CN117136187A - 新型抗乙肝化合物 - Google Patents

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CN117136187A CN202280027586.3A CN202280027586A CN117136187A CN 117136187 A CN117136187 A CN 117136187A CN 202280027586 A CN202280027586 A CN 202280027586A CN 117136187 A CN117136187 A CN 117136187A
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严小霞
孙大庆
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Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd
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Abstract

提供一类用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，还提供含有所述化合物的药物组合物、其制备方法及利用所述化合物治疗和预防乙型肝炎的方法。具体地，提供式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

Description

新型抗乙肝化合物
本申请要求于2021年06月24日提交中国专利局、申请号为CN202110703116.1、发明名称“新型抗乙肝化合物”的中国专利申请，2021年09月17日提交中国专利局、申请号为CN202111089629.4、发明名称“新型抗乙肝化合物”的中国专利申请，2022年06月09日提交中国专利局、申请号为CN202210645720.8、发明名称“新型抗乙肝化合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一类治疗和预防乙型肝炎病毒感染的化合物。具体涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有所述化合物的药物组合物、制备方法及利用所述化合物治疗和预防乙型肝炎的方法。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)属于肝病毒科，可引起急性的持续性或渐进的慢性病，还可引起病理形态的许多其他临床表征，尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞癌变。其与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。乙型肝炎病毒是一种直径约42nm的球状DNA病毒，形成双重结构，外侧由HBs抗原(HBsAg)组成，内侧由HBc抗原(HBcAg)和基因DNA组成(Tanaka et al.,Modern Media Vol.54,No.12,pp.347～352)。
HBsAg是成熟HBV表面的糖基化包膜蛋白，由HBV外膜基因编码合成，这些分泌到血液循环里的病毒抗原(表面抗原亚病毒颗粒为主)抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展中扮演了重要角色HBsAg量化是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。尽管HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到但仍然是治疗的终极目标。
当前疗法如采用核苷酸类似物抑制HBV的DNA合成，但不能降低HBsAg水平，因此使用核苷酸类似物治疗乙型肝炎，效果不充分。2017-2018年，一类可以抑制HBsAg的化合物被报道，但是这些药物也只能使极少数患者HBsAg转阴而达到理想的终点，HBsAg仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制。例如小分子药物通过诱导HBV-RNA降解，来降低HbsAg水平。寡核苷酸类药物通过阻断HBV亚病毒颗粒的组装，从而阻止HBsAg的释放并降低细胞内的HBsAg水平。
因此，清除HBsAg恢复人体的正常免疫功能是实现慢性乙肝治愈和功能性治愈的重要途径。另外，临床上也是期望HBsAg抑制剂能够与抗病毒药(如核苷酸类或干扰素类等)联用达到治愈乙肝的效果。目前国内开发此靶点的较少，仅有福建广生堂申报了小分子HBsAg抑制剂的临床。本发明旨在开发一种对HBsAg具有抑制活性的且具有更低神经毒性风险的新型化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗HBV活性的、对HBsAg具有抑制活性的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物的制备方法及其用于治疗乙肝的用途。
具体地，本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
其中，
R 2选自5-6元的芳基、5-6元的杂芳基；其中所述5-6元芳基或5-6元杂芳基任选地被m个R x基团所取代，其中所述R x选自R xa或R xb，R xa选自氢、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、二(C 1-4烷基)-氨基、5-6元杂芳基、C 1-4烷酰基，R xb选自4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 4-6环烷基、5-6元杂环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并3-5元环烷基，其中R xb任选被r个R xc基团取代，R xc选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基，其中m表示0、1、2、3的整数，r表示0、1或2的整数；
R 3选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基；
R 4选自C 4-6环烷基、氨基、4-7元杂环烷基、5-6元芳基、5-6元芳基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并3-5元环烷基、7-10元螺杂环基，其中上述基团任选被1、2或3个R y取代；
其中R y选自羟基C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、二(C 1-4烷基)-氨基、羟基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 4-6环烷基、卤素、氰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代。
在本发明的一些方案中，上述R xa选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-N(CH 3) 2、CH 3OCH 2CH 2CH 2O-、 -C(O)CH 3。
在本发明的一些方案中，上述R xa选自-CF 3、CN。
在本发明的一些方案中，上述R xc选自-OCH 3、F、-CH 3。
在本发明的一些方案中，上述R xb选自 其中R xc、r如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述R xb选自 其中R xc、r如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述R y选自-CH 3、-OCH 3、-N(CH 3) 2、CH 3OCH 2CH 2-、CH 3OCH 2-、-OH、-CH 2OH、 -CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自 其中T 1选自CH或N；R x、m如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自 其中R x选自R xb，且所述R xb选自吡咯烷基，m如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自 其中R xa、R xb如上文所定义，p选自0、1或2的整数。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自 其中R xa、p、R xc、r如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自以下基团：
结构式中“*”代表手性碳原子。
在本发明的一些方案中，上述R 4选自以下基团：
结构式中“*”代表手性碳原子。
在本发明的一些方案中，上述R 4选自以下基团：
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)结构
其中，R x、R 3、R 4、T 1和m如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)以及式(IIb)结构
