CH661505A5 - 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. - Google Patents

4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. Download PDF

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CH661505A5
CH661505A5 CH5853/83A CH585383A CH661505A5 CH 661505 A5 CH661505 A5 CH 661505A5 CH 5853/83 A CH5853/83 A CH 5853/83A CH 585383 A CH585383 A CH 585383A CH 661505 A5 CH661505 A5 CH 661505A5
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Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Shunjiro Misumi
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Nagai
Yasuo Watanabe
Nobuyuki Matsubara
Shinzaburo Minami
Isamu Saikama
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Oxo-1,4-dihydronicotinsäure-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, eine Verbindung mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu finden, insbesondere mit einer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, mit einer geringen Toxizität, welche bei der oralen oder parenteralen Verabreichung einen hohen Blutspiegel erzeugen und bei der Behandlung von Erkrankungen der Menschen und Tiere in hohem Masse effektiv ist. Dabei wurde festgestellt, dass ein 4-Oxo-l,4-dihydronicotin-säure-Derivat oder dessen Salz, das sich hinsichtlich seiner chemischen Struktur von den verschiedenen, im Handel erhältlichen, antibakteriellen Mitteln unterscheidet, die oben erwähnten Eigenschaften aufweist.
Erfindungsgemäss wird ein 4-Oxo-l ,4-dihydronicotinsäure-Derivat und dessen Salz geschaffen. Das Derivat wird dargestellt durch die Formel (I)
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe io bedeutet; R2 eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bedeutet; und R3 eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Aralkyl-, Aralkadie-nyl- oder Aralkinylgruppe, eine heterocyclisch substituierte 15 Alkylgruppe, eine Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl- oder Iminoalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine verbrückte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet. Erfindungsgemäss wird ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geschaffen sowie ein antibakterielles Mittel mit 20 einem Gehalt derselben. Die substituierte Alkenylgruppe kann z.B. eine Aralkenylgruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkenylgruppe sein.
In den allgemeinen Formeln bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe. Die Carboxyl-Schutzgruppen 25 sind an sich bekannt erhältlich und umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche im lebenden Körper leicht entfernt werden können; sowie andere 30 bekannte, esterbildende Gruppen, welche durch die Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können. Beispielsweise handelt es sich um organische silylhaltige Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dgl.
Beispiele typischer Carboxyl-Schutzgruppen sind
(a) Alkylgruppen, z. B. C^-Alkyl;
(b) substituierte Niederalkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben Halogen, Nitro, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Hydroxy, Di-CM-alkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Alkyl-
40 thio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl, 1-Indianyl, 2-Indianyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalamido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiodi-45 azolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Kumarinyl, N-Niederalkylpipe-razino,2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidi-nyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-50 2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzo-dioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alke-nyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclus-oxy, Heterocyclus-oxy, Alkoxycabronyloxy, Alkenyloxycabronyloxy, Aryloxycarbonyl-55 oxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclus-oxacarbonyloxy, Hete-rocyclus-oxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbo-nyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicyclus-oxycarbonyl, Heterocyclus-oxycarbonyl, Alkylanilino, oder Alkylanilino, substituiert durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, ist; 60 (c) Cycloalkylgruppen, Niederalkyl-subst.-cycloalkylgrup-pen oder [2,2-Di-(niederalkyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]-methyl-gruppen;
(d) Alkenylgruppen;
(e) Alkinylgruppen;
65 (f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, wobei wenigstens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist unter Substituenten, wie oben unter (b) beschrieben; oder Arygruppen der Formel
661 505
wobei Xfür -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht, oder substituierte Derivate derselben, deren Substituenten ausgewählt sind unter den oben unter (b) beschriebenen, oder der Formel
-co wobei Y für eine niedere Alkylengruppe, wie -(CH2)3- und -(CH2)4-, steht, oder substituierte Derivate derselben, deren Substituenten ausgewählt sind unter den oben unter (b) beschriebenen;
(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten ausgewählt ist;
(h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;
(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Halogen oder Methyl in Betracht kommt; alicyclische Tetrahydronaphthyl-gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Halogen oder Methyl in Betracht kommt; Tritylgruppen, Cholesterylgruppen oder Bicyclo[4,4,0]decylgruppen;
(j) alicyclische Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Halogen oder niedere Alkylgruppen in Frage kommen.
Die aufgezählten Carboxyl-Schutzgruppen stellen typische Beispiele der verwendbaren Gruppen dar. Im allgemeinen kann man alle Gruppen verwenden, die in den US-PSen 3 499 909, 3 573 296 und 3 641018 sowie den DE-OSen 2 301014,2 253 287 und 2337105 beschrieben sind.
Unter diesen sind bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen solche, welche im lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-niederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanylgruppen, Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder Gruppen der Formeln
-CH(CH2)mOR4,
R5
-CHOCOOR6 und
-CH(CH2)mCOOR4,
R7
wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-gruppe steht; R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt; R7 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, oder eine Gruppe der Formel -(CH2)„-COOR4, wobei R4 wie oben definiert ist, n für 0,1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2 steht.
Die oben erwähnten, bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen umfassen speziell 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-niederal-kylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- 5-Ethyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-l ,3-dioxol-5 4-yl-methylund dgl. ; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl und dgl,; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloyl-io thiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylethyl, 1-Benzoylthioethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dgl. ; Alkoxymethylgrappen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxy-methyl, Butyloxymethylund dgl.; Alkoxycarbonyloxy-niederal-15 kylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyl-oxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonylo-xymethyl, n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbon-yloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyl-oxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyl-20 oxyethyl, 1-Butyloxycarbonyloxyethylunddgl.; Alkoxycarbo-nylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonyl-methylund dgl. ; Phthalidylgruppe; Indanylgruppe; Phenyl-gruppe; und Phthalidylidenalkylgruppen, wie 2-(Phthalidyli-den)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthali-25 dyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dgl.
Für die Reste R2 und R3 in Formel (I) umfasst die Arylgruppe beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dgl., und die heterocyclische Gruppe umfasst 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, 6-gliedrige heterocyclische Gruppen sowie heterocyclische Grup-30 pen vom kondensierten Ring-Typ, wobei jede der heterocycli-schen Gruppen mindestens ein Atom, ausgewählt unter N, S und O, aufweist; in Frage kommen beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazo-lyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidi-35 nyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Oxadiazolyl, Thia-diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Mor-pholinyl, Pyridin-l-oxid-3- oder -4-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Chi-nolin-l-oxid-6-yl, Triazinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, 40 Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzothiazolyl, Isobenzo-furyl, Chromenyl, Indolidinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2-Dihydrochi-nolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteri-45 dinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzo-xazolyl, Benzomorpholinyl, Triazolopyridyl, Tetrazolopyridazi-nyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopy-ridazinyl, Triazolopyridazinyl und dgl. Ferner umfasst die Halogenalkylgruppe für R3 Halogen-C^8-alkylgruppen, z. B. Fluor-50 methyl, Chlormethyl, Brommethyl, 1- oder 2-Fluorethyl, 1- oder 2-Bromethyl, 1- oder 2-Chlorethyl und dgl. Die Aminoalkylgruppe für R3 umfasst Amino-C1_8-alkylgruppen, z.B. Amino-methyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl und dgl. Die Alkenylgruppe für R3 umfasst Q.g-Alkenylgruppen, z.B. Vinyl, Allyl, 55 Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dgl. Die Aralkenylgruppe für R3 umfasst die oben aufgeführten Alkenyl-gruppen, die durch die oben erwähnte Arylgruppe substituiert sind. Die Aralkylgruppen für R3 umfassten CM-Alkylgruppen,, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-60 Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und dgl., welche durch die oben erwähnten Arylgruppen substituiert sind. Die Aralka-dienylgruppe für R3 umfasst CM-Alkadienylgruppen, wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Pentadienyl und dgl., welche mit den oben erwähnten Arylgruppen substituiert sind. Die Aralkinylgruppe 65 für R3 umfasst C2_g- Alkinylgruppen, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und dgl., welche mit den oben erwähnten Alkenylgrup-pen substituiert sind. Die heterocyclisch substituierten Arylgruppen für R3 umfasst die oben erwähnten C2_8-Alkenylgruppen,
welche mit den oben erwähnten heterocyclischen Gruppen substituiert sind. Die heterocyclisch substituierten Alkylgruppen für R3 umfasst die oben erwähnten Alkylgruppen, welche mit den oben aufgeführten heterocyclischen Gruppen substituiert sind. Die Cycloalkylgruppe für R3 umfasst C^-Cycloalkylgruppen, wieCyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo-heptyl, Cyclooctyl und dgl. Die Cycloalkenylgruppe für R3 umfasst C3_8-Cycloalkenylgruppen, wie 1-Cyclopropenyl, 2-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl, 1-Cyclopente-nyl, 3-Cyclopentenyl, 4-Cyclopentenyl, l-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 4-Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dgl. Die Iminoalkylgruppe für R3 umfasst Imino-C^-alkyl-gruppen, z. B. Iminoethyl, 1-Iminoethyl, 2-Iminoethyl und dgl. Die Acylgruppe für R3 umfasst Formylgruppen ; Alkanoylgrup-pen, wie Acetyl, Propionyl und dgl. ; Aroylgruppen, wie Benzoyl, p-Nitrobenzoylund dgl. ; und heterocyclische Carbonyl-gruppen, wie Thenoyl, Furoylund dgl. Die verbrückten cycli-schen Kohlenwasserstoffgruppen für R3 umfassen C^js-ver-brückte Kohlenwasserstoffe, wie 3,6-Methanocyclohexen-4-yl, Adamantyl und dgl.
Als Substituenten der Gruppen R2 und R3 kommen Halogenatome in Betracht, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod und dgl. ; Alkylgruppen, wie geradkettige oder verzweigtkettige Cj_10-Alkylgruppen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl. ; Aralkylgruppen, wie Phenyl-C^-alkylgruppen und Naphthyl-Cw-Alkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenethyl, Na-phthylmethyl, Naphthylethyl und dgl. Hydroxylgruppen; Alko-xygruppen, wie Ci_i0-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy„n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dgl. Alkylthiogruppen, wie Cwo-Alkylthiogruppen, z. B. Methyl-thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobu-tylthio, sek.-Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Octylthiounddgl.;Nitrogruppen; Cyanogruppen; Aminogruppen; Alkylaminogruppen, wie C^g-Alkylaminogrup-pen, z. B. Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl-amino, n-Butylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamino, tert.-Butylamino und dgl. ; Dialkylaminogruppen, wie Di-Ci^-alkyl-aminogruppen, z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-pro-pylamino, Di-n-butylamino und dgl. ; Alkenylaminogruppen, wie C2_8-A]keny]aminogruppen, z. B. Vinylamino, Allylamino und dgl. ; Carboxylgruppen; Carbamoylgruppen; Acylgruppen, wiedieFormylgruppe, Alkanoylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl und dgl., Aroylgruppen, z. B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und dgl., und heterocyclische Carbonylgruppen, z. B. Thenoyl, Furoyl und dgl. ; Acyloxygruppen, z. B. Acyl-O-Gruppen, worin das Acyl das gleiche wie oben beschrieben ist; Acylalkylgruppen, z. B. die oben aufgeführten Alkylgruppen, die mit der zuvor erwähnten Acylgruppe substituiert sind ; Acylaminogruppen, z. B. Acyl-NH-Gruppen, worin das Acyl das gleiche wie oben beschrieben ist; Alkoxycarbonylgruppen, z. B.
Alkoxy-C-Gruppen,
O
worin das Alkoxy das gleiche wie oben beschrieben ist; Aminoal-kylgruppen, z.B. NH2-alkylgruppen, worin das Alkyl das gleiche wie oben beschrieben ist; Alkylaminoalkylgruppen, z. B. die oben aufgeführten Alkylgruppen, die mit der zuvor erwähnten Alkylaminogruppe substituiert sind; Dialkylaminoalkylgruppen, z. B. die oben erwähnten Alkylgruppen, die mit der zuvor erwähnten Dialkylaminogruppe substituiert sind; Hydroxyalkyl-gruppen, z.B. HO-alkylgruppen, worin das Alkyl das gleiche wie oben erwähnt ist; Hydroxyiminoalkylgruppen, z. B. HON=al-kyl, worin das Alkyl das gleiche wie oben erwähnt ist; Alkoxy alkylgruppen, z. B. die obigen mit der zuvor erwähnten Alkoxy-
661505
gruppe substituierten Alkylgruppen; Carboxyalkylgruppen, z. B. HOOC-alkylgruppen, worin das Alkyl das gleiche wie zuvor erwähnt ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, z. B.
Alkoxy-C-alkylgruppen,
O
worin das Alkoxy und das Alkyl gleich wie oben erwähnt sind ; Sulfoalkylgruppen, z. B. die obengenannten, mit einer Sulfo-gruppe substituierten Alkylgruppen; Sulfogruppen; Sulfoxy-gruppen, Sulfamoylgruppen, Sulfamoylalkylgruppen, z. B. die oben erwähnten, mit einer Sulfamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Carbamoylalkylgruppen, z. B. die oben erwähnten, mit einer Carbamoylgruppe substituierten Alkylgruppen; Arylgruppen, z. B. Phenyl, Naphthyl und dgl. ; Arylthiogruppen, z. B, Aryl-S-Gruppen, worin das Aryl gleichwie oben erwähnt ist; Aryloxygruppen, z. B. Aryl-O-Gruppen, worin das Aryl wie zuvor erwähnt ist; Oxogruppen;Thioxogruppen; Mercaptogrup-pen; Ureidogruppen; Hydroxyaminogruppen; Hydroxyalkyl-aminogruppen, z. B. HO-alkyl-NH-Gruppen, worin das Alkyl gleich wie oben erwähnt ist; Halogenalkylgruppen, wie Mono-, Di-oderTrihalogeno-Cw-alkylgruppen,z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl und dgl. ; C^-Alkenylgruppen, z. B, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dgl. ; C2_8-Alkinylgruppen, z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und dgl. ; Alkenylaminogruppen, z. B. Alkenyl-NH-Gruppen, worin das Alkenyl das gleiche wie oben erwähnt ist; C3_8CycloalkyIgrup-pen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl. ; Q^-Cycloalkadienylgruppen, z. B. Cyclohexadienyl, Cycloheptadienyl und dgl. ; C^-Alkylendioxy-gruppen, z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und dgl. ; Epoxygruppen; heterocyclische Gruppen, wie 5glied-rige heterocyclische Gruppen, ógliedrige heterocyclische Gruppen sowie heterocyclische Gruppen vom kondensierten Ring-Typ, wobei jede der heterocyclischen Gruppen mindestens ein Atom, ausgewählt unter N, S und O, aufweist, z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imida-zolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Pyridyl, Pyra-zinylPyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Chino-lin-l-oxid-6-yl, Triazinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzo-furyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzothiazolyl, Isobenzofuryl, Chromenyl, Indolidinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl,Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2-Dihydro-chinolyl, Phthalazinyl, Naphthylidinyl, Chinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoxazo-lyl, Benzomorpholinyl, Triazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyrida-zinyl, Triazolopyridazinyl und dgl.; sowie 5-Nitrofurfuryliden-aminogruppen und dgl.
R2und R3 können mindestens einen der oben erwähnten Substituenten aufweisen. Als Substituenten sind insbesondere Halogenatome, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen bevorzugt.
Die oben aufgeführten Substituenten für R2 und R3 können mindestens einen Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogenatomen, Hxydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen. Alkoxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Arylgruppen, Acylgruppen und dgl., wobei als Halogenatome, Alkylgruppen. Alkoxygruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
661 505
Arylgruppen und Acylgruppen, die oben als Substituenten für R2 und R3 erwähnten in Betracht kommen können.
Ferner können, falls R2 und R3 der erfindungsgemässen Verbindung Hydroxyl, Amino oder Carboxyl aufweisen, diese Gruppen durch bekannte Schutzgruppen geschützt sein. Als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können alle Gruppen verwendet werden, welche herkömmlicherweise zum Schutz der Hydroxylgruppe eingesetzt werden. Speziell umfasst sind leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phe-nylazo)-benzyloxycarbonyl,4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyI-oxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbo-nyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfu-ryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyleth-oxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chlorace-tyl, Trifhioracetyl und dgl., wie auch Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Methoxymethyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 2-Nitro-phenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl. Als Schutzgruppe für die Aminogruppe können alle Gruppen eingesetzt werden, die gewöhnlich zum Schutz der Aminogruppe verwendet werden. Speziell umfasst sind leicht entfernbare Acylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Acetyl, (Mono-, Di- oder Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl,4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbo-nyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinoyloxycarbonylund dgl., wie auch leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden,
2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,2-Hydroxy-l-naphthylmethylen,
3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyli-den, l-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-buty-liden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-Methoxy-phenyl)-carbamoyl]-2-propyliden,2-Ethoxycarbonylcyclohexy-liden, 2-EthoxycarbonylcycIopentyliden, 2-Acetylcyclohexyli-den, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dgl., und andere Schutzgruppen für die Aminogruppe, wie Di- oder Trialkylsilyl und dgl. Als Schutzgruppe für die Carb-oxylgruppe können alle Gruppen verwendet werden, die gewöhnlich zum Schutz der Carboxylgruppe eingesetzt werden. Speziell umfasst sind Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylme-thyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methan-sulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl,
Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl und dgl. ; nichtmetallische Verbindungen, wie Titante-s trachlorid; sowie Silylverbindungen, wie Dimethylchlorsilan, wie sie in der JA-OS 7073/71 und der NL-PA 7105 259 beschrieben sind.
