。反
応終了後、反応液に水30mlを加えクロロホルム30
mlで３回抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水
20mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去すれば、融点205〜215
℃を示す１−（４−フルオロフエニル）−６−〔２
−（ピリジン−４−イル）エテニル〕−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.42ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01715，1690 同様にして、次の化合物を得た。
【表】 実施例 20 ３−オキソ−５−（ピロール−２−イル）−４−
ペンテン酸メチルエステル１ｇをベンゼン５mlに
溶解させ、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール0.74ｇを加え、70℃で1.5時
間反応させる。ついで４−ヒドロキシアニリン
0.56ｇを加え、室温下で１時間反応させる。析出
する結晶を濾取し、これをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させ、140℃で３時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を室温まで冷却させ、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をカラムクロマ
トグラフイー（和光シリカゲルＣ−200：溶離剤、
クロロホルム）で精製して油状物を得る。これを
ジオキサン10mlに溶解させ、95℃で２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン0.5
ｇをジオキサン５mlに溶解させた溶液を滴下す
る。滴下終了後、同温度で30分間反応させ、反応
液を室温まで冷却する。析出する結晶を濾取し、
これをメタノール５mlおよび10％水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlからなる混合液に溶解させ、室温で
30分間反応させる。反応終了後、反応液を酢酸で
PH6.0に調整し、析出する結晶を濾取し、水洗し
た後乾燥すれば、融点250℃以上を示す１−（４−
ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−６−（ピロー
ル−２−イル）−１，４ジヒドロニコチン酸0.3ｇ
を得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01710 NMR（ｄ−TFA）δ値： 7.18〜7.90（8H，ｍ，
【式】
【式】C5−Ｈ）， 9.0（1H，ｓ，C2−Ｈ） 同様にして次の化合物を得た。 o1−（４−ヒドロキシフエニル）−６−（キノリ
ン−７−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸 融点：202〜203.5℃ 実施例 21 １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−６
−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇを47％臭化水
素酸10mlに懸濁させ、還流下で２時間反応させ
る。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水10
mlで希釈する。これを20％水酸化ナトリウム水溶
液でPH12に調整し、クロロホルム20mlで洗浄した
後酢酸でPH6.0に調整する。クロロホルム50mlで
抽出し飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−200：溶離剤、クロロホルム：
メタノール＝15：１）で精製すれば、融点223〜
227℃を示す１−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−６−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.05ｇを得
る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720，1700 実施例 22 ６−（４−アセトアミノフエニル）−１−（３−
ピリジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.5ｇをメタノール３mlお
よび10％水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解さ
せ、60℃で４時間反応させる。反応終了後反応液
を室温まで冷却し、酢酸でPH6.0に調整する。析
出する結晶を濾取し、水10mlで洗浄した後乾燥す
れば、融点207〜208℃を示す６−（４−アミノフ
エニル）−１−（３−ピリジル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸0.34ｇを得る。 IR（KBr）cm-1：νC=01720，1700 NMR（d6−DMSO）δ値： 5.59（2H，bs，−ＮH2 ）， 6.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）， 6.85（1H，ｓ，C5−Ｈ）， 6.97（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）， 7.41〜7.75（1H，ｍ，
【式】）， 7.85〜8.22（1H，ｍ，
【式】）， 8.58〜8.75（2H，ｍ，
【式】）， 8.77（1H，ｓ，C2−Ｈ） 製剤例 １ ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−（４
−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸＝１−ピバロイルオキシエチル
エステル50ｇ、結晶セルローズ49ｇ、コーンスタ
ーチ50ｇおよびマグネシウムステアレート１ｇを
混合し、フラツト型錠剤1000錠に打錠して錠剤を
得る。 製剤例 ２ ６−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−（４
−フルオロフエニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸＝１−ピバロイルオキシエチル
エステル100ｇおよびコーンスターチ50ｇを混合
し、1000カプセルに充填してカプセル剤を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0470 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル
    保護基を、R2は、置換基を有するアリール基
    または置換基を有するかもしくは有しない複素
    環式基を、R3は、置換基を有するかもしくは
    有しないアルアルケニル、アルアルカジエニ
    ル、アルアルキニル、アリール、複素環−アル
    ケニルまたは複素環式基を示す。」 で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
    チン酸誘導体およびその塩。
JP57188930A 1982-10-29 1982-10-29 ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体 Granted JPS5980665A (ja)

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