其中R 3、R 4、R x、m、R xa、R xb、p如上文所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIc)结构
其中，R xa、R 4、p、R xc和r如上文所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下列所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
在本发明的一些方案中，本发明的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
在本发明的一些方案中，本发明的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用作乙型肝炎病毒的DNA产生抑制剂。
在本发明的一些方案中，本发明的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用作HBsAg抑制剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
本发明还提供一种乙型肝炎病毒的DNA产生抑制剂，其包含本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种HBsAg抑制剂，其包含本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些方案中，本发明的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，本发明的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物在制备用于抑制HBsAg生成或分泌的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或包含本发明化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
技术效果
本发明化合物具有良好的抗HBV活性、对HBsAg具有良好抑制效果，并且具有更高的肝/血浆分布比例和更低的脑组织/脑脊液暴露量，进一步降低了神经毒性的风险。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对 无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选 地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。
“任选取代”或“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选被一个或多个R a取代”是指可以被一个或多个R a取代，也可以不被R a取代。
当一个连接基团的数量为0时，比如-O(CH 2) nCH 3，n＝0表示该连接基团为单键，即-OCH 3。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元 表示取代基R 12可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上；当结构中出现 或者-----时，表示该原子为键合原子，例如 与 均表示吗啉环上的N原子为键合原子。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上；当结构中出现 或者-----时，表示该原子为键合原子，例如 与 均表示吗啉环上的N原子为键合原子。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括联环、螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O) 2，氮原子可以是取代的，即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-14元杂环烷基”是指3-14个原子环绕排列而成的单杂环、联杂环、螺杂环、并杂环或桥杂环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基，多环烃基包括螺环基、并环基或桥环基，当桥环基中的桥原子为零时，该桥环基即等同于并环基。优选C 3-8元单环烷基，更优选C 4-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；“螺环基”是指单环之间共用一个碳原子的多环烃基。螺环基优选5-13元螺环基、6-12元螺环基、或者7-11元螺环基，所述6-12元螺环基是指螺环骨架结构由6-12个原子组成的烃基，螺环基的实施例包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基、螺[6.6]十三烷基、螺[6.7]十四烷基；“桥环基”是指共用两个或两个以上碳原子的多环烃基。桥环基优选 4-13元桥环基、5-12元桥环基、6-12元桥环基、6-11元桥环基、7-11元桥环基。桥环基的实施例包括但不限于二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。
除非另有规定，“C 4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，所述C 4-6环烷基包括C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 4-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子的单杂环烷基以及多杂环烷基，所述杂原子一般选自N、O、S、NO、SO、S(O) 2以及NR。多杂环烷基包括螺杂环基、并杂环基或桥杂环基，当桥杂环基中的桥原子为零时，该桥杂环基即等同于并杂环基。优选5-10元杂环烷基，更优选5-8元杂环烷基，更优选4-7元杂环烷基。这些杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。“螺杂环基”是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子取代的螺环基，所述杂原子选自N、O、S。螺杂环基优选5-13元螺杂环基、6-12元螺杂环基、或者7-11元螺杂环基，更优选7-10元螺杂环基，更优选9元螺杂环基。螺杂环基的实施例包括但不限于7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2-氧杂-7-氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,7-二氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2,7-二氧杂螺[5.3]壬基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.4]癸烷-8-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、7-氮杂螺[3.5]癸烷-7-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；“桥杂环基”是指构成桥环骨架的一个或多个碳原子被杂原子取代的桥环基，所述杂原子选自N、O、S。优选地，桥杂环基选自桥环骨架碳原子被1-3个选自N、O、S的杂原子取代的如下桥环基：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。桥杂环基的实施例包括但限于1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.3.0]-壬烷-4-基、8-氧杂-1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、4,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基、3,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6,9-三氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-基。