Die Salze der Verbindung gemäss Formel (I) umfassen herkömmliche, bekannte Salze an basischen Gruppen, wie der io Aminogruppe sowie Salze an sauren Gruppen, wie der Carboxylgruppe. Die Salze an basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure Schwefelsäure und dgl. ; Salz mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure 15 und dgl. ; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dgl. ; sowie Salze mit Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl. Die Salze an sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dgl. ; Salze mit Erdalkalimetal-20 len, wie Calcium, Magnesium und dgl. ; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Diben-zylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin und dgl. ; sowie Salze mit anderen stickstoffhaltigen, organischen Basen, wieTriethylamin, Trimethyl-25 amin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpi-peridin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dgl.
Die Erfindung umfasst ferner alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, z. B. optischelsomere, geometri-30 sehe Isomere, tautomere Isomere und dgl. ; ferner umfasst die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen.
Die antibakterielle Aktivität und die akute Toxizität von repräsentativen Vertretern der erfindungsgemässen Verbindun-35 gen werden im folgenden angegeben.
Antibakterielle Aktivität Testverfahren
40 Nach dem Standardverfahren von Nippon Chemotherapy Society [Chemotherapy, Band 23, Seiten 1 bis 2 (1975)] wird eine B akterienlösung, welche erhalten wurde durch Kultivierung in Heart-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20 h bei 37 °C einem Heart-Infusions-Agarmedium (hergestellt von 45 Eiken Kagaku) eingeimpft, welches eine zu untersuchende Substanz enthält. Nach 20stündiger Kultivierung bei 37 °C wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht, um die minimale Hemmkonzentration (MIC), angegeben in mcg/ml, festzustellen. Die Impfrate beträgt 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml). + Penicillinase produzierende Bakterien
+ + Cephalosporinase produzierende Bakterien.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die MIC-Werte verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff steht, zusammengestellt.
55
50
7
661505
Tabelle 1
Verbindung R2 cn
Stamm
R3 )—
1
St. aureus FDA209P
0,39
0,39
0,78
0,78
0,78
E. coli NIHJ JC-2
0,39
0,39
0,39
1,56
1,56
E. coli TK-111
0,2
0,1
0,2
0,78
0,78
Kl. pneumoniae Y-50
0,78
0,39
0,39
3,13
1,56
Kl. pneumoniae Y-41
3,13
3,13
3,13
25
6,25
Ent. cloacae IID977
1,56
0,78
1,56
12,5
3,13
Pro. vulgaris GN3027
0,39
0,39
0,78
1,56
0,2
Pro. morganii T-216
1,56
1,56
3,13
12,5
6,25
Ps. aeruginosa IF03445
12,5
6,25
25
50
50
Ps. aeruginosa S-68
6,25
6,25
12,5
25
50
Pro. mirabilis T-lll
3,13
3,13
3,13
25
12,5
Aci. antitratus A-6
0,78
0,39
1,56
3,13
0,78
St. aureus F-137*
0,39
0,2
0,78
3,13
0,78
E. coli TK-3*
0,78
0,78
0,78
6,25
3,13
E. coli GN5482**
^0,05
^0,05
0,1
0,2
0,1
Kl. pneumoniae Y-4*
3,13
3,13
6,25
25
12,5
Pro. vulgaris GN76**
3,13
3,13
1,56
3,13
3,13
Ps. aeruginosa GN918**
6,25
3,13
3,13
12,5
3,13
Ps. aeruginosa GN3379*
12,5
12,5
25
50
>100
Verbindung
R2 U
Stamm
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68
R3
0
«
0,2
0,39
1,56
3,13
0,78
0,39
1,56
6,25
3,13
0,78
0,1
0,39
1,56
1,56
0,39
0,39
0,78
1,56
3,13
0,78
1,56
6,25
6,25
25
3,13
0,78
3,13
6,25
12,5
1,56
=0,05
0,1
0,39
0,78
^0,05
1,56
3,13
3,13
12,5
3,13
6,25
12,5
12,5
>100
12,5
6,25
12,5
12,5
>100
12,5
661 505
8
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Pro. mirabilis T-111
1,56
12,5
12,5
25
3,13
Ari. antitratus A-6
0,2
3,13
6,25
6,25
0,78
St. aureus F-137*
0,1
0,39
3,13
3,13
0,39,
E. coli TK-3*
0,78
3,13
6,25
12,5
1,56
E. coli GN5482**
0,1
0,39
0,39
1,56
0,2
Kl. pneumoniae Y-4*
1,56
6,25
12,5
25
6,25
Pro. vulgaris GN76**
0,39
0,78
1,56
6,25
0,78
Ps. aeruginosa GN918**
0,78
1,56
1,56
50
3,13
Ps. aeruginosa GN3379*
6,25
12,5
25
>100
25
Verbindung R2 U
m E CJ 33 U II
ffi u
Stamm R3 / I |
St. aureus FDA209P
0,78
0,78
6,25
0,78
3,13
E. coli NIHJ JC-2
1,56
0,78
3,13
3,13
6,25
E. coli TK-111
0,39
0,2
1,56
0,39
1,56
Kl. pneumoniae Y-50
0,78
0,39
1,56
1,56
3,13
Kl. pneumoniae Y-'41
6,25
1,56
12,5
12,5
25
Ent. cloacae IID977
3,13
1,56
6,25
6,25
12,5
Pro. vulgaris GN3027
0,39
0,1
0,39
0,1
0,39
Pro. morganii T-216
3,13
1,56
3,13
3,13
12,5
Ps. aeruginosa IF03445
25
6,25
25
25
100
Ps. aeruginosa S-68
25
6,25
12,5
12,5
50
Pro. mirabilis T-111
6,25
3,13
25
12,5
25
Aci. antitratus A-6
0,39
0,78
6,25
0,39
-
St. aureus F-137*
0,78
0,78
12,5
0,78
3,13
E. coli TK-3*
3,13
1,56
3,13
3,13
12,5
E. coli GN5482**
0,2
0,1
0,39
0,2
0,78
Kl. pneumoniae Y-4*
12,5
6,25
25
12,5
25
Pro. vulgaris GN76**
1,56
0,78
1,56
1,56
6,25
Ps. aeruginosa GN918**
12,5
3,13
6,25
3,13
12,5
Ps. aeruginosa GN3379*
50
25
25
12,5
100
9
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
R2
CM
Stamm
R3
*2
Verbindung
Stamm
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027
St. aureus FDA209P
0,39
0,39
1,56
0,2
g0,05
E. coli NIHJ JC-2
0,39
0,39
3,13
0,39
0,2
E. coli TK-111
0,2
0,2
0,78
0,2
g0,05
Kl. pneumoniae Y-50
0,78
0,78
3,13
0,78
0,39
Kl. pneumoniae Y-41
3,13
3,13
25
1,56
1,56
Ent. cloacae IID977
1,56
1,56
6,25
0,78
0,78
Pro. vulgaris GN3027
0,39
0,39
0,78
0,2
0,2
Pro. morganii T-216
3,13
3,13
12,5
1,56
0,78
Ps. aeruginosa IF03445
12,5
12,5
50
6,25
6,25
Ps. aeruginosa S-68
6,25
6,25
25
3,13
3,13
Pro. mirabilis T-111
6,25
6,25
25
1,56
0,78
Aci. antitratus A-6
0,39
0,39
1,56
g0,05
^0,05
St. aureus F-137*
0,39
0,39
1,56
0,1
g0,05
E. coli TK-3*
1,56
1,56
6,25
0,78
-
E. coli GN5482**
ë0,05
§0,05
0,1
g0,05
ë0,05
Kl. pneumoniae Y-4*
6,25
6,25
25
3,13
3,13
Pro. vulgaris GN76**
1,56
1,56
6,25
0,78
0,78
Ps. aeruginosa GN918**
3,13
3,13
12,5
1,56
0,78
Ps. aeruginosa GN3379*
12,5
12,5
50
3,13
3,13
X
R2
m
M
as u u
R3
{f\-
h"
w
1 2
v
1
i1
foj c°j
0,39
g0,05
0,2
0,1
0,1
1,56
g0,05
g0,05
0,39
0,2
0,2
3,13
0,78
1,56
6,25
0,2
0,39
6,25
0,39
0,39
1,56
U
m
1—O
0,1 0,1
g0,05
0,2
1,56
0,39
0,39
0,39 0,78 0,39 1,56 6,25 3,13 0,39
661 505
10
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
R2
Stamm
R-1
ro
U
7—0
Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
1,56
6,25
6,25
3,13
0,78
0,39
0,2
g0,05
0,78
1,56
3,13
6,25
1,56
3,13
3,13
0,78
g0,05
ë0,05
0,39
g0,05
1,56
0,39
0,39
6,25
3,13
25
12,5
6,25
0,1
0,2
3,13
0,78
25
3,13
3,13
25
3,13
3,13
3,13
1,56
0,39
0,1
0,2
g0,05
3,13
0,78
0,78
6,25
6,25
25
12,5
6,25
0,2
0,39
3,13
0,2
12,5
3,13
3,13
25
$
ro u
ri*
0
St. aureus FDA209P
0,39
0,39
0,39
0,2
1,56
E. coli NIHJ JC-2
0,39
0,39
0,39
0,2
1,56
E. coli TK-111
0,2
0,1
0,2
â0,05
0,78
Kl. pneumoniae Y-50
0,39
0,78
1,56
0,39
1,56
Kl. pneumoniae Y-41
3,13
3,13
3,13
1,56
6,25
Ent. cloacae IID977
1,56
1,56
1,56
0,78
3,13
Pro. vulgaris GN3027
0,39
0,39
0,78
0,2
0,78
Pro. morganii T-216
3,13
3,13
3,13
0,78
3,13
Ps. aeruginosa IF03445
25
12,5
12,5
12,5
50
Ps. aeruginosa S-68
12,5
6,25
6,25
6,25
25
Pro. mirabilis T-111
3,13
3,13
3,13
3,13
12,5
Aci. antitratus A-6
-
-
0,39
0,39
3,13
St. aureus F-137*
0,39
0,78
0,2
0,1
3,13
E. coli TK-3*
0,78
0,78
1,56
0,39
3,13
E. coli GN5482**
§0,05
S=0,05
§0,05
IIA o o
L/i
1,56
Kl. pneumoniae Y-4*
3,13
3,13
6,25
1,56
12,5
Pro. vulgaris GN76**
0,78
1,56
1,56
0,39
3,13
Ps. aeruginosa GN918**
1,56
1,56
3,13
1,56
12,5
Ps. aeruginosa GN3379*
12,5
6,25
12,5
6,25
25
11
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
R2
<N
CS
m E
;-o
Stamm
R3
*4
*5
*6
0,2
g0,05
0,39
0,2
g0,05
0,2
g0,05
0,39
0,39
0,1
0,1
SO,05
0,2
0,2
g0,05
0,39
0,2
0,78
0,39
0,39
3,13
0,39
3,13
1,56
3,13
0,78
0,39
1,56
0,78
0,78
0,2
g0,05
0,39
g0,05
0,1
1,56
0,39
1,56
0,78
3,13
12,5
1,56
6,25
12,5
6,25
6,25
1,56
3,13
6,25
6,25
3,13
0,39
3,13
3,13
1,56
0,2
g0,05
-
0,78
0,39
0,2
g0,05
0,39
0,39
g0,05
0,78
0,2
1,56
-
0,39
g0,05
g0,05
IIA o o
U\
g0,05
g0,05
3,13
0,78
3,13
3,13
3,13
1,56
0,39
3,13
0,78
0,78
1,56
0,78
3,13
• 1,56
1,56
6,25
3,13
6,25
6,25
12,5
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
Verbindung
R2
m n X U
ro 33 U 33 2 /
Stamm
R3
m
^J
<d u
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027
0,1
0,1
0,05
0,1
0,78
0,39
g0,05
0,39
0,39
0,1
0,39
1,56
0,78
0,39
g0,05
g0,05
0,05
0,2
0,78
0,39
0,1
0,39
0,39
0,1
0,78
3,13
1,56
0,2
0,2
0,2
0,1
0,1
0,78
0,39
g0,05
661 505
12
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
Stamm
Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
R2 U
U
CJ
m K U
t-i-l z /
n
<Z>
1,56
1,56
' *0,78
1,56
0,39
3,13
3,13
3,13
12,5
6,25
3,Ì3
3,13
3,13
12,5
3,13
1,56
3,13
0,78
3,13
0,78
0,2
0,78
§0,05
0,1
0,78
0,1
0,39
â0,05
0,39
0,2
0,2
0,39
0,2
1,56
0,39
§0,05
§0,05
§0,05
§0,05
§0,05
0,78
1,56
0,78
3,13
1,56
0,39
0,78
0,39
0,78
0,2
1,56
0,78
0,39
0,78
1,56
12,5
6,25
6,25
25
12,5
Verbindung
R U
m
Stamm
R3
P
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
0,1
0,39
0,1
0,2
0,78
0,78
0,2
1,56
6,25
6,25
1,56
3,13
0,1
0,39
§0,05
1,56
0,78
3,13
25
0,1
0,39
§0,05
0,78
1,56
0,39
0,1
1,56
12,5
6,25
1,56
0,39
0,1
0,39
§0,05
1,56
0,39
1,56
12,5
0,1
0,39
0,2
0,39
3,13
1,56
0,1
1,56
25
3,13
3,13
0,1
0,2
0,39
§0,05
3,13
0,39
1,56
6,25
0,1
0,1
§0,05
0,39
1,56
0,78
0,2
1,56
3,13
3,13
1,56
0,1
0,1
0,39
§0,05
1,56
0,78
1,56
3,13
0,2
0,39
§0,05
0,78
3,13
1,56
0,1
1,56
3,13
3,13
3,13
0,78
0,2
0,78
§0,05
3,13
0,78
1,56
3,13
13
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
R2
m
Stamm
R3
©
H
St. aureus FDA209P
g0,05
0,1
g0,05
0,78
g0,05
E. coli NIHJ JC-2
0,1
0,39
0,2
3,13
0,1
E. coli TK-111
g0,05
0,2
0,1
0,78
g0,05
Kl. pneumoniae Y-50
0,2
1,56
0,39
3,13
0,39
Kl. pneumoniae Y-41
0,78
3,13
0,78
6,25
0,78
Ent. cloacae IID977
0,39
3,13
0,39
3,13
0,39
Pro. vulgaris GN3027
0,1
0,39
g0,05
0,39
g0,05
Pro. morganii T-216
0,78
1,56
0,78
3,13
0,39
Ps. aeruginosa IF03445
3,13
3,13
1,56
12,5
6,25
Ps. aeruginosa S-68
3,13
3,13
0,78
6,25
1,56
Pro. mirabilis T-111
0,78
3,13
0,78
3,13
0,39
Aci. antitratus A-6
0,1
0,2
0,2
-
-
St. aureus F-137*
g0,05
0,1
g0,05
0,39
g0,05
E. coli TK-3*
0,2
1,56
0,39
3,13
0,39
E. coli GN5482**
g0,05
go,i g0,05
0,39
g0,05
Kl. pneumoniae Y-4*
0,78
3,13
1,56
12,5
0,78
Pro. vulgaris GN76**
0,39
0,78
0,2
1,56
0,2
Ps. aeruginosa GN918**
1,56
0,78
0,2
1,56
0,78
Ps. aeruginosa GN3379*
3,13
3,13
0,78
12,5
3,13
Verbindung
R2
Stamm
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977
R3
g0,05
0,2
g0,05
0,39
0,78
0,39
g0,05
0,2
g0,05
0,39
1,56
0,78
g0,05
0,2
0,1
0,39
1,56
0,78
g0,05
0,39
0,1
0,78
1,56
0,78
co
/
0,2
0,2
g0,05
0,2
0,78
0,78
661 505
14
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
R-
Stamm
Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
R-1
SO,05
0,39
1,56
1,56
0,39
SO,05
SO,05
0,39
SO,05
1,56
0,39
1,56
3,13
0,39
1,56
6,25
3,13
0,78
SO,05
SO,05
0,39
SO,05
1,56
0,39
1,56
6,25
f—1
J
U
0
1
p\ i f=\
to
ó
o] <
T
T /
S0,1
0,2
SO,05
0,78
0,39
0,39
3,13
6,25
1,56
3,13
3,13
3,13
1,56
0,78
0,78
0,1
0,1
0,1
SO,05
SO,05
0,39
0,78
0,39
0,39
SO,05
SO,05
SO,05
1,56
1,56
0,78
0,39
0,39
0,2
0,78
0,78
0,39
3,13
3,13
1,56
Verbindung m
CO
Stamm
R3 T
St. aureus FDA209P
SO,05
SO,05
0,1
E. coli NIHJ JC-2
0,2
0,1
0,2
E. coli TK-111
0,1
SO,05
SO,05
Kl. pneumoniae Y-50
0,78
0,2
0,39
Kl. pneumoniae Y-41
1,56
0,78
0,78
Ent. cloacae IID977
0,78
0,39
0,39
Pro. vulgaris GN3027
0,1
0,1
SO,05
Pro. morganii T-216
0,78
0,39
0,39
Ps. aeruginosa IF03445
6,25
3,13
1,56
Ps. aeruginosa S-68
3,13
3,13
1,56
Pro. mirabilis T-111
0,39
0,78
1,56
Aci. antitratus A-6
SO,05
0,1
St. aureus F-137*
SO,05
SO,05
0.1
E. coli TK-3*
0,39
0,39
0,39
E. coli GN5482**
SO,05
SO,05
SO,05
0,78
1,56
0,39
1,56
12,5
6,25
1,56
12,5
100
25
12,5
6,25
0,78
3,13
0,39
0,39 1,56 0,78 0,78 6,25 3,13 0,39 3,13 6,25 6,25 6,25 0,78 0,39 3,13 0,2
15
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
Stamm
Cß
Kl. pneumoniae Y-4*
1,56
0,78
1,56
25
12,5
Pro. vulgaris GN76**
0,39
0,39
0,39
6,25
1,56
Ps. aeruginosa GN918**
1,56
0,78
0,78
12,5
-
Ps. aeruginosa GN3379*
6,25
3,13
3,13
50
6,25
Verbindung
R2
cm m
Stamm
R3
C_>
S
Z s
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
3,13
0,78
0,2
0,78
6,25
1,56
0,39
3,13
25
12,5
6,25
0,39
1,56
1,56
0,1
6,25
1,56
6,25
12,5
0,1
SO,05
0,1
3,13
0,39
0,1
0,39
3,13
0,1
§0,05
SO,05
3,13
0,78
0,2
0,78
25
1,56
3,13
3,13
12,5
0,78
0,2
1,56
1,56
0,2
IIA o o
U\
0,39
12,5
0,78
0,78
1,56
25
3,13
1,56
3,13
100
1,56
1,56
3,13
100
1,56
0,78
6,25
>100
0,39
0,1
0,78
50
0,1
SO,05
0,2
6,25
0,78
0,2
0,78
0,39
SO,05
SO,05
SO,05
50
3,13
0,78
6,25
6,25
0,39
0,2
0,78
50
6,25
3,13
3,13
661 505
16
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
R2
Stamm
R3
m
U
| Â
! W
St. aureus FDA209P
0,1.
SO,05
0,2
1,56
0,39
E. coli NIHJ JC-2
0,2
0,39
0,2
0,78
0,39
E. coli TK-111
SO,05
0,1
SO,05
0,39
0,1
Kl. pneumoniae Y-50
0,39
0,39
0,2
1,56
0,39
Kl. pneumoniae Y-41
1,56
12,5
0,78
6,25
3,13
Ent. cloacae IID977
1,56
3,13
0,78
3,13
1,56
Pro. vulgaris GN3027
0,1
0,2
SO,05
0,39
0,2
Pro. morganii T-216
0,78
1,56
0,39
6,25
1,56
Ps. aeruginosa IF03445
3,13
25
3,13
25
3,13
Ps. aeruginosa S-68
3,13
12,5
3,13
12,5
1,56
Pro. mirabilis T-111
3,13
3,13
3,13
25
3,13
Aci. antitratus A-6
0,2
0,39
0,39
25
0,39
St. aureus F-137*
0,1
SO,05
0,2
1,56
0,39
E. coli TK-3*
0,39
0,78
0,2
0,39
0,78
E. coli GN5482**
SO,05
SO,05
SO,05
SO,05
IIA o o
L/i
Kl. pneumoniae Y-4*
3,13
12,5
1,56
12,5
3,13
Pro. vulgaris GN76**
0,39
0,78
0,2
3,13
0,78
Ps. aeruginosa GN918**
0,78
1,56
0,78
3,13
12,5
Ps. aeruginosa GN3379*
3,13
100
3,13
12,5
3,13
Verbindung
R
co
©
$
w
CO
foj
Stamm
R3 ^
4
St. aureus FDA209P
SO,05
0,1
SO,05
E. coli NIHJ JC-2
0,2
0,39
0,1
E. coli TK-111
SO,05
SO,05
SO,05
Kl. pneumoniae Y-50
0,2
0,39
0,2
Kl. pneumoniae Y-41
1,56
3,13
1,56
Ent. cloacae IID977
0,39
0,78
0,39
6,25 3,13 1,56 3,13 12,5 6,25
SO,05
0,2
SO,05
0,2
0,78
0,39
17
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
R" 6.
Stamm
0
1 Ì,
R-1 ^
Pro. vulgaris GN3027
SO,05
0,1
SO,05
0,78
SO,05
Pro. morganii T-216
0,78
1,56
0,39
6,25
0,39
Ps. aeruginosa IF03445
1,56
3,13
1,56
50
3,13
Ps. aeruginosa S-68
1,56
1,56
3,13
12,5
0,78
Pro. mirabilis T-111
0,78
1,56
0,39
50
0,78
Aci. antitratus A-6
0,1
0,2
0,1
12,5
0,2
St. aureus F-137*
SO,05
SO,05
IIA ©
© Ul
6,25
SO,05
E. coli TK-3*
0,39
0,39
0,39
6,25
0,39
E. coli GN5482**
IIA ©
© Ul
IIA
o ©
U\
SO,05
0,39
in ©^
©*
VII
Kl. pneumoniae Y-4*
1,56
3,13
0,78
25
0,78
Pro. vulgaris GN76**
0,2
0,39
0,2
3,13
0,2
Ps. aeruginosa GN918**
3,13
6,25
6,25
50
3,13
Ps. aeruginosa GN3379*
1,56
3,13
3,13
25
3,13
h
Ä
h !
1
b
1
O !
w foi foi foi
Verbindung
R2
<N
Stamm
R3
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6
1,56
0,2
3,13
0,78
0,78
1,56
3,13
1,56
12,5
6,25
6,25
1,56
0,78
0,39
12,5
3,13
50
12,5
12,5
12,5
25
6,25
1,56
0,78
0,78
0,2
6,25
1,56
0,78
0,2
6,25
1,56
25
6,25
25
3,13
0,78
0,39
6,25
1,56
50
12,5
25
12,5
25
6,25
6,25
0,78
661 505
18
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
R*
Slamm h?
fa
33
1
fa 1
0
1
ol
)
$
(°
Y
o
T
Y
s
<n
(n
m
.—.
o x
n
1
u
«
z;
u
[o i
z
St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** • Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
1,56
6,25
0,39
25
3,13
50
50
0,2
1,56
SO,05
6,25
1,56
50
25
0,78
6,25
0,2
25
6,25
25
25
0,1
3,13
0,2
6,25
3,13
12,5
25
Verbindung
R2
Stamm
R3
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
0,2
§0,05
§0,05
0,1
0,78
0,39
0,2
0,39
0,39
1,56
0,1
ë0,05
§0,05
§0,05
0,78
0,39
0,39
0,78
0,78
3,13
1,56
1,56
3,13
6,25
12,5
0,78
0,39
1,56
1,56
6,25
0,2
0,1
§0,05
1,56
0,39
1,56
0,39
0,78
3,13
6,25
12,5
6,25
3,13
12,5
100
6,25
1,56
3,13
12,5
50
3,13
0,78
0,78
3,13
12,5
0,39
0,2
0,2
0,39
0,78
0,2
§0,05
§0,05
§0,05
0,78
0,39
0,39
0,78
1,56
1,56
§0,05
§0,05
§0,05
§0,05
0,39
3,13
1,56
1,56
6,25
12,5
0,78
0,39
0,39
1,56
1,56
12,5
6,25
1,56
6,25
50
6,25
3,13
3,13
>100
50
19
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
Verbindung
R2
Stamm
R3
<N
•-m i
U
1
è
!
1
3,13
6,25
0,78
3,13
0,39
1,56
0,39
3,13
3,13
12,5
1,56
6,25
0,2
0,39
1,56
6,25
6,25
>100
12,5
50
6,25
12,5
3,13
3,13
3,13
6,25
0,78
6,25
0,2
0,39
6,25
25
0,78
3,13
3,13
100
25
50
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
0,78
3,13
0,39
1,56
12,5
3,13
3,13
12,5
50
50
12,5
0,78
0,39
3,13
0,1
12,5
3,13
50
>100
0,78
0,78
0,39
0,39
6,25
1,56
0,1
0,78
6,25
6,25
3,13
3,13
1,56
1,56
0,1
6,25
0,39
12,5
12,5
0,2
0,78
0,39
0,39
3,13
1,56
0,1
1,56
6,25
1,56
3,13
0,78
0,39
0,78
§0,05
6,25
0,39
6,25
3,13
Verbindung
R2
m E
Stamm
R3
W
U CQ
M
en
S
u o
St. aureus FDA209P
3,13
0,78
3,13
1,56
1,56
E. coli NIHJ JC-2
3,13
0,78
1,56
3,13
1,56
E. coli TK-111
1,56
0,39
0,78
1,56
0,78
Kl. pneumoniae Y-50
6,25
1,56
3,13
3,13
3,13
Kl. pneumoniae Y-41
12,5
6,25
6,25
12,5
6,25
Ent. cloacae IID977
12,5
3,13
3,13
12,5
6,25
Pro. vulgaris GN3027
0,78
0,39
0,2
0,39
0,78
Pro. morganii T-216
12,5
3,13
3,13
6,25
6,25
Ps. aeruginosa IF03445
50
25
50
50
>100
Ps. aeruginosa S-68
25
12,5
25
25
25
Pro. mirabilis T-111
12,5
6,25
6,25
12,5
25
Aci. antitratus A-6
1,56
0,39
1,56
1,56
1,56
661 505
20
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
R2
Stamm m
H4
W
M
>-l
CQ
A
co
H
St. aureus F-137*
3,13
0,78
3,13
3,13
E. coli TK-3*
12,5
3,13
3,13
6,25
E. coli GN5482**
0,39
0,2
0,2
0,39
Kl. pneumoniae Y-4*
25
12,5
12,5
25
Pro. vulgaris GN76**
3,13
1,56
1,56
3,13
Ps. aeruginosa'GN918**
50
12,5
50
100
Ps. aeruginosa GN3379*
25
12,5
25
25
X
h I
1
X
V
ê
V
jè
Verbindung
R2
r
T
T
.
CM
m
m m
HM
M-«
1,56
3,13
0,39
25
3,13
>100
>100
Stamm
H
u
R3
u
U]
4
St. aureus FDA209P E. coli NIHJ JC-2 E. coli TK-111 Kl. pneumoniae Y-50 Kl. pneumoniae Y-41 Ent. cloacae IID977 Pro. vulgaris GN3027 Pro. morganii T-216 Ps. aeruginosa IF03445 Ps. aeruginosa S-68 Pro. mirabilis T-111 Aci. antitratus A-6 St. aureus F-137*
E. coli TK-3*
E. coli GN5482** Kl. pneumoniae Y-4* Pro. vulgaris GN76** Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379*
3,13
3,13
1,56
3,13
12,5
12,5
0,39
6,25
50
25
12,5
1,56
3,13
6,25
0,39
25
3,13
100
25
3,13
1,56
0,78
3,13
12,5
6,25
0,39
6,25
25
25
12,5
1,56
3,13
3,13
0,2
12,5
3,13
50
25
1,56
1,56
0,39
1,56
6,25
6,25
0,78
6,25
50
12,5
12,5
0,78
0,78
3,13
0,2
12,5
3,13
50
25
0,2
0,78
0,2
0,78
6,25
3,13
0,2
3,13
12,5
12,5
3,13
0,39
0,1
3,13
0,1
6,25
0,78
12,5
25
6,25
1,56
0,78
1,56
6,25
6,25
0,39
3,13
25
25
12,5
3,13
6,25
3,13
0,39
25
1,56
25
50
21
Tabelle 1 (Fortsetzung)
661505
U II
S
u
I
St. aureus FDA209P
3,13
0,2
12,5
3,13
E. coli NIHJ JC-2
1,56
0,2
0,78
1,56
E. coli TK-111
0,78
0,05
0,39
0,78
Kl. pneumoniae Y-50
0,78
0,2
0,78
3,13
Kl. pneumoniae Y-41
6,25
0,78
6,25
12,5
Ent. cloacae IID977
3,13
0,39
3,13
12,5
Pro. vulgaris GN3027
0,39
0,1
0,2
0,39
Pro. morganii T-216
6,25
0,78
6,25
3,13
Ps. aeruginosa IF03445
25
3,13
50
25
Ps. aeruginosa S-68
12,5
3,13
12,5
25
Pro. mirabilis T-111
12,5
1,56
12,5
25
Aci. antitratus A-6
3,13
0,39
12,5
25
St. aureus F-137*
3,13
0,1
12,5
6,25
E. coli TK-3*
3,13
0,39
1,56
3,13
E. coli GN5482**
0,2
0,05
0,2
0,1
Kl. pneumoniae Y-4*
6,25
1,56
6,25
12,5
Pro. vulgaris GN76**
1,56
0,39
0,78
1,56
Ps. aeruginosa GN918**
12,5
1,50
25
25
Ps. aeruginosa GN3379*
25
3,13
25
25
661 505
22
Bemerkungen:
+1: DL-Glutaminsäuresalz von 2-Dimethylaminoethylester
+2: L-Asparaginsäuresalz von 2-Dimethylaminoethylester
+3: 2,3-Dihydroxy-n-propylester
+4:2-Dimethylaminoethylester
+5: Methoxymethylester
+6: 2-Dimethylaminoethylester
(2) Untersuchung der akuten Toxizität Die LDso-Werte von repräsentativen Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen bei intravenöser Verabreichung an Mäuse (ICR-Stamm, männliche, 18-24 g) sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
0
1 .cooh n
R3
R2
LD50 (mg/kg)
-ch=ch <q)
>200
-@-n<ch3>2
-^0)-oh
>200
h(O^-nhch2ch20e
_-<ö>-f
>200
-(h)
3-?0)- oh
>200
1?
(ii)
coor
8
30
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutert.
R
,3-0"
I
I
(Ib) R2
coor
3 «:ooR
I \NHR2 j (iii)
0
r^Sr-COOR8
r
3 ~~^-N
(IV)
0
(Ia)
'N '
R*
v| cooh
In den obigen Formeln sind R2 und R3 wie oben definiert und R8 steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie oben für R1 definiert.
Die Verbindung der Formel (II) kann nach einem herkömmli-s chen Verfahren hergestellt werden, z.B. nach der Wittig-Reak-tion unter Verwendung eines entsprechenden R3CHO als Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird mit N,N-Dimethylform-amido-dimethylacetal oder N,N-Dimethylformamido-diethyl-acetal umgesetzt und nachfolgend wird das Reaktionsprodukt io mit R2NH2 unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Das bei dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches gegenüber der Umsetzunginert ist, z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl. ; ein Ether, wie Dioxan, 15 Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether, Dimethyl-Cellosolve oder dgl. ; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dgl. ; ein Amid, wieN,N-dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder dgl. ; oder ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid oder dgl. Die 20 Menge an verwendetem Acetal beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr und bevorzugter 0,1 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (II). Diese Umsetzung ist im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C während eines Zeitraums von 10 min bis 10 h vollständig abgelaufen. Um die nachfolgende Umsetzung 25 des Produktes mit R2NH2 durchzuführen, wird das gleiche oben erwähnte Lösungsmittel verwendet, und das Amin wird in einer Menge von 1 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 min bis 10 h durchgeführt.