除非另有规定，术语“5-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-10元杂环烷基包括5-8元、5-6元、5-7元、5-9元、4元、5元和6元杂环烷基等。5-10元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“5-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-8元杂环烷基包括5-6元、5-6元、5-7元、8元、5元和6元杂环烷基等。5-8元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻 吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“4-7元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至7个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-7元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-7元杂环烷基包括4-5元、4-6元、5-6元、5-7元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基均可以与苯环稠合，形成相应的多环结构。例如结构 中，“R 7与R 8可以环化成C 4-6环烷基”即代表了该结构可以是 “R 7与R 8可以环化成4-6元杂环烷基”的实施例包括但不仅限于 “R 7与R 8可以环化成C 5-6芳基”即代表了该结构可以是 “R 7与R 8可以环化成5-7元杂芳基”的实施例包括但不仅限于
除非另有规定，术语”芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。优选5-10元芳基，更优选5-6元芳基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，其包含至少一个杂原子(N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR)。优选5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳基，包括5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂芳基；优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基。
除非另有规定，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子 连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C 1-10的烷基，更优选C 1-6的烷基，更优选C 1-4的烷基。实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基、异丙基、丁基、异丁基，、戊基、异戊基，新戊基、正己基等。
除非另有规定，术语“C 1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-10烷基包括C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 8、C 7、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-10烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 4、C 3、C 2烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。优选C 1-6卤代烷基，卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基，也即是烷基将羟基中的氢原子取代所得到的基团。优选C 1-10烷氧基和C 1-16烷氧基，更优选C 1-4烷氧基。烷氧基的实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基。
除非另有规定，术语“C 1-10烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至10个碳原子的烷基基团。所述C 1-10烷氧基包括C 1-9、C 1-8、C 1-7、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-10烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C 1-4烷氧基包括C 1-2、C 1-3、C 2-3、C 2-4、C 4、C 3和C 2烷氧基等。C 1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指通过氧桥连接的环烷基，也即是环烷基取代羟基中的氢原子所得到的基团。环烷基氧基优选3-7元、4-7元、或5-7元环烷氧基。环烷基氧基的实施例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊烷基氧基、环己基氧基。
除非另有规定，术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实施例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。
除非另有规定，术语“环烯基”是指环中包含一个或多个不饱和碳-碳双键的稳定的单环烃基或多环烃基。这些环烯基的实施例包括，但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基等。
除非另有规定，术语“杂环烯基”是指环中包含1-3个杂原子的环烯基，优选4-7元杂环烯基。
除非另有规定，术语“4-7元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由4至7个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“4-7元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述4-7元杂环烯基包括5-6元、4-5元、4元、5元和6元杂环烯基等。4-7元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
实验仪器汇总
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)，或超高效液质联用色谱(UPLC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Neo400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，重水(D 2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer，柱子为 Welch Biomate column(C18,2.7μm,4.6*50mm)，或者waters H-Class SQD2，柱子为Welch Ultimate column(XB-C18,1.8μm,2.1*50mm)，质谱仪离子源为电喷雾离子化。
超高效液质联用色谱UPLC-MS的测定用Waters UPLC H-class SQD质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。
HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
制备HPLC使用Waters 2555-2489(10μm，ODS 250cm×5cm)或GILSON Trilution LC，柱子为Welch XB-C18柱(5μm,21.2*150mm)。
手性HPLC测定使用waters acquity UPC2；柱子为Daicel chiralpak AD-H(5μm,4.6*250mm),Daicel chiralpak OD-H(5μm,4.6*250mm),Daicel chiralpak IG-3(3μm,4.6*150mm),Chiral Technologies Europe AD-3(3μm,3.0*150mm)和Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1(2.5μm,3.0*150mm)。
超临界流体色谱(SFC)使用waters SFC 80Q，柱子为Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ(20 x 250mm,10μm)或Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS(20 x 250mm,10μm)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20 x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
(R)-1-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：将2-氨基-5-硝基苯酚(10.0克，64.9毫摩尔)溶于无水乙醇(150毫升),再加入氢氧化钾(4.4克，77.9毫摩尔)和二硫化碳(100毫升)。反应体系加热至50摄氏度并回流搅拌过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩。残余物用2N稀盐酸(50毫升)酸化到pH 4-5。加入水(50毫升)稀释后，用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到11.8克6-硝基苯并[d]恶唑-2-硫酮(1-2，收率92.7％)。
MS(ESI)M/Z:194.9[M-H] -.
步骤2：在室温下，将6-硝基苯并[d]恶唑-2-硫酮(4.9克，25.0毫摩尔)悬浮于氯化亚砜(50毫升)中。随后，在室温下向上述溶液中加入催化量N,N-二甲基甲酰胺。反应液回流搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。浓缩液用乙酸乙酯(100毫升)打浆，过滤，固体用乙酸乙酯(20毫升)漂洗，干燥，得到3.1克2-氯-6-硝基苯并[d]恶唑(1-3，收率62.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H).
步骤3：将2-氯-6-硝基苯并[d]恶唑(500毫克，2.5毫摩尔)和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(290毫克，2.5毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)后，加入碳酸钾(1.0克，7.6毫摩尔)。反应液微波加热至125摄氏度反应40分钟。反应液加水稀释，用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品直接用于下一步反应(1-4)。
MS(ESI)M/Z:278.0[M+H] +.
步骤4：化合物1-4用无水乙醇(10毫升)溶解后，加入铁粉(0.7克，12.7毫摩尔)、氯化铵(1.3克，25.3毫摩尔)和水(10毫升)，反应液加热回流2小时。过滤，滤渣用热乙醇(50毫升)漂洗，滤液减压浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到330毫克(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-胺(1-5，两步收率52.8％)。
MS(ESI)M/Z:247.8[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(br.s., 1H),3.73-3.51(m,3H),3.50-3.43(m,1H),3.37(s,3H),2.15-1.84(m,4H).
步骤5：将4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(4克,20.94毫摩尔)溶解于干燥的二氯甲烷(30毫升)中,再滴加2滴N,N-二甲基甲酰胺。反应液冷却至0℃下并搅拌15分钟，再缓慢滴加入草酰氯(5.3毫升,19.05毫摩尔)。反应液升至室温并搅拌反应2小时。减压浓缩，干燥得到4.22克4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰氯(1-7，收率96％)，直接用于下一步的反应。
步骤6：将干燥的四氢呋喃(40毫升)冷却至-70℃并进行氮气置换，加入双三甲基硅基胺基锂(2M，40毫升,40毫摩尔)。随后向此溶液中加入(E)-2-(二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(4.48克,24.23毫摩尔)和1-7(4.22克,20.19毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液并保持反应体系内温不超过-40℃。滴加完毕后将反应液升至室温，并搅拌反应20分钟。将反应液冷却至-40℃，缓慢滴加3N盐酸水溶液(40毫升)淬灭反应。过滤，烘干，得到2.7克4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(1-8)。
MS(ESI)M/Z:314.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),6.72(s,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.43-3.33(m,4H),2.12-2.02(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：在室温下，将4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(400.0毫克，1.2毫摩尔)和(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-胺(330毫克，1.3毫摩尔)溶于冰醋酸(10毫升)中。微波加热至120摄氏度并反应40分钟。反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷(100毫升)稀释，有机相依次用水(20毫升×2次)，饱和碳酸氢钠溶液(20毫升×2次)和饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到280毫克(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡啶-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1-9，收率40.4％)。
MS(ESI)M/Z:543.2[M+H] +.