Als alternatives Verfahren steht ein Verfahrenzur Verfügung, welches die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Essigsäureanhydrid und die anschliessende Umsetzung des Produktes mit R2NH2 unter Bildung der Verbindung der Formel (HI) umfasst. In 35 diesem Fall wird der o-Ameisensäure ester in einer Menge von 1 Mol oder mehr und bevorzugt von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C während eines Zeitraums von 5 min bis 10 h. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt mit R2NH2 in 40 einem Verhältnis von 1 Mol oder mehr und vorzugsweise von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) in Gegenwart des oben erwähnten Lösungsmittels oder in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel (III) umgesetzt.
45 Die Verbindung der Formel (IV) wird hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (III) einer Ringschluss-Reaktion unterwirft. Diese Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Amids, z. B. N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid oder dgl., eines Sulfoxids, 50 z. B. Dimethylsulfoxid oder dgl. ; oder eines Phosphorsäureesters, z. B. Ethylpolyphosphat oder dgl., durchgeführt. Die Umsetzung ist vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 150 °C während eines Zeitraums von 1 bis 10 h vollständig abgelaufen.
55 Ferner wird die Verbindung der Formel (Ib) hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydrierungsmittel. Als Dehydrierungsmittel können alle gewöhnlich eingesetzten Dehydrierungsmittel verwendet werden, vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-60 Tetrachlor-p-benzochinon, 3,4,5,6-Tetrachlor-o-benzochinon oder dgl. Dieses Dehydrierungsmittel kann in einem Verhältnis von 1 Mol oder mehr und vorzugsweises 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, und bevorzugte 65 Beispiele für ein Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl. ; sowie Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethyl-ether, Dimethyl-Cellosolve und dgl. Die Umsetzung ist bei einer
23
661505
Temperatur von 0 bis 100 °C innerhalb von 1 min bis 10 h beendet.
Die dabei erhaltene Verbindung wird nach einem herkömmlichen Verfahren hydrolysiert, z. B. bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während 5 min bis 10 h in Gegenwart eines Alkalis oder einer Säure, wobei man die Verbindung der Formel (Ia) erhält.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) auf dem oben erwähnten Reaktionsweg kann die Verbindung der Formel (III) und/oder die Verbindung der Formel (IV) der nachfolgenden Umsetzung unterworfen werden, ohne dass man sie zuvor isoliert.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (Ib) aktive Gruppen, z. B. Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder dgl., an anderen Stellen als den reaktiven Stellen aufweisen, werden die aktiven Gruppen zuvor durch eine Schutzgruppe auf herkömmliche Weise geschützt und die Schutzgruppe wird nach Beendigung der Umsetzung auf herkömmliche Weise entfernt, um die obigen Verbindungen herzustellen.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls einer an sich bekannten Umsetzung unterworfen werden, z..B. einer Halogenierung, Veresterung, Amidie-rung, Ureidierung, Alkylierung, Alkenyüerung, Alkylidenie-rung, Acylierung, Hydroxylierung, Iminomethylierung, Reduktion oder dgl. Man kann auf diese Weise zu weiteren brauchbaren Verbindungen gelangen, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen ableiten. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit als Zwischenprodukte verwendbar.
Bei Verwendung der erfindungsgemässen Verbindung als Medikament wird die Verbindung auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Granulat, Suppositorien, Salben, Mitteln für Injektionen oder dgl. verarbeitet, und zwar unter Verwendung eines zweckentsprechenden Trägers, welcher gewöhnlich bei der Bildung einer Präparation verwendet wird. Das Verabreichungsverfahren, die Dosis und die Verabreichungszeit können in Abhängigkeit von den Symptomen der Patienten variieren. Im allgemeinen kann die Verbindung einem
Erwachsenen oral oder parenteral (Verabreichung durch Injektion oder rektale Verabreichung) in einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), verabreicht werden, und zwar auf einmal oder in mehreren 5 Portionen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläutert.
Referenzbeispiel 1 io In 20 ml Methanol werden 1,6 g Benzo[b]thiophen-2-aldehyd und 5,1 g [2-Methoxy-3-(methoxycarbonyl)-allyl]-triphenyIphos-phoniumbromid aufgelöst. Dieser Lösung werden tropfenweise 2,1g einer 28 gew.-%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur während 10 min 15 zugesetzt. Dieses Gemisch wird weitere 20 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt und das Lösungsmittel anschliessend durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand werden 20 ml Wasser zugesetzt und das resultierende Gemisch wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird 20 mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mittels einer Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/n-Hexan (3:1, Vol.)-Gemisch] unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese 25 ölige Substanz wird in 12 ml Dioxan gelöst und zu der entstehenden Lösung gibt man 12 ml 0, IN Schwefelsäure. Die resultierende Mischung wid 1,5 h bei 100 °C einer Reaktion unterworfen. Dieses Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt, wonach die ausgefalle-30 nen Kristalle durch Filtration gesammelt werden. Diese Kristalle werden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,1 gMethyl-5-(2-Benzo[b]thienyl)-3-oxo-4-pentenoat, Fp. 105 bis 107 °C.
IR (KBr) cm'1: y c=0 1625.
In gleicher Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
35
Tabelle 3 R3CH=CHCOCH2COOCH3
R3
R3
ch30
ch
3-Ok cb30-(0>-Çil.
in
O
oto !
o o>-
661 505
24
Tabelle 3 (Fortsetzung)
R3CH=CHCOCH2COOCH3
R3 R3 R3
25
661505
Tabelle 3 (Fortsetzung) R3CH=CHCOCH2COOCH3
R3
R3
R3
<0°XoT cij^ö>_
<2^
ch-
ch-
CHjITIYOV
D^o>-
ch3ch2
lh
1 i o
ch3-<0
ch3-n n-(c
O.
cht n , ,
0-<o>-
ch3-<0>-<2^
o
Cr...
(ch3)3cnfö)-
u ^ och-
N
i ✓
t=N
ch^co
(CH^ 2^—u—
û§r ch n
\
r^-<p>-
N=/ /
o
661 505
26
Tabellé 3 (Fortsetzung)
R3CH=CHCOCH2COOCH3
R3
R3
R3
CH
3 1
- CH3
X)ch3
<ô>-
CH
CH -T
H
OH
:h, o-(o)-
C:&
CH2-(0>-'jo2
N-4v
<2^
CB3V
OÂT
^O-^^OH
N—<0
OCH •
CH -> y
3~f e.
&<&'
(CH3)2NCH2
(CH3 ) 2N—y—
f-n
3o-(o)-
Ci
KO-/G
<°^c?
<2>-
OSr
Referenzbeispiel 2 In 100 ml Methanol löst man 25,7 g [2-Methoxy-3-(methoxy-carbonyl)-allyl]-triphenylphosphoniumbromid und gibt zu dieser Lösung tropfenweise 10,5 g einer 28 gew.-%igen Natriummetho-xidlösungin Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur während 10 min. Zu der gemischten Lösung gibt man ferner 5 g 1,2,3,6-Tetrahydrobenzaldehyd bei Zimmertemperatur und unterzieht das resultierende Gemisch 2 h einer Reaktion bei der gleichen Temperatur. Nach Beendigung der Umsetzung entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck und versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Das 60 resultierende Gemisch wird mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: 65Benzol/n-Hexan (3:1, Vol)-Gemisch] unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 100 ml Dioxan gelöst und die Lösung dann mit 100 ml 0,1N Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1,5 h bei 100 °Cumgesetzt.
27
661505
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem [Wako Silica Gel, C-200; Elutionsmittel : Benzol/n-Hexan (3:1, Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Chloroform Vol.)-Mischung] gereinigt; man erhielt 7,5 g öliges Methyl-5-
versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit 100 ml Wasser (cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat.
gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasser- IR (rein) cm4: v c=0 1740.
freiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das 5 Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck ent- Verbindungen erhalten.
fernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie
Tabelle 4 R3CH=CHCOCH2COOCH3
R3
R3
R3
h h
ch2ch2-
k3cch = ch-(trans)
0-
o
(öy~ ch2ocnhch.
c1ch2ch2-
(c)-ch.
o ii ocnh —< h o
h2oocnhch2ch2-
(ö)— ck-—
<g>ck.
oocn nch_-
Beispiel 1
(1) In 10 ml Benzol löst man 2,0 g Methyl-5-(4-chlorphenyl)-3-oxo-4-pentenoat und versetzt diese Lösung mit 1,2 g N,N-Dimethylformamidodimethylacetal. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei 70 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1,12 g p-Fluoranilin versetzt, wonach die erhaltene Mischung weiterhin 1,5 h umgesetzt wird. Nach Beendigung der Umsetzung werden 10 ml Diethyl-
ether dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Diethy-lether gewaschen; man erhält 2,2 g Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat, Fp. 166 bis so 168 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1700
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.
661 505
28
Tabelle 5
R3CH=CHCOC=CHNHR2
I
cooch,
R3
R2
F.p. (°C) TR (KBr) cm"1: vc=0
(cE3)2n-H©H
nh2co
133-136 1680
(ch3)2n-<£>-
oh
Cl
235-236 1685
O )—
ho
<ö>-
214-217 1705
(CH3)2N-<5)-
ch.
160-165 1690
(ch3)2n-<ö>
-n\ O O
193-195 1690
c°r
K°^>
185-187 1690
O
ch3conh
<h-(ö)-
201-203 1700,1660
CH 30_<@>-
ch3conh-(q^>-
194-195 1685
O
ho vf
196-197 1690,1665
(ce3>2nk°y
HO-^oV-
f
170-172 1690,1660
29
661505
2,5-3,5 (2H, m, C5-H), 3,80 (3H, s, -COOCH3), 5,30 (1H, m,
XH
(2) In 15 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,0 g Methyl-5-(4-chIorphenyl)-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pen-tenoat gelöst und das Ganze 4 h bei 140 °C umgesetzt. Nach
Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destil- / \
lation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand 5 Q-H), 7,0-7,5 (8H, m,—( 0 )— durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel; Benzol/Ethylacetat (3:1, Vol.)-Gemisch] gereinigt, wobei man 1,1 g öliges Methyl-6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fIuorphenyl)-4-
x 2) ,
H
H
oxo-1,4,5,6-tetrahydronicotinat erhält. IR (rein) cm-1: vc=o 1725 NMR (CDClj) ô:
8,65 (1H, s, C2-H)
io Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 6 O
r~
cooch.
K
R
R3
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: uc=0
(ch3)2n nh2co —/q ^—
(ch^) ?n-<0)—
(öyXsk
(chj) 2n-{ö)-
(CHjIJK-^Ö)-
OH
o
CY
ce3°A^-
• n-
C ! G
145-148
202-205
210-212
1720, 1660
1730, 1700
1720
ölige Substanz 1720 [rein]
1690
CpT
ho^ö)-
102-110 (Zers.) 1725, 1710
ck3conh c
128-131
1710, 1665
ck3O-<(J
(CH3t2N-/c>-
ch3conh—(cy~
h0-(c^
^f h0—(ö^—
128-131
1720, 1710, 1660
1720, 1710
1715
661 505
30
(3) In 20 ml Benzol löst man 1,0 g Methyl-6-(4-chlorphenyl)- stellt, die organische Schicht anschliessend abgetrennt und nach-
l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinat und versetzt einander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wässriger die resultierende Lösung mit einer gemischten Lösung von 0,7 g Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon und 5 ml Benzol bei Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch
80 °C, wonach das Ganze 30 min bei der gleichen Temperatur 5 Destillation unter verringertem Druck entfernt, und man erhält umgesetzt wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das 0,85 g Methyl-6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-
LösungsmitteldurchDestillationunterverringertemDruckaus dihydronicotinat, Fp. 250 bis 254 °C.
dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in 30 ml IR (KBr) cm'1: vc=0 1735.
Chloroform und 30 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten wirdmitNatriumhydrogencarbonataufeinenpHvon7,5einge- io Verbindungen erhalten.
Tabelle 7
cooch.
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm 1: uc=o
<ch3)2n-(o)-
(CH3)2S-\0>-
<ö>-U-
(ch3)2n-<
(oTl.
CH3O-<0
o
(ch.,) 0n ( o }~
nh2co
Cl oh ho-^ö)—
(CK3)2N_{ÖCp^0^(Qy
^N>1 ^
ojo
CH3CONH-^O)-
CH3C0KH-(O
\
KO-<OV \
\
153-155
192-196
>250
108-110
>250
>250
189-191
>250
>250
1725,1670 1730,1710 1700
1730,1700 1725,1700 1730,1690 1710,1680 1730,1700,1670 1730,1700 1725,1705
31 661 505
(4) In einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 0,4 g 6-(4-Chlorphenyl)-
und 5 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinsäure, Fp. 199 bis
Methyl-6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydro- 204 °C.
nicotinat und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. IR (KBr) cm1: vc=0 1725.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 5 Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten
Essigsäure auf einen pH von 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Verbindungen erhalten.
Kristalle werden durch Filtration gesammelt^ mit 10 ml Wasser
Tabelle 8
car i-
r3
cooh
,2
R3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=o
(ch3)2n^o>- nh,c0-^o) 278-280 1720,1680,1665
(CK3)2N-(o)— \2/ >250 1720
er
<0)-O- HO ^
>250 1750
(ch3)2n-^0/- o^o-^o/- 173-180 1720
( ch3 ) 7n -@y 268-271 1720, 1700
>250 1715
>250 1720
(ch3)2N_^O^— HO-^OV- >250 1720
Beispiel 2 das Filtrat unter Bildung einer öligen Substanz konzentriert wird.
(1) In 25 ml Methylenchlorid löst man 3,1 g 2-Naphthaldehyd Diese ölige Substanz wird in einem gemischten Lösungsmittel und9,4 g [2-Methoxy-3-(methoxycarbonyl)-allyl]-triphenylphos- von 45 ml Dioxan und 40 ml 0,1N Schwefelsäure gelöst und die phoniumbromid, gibt dazu unter Rühren bei Zimmertemperatur ßoLösung 30 min refluxiert. Dann wird die Reaktionsmischung auf
19 ml 50 gew.-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung und setzt Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100 ml Ethylacetat extrahiert die Mischung 10 min bei der gleichen Temperatur um. Nach und der Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Beendigung der Umsetzung wird die Methylenchlorid-Schicht Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung abgetrennt und mit Wasser gewa- entfernt, und die gebildeten Kristalle werden in 50 ml Benzol sehen. Sie wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet 65suspendiert. Zu der Suspension gibt man 2,4 g N ,N-Dimethylfor-
und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem mamido-dimethylacetal und setzt die resultierende Mischung
Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Diethylether 30 min bei 60 °C um. Man kühlt die Reaktionsmischung auf und entfernt unlösliche Bestandteile durch Filtration, wonach Zimmertemperatur ab und versetzt sie mit 2,2 g p-Aminophenol.
661505 32
tt j.