步骤8：在室温下，将(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡啶-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(280毫克，0.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中。随后，在冰水浴下向上述溶液中加入氢氧化钠(41毫克，1.1毫摩尔)的水溶液(3毫升)。反应液在室温下继续搅拌过夜。向反应体系中加2N稀盐酸(0.6毫升)酸化至pH 3-4。反应液中加入甲醇(10毫升)稀释后，经制备型高效液相色谱纯化得到63.8毫克产物(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡啶-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物1)。
MS(ESI)M/Z:514.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ16.00(s,1H),8.65(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,3H),6.79(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(s,1H),3.76-3.51(m,4H),3.38(s,3H),3.27-3.19(m,4H),2.17-2.05(m,3H),2.04-1.94(m,5H).
实施例2
1-(2-(二甲基氨基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以二甲胺代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:445.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.60(s,1H),7.25-7.15(m,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,1H),6.36(d,J＝8.5Hz,2H),3.20-3.12(m,4H),3.11(s,6H),1.92-1.82(m,4H).
实施例3
(S)-1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(S)-3-甲氧基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:501.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),6.37(d,J＝8.9Hz,2H),4.12-4.05(m,1H),3.71-3.58(m,3H),3.58-3.47(m,1H),3.26(s,3H),3.21-3.10(m,4H),2.15-2.00(m,2H),1.94-1.84(m,4H).
实施例4
(R)-1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(R)-3-甲氧基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:501.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,2H),4.12-4.05(m,1H),3.72-3.58(m,3H),3.57-3.48(m,1H),3.26(s,3H),3.20-3.10(t,J＝6.2Hz,4H),2.15-1.99(m,2H),1.95-1.84(m,4H).
实施例5
1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:544.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.68(s,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(br.s.,4H),3.70(br.s.,2H),3.41(s,3H),3.30-3.13(m,8H),2.04-1.92(m,4H).
实施例6
1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-甲氧基哌啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:515.1[M+H] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(s,1H),6.36(d,J＝8.7Hz,2H),3.92-3.85(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.58-3.51(m,1H),3.40(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.03-1.91(m,6H),1.86-1.76(m,2H).
实施例7
1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:487.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.52-4.44(m,2H),4.44-4.38(m,1H),4.21(dd,J＝9.5,3.7Hz,2H),3.36(s,3H),3.28-3.18(m,4H),2.04-1.95(m,4H).
实施例8
(S)-1-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.35(d,J＝8.9Hz,2H),4.16-4.01(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.75(d,J＝10.6Hz,1H),3.27-3.20(m,4H),2.92(s,6H),2.67-2.62(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.02-1.95(m,4H).
实施例9
(R)-1-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:514.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(s,1H),6.35(d,J＝8.6Hz,2H),4.18-3.96(m,3H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.91(s,6H),2.69-2.59(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.04-1.92(m,4H).
实施例10
(R)-6-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:550.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.88(s,2H),4.48(br.s.,1H),3.94-3.76(m,2H),3.70-3.47(m,6H),3.36(s,3H),2.32-2.10(m,4H),2.04(br.s.,4H).
实施例11
(R)-6-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:532.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.74(d,J＝12.1Hz,2H),6.50(t,J＝8.6Hz,1H),4.43(br.s.,1H),3.90-3.81(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.49-3.39(m,4H),3.36(s,3H),2.30-2.06(m,4H),2.00-1.89(m,4H).
实施例12
(R)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：将3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(25克，140毫摩尔)和碳酸铯(77.4克，237毫摩尔)加入到DMF(200毫升)，再加入吡咯烷(15毫升)，95℃反应4小时。反应液冷却至室温后，加水(300毫升)，有大量白色固体析出，过滤干燥后得到30克3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(12-2)。
MS(ESI)M/Z:230.9[M+H] +.
步骤2：将3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(30克,130.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)和水(50毫升)中,加入氢氧化钠(10.4克,260.9毫摩尔)，50℃搅拌过夜。真空浓缩除去四氢呋喃，水相2M稀盐酸调节pH至3，产生大量白色固体，真空抽滤并用水洗涤，干燥后得到27克3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(12-3)。
MS(ESI)M/Z:216.8[M+H] +.