""P
ch3nh
Die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml Benzol gewaschen und getrocknet; man erhält 1,7 g Methyl-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-5-(2-naphthyl)-3-oxo-4-pentenoat, Fp. 191 bis 192,5 °C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 9 R3CH=CHCOC=CHNHR2
i
COOCH,
R3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=0
(CH,)0N-/Q\- HO—(0>— 172-175 1685
(CH3)2N-^0)- C2H5OOC-^CT}- 153-159 1720,1705
(CH3)2N-{^- — 146-148 1700
\f /°ch3
(ch3i2n_(°)_ (£/-
_ ch3° oh
(ch3,2h-(o>- ■
F
(ch3)2N-0- 141-143 1705
F
(CH3)2N^Ö>- {0^— 141-142 1690
3
F—(jo)—
157-159 1700,1685
(CK3)2N—?5V- 118-120
1685
(CE3) 2n\Q/— 0—\Oy 195-196 1700
(CH3)2N-^> F — 131-133 1685
(CH3),N-/oV- f-(0>- 167-168 1700
1690
(CE3)2N-(O)-- F-(0)— 156-158 1685
134-135 1675
33
Tabelle 9 (Fortsetzung) r3ch=chcoc=chnhr2
i coochj
661 505
r3
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
hhN~(Çi/~
(ck
(ce3)2n-(0
(CH_) ->N—/'ÖV 3 z \ /
(ch3)2^0 <CH3»2N-{0h
«4^
<ch3)2n-<oy-
<CH3>2N-<0
(ch3»2n-(ö)-
(CK3) 2N^O)-CE=CH-
(5>c,c-
CH -j O ( O
(CH3)2n-s^ö)-
OiO
CH.^öv j \ / och3
ch3°-(0/-
o r~A
0 N-
HO ( O
CH3CONH-
o
173-175
156-158
189-191
153-154
154-156
152-153
154-157
188-190
234-236
166-168
149-151
128-131
153-155
220-222
178-182
1705
1670
1685
1695
1680
1700
1690
1700
1695
1710, 1695
2190 (ucc), 1705
1730
1690
1710
3320 (unh), 1710, 1695, 1670
661 505
34
Tabelle 9 (Fortsetzung)
RSCH=CHCOC=CHNHR2
i cooch3
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm t)c=0
(ch-)„n . 3 ^ \
(ch^) (q uj J
h
(ch3)2nh;o
<CK3I2N^OV (ch3) 2n Vov-
(ch3) 2n—( kj
(ch3) 2n -\0/
<CE3' 2N \0/
<ch3)2N-(O)-
0H0
-n-
OjO
L9^
CqX
N
X
oT°
NC-/Ö)-
HO—(O^-
-{o}- CH3CONH-H^5\r-
ko'
nh2sq2h\Q))—
oh olo
O2N-au
H°-\2/
J
ko ~(oj>—
ch3oV5\
ch^o—{o
/^v n
h0_yo
212-214
140-143
217-222
197-199
192-194
204-205
180-185
206-207
134-136
179-182
180-184
151,5-152,5
157-158
154-156
220-223
1690
2220 (uCN), 1685
1680
3300 (unh), 1685,1630
1665
1675
1705,1675
1690
1700,1685
1685
1710
1700
1710
1700
1700
35
661 505
Tabelle 9 (Fortsetzung)
R3CH=CHCOC=CHNHR2
i
COOCH,
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm i>c=c
(ch3)2n-^Ô/
(ch3)2n-<ö)-
o f ch3C0^3V
163-167
231-234
188-191
1655
1695
1705, 1665
(2) In 12 ml N ,N-Dimethylformamid löst man 1,7 g Methyl-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-5-(2-naphthyl)-3-oxo-4-pen-tenoat und setzt das Ganze 2 h bei 140 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (19:1, Vol.)-Gemisch] gereinigt. Die gereinigte, ölige Substanz wird in 15 ml Dioxan gelöst und die resultierende Lösung auf 80 °C erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise bei 80 °C eine durch Auflösen von 1,1 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 15 ml Dioxan gebüdete Lösung. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der 25 Rückstand mit 20 ml eines gemischten Lösungsmittels von Chloroform/Methanol (5:1, Vol.) versetzt. Die so gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml des gleichen gemischten Lösungsmittels, wie oben erwähnt, gewaschen und dann getrocknet; man erhält 0,75 g Methyl-l-(4-hydroxyphenyI)-30 6-(2-naphthyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat, Fp. 280 °C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1730,1710 Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
35
Tabelle 10
cooch.
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
(CH3 ) 2^ \0/
EO-^O)— .
>280
205-209
228-231
241-243
272-274
1725, 1700
1740, 1720, 1700
1705
1730, 1700
1730, 1700
661 505
36
Tabelle 10 (Fortsetzung)
0
cooch.
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
(ch3)2n-/5)-(ch3) 2n—^o^_
(ch3)2n—(ôy
(ch3)2n-^o
(ch3) 2N -\oy f,
(CH3)2N—/Q
(ch3)2n -(o/-ch3nh —{o>-
(CH3}
(ch3)
(ch3)
{CH3)2N_/p
(ch3)2n-/o cl JQL
x fev r —v t )
och,
ck3-VOT-
ch3osO.
281,5-283,5 1735,1700
248-249
275-276
216-217
147-148
275-277
168-170
236-238
>280
>280
>280
249-250
221-222
246-248
1730,1720 1735,1700 1730,1700 1725,1700 1730,1710 1730, 1700 1730,1700 1735
1725,1705 1730,1700 1730,1700 1725 1735
37
Tabelle 10 (Fortsetzung)
0
■n'
cooch.
661 505
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: xjc=o
(CH3,2n-<0/~
<CH3'iN
(ck ) 0n o)"
^ \ /
©-CEC-
CK3O—^\Oy—
(CH3»2N^0>—
êP-
(CH3I2N-^)-
oh
( ch - ) „n /ov ch=ch- f
ü,
F—\0)~ o3-
nc <^>~
HO (0)~
232-234
228-238
>250
1735, 1700
1730, 1700
1730, 1705
NMR (d6-DMSO) ô: 2,95 (6H, s, -N(ch3)2), 3,74 (3H, s, -COOCH,), 6,10 (IH, d, J=16 Hz,
ch=ch- ) ,
6,54-7,90 (9H, m,
h h h h
Oh ' -\0>— CH=CE-) , H H H
6,76 (IH, s, Cj-H), 8,20 (1H, s, C2-H) 156-160 2220 (uc=c). 1730
>250
>260
>250
226-228
>250
1730
1735, 1720
1690
2230 (ucn), 1735, 1700
1715
661 505
38
Tabelle 10 (Fortsetzung)
0
H"
COOCH.
■N'
R
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
<ch3)2n
(ch3)2n
(ch3)2n
—\0)>— ch3conh—<ÖV
o
(ck3)2n
ch-0
CH3O-V Q
bo-/öv
279-280
>280
>280
180-181
198-206
213-217
>280
>280
167-170
>280
263-265
233-235
>250
1715,1685 1725,1700 1720,1700 1730,1700 1725,1700 1730,1700 1725,1700 1725,1700 1725, 1680 1735,1700 1735,1705
205,5-206,5 1730,1700
1730,1700
1700
39
Tabelle 10 (Fortsetzung)
661 505
0
COOCH.
R"
*N'
R
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: uc=0
(CH3) 21"r~\C/>—
©3r
(CH,),
246-248
>250
236-238
1730, 1700
1730, 1710
1730,1680
Beispiel 3 Umsetzung werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration
(1) Zu 2,5 g Methyl-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pente- gesammelt, mit 10 ml Benzol gewaschen und dann getrocknet; noat gibt man 2,0 g Essigsäureanhydrid und 1,4 g Ethyl-o-formiat30 man erhält 2,9 g Methyl-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-5-(4-
und setzt das Ganze 1 h bei 80 °C um. Das resultierende acetaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat, Fp. 161 bis 164 °C.
Ethylacetat wird durch Destillation unter vermindertem Druck IR (KBr) cm'1: c=o 1705,1660.
entfernt, der Rückstand in 15 ml Benzol gelöst und die resultie- Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten rende Lösung mit 1,1 g p-Fluoranilin versetzt. DasGanzewird Verbindungen erhalten.
1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der 35
Tabelle 11 R3CH=CHCOC=CHNHR2
i
COOCH,
R3
F.p. CO
IR (KBr) cm'1: vc„0
( C VCK=CH-
'-A.
X
/ O VcE=CH-
CE_CONK—( O
cl^oV
V2N-(O)-
3O Cn=CH- HO-^q"^
MO
(CH 3)2n-^ö)-
180-181
161-163
155-157
178-179,5
1700
1705
1725,1700
1703
1690
3300 (i>nh)< 1690, 1660 [rein]
661 505
40
Tabelle 11 (Fortsetzung) r3ch=chcoc=chnhr2
i coochj r3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: i)c=0
180-182 1625
204-206 1703
153-156 1690
197-199 1700
183-186 1700
122-125 1690
(2) In 25 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,9 g Methyl-2- Benzol gewaschen. Diese Kristalle werden dann in einer (4-fluorphenylaminomethylen)-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4- 35 gemischten Lösung von 20 ml Methanol und 20 ml IN wässriger pentenoat und setzt das Ganze 2 h Bei 140 °C um. Nach Natriumhydroxidlösung gelöst und das Ganze wird 30 min bei
Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destil- Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wird mit lation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand Essigsäure auf einen pH von 6,0 eingestellt. Die ausgefällten durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutions- Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewa-mittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gerei- 40 sehen und getrocknet; man erhält 2,3 g 6-(4-Acetaminophenyl)-nigt. Diese ölige Substanz wird in 30 ml Benzol gelöst und l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 249 bis anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 2,06 g2,3,5,6- 250 °C.
Tetrachlor-p-benzochinon in 18 ml Benzol bei 80 °C versetzt. IR (KBr) cm-1: vc=o 1720.
Nach Beendigung dieser tropfenweisen Zugabe wird die Reak- Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten tionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefal- 45 Verbindungen erhalten.
lenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 30 ml
Tabelle 12
R3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm-1: vc=0
240-242 1725,1710
218-221 1730
(§0- ho^°>-
O N II IL
ch3 ho-@-
çl(ô)- ho-(ö)-
ch3-4jl
<^C^)-ck=ck-(ce3>2n-(o)-
41
Tabelle 12 (Fortsetzung)
661 505
r"
0
cooh n
ß
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm-1: uc=o ch30 —ch=ch- no-^q^—
Br-1lsjl
(0^-CK=CH-ce 3 conk —
3UL
s ch
J-
\ / 5
f-< o
(ch3)25î-< o eo-< o v-/ o f-/ö
204-206
>250
165-168
>250
>250
182-184
>250
1720,1700
1700
1725, 1705
1730,1685
1720
1720
1715
1720, 1710
ch.
ho—( o
>250
1715
ho
>250
1720
Beispiel 4
In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,0 g Methyl-5-(3-methyl-4-dimethylaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat und gibt 1,1 gN,N-Dimethylformamido-dimethylacetal zu der resultierenden Lösung, wonach das Ganze 1,5 h b.ei 70 °C umgesetzt wird. Zu der Reaktionsmischung gibt man dann 1,0 g p-Fluorani-lin bei 70 °C und setzt das Ganze 2 h bei 80 °C und ferner 3 h bei 140 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 30 ml Dioxan gelöst und diese Lösung tropfenweise mit einer Lösungvon2,l g2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in 60 10 ml Benzol bei 80 °C versetzt. Dann wird die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser suspendiert, und nach Einstellen dieser Suspension auf einen pH von 7.5 65 mit Natriumhydrogencarbonat wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
661 505
42
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man IR (KBr.) cm-1: vc=0 1725,1705.
erhält 1,8 g Methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-(3-methyl-4-dimethyla- Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten minophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 217 bis 220 °C. Verbindungen erhalten.
Tabelle 13 0
COOCH.
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
■©-
o
>260
>250
1735,1720
1730
(<§) -CHOOC—( O
ch3conh-< o
(ch3)2n^/o
7o>
(CH3)2N-kvc)
iL
i_y
's
O
0
Ii ch.cnh-jj f-<0
&
HO—( C
n=^ i N-
n=/ o ck3ch2oc
/
ho —< o ho ( o
195-197
167-171
156-166
>250
>250
251-254
126-129
>250
1720,1700
1730,1680
1710,1685
1690
1705
1720,1700
1735,1695,1675
1720,1690
ce3cnhch2—( o x-
(ch3,2t,-\0/
^-ch 3
ho-<^öy—
°2n p"<o>
266-268
>250
1725
1735,1700
43
661 505
Tabelle 13 (Fortsetzung)
0
r
3 r v- coogh3
vn' o
R3
R2
F.p. ro
IR (KBr) cm uc=0
0
ii ch„c
■
!
„n.
ch.
ho—( o
>250
1730,1700
ch.
(/qVch2ooc-n l
.ch.
ho
(c>-ch2ooc-n3- ho-(oy>-
ch.
136-137,5
125-127
1730, 1710, 1695
1735,1705,1695
1725,1700
Beispiel 5
(1) Gemäss Beispiel 1(4) werden die korrespondierenden Methylester hydrolysiert, wobei die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 14 o r'
cook
J
n
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
(ch3)2n
C
CH, 2"
s-- , (CH.J -N —( p ho ( o f -< o
>280
212-214
1725, 1700
1720, 1700
661 505
44
Tabelle 14 (Fortsetzung)
0
r"
n-
cooh
R3
R:
F.p. (°C)
IR (KBr) cm'1: uc^o
(ck3)2n-< o
(ch3)2n
(ch3)2n-( o
{ch3)2n—;o
(ck3 ) 2n—^
(ch3)2n
(ck3) 2n—^q^r-
<ch3)2n-{°/~
(ch,) ,n-(0
(ch3)2n-/ cV
hooc ~(p}~ f
<5,
/ \ 0chi ch-.0 ^ oh
' <&
^■0
-<2>- " F
f,
v o-
'o
*-(öy ho —/ o r~\ r-<0CE-
(ch3) 2k-\c/- f^cv ch_
ck,nh ( c f~< o /
228,5-231
230-231
238-240
>280
226-228
230-231
243-245
217-218
197-199
255-257
>260
192-195
166-167
1710,1690 1720,1700 1720,1700 1725,1705 1720,1700 1720,1700 1720,1700 1720,1700 1725,1700 1720,1705 1745,1715 1725,1700
3420 (dnh)> 1725,1705
45
661 505
Tabelle 14 (Fortsetzung)
0
cooh n-
r r3
r2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
(ch3)
<ch3)2n-( g
(ce3)2n-<0
(ch3)7n k°>-(ce3)2n-^o)^
n-ZcV
(ch3}2
(ch3)2n-< o
/""n oh
; o
180-182
252-255
>290
201-203
181-185,5
>250
169-171
224-225
>250
>250
1725, 1700
1725, 1705
1725, 1705
1715
1720, 1700
1730
1725,1700
1715
1730, 1710
1725
(ch3) 2n-<c/ y-ck=ch-
ch3o oh f —( o
(ck 3)2n-^ö)-
*@*"0=0-
cWO
p-<öy
>230
>260
223-225
242-246
1725, 1705
1710
1705
2220 (uc=c). 1710
661 505
46
Tabelle 14 (Fortsetzung)
0
cooh
•-jCT
r
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm-1: dc=0
ch3o-^q (ce3)2n
(ch3)2s -( o
(ck3)2n-( o
PXJL
(CH3>2 N"(Ö)-
(ck3)2n-< o
(ch3) 2n-/q/
(ch3)2n-< o
O
0 n-
v_/ nc-/0
ho \ O
ch3conh-< o kh2s°2-^0^-
ao-^o so-{ciy n
202-203
>260
207-209
273-275
196-201
272-273
180-182
>280
255-257
>250
274-276
>250
>260
1695
1725,1700
1720,1700
2225 (ucn)j 1725,1700
1710
3270 (I>cn)> 1720,1705,1685
1725,1700
1725,1710
1720,1700
1710
3250 (uOH), 1740
1750
1710
47 ■
661505
Tabelle 14 (Fortsetzung)
0
cooh
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=
<OVch2oocnQ-
hcl•en
(ch3)2>
(ch3)2n
(ch3)2n
<°X°>
o nACX
o i c
*N'
ho—<g>
f ho '( c
\£/
ho-
(ch3 ) 2^ov- h0-<o/-
^ch.
ho
0
(ch3)2n-\0
!L/^\
ch3c-( o.
123-1290
242-250
>280
>280
>280
>280
>250
>250
>280
196-198
253-255
1730,1710,1690
1720
1690
1725, 1710
1730,1700
1730,1700
1720,1700
1705
1725,1700
1715,1700
1720, 1680
(2)Methyl-l-[4-(3-ethyloxycarbonyl-4-hydroxy)-phenyl]-6-(4-thiophen-2-yl)-phenyl]-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat wird gemäss Beispiel 1(4) unter Bildung der in Tabelle 15 aufgeführten Verbindung hydrolysiert.
661 505
48
Tabelle 15
O
cooh
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm i)c=o hooc ho —( o
>280
1725,1710
Beispiel 6
In 10 ml Chloroform löst man 1 g l-(4-Fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinsäure und gibt zu der resultierenden Lösung 0,32 gTriethylamin und 0,76 g Pivaloyloxyethyljodid bei Raumtemperatur zu, wonach man die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur umsetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 20 ml 0,IN wässriger Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Diethylet-her/n-Hexan (1:1, Vol.) versetzt, wonach unlösliche Bestandteile 25 durch Filtration entfernt werden; man erhält 0,6 g 1-Pivaloylo-xyethyl-l-(4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat, Fp. 117 bis 120 °C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1745,1720.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten 30 Verbindungen erhalten.
Tabelle 16 o
■n coor
R3
R2
R1
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
<,CH3)2N
(ck3)
(CH, )
o
(CH3)
(CK3)
'~©~
-ch2ch2n;
\
,ch3
ch,
-ch2ch2ch3
-ch2ch3
186-188
220-223
170-174
181-183
222-225
1725,1700
1785,1730,1700
1730,1695
1720,1700
1725-1695
49
661 505
7,16-7,79 (4H, m, F ' 7,94 (2H, d, J=8 Hz,
H H
Beispiel 7
In einem gemischten Lösungsmittel aus 2,5 ml Anisol und 2,5 ml Trifluoressigsäure löst man 0,25 g Methyl-6-(4-diphenyl-methyloxycabronylphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihy-dronicotinat und setzt das Ganze 1,5 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rück- HOOG \0>)— ) • 8,73 (1H, s, C2-H)
stand in einem gemischten Lösungsmittel von 2,5 ml Ethanol und H —
2,5 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die resul- ~~
tierende Lösung 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach io
Beendigung der Reaktion werden 20 ml Wasser und 20 ml Benzol Beispiel 8
a zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die so erhaltene, wässrige Lösung wird mit Essigsäure auf pH 5,5 eingestellt und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 0,10 g 6-(4-Carboxyphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotin-säure, Fp. 280 °C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720,1710
NMR (d6-DMSO) ô
6,97 (IH, s, Cs-H), 7,34 (2H, d, J=8 Hz,
hooc
In einem gemischten Lösungsmittel von 3 ml Methanol und 3 ml 10 gew. -%iger wässriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g 6-(4-Acetaminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihy-15 dronicotinsäure und setzt die resultierende Lösung 4 h bei 60 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; 20 man erhält 0,36 g 6-(4-Aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 262 bis 266 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1715.
Eine korrespondierende Acetamino-Form wurde in gleicher Weise hydrolysiert, wobei man die in Tabelle 17 aufgeführte 25 Verbindung erhielt.
Tabelle 17
uV
n ooh
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o nh.
(ch3)2n-
265 (Zers.)
1710
Beispiel 9
In 7 ml 47 Gew.-%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert man 0,2 g l-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und refluxiert die Suspension 2 h. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt, mit 20%iger (Gew.) wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit 20 ml Chloroform gewaschen. Diese wässrige
Lösung wird dann mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die so ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen; man erhält 0,15 g l-(4-Fluorphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 185 bis 193 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1705.
5: Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten.
661 505 '
50
Tabelle 18
O
!--u
COOH
r
R3
r
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
HO
■ CH=CH- HO -/ O
>200
1730,1705
ko-< o
>250
1700
-o ( g
HO-C U
•CH.
>250
1720,1705
(o
CH
ho-/ o
270-271
1720
HO
\2r
>250
1720,1700
OH
g
O
144-145
1720
EO,
HO—O)—
^ CH.
157-160
1715
D<s>
OH
OH
! v \ c
' /
ho -/ g
173-175
>250
1730
1710,1700
51
661 505
Beispiel 10
In 10 ml Ethanol suspendiert man 0,3 g 6-(4-Aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäureund0,15g5-Nitrofurfural und setzt die Suspension 2 h bei 80 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und von unlöslichen Bestandteilen durch Abfiltrieren befreit. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dann gibt man 10 ml Diethylether zu dem Rückstand und sammelt unlösliche Bestandteile durch Filtration; man erhält 0,13 g l-(4-Fluorphe-nyl)-6-[4-((5-nitrofurfuryliden)-amino)-phenyI]-4-oxo-l,4-dihy-dronicotionsäure, Fp. 129 bis 131 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=o 1720, vN021350.
Beispiel 11
In 50 ml Methanol werden 6,5 g 6-(4-Aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure suspendiert. Die Suspension wird auf 5 °C abgekühlt und danach tropfenweise mit 3,9 g Thionylchlorid während 10 min versetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die resultierende Mischung 6 h refluxiert und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform und stellt den pH der resultierenden Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 ein, wonach die wässrige Schicht abgetrennt, mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Die resultierende, kristalline Substanz wird mit 50 ml Diethylether gewaschen; man erhält 6,7 g Methyl-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat, Fp. 250 °C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720
NMR (d-TFA) Ô:
3,75 (3H, s, -COOCH3), 4,15 (2H, bs, -NH2), 6,20-7,61 (9H,
X2, C5-H), 8,35 (1H, s, Q-H)
resultierende Mischung mit 10 ml Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation s unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt.
Diese ölige Substanz wird in einer Mischung von 2 ml Methanol und 3 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und das 10 Ganze 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,15 g l-(4-Fluorphenyl)-6-[4-N-(2-hydroxy-ls ethyl)-aminophenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 226bis 228 °C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1720.
Beispiel 14
2C In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,5 g Methy-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, gibt hierzu 0,23 g Allylchlorid und 0,3 g Triethylamin und erhitzt die resultierende Mischung 3 h unter Rückfluss. Nach Beendi-25 gung der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt, wonach die resultierende Mischung mit 10 ml Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in einer Mischung von 2 ml Methanol und 3 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,32 g 6-(4-N-AIlyI-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 183 bis 185 °C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1720.
30
40
Beispiel 12
In einem gemischten Lösungsmittel von 5 ml Essigsäure und 4 ml Wasser löst man 0,7 g Methyl-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat und gibt zu dieser Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur eine Lösung von 0,3 g Natriumcyanat in 3 ml Wasser während 5 min zu, wonach die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Nach Beendigung der Umsetzung werden 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle werden in einer gemischten Lösung von 5 ml Methanol und 5 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH der homogenisierten Lösung wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,5 g l-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-6-(4-urei-dophenyl)-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 185 bis 190 °C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720.
Beispiel 15
45 In 10 ml 47 gew.-%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert man 0,3 g l-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-(4-dimethylamino-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und erhitzt die Suspension 2 h unter Rückfluss. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und 50 mit 10 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Lösung wird dann mit 20 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit 20 ml Chloroform gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit S510 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,17 g l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäre, Fp. 250 °C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=01720. H
NMR (d6-DMSO) Ô:
60 2,97 (6H, s, -N(CH3)2), 6,52-7,35 (8H, m,-N-
iH , Cs-H), 8,60 (1H, s, C2-H),
Beispiel 13
In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,35g Methyl-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat,
gibt 1 g 2-Bromethanol und 0,3 g Triethylamin zu der Lösung und 65 refluxiert die resultierende Mischung anschliessend 2 h. Nach ~
Beendigung der Umsetzung kühlt man die Reaktionsmischung 10,45 bs, /O Y—OH)
auf Zimmertemperatur ab und gibt 10 ml Wasser zu, wonach die ' ' ' \ / —
661 505
52
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 19 o cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=o
(CH3)2N
251-254
1720,1700
(CH3>2
OH
ho —(o
>280
1710
<CH3)2-^Ö>-
>280
1720
HO
o,
>250
1720
Beispiel 16
In einem gemischten Lösungsmittel von 10 ml Ethanol und 10 ml 10 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g Methyl-4-(4-acetaminophenyl)-6-(2-naphthyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat und erhitzt die Lösung 3 h unter Rückfluss. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Der pH dieser Lösung wird dann mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; man erhält 0,38 g l-(4-Aminophenyl)-6-(2-naphthyI)-4-oxo-l,4-dihydroni-cotinsäure, Fp. 148 bis 151 °C.
IR (KBr) cm"1: vNH3470, 3360; vc=0 1715,1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen erhalten.
53
661 505
OOH
r3-"^
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm-1: vCa0
h2n^O^
>250
1720, 1700
ch30^
237-239
1720, 1700
(ch3)2
N-<o>
h2n
147-151
1710, 1700
Beispiel 17
Man vermischt 1 g 6-(4-Dimethylaminophenyl)-l-(4-hydro-xyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure mit 10 ml Essigsäureanhydrid und setzt die resultierende Mischung 2 h bei 130 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 150 ml Wasser eingeleitet. Nach lstündigem Rühren der Mischung gibt man 150 ml Ethylacetat zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit 100 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand mit 20 ml Diethylether versetzt und die resultierende Mischung filtriert; man erhält 0,75 g l-(4-Acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophe-nyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 128 bis 131 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1760,1720,1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen erhalten.
661 505
54
Tabelle 21
r"
'n cooh
R3
R2
F.p. CC)
IR (KBr) cm vc=0
sa
9ÇL
v@0-
ch3coo ch3coo-( o ch3coo-( o ch3coo
-©-
231-234
235-237
1760,1720
178-179 1765,1730
1760,1700
205-207 1760,1740,1720
(ce3)2n-< o
n ch
05k ch3coo-\ o ch.
ch3coo
ch3coo-(5>-
194-195 1760,1715
230,5-253 1770,1730
229-231 1760,1720
55
661 505
Beispiel 18
(1) Gemäss Beispiel 4 wird Methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-methyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinat (Fp. 190 bis 195 °G) aus Methyl-3-oxo-4-hexenoat und 4-Fluoranilin hergestellt. 0,7 g dieses Esters vermischt man mit 0,32 g Nicotinaldehyd Und 0,58 g Essigsäureanhydrid und erhitzt das Ganze 5 h unter Rückfluss. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt, wonach die Mischung nacheinander mit drei 40 ml-Portionen Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit
50 ml gesättigter, wässriger Natriümchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,496 g Methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-3-yl)-ethenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 201 bis 204 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1725,1700.
(2) In einer Mischung von 9 ml Ethanol und 9 ml 10 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung suspendiert man 0,45 g Methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-3-yl)-ethenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinat und setzt die Suspension 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 0,357 g l-(4-Fluorphenyl)-6-[2-pyridin-3-yl)-ethenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure,Fp. 250 "Coder darüber. O
IR (KBr) cm1: vc=0 1710.
NMR (d6-DMSO) Ô:
6,64 (IH, d, J=16 Hz,-CH=CH—^
7,10-8,00 (8H
H H H
"*~ìÌr'
10
15
C5-h, -CH=CH—ILnÌJ ),
8,50-8,85 (3H, m,
CH2-H).
Beispiel 19
Zu 0,7 g l-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-4-oxo-l,4-dihydronico-tinsäure gibt man 0,33 g Isonicotinaldehyd und 0,61 g Essigsäure-20 anhydrid und erhitzt das Ganze 5 h unter Rückfluss. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und extrahiert diese nacheinander mit drei 30 ml-Portionen Chloroform. Die Chloroformschicht wird abge-25 trennt, mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,42 g l-(4-Fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-4-yl)-ethenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 205 bis 215 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1715,1690.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.
30
Tabelle 22 0
OOK
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm 1: vc=Q
(o}—CH=CR-CH=CK-
f-(o
CH=CH-
o
*n s°-(d)-
213-215
218-224
1720
1700
661 505
56
Beispiel 20
In 5 ml Benzol löst man 1 g Methyl-3-oxo-5-(pyrrol-2-yl)-4-pentenoat und gibt zu dieser Lösung 0,74 g N,N-Dimethylforma-midodimethylacetal. Das Ganze wird 1,5 h bei 70 °C umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man dann 0,56 g 4-Hydroxyanilin und setzt das Ganze weiter 1 h bei Zimmertemperatur um. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Das Ganze wird 3 h bei 140 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung einer öligen Substanz gereinigt. Diese ölige Substanz wird in 10 ml Dioxan gelöst und diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 0,54 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 5 ml Dioxan bei 95 °C versetzt. Anschliessend wird die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt und die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, in einer Mischung von 5 ml Methanol und 10 ml 10 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und das Ganze wird 30 min bei s Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g l-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxo-6-(pyrrol-2-yl)-l,4-dihydroni-io cotinsäure, Fp. 250 °C und darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1710.
NMR (d-TFA) ô: h H h ..h
7,18-7,90 (8H, m, I l - Jq\ 0H,
15
C5-H), 9,0 (1H, s, Q-H) â -
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 23
»N-
COOH
R
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
(Ö/JP-
(oVATJL
202-203,5
194-197
>250
>250
196-198
>280
>250
>250
>250
1720,1700
1715,1700
1720
1705
1715,1700
1725,1700
1730
1720
1750
57
661 505
Tabelle 23 (Fortsetzung)
COOH
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=c
[§U-P-©-
n ch.
O
o To
•n-
(ch,)
3,2N"{OV"
t
0
(CH3'2N-(^)-
ch-
DL
.0
eio
(CH3}2
ch.
f-^o ch
H0 \2
F-/Ö
0 -*r~ n
HO
©-
ho
ho ( q
HO—(o
218-220
212-214
>250
>250
173-176
125-126
267-269
>250
>250
>250
>280
160-165
277-278
1715, 1700
1725
1725,1710
1720,1700
1715
1725
1730, 1700
1725, 1700
1730
1730
1720,1705
1720
1725, 1700
ch2CH3
661 505
58
Tabelle 23 (Fortsetzung)
cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
chj-IQL®
Ost ch.
F=V
n-< o
—( o
(ch3,2NJD-
o°r
-n i
ch h°—\0)~
ho ho—^(o)—
ho ho —\ o ho-^o ho —
ho ch-œj-c^jl^ôy ho -{ö)-
HO
ho o o o>-o
ho—< o
178-180 208-209
>250
>250 >250
>280
>280
>250
>250
268-271
282-288
279-282
1720 1725
1735
1740 1750
1745,1715 1725,1715 1730
1735
1735,1700 1730
250 (Zers.) 1725
1720
59
661 505
Tabelle 23 (Fortsetzung)
r
• COOH
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: uc=0
©ÜST
ho—( o
>280
1730, 1710
o~®~
ho—( o ho
ho—\ o ho ho
-Q-
285-288
>250
>250
253-255,5
295-296
1735, 1720
1750
1730
1730
1725
ch
3 ^0
o ko ( o
261-263
1720, 1700
ho <ö>-
>250
1720
ch.
ch3 ç ( o ch-
ho —\ o
220-221
1730
OST
h0—\ o
278-282
1725, 1715
ch.
661 505
60
Tabelle 23 (Fortsetzung)
R3
0
r"
_]i j|
r
R2
• COOH
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
Ost
I
ch.
>250
1720
0°r
1
ch.
HO
>250
1720
ch3-NQn
OCH.
N—<0
CH 3~N^ N
n yo
0230 7o>
CH3CO-N N-
/
HO
>250
245-250
>250
>250
185-187
281-283
220-223
195-197
1720
1720,1705
1710,1690
1720
1720
1735
1715
1720,1700,1660
61
661 505
Tabelle 23 (Fortsetzung)
0
COOH
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"
ho
182-183
1715
#-
ho
181-183
207-210
1720
1705
ch ch3nh ho
>250
1730
ch.
'XI0.
ch3
h ch3o
TO
ch.
ch-
HO-<^0)-
-7-, ho-^OV-
<0>- ~~CH:
ho ch.
-<5>->■<&
>270
122-125
>250
215-217
172-174
1725
1720, 1700
1725, 1710
1725, 1705
1720
w
N-<òV
ho
257-258
1715
661 505
62
Tabelle 23 (Fortsetzung)
0
■ cooh r~
u r
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
ho
>280
1710
ch3co
Œ3°-<a^ ho-^OV-
^ch.
>280
239-241
1725,1665
1720,1700
EKD-
ch.
och.
,o ho ho^O/^
b°-(o)— s°^oy-
220-223
>250
>250
>250
>290
>250
1725
1725
1715,1705
1720,1710
1725,1710
1720,1700
och-
och-
130-133
1720
63
Tabelle 23 (Fortsetzung)
661 505
0
r"
u
I.
cooh
R3
F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=o o
ch3o-/ o ho ch-
168-171 1720
ch.
ö
MO
o2n ch3 —pn r>°>-
ch3 —n ,
iJ-©~
e
O
ch-
ko -(o ch3
H0-/O
ch3
KD-
h o,
ch-
>250 1720, 1700
247-250 1720,1710
252-253 1715
193-196 1720
242-245 1720, 1710
226-230 1710
208-211 1720
661 505
64
Tabelle 23 (Fortsetzung)
-n
J
• COOH
R3
R2
F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=0
o)—
o fa2>-
227-229 1725
h
(ch3)2n
O-O-
cn3o-( O
166-167 1730
144-147 1715
205-209 1715
249-251 1730
178-180 1720
234-238 1670
231-233 1730,1710
ch-
65
661 505
Tabelle 23 (Fortsetzung)
0
-N-
R
J
COOH
R3
R2
f.p. rq
IR (KBr) cm uc=0
CH
M o
220-222 1730, 1710
CH-CONHCH,
247-248 1720
HCl - (CH3 )■ 2NCH2"^s^>
H
140-155 1725,1710,1685
>250
1730
(O)—ch=ch~ H°
\ / (trans)
©rm- -
>250
1725, 1715
281-288 1720, 1700,1680
CH.
661505
66
Beispiel 21
In 10 ml47gew.-%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert man0,15 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-(4-dimethylamino-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und erhitzt das Ganze 2 h am Rückfluss. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Der pH dieser Lösung wird mit 20 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt, die Lösung mit 20 ml Chloroform gewaschen und ihr pH erneut mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Diese Lösung wird mit 50 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (15:1, Vol.)-Mischung] gereinigt; man erhält 0,05 g l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophe-
nyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 223 bis 227 °C. IR (KBr) cm"1: vc=0 1720,1700.
5 Beispiel 22
In 3 ml Methanol und 5 ml 10 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g Methyl-6-(4-acetaminophenyl)-l-(3-pyridyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat und setzt das Ganze 4 h bei 60 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reak-10 tionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,34 g 6-(4-Aminophenyl)-l-(3-pyridyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 207 bis 208 °C.
15 IR (KBr) cm"1: vc=0 1720,1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 24 o cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
hcl•nh2ch2
ch-
ho
\
ch3
243-250
>280
1720,1710
1720,1700,1680
>250
1710
Beispiel 23
In 18 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 0,36 g l-(4-Acetoxyphenyl)-6-(2-benzo[b]thienyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-tinsäure und gibt zu dieser Lösung bei Zimmertemperatur 0,137 mlTriethylamin. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird auf-40 °C abgekühlt und mit 0,094 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird dann mit 0,14 g 5-Indanol vermischt. Die Mischung wird 1 h umgesetzt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit
15 ml Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-55net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,25 g Indanyl-l-(4-acetoxyphenyl)-6-(2-benzo[b]thienyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 234 bis 236 °C. 60 IR (KBr) cm"1: vc=0 1760 (Sch), 1745,1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführten Verbindungen erhalten.
67
Tabelle 25
661 505
coor
R3
R2
R1
F.p. (°C)
IR (KBr) cm vc=c
(ch3,2k^>
©P-
cp—<^-
fcs3] 2N^ö>
*n'
i ce
<Q)-
h 3c°0-<O) (Öp ch3coo-<5>- "chïchî
ch3coo ce3coo
-ch2ch3
-ch2ch2n(ch3)2
ch 3coo -(ö^- -ch2ch2n(ch3)2
234-235
209-211
232-234
188-190
186-190
120-123
1745,1710 1760, 1745 1760,1725,1705 1765,1730,1690 1760,1730,1695 1765,1730
Beispiel 24
(1) In 15 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,4 g 6-(4-DimethyIaminophenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihy-dronicotinsäure bei Zimmertemperatur und gibt zu dieser Lösung 0,33 g Kaliumcarbonat. Die resultierende Mischung wird 1 h auf 100 °C erhitzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,2 g Methoxyme-thylchlorid versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch von Chloroform/Ethanol (30:1, Vol.)] gereinigt; man erhält 0,16 g Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxyme-thyloxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 199 bis 201 °C sowie 0,13 g Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 211 bis 213 °C.
Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxy-methyloxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat:
IR (KBr) cm"1: vc=0 1725,1695.
Methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-hydroxy-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat:
IR (KBr) cm'1: vc=0 1735,1700.
(2) In 1 ml Ethanol löst man 0,08 gMethoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat bei Zimmertemperatur und gibt 1 ml 10 gew.-%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zu der resultierenden Lösung. Die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt.
45Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,06 g 6-(4-Dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 150 bis 152 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1720.
50
Beispiel 25
In 12 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,6 g Methyl-l-(3-Nitro-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat, gibt zu dieser Lösung 0,2 g 5 Gew.-% Palla-55dium-auf-Kohle und hydriert den obigen Ester 2 h unter Atmosphärendruck. Dann wird der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird in einer Mischung aus 2 ml Ethanol und 2 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung sogelöst und die Lösung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform vermischt und der pH der Mischung mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wässriger 65Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200;
661 505 68
Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (100:1, Vol.)] ; unter verringertem Druck entfernt und der pH des Rückstands man erhält 0,1 g l-(3-Amino-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylami- mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle nophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 198 bis 201 °C: werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und IR (KBr) cm'1: vc=0 1720. getrocknet;manerhält0,4g6-(2H-3,4-Dihydrobenzo-l,4-oxa-
5 zin-6-yl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinsäure, Beispiel 26 Fp. 155 bis 167 °C.
ZuO,2g5Gew.-% Palladium-auf-Kohle gibtman5ml IR (KBr) cm'1: vc=0 1720.
Methanol und rührt die resultierende Mischung 10 min unter Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre. Zu dieser Mischung gibt man eine durch Auflösen vonO, 3 gMethyl-6-[4-(p-10 nitrobenzyl)-2H-3,4-dihydrobenzo-l,4-oxazin-7-yl]-l-(4-fhior-phenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat in 3 ml Methano erhaltene Lösung. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur unter 3 athydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel is durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (25:1,
Vol.)] gereinigt und die Fraktion mit einem Gehalt der angestrebten Substanz konzentriert; man erhält 0,17 g Methyl-6-(2H- 20 3,4-dihydrobenzo-l,4-oxazin-7-yl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4- pp (oq. 205 bjs 207
IR (KBr) cm'1: vc=o 1725.
25 Beispiel 29
In 5 ml Benzol löst man 0,3 g Methyl-5-phenyl-3-oxo-4-pentenoat und gibt 0,2 g N,N-Dimethylformamido-dimethyl-acetal zu der Lösung zu. Das Ganze wird 2 h bei 60 bis 70 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur 30 abgekühlt und 0,3 g 4-(4-Acetylpiperazino)-anilin werden zugesetzt. Die Mischung wird 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und die so erhaltene, ölige Substanz in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Das 35 Ganze wird 5 h refluxiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (25:1, Vol.)] gereinigt. Die die angestrebte Sub-40 stanz enthaltende Fraktion wird konzentriert und die so erhaltene, ölige Substanz in 4 ml Dioxan gelöst und mit 0,12 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 90 bis 100 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck 45 entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (100:3, Vol.)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird konzentriert. Zu den so gebildeten Kristallen gibt man 3 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt so die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluss. Wasser wird Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destil- durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man lation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand erhält 0,12 g 6-Phenyl-l-(4-piperazinophenyl)-4-oxo-l ,4-dihy-durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutions- dronicotinsäure-dihydrochlorid, Fp. 211 bis 213 °C (Zers.). mittel: Chloroform) gereinigt. Die Fraktion mit einem Gehalt an (KBr) cm : vc=0 1720,1695.
angestrebter Substanz wird konzentriert und die ölige Substanz, 55
die so gebildet wurde, in 5 ml Dioxan gelöst. Zu der resultieren- Beispiel 30
den Lösung gibt man 0,11 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon. Unter Eiskühlung gibt man vorsichtig 5 ml Methanol zu 0,05 g
Die Lösung wird 30 min bei 80 bis 90 °C umgesetzt. Nach 5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle und rührt diese Mischung 20 min
Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destil- unter Wasserstoffatmosphäre. Anschliessend wird eine Lösung lation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in 60 von 0,4 g Methyl-6-(l-benzyIoxycarbonyl-3-piperidinyl)-l-(4-2 ml Chloroform gelöst. Unlösliche Bestandteile werden durch hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat in 2 ml Filtration entfernt, und das Filtrat wird durch Säulenchromato- Methanol zugesetzt und die Mischung 5 h unter Atmosphären-graphie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) druck hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird Palla-gereinigt. Die Fraktion mit einem Gehalt der angestrebten dium-auf-Kohle durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel
Substanz wird konzentriert. Zu den so gebildeten Kristallen gibt 65unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in man 5 ml Ethanol und 5 ml IN wässrige Natriumhydroxidlösung 5 ml Methanol gelöst und mit 1,4 ml IN wässriger Natriumhydro-und setzt das Ganze 2 hbei Zimmertemperatur um. Nach xidlösung umgesetzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel
Beendigung dieser Umsetzung wird Ethanol durch Destillation durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man
0
OH
dihydronicotinat, Fp. 194 bis 197 °C
IR (KBr) cm"1: vc=0 1725,1695.
Beispiel 27
In 10 ml Methanol löst man 0,5 g 6-(4-Hydroxy-3-nitrophe-nyl)-4-oxo-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydronicotinsäure und gibt zu dieser LösungO,1 g5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle. Diese Säure wird 2 h unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert; man erhält 0,45 g 6-(4-Hydroxy-3-aminophenyl)-4-oxo-l-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 231 bis 233 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1730.
Beispiel 28
In 7 ml Benzol löst man 0,6 g Methyl-5-(4-benzoyl-2H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-pentenoat und gibt 0,2 g N,N-Dimethylformamido-dimethylacetal zu der Lösung. Das Ganze wird 2 h bei 60 bis 70 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,19 g p-Fluoranilin versetzt. Die resultierende Mischung wird 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (20:1, Vol.)] gereinigt. Die Fraktion mit einem Gehalt an angestrebter Substanz wird konzentriert. Dieso gebildeten Kristalle werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 5 h refluxiert. Nach
69
661 505
erhält 0,15 g Dinatrium-6-(3-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 250 "Coder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1630.
NMR (d6-DMS0-D20) ô:
H H
/
-C02Na^
■N
Beispiel 31
(1) Unter Eiskühlung gibt man vorsichtig 5 ml Methanol zu 0,06 g 5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle und rührt die Mischung 20 min unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur, gibt anschliessend eine Lösung von 0,4 g Methyl-6-(l-benzyloxy-carbonyl-4-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat in 2 ml Methanol zu und hydriert die Mischung 4 h unter Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Umsetzung wird Palladium-auf-Kohle durch Filtration und das
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,24 g Methyl-6-(4-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 226 bis 228 °C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1730.
5 (2) In 4 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,24 g Methyl-6-(4-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihy-dronicotinat und gibt 0,17 g Isopropylbromid und 0,06 g Kalium-carbonat zu der Lösung zu. Das Ganze wird 6 h bei 60 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungs-10 mittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit 20 ml-Portionen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel 15 durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und die so erhaltene, ölige Substanz durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (20:1, Vol.)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird konzentriert, die so erhaltene, ölige Sub-20 stanz mit 5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Ganze 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,11 g l-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-6-(l-isopropyl-4-piperidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-nicotinsäure-hydrochlorid, Fp. 195,5 bis 200,5 °C. 25 IR (KBr) cm1: vc=0 1720.
Beispiel 32
(1) In 20 ml Benzol löst man 2,0 g Methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat und gibt dazu 1,4 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal. Das Ganze wird 1,5 h bei 70 °C umgesetzt. Diese Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 1,2 g p-Hydroxyanilin werden zugesetzt. Das Ganze wird 1,5 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden 50 ml Diisopropylether zu der Reaktionsmischung zugegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Diisopropylether gewaschen; man erhält 2,1g Methyl-5-(cyclo-hexen-4-yl)-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pente-noat, Fp. 151 bis 153 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=D 1710.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 26 aufgeführten Verbindungen erhalten.
30
35
40
Tabelle 26
0
OOCH-
^»nhr2
R3
R2
F.p. fC)
IR (KBr) cm h uc=o
173-175
142-157
1705, 1655
1700, 1660
661 505
70
Tabelle 26 (Fortsetzung)
ooch-
nhr2
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm l: uc=o
1700 (rein)
h0-(o ch-
167-169
1700,1680,1660
0-
(Öy ch 2ocnhch2-<^^-
(q^ch 9 ocnh —<j\
ho-\0^—
ch,
167-168
141-145
120-130
1720,1700
1725,1695
1725,1710
(2) In 20 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,0 g Methyl-5- tion gesammelt und mit 30 ml Diethylether gewaschen werden; (cyclohexen-4-yl)-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4- man erhält 1,4 gMethyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphe-pentenoatundsetztdasGanze4hbeil40°Cum.NachBeendi- nyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinat, Fp. 155 bis 157 °C. gung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation IR (KBr) cm"1: vc=o 1715.
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml so Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführten Dioxan versetzt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtra- Verbindungen erhalten.
71
661 505
Tabelle 27
O
f^sr-'g00ch3
Ì2
R3
r2
f.p. ce)
IR (KBr) cm uc=0
>-O-
»
ch-
ho
ck3
217-219 1720, 1690
154-157 1720,1705
1720 (rein)
201-205 1720, 1710
h
/qVCH 20CNHCH2-(T>-
<£>
0
ch2ocnh-(h)-
197-201 1725,1710,1670
105-110 1725,1710
110-120 1720
CH.
661 505
72
(3) In 20 ml Dioxan löst man 1,0 g Methyl-6-(cyclohexen-4- ^
yl)-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l ,4,5,6-tetrahydronicotinat und erhitzt die resultierende Lösung auf 80 °C. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,83 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon in 20 ml Dioxan bei 80 °C, gefolgt von lstündiger 5 Umsetzung bei der gleichen Temperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Dioxan gewaschen; man erhält 0,7 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l ,4- io dihydronicotinat, Fp. 250 °C oder darüber. ow
IR (KBr) cm"1: vc=0 1735,1705. U±1
NMR (d6-DMSO) ô: O
H H 15 8,12 (1H, s, jf'jjr'' C°°
1 h
),
h
3,73 (3H, s, -COOCH3), 5,65 (2H, bs,
h s ^ eoo
6,34 (IH, s,
20
10,12 (IH, s, j
)
oh
25 Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 28 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 28 o
'n r2
:ooch.
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
h
>250
>250
247-249
240-243
1730
1735,1705
1725
1730,1700
73
661 505
Tabelle 28 (Fortsetzung)
0
:ooch.
~n r2
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=
[1y-
HO —
^CH3
254-257
1725, 1695
O '
ii
(E)- CH 2OCNHCH 2-<iV
HO
CH3
130-135
1725, 1710
O
ll
A-\ " (C^CH^CNH-^H)-
HO —
c»3
150-158
1720, 1700
h
) ,
\/
(4) In einem Gemisch von 5 ml Methanol und 5 ml IN N
wässriger Natriumhydroxidlösung löst man 0,5 g Methyl-6- 35 (cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicoti- 6,88 (2H, d, J=9 Hz,
nat und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mitEssigsäureauf5,5eingestellt. Die ausgefällten Kristalle OH
werden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen 40 \^ /
und getrocknet; man erhält 0,35 g 6-(Cyclohexen-4-yl)-l-(4- jq hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure,Fp 250 °C oder H 1 H
IR (KBr) cm"1: vc=0 1725,1700. 7,40 (2H' d'1=9 Hz' * '
NMR (d6-DMSO) Ô: „ 45 ^
H H
H ' JVco°
1,5-2,5 (7H, m,
oh
50
8,28 (lH,s, Il H
)
h h
5,50 (2H, s, ) '
hicoo
6,77 (lH,s, Ii ), N /
I
h
55
10,05 (IH, bs,
60
oh
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen erhalten.
65
661 505
74
Tabelle 29
O
(fri—cooH r2
R3
R2
F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=o
O-
o-
ho ho~\ o
■r©-
>250 1725,1710
242-243 1742
195-197 1715
ho ch.
150-165 1720
G)-
<§>ch 2ocnhch2-{h)-
259-261 1725,1710
271-273 1730,1685
ch.
(g^c^ocnh-©-
ho—< O
ch.
190-200 1720,1705,1690
75
661 505
CH-
Beispiel 33 O
In 30 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,0 g Methyl-5- H . JL.COO
(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoatundgibtdazul,4gN,N- 6,46 (1H, s, ji |f ) , Dimethylformamido-dimethylacetal. Das Ganze wird 1,5 h bei ' ' '
70 °C umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man dann 1,3 g s
4-Hydroxy-2-methylanilin bei 70 °C und setzt die resultierende ' jq
Mischung 2 h bei 80 °C und 3 h bei 140 °C um. Nach Beendigung |
dieser Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation 6,88 (1H, d, J=9 Hz,
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml 10 ,
DioxangelöstundeineLösungvon2,4g2,3,5,6-Tetrachlor-p- — Lu benzochinon in 15 ml Dioxan bei 80 °C zugetropft, gefolgt von ^
lstündiger Umsetzung bei der gleichen Temperatur. Nach Been- "j digung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter verringer- 1^. CH ^
tem Druck abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Chloroform 15<:g7ciHs f ì| ' r und 30 ml Wasser suspendiert. Nach Einstellung des pH-Wertes ' '
der Suspension mit Natriumhydrogencarbonatauf7,5 wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser OH jg und 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 20 H 1 CH, Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem . , „ , yf"'
Druck entfernt; man erhält 1,3 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l- ><,>>- z> ^ (J )
(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat,
Fp. 250 °C oder darüber.
IR (KBr) cm"1: vc=01735,1705. NMR (d6-DMSO) Ô:
1,5-2,5 (10H, m,
h h
3,82 (3H, s, -COOCHj), 5,67 (2H, s,
H
H
25
8,14 (IH, s,
30
35 10,0 (1H, s,
OH
40 Auf die gleiche Weise werden die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen erhalten.
cooch,
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: uc=0
/ H \
\ /
ck2ch2-
252-254
>250
>250
1730
1725, 1705
1725, 1700
661 505
76
Tabelle 30 (Fortsetzung)
0
r3
n r2
cooch-,
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm t)c=0
< /
0>
>250
1725
<7^
r~
vO)~
>250
1730
,/ N
)—
ch3-< o >
>250
1735,1705
ch3ch=ch-(trans)
ho ch.
162-164
286-288
293-294
1740
1740
1730-1710
204-205
1730
cich2ce2-
<ö)-ch2ovo^
ch.
118-120
1730
Beispiel 34
In 80 ml Chloroform löst man 2,0 g Methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat und kühlt die Lösung auf 5 °C. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,0 g Brom in 5 ml Chloroform bei 5 °C während 30 min. Die Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dann werden 50 ml Diethylether zu dem resultierenden Rückstand gegeben, die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Diethylether gewaschen; man erhält 60 2,5 gMethyl-6-(3,4-dibromcyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 197-200 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=o1730,1700.
65 Beispiel 35
Die in Tabelle 31 gezeigten Verbindungen werden durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester auf gleiche Weise wie in Beispiel 32(4) erhalten.
77
661 505
Tabelle 31
O
A^c°Oh
R3
R2
F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: vc=0
P-/0
235-236 1715
CH,
175-178 1725,1700
O }-CH2CH2-
HO-/ O
CH-
226-227 1725
/
o
182-184 1720
©-
171-174
1720
CH3CH=CH-(trans)
CH-
>250
1720,1710
245-248 1730
>280
1720
HO—( (
CH-
>280
1730,1710,1690,1660
661 505 78
Tabelle 31 (Fortsetzung)
0
R3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=o
172-173 1725
183-185 1725
Beispiel 36 Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Diethylether
(1) In 5 ml Benzol löst man 0,7 g Methyl-5-(cyclopenten-l-yl)- gewaschen; man erhält 0,7 g Methyl-5-(cyclopent-l-yl)-2-(4-3-oxo-4-pentenoat und gibt dazu 0,6 g N,N-Dimethylformamido- hydroxy-2-methylphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat, dimethylacetal. Das Ganze wird 1,5 h bei 70 °C umgesetzt. Die 30 Fp. 148 bis 151 °C.
Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und IR (KBr) cm"1: vc=o 1705.
mit 0,44 g 4-Hydroxy-2-methylanilin versetzt. Die resultierende Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 32 aufgeführten Mischung wird weitere 1,5 h umgesetzt. Nach Beendigung der Verbindungen erhalten.
Umsetzung werden 5 ml Diethylether zugesetzt, die ausgefällten
35
Tabelle 32
R3 R2 F.p. (°C) IR (KBr) cm"1: uc=0
161-162 1700
145-148 1660
168-170 1700
ch3
79
661 505
(2) In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,7 g Methyl-5-(cyclopenten-l-yl)-2-(4-hydroxy-2-methylphenylaminomethy-len)-3-oxo-4-pentenoat und setzt das Ganze 2 h bei 140 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt (unter verringertem Druck) und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält eine ölige Substanz. Diese ölige Substanz wird in 10 ml Dioxan gelöst und mit 0,5 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 80 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Dioxan gewa-
10
sehen. Diese Kristalle werden in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 5 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die resultierende Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Essigsäure auf 5,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g 6-(Cyclopenten-l-yl)-l-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 211 bis 213 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720,1700.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen erhalten.
cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
©~
>250
1720,1710
>250
1730, 1725
162-164
1720
ch.
Beispiel 37
In 5 ml Benzol löst man 0,3 g Methyl-5-cyclooctyl-3-oxo-4-pentenoat und gibt dazu 0,3 g N,N-Dimethylformamidodime-thylacetal. Das Ganze wird 1 h bei 70 °C umgesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit0,27 g4-Hydroxy-2-methylanilin versetzt. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (50:1, Vol.)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und die resultierende Mischung 4 h refluxiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (50:1, Vol.)] gereinigt. Die die angestrebte Substanz enthaltende Fraktion wird konzentriert und die so erhal-
50 tene, ölige Substanz in 5 ml Dioxan gelöst und mit 0,2 g 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon versetzt. Das Ganze wird 30 min bei 80 bis 90 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle werden in 20 ml 55 Chloroform gelöst, und nach Entfernung unlöslicher Bestandteile wird das Chloroform durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml IN wässrige Natriumhydroxidlösung und 5 ml Methanol und setzt das Ganze 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Entfernung des Metha-60 nols durch Destillation unter verringertem Druck wird der pH der resultierenden Lösung mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 6,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; man erhält 0,14 g 6-Cyclooctyl-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l ,4-65dihydronicotinsäure, Fp. 118 bis 120 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1725, 1710.
Nach dem gleichen Verfahren werden die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen erhalten.
661 505
80
cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm"1: uc=0
ol h
(oy™ 2-
0
(5> ch 2 ocnhch 2 ch ^
0-2
0^
ocn nch2-
ch.
>270
229-232
102-104
115-118
1720
1720
1720
1720,1700
Beispiel38
In einer Mischung von 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser löst man 0,15 g 6-(4-Benzyloxycarbonylaminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und gibt 0,03 g 5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle zu. Die obige Säure wird 3 h unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt"man 3 ml
35
Diethylether. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 3 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,095 g 6-(4-Aminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 237 bis 250 °C (Zers.). 40 IR (KBr) cm"1: vc=0 1715.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 35 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 35 o
(T
.cooh k2
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm uc=0
h2nch2ch2-
/ v hk nce~-
hq-/o
\
ch.
h0-(0V
ch.
220-225
>250
1725,1710,1690
1720
81
661 505
Beispiel 39
In 15 ml Methanol löst man 0,2 g Methyl-6-(4-benzyloxycar-bonylaminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat und gibt zu der resultierenden Lösung 0,05 g 5 Gew.-% Paladium-auf-Kohle. Der obige Ester wird 1,5 h unter Atmosphärendruck hydriert. Dann wird der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 0,4 g 37 gew.-%igesFormalinundO,l g Ameisensäure und setzt das ganze 7,5 h bei 100 °C um. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (3:1 Vo.)] gereinigt; man erhält 0,04 g 6-(4-; Dimethylaminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsäure, Fp. 207 bis 215 °C.
IR (KBr) IR (KBr) cm1: vc=0 1720.
Auf gleiche Weise wird die in Tabelle 36 aufgeführte Verbindung erhalten.
10
Tabelle 36
R"
COOK
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm xjc=
(CH3 ) 2NCH2-(H)-
177-183
1720
Beispiel 40
(1) In 315 ml Dioxan löstman 10,5 g Methyl-l-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-methyl-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat unter Erhitzen und gibt dazu 4,43 g Selendioxid. Das Ganze wird 2 h bei
100 °C umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur wird Selen durch Filtration und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Gemisch aus Chloroform/Ethanol (25:1, Vol. )] gereinigt; man erhält 7,9 g Methyl-l-(4-acetoxy-2-methylphe-nyl)-6-formyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 216 bis 217 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=01760,1730,1700 (Sch).
(2) Zu 0,95 gMethyl-l-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-formyl-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat gibt man 5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und setzt das Ganze 1 h bei 100 °C um. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und der pH mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Dann werden 100 ml Acetonitril zugesetzt und die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält 0,6 g 6-Formyl-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure,
Fp. 230 bis 250 °C.
IR (KBr) cm'1: vc=0 1715.
(3) In 5 ml Methanol löst man 0,15 g 6-Formyl-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und gibt dazu 0,19 g Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Das Ganze wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (50:1, Vol.)] gereinigt; man erhält 0,06 g 6-(2-Ethoxycarbonylethenyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 185 bis
189°C.
IR (KBr) cm1: vc=0 1720,1705.
(4) Zu 0,09 g 6-(2-Ethoxycabronylethenyl)l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure gibt man 3 ml 6N 35 Chlorwasserstoffsäure und setzt das Ganze 1,5 h bei 100 °C um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, und zu den so gebildeten Kristallen gibt man 3 ml Diethylether und filtriert die resultierende Mischung; man erhält 0,08 g 6-(2-Carboxyethenyl)-40 l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 280 °C oder darüber.
IR (KBr) cm1: vc=0 1720.
NMR (d6-DMSO) Ô:
H H
55 — ~
Cs-H, -CH=CH-), 8,63 (1H, s, Q-H)
Beispiel 41
In 5 ml Methanol löst man 0,15 g 6-Formyl-l-(4-hydroxy-2-60 methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und gibt dazu 0,056 g N-Aminomorpholin. Das Ganze wird 1 h bei 65 °C umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako 65 Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,06 g l-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-6-(morpholinoimi-nomethyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 267 bis 268 °C. IR (KBr) cm4: vc=0 1730.
661 505
82
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen erhalten.
r-
cooh
R3
R2
F.p. (°C)
IR (KBr) cm ': uc=o
=ch q-».
ho ch.
ho ( o
249-250
193-199
1725
1725,1710,1695
ch.
ho-n=ch-
ch3o-n=ch-
o >-n=ch-
268-269
269-271
264-266
1715
1730,1710
1750
ck
Beispiel 42
In 20 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2 g Methyl-l-(4-benzyloxy-2-methylphenyl)-6-(2-chlorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-nicotinat, gibt dazu im Verlauf von 20 min 0,9 g 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-natrium bei 5 °C und setzt das Ganze 30 min bei der gleichen Temperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. D as Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wobei man eine ölige Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird in einer Mischung von 10 ml Methanol und 10 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Ganze wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der pH der Reaktionsmischung mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst. Ferner gibt man 0,2 g 5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle zu und hydriert die resultierende Mischung 10 h. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert; man erhält 0,8 g 6-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl)ethyl]-l-(4-hydroxy-2-
45 methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure, Fp. 182 bis 190 °C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: vc=01730.
50
Beispiel 43
In 20 ml Benzol löst man 3,0 g Methyl-7-(4-benzyloxycarbo-nyl-piperazin-l-yl)-3-oxo-4-heptenoat und gibt dazu 1,2 g N,N-Dimethylformamido-dimethylacetal. Das Ganze wird 1,5 h bei 70 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1,0 g 4-Hydroxy-2-methylanilin ver-55 setzt. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Benzol gewaschen. Die so gebildeten Kristalle werden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann 3 h bei 140 °C 60 umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) unter Bildung 65 einer öligen Substanz gereinigt .Diese ölige Substanz wird in 20 ml Dioxan gelöst, 0,7g2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon werden zugesetzt, und das Ganze wird 30 min bei 80 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmi
schung auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Dioxan gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden in 10 ml wässriger IN Natriumhydroxidlösung gelöst, und die resultierende Lösung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser gewaschen und dann in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst. Ferner gibt man 0,2 g 5 Gew.-% Palladium-auf-Kohle zu. Die resultierende Mischung wird 2 h unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 5 ml 2N Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung und filtriert das resultierende Gemisch, wonach das Filtrat konzentriert wird; man erhält 0,4 g l-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-2-[2-(piperazin-l-yl)-ethyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäuredihy-drochlorid, Fp. 140 bis 148 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1720.
Beispiel 44
In 5 ml Wasser suspendiert man 0,15 g Dimethylaminoethyl-l-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat bei Zimmertemperatur und setzt 0,04 g L-Asparaginsäure zu. Das Ganze wird 30 min bei 60 °C umgesetzt und die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unlösliche Bestandteile werden durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird azeotrop mit Toluol dehydratisiert und getrocknet; man erhält 1,2 g L-Aspartatsalz von Dimethyl-aminoethyl-l-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, Fp. 144 bis 147 °C.
IR (KBr) cm"1: vc=0 1760,1725,1700.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Fp. (°C): 115 bis 118
IR (KBr) cm"1: vc=0 1760,1725,1700.
83 661 505
Beispiel 45
In 20 ml Methylenchlorid löst man 0,8 g l-(4-Acetyloxyphe-nyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsäure und kühlt die resultierende Mischung auf 5 °C. Zu dieser Lösung 5 gibt man bei der gleichen Temperatur tropfenweise 0,3 g Oxa-lylchlorid und setzt das Ganze 1 h um. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man ferner nacheinander 0,84 g 1,2-O-Isopropy-lidenglycerin und 0,26 g Triethylamin bei der gleichen Temperatur zu und setzt die resultierende Mischung 2 h um. Diese 10 Reaktionsmischung wird in 50 ml Eis-Wasser eingeleitet, die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter 15 verringertem Druck entfernt und der Rückstand in 15 ml 60 gew.-%iger Essigsäure suspendiert. Die Suspension wird 3 h bei 60 °C umgesetzt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako 20 Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform/Ethanol (15:1, Vol.)] gereinigt; man erhält 0,3 g2,3-Dihydroxypro-pyl-l-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat, Fp. 145 bis 147 °C.
^ IR (KBr) cm'1: vc=0 1760,1730,1680.
Präparationsbeispiel 1 50 g l-Pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat werden mit 49 g kristal-30 liner Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung wird zu 1000 flachen Tabletten tablettiert.
Präparationsbeispiel 2 35 100 g l-Pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-fluorphenyi)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat werden mit 50 g Maisstärke vermischt und die resultierende Mischung unter Bildung von 1000 Kapseln eingekapselt.
40 Präparationsbeispiel 3
In einer geeigneten Menge destilliertem Wasser für Injektionszwecke werden 200 mg Natrium-l-(2-fluor-4-hydroxyphe-nyl)-6-(l-methylindol-5-yl)-4-oxo-l ,4-dihydronicotinat und 250 mg Dextrose gelöst, und die Lösung wird in eine 5-ml-45 Ampulle abgefüllt. Nach Spülen mit Stickstoff wird die Ampulle unter Druck bei 121 °C 15 min sterilisiert, um eine Präparation für Injektionszwecke zu erhalten.
m

Claims (6)

  1. 661 505
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1.4-Oxo-l,4-dihydronicotinsäurederivate der folgenden Formel oder deren Salze
    R
    3 _!
    COOR1
    coor nhr
    8
    r"
    coor
    8
    10
    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R2 für eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe steht; und R3 eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, eine Aralkyl-, Aral-kadienyl- oder Aralkinylgruppe, eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, eine Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-oder Iminoalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine verbrückte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.
    2.4-Oxo-l,4-dihydronicotinsäure-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine substituierte oder unsubstituierte Aralkenyl-, Aralkadienyl-, Aralkinyl- oder Arylgruppe, eine heterocyclisch substituierte Alkenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht.
    3.4-Oxo-l,4-dihydronicotinsäurederivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Halogenalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-oder Aralkylgruppe, eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, eine Iminoalkyl-, Acyl- oder verbrückte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppe steht, mit der Massgabe, dass der Fall ausgeschlossen ist, bei dem die Alkenylgruppe durch eine Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe substituiert ist.
    4.4-Oxo-l,4-dihydronicotinsäure-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte Arylgruppe steht.
    5.4-Oxo-l,4-dihydronicotinsäure-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierte Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxyl- und Alkylgruppen.
  2. 6. Verfahren zur Herstellung einer 4-Oxo-l ,4-dihydronicotin-säure der folgenden Formel oder deren Salz
    COOH
    r3 ^
    r2
    worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel zu erhalten, worin R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, und nachfolgend das erhaltene Derivat einer Dehydrierungsreaktion unterwirft und die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt.
  3. 7. Verfahren zur Herstellung eines 4-Oxo-l ,4-dihydronicotin-säure-Derivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben
    15
    20
    coor
    8
    25 worin R8 eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R2und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    30
    35
    R-
    coor nhr2
    8
    worin R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, einer Ringschlussreaktion unterwirft, um ein 4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinsäure-Derivat der Formel
    40
    45
    -ir coor
    50 zu erhalten, worin R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, und nachfolgend das erhaltene Derivat einer Dehydrierungsreaktion unterwirft.
  4. 8. Verfahren zur Herstellung einer 4-Oxo-l,4-dihydronicotin-Säure der folgenden Formel oder eines Salzes derselben worin R2 und R3 wie oben definiert sind und R8 für die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe steht wie R1, einer Ringschlussreaktion unterwirft, um eine4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinsäure-Deri-vat der Formel
    60
    65
    cooh worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinsäure-Derivat der Formel
    661505
    coor
    8
    R-
    COOR
    (I)
    worin R2 und R3 wie oben definiert sind und R8 die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet wie R1, einer Dehydrierung unterwirft und die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt.
  5. 9. Verfahren zur Herstellung eines 4-Oxo-l ,4-dihydronicotin-säure-Derivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben coor
    8
    n worin R8 eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Oxo-l ,4,5,6-tetrahydronicotin-säure-Derivat der Formel a-
    coor
    8
    r worin R2, R3 und R8 wie oben definiert sind, einer Dehydrierung unterwirft.
  6. 10. Antibakterielles Mittel, welches als Wirkstoff ein 4-Oxo-1,4-dihydronicotinsäure-Derivat gemäss Anspruch 1 oder ein Salz desselben enthält.
    35
CH5853/83A 1982-10-29 1983-10-28 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. CH661505A5 (de)

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