步骤3：冰浴下，将3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(14克，64.8毫摩尔)，溶于干燥二氯甲烷(210毫升)，再滴加滴N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)搅拌15分钟，然后滴加草酰氯(16.5毫升)，控制温度不超过0℃，加毕，升到室温搅拌2小时。反应液浓缩，真空干燥得到15克3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰氯(12-4)，直接应用于下一步。
步骤4：氮气保护下，将LiHMDS(1M,128毫升,128毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(128毫升)中，干冰 丙酮浴降温到-60℃～-70℃，缓慢滴加2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(14.2克，76.8毫摩尔)和3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰氯(15克,64毫摩尔)的四氢呋喃(128毫升)溶液，控温不超过-40℃，滴加完，撤去干冰浴，升到室温搅拌20分钟。向反应液缓慢滴加3M稀盐酸(128毫升)并控温10℃左右，搅拌10分钟，有大量黄色固体析出，真空抽滤并用水洗涤，干燥，得到8.5克6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(12-5)。
MS(ESI)M/Z:339.2[M+H] +.
步骤5：将6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(8.1克，23.96毫摩尔)和(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6胺(5.4克,21.86毫摩尔)加入到醋酸溶液(30毫升)中，在5℃搅拌5分钟,反应体系加热至95度反应3小时。冷却到室温，浓缩除去大部分溶剂，加入饱和碳酸钠溶液(50毫升)中和反应,二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化过硅胶柱纯化得到5.9克(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(氰基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(12-6)。
MS(ESI)M/Z:568.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(br.s.,1H),3.72-3.62(m,2H),3.62-3.52(m,6H),3.38(s,3H),2.16-2.06(m,4H),2.04-1.93(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：室温下，将(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(氰基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(5.9克,10.39毫摩尔)溶于四氢呋喃/水溶液(3:1，60毫升)中,加入单水合氢氧化锂(872.53毫克，20.77毫摩尔)，室温下搅拌过夜。加入适量的水，浓缩除去四氢呋喃，过滤，向滤液加柠檬酸水溶液(15毫升)中和反应，黄色固体析出为产品。过滤，烘干得到2.5克(R)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物12)
MS(ESI)M/Z:540.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.59(s,1H),8.65(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(s,1H),6.99-6.90(m,2H),6.76(s,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(s,1H),3.80-3.67(m,2H),3.64-3.55(m,6H),3.39(s,3H),2.18-2.09(s,3H),2.05-1.98(m,5H).
实施例13
(R)-6-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:544.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.71(s,1H),7.35(s,1H),7.30-7.17(m,2H),6.89-6.75(m,2H),6.64(s,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),4.20(br.s.,1H),3.71-3.45(m,9H),3.33(s,3H),2.14-2.04(m,3H),2.03-1.96(m,1H),1.92-1.81(m,4H).
实施例14
1-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(R)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:545.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(s,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,2H),4.13(br.s.,1H),4.03(s,1H),3.64-3.49(m,3H),3.49-3.40(m,1H),3.35-3.30(m,2H),3.27(s,3H),3.24-3.16(m,5H),2.09-1.87(m,6H).
实施例15
1-(2-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:545.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,1H),6.37(d,J＝8.7Hz,2H),4.38(br.s.,1H),4.08(br.s.,1H),3.87-3.67(m,3H),3.64-3.48(m,3H),3.46-3.28(m,8H),2.26-2.00(m,6H).
实施例16
1-(2-吗啉苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以吗啉代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:487.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.34(d,J＝8.9Hz,2H),3.87-3.79(m,4H),3.74-3.64(m,4H),3.28-3.17(m,4H),2.03-1.95(m,4H).
实施例17
6-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:579.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),6.84(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.69-3.66(m,8H),3.52-3.08(m,11H),2.02-1.84(m,4H).
实施例18
(S)-1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(S)-吡咯烷-3-醇代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:487.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.70(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.20(m,1H),7.18(br.s.,1H),7.02(br.s.,2H),6.80(br.s.,1H),6.39(d,J＝6.7Hz,2H),4.53(br.s.,1H),3.79-3.67(m,3H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.21(br.s.,4H),2.21-2.12(m,1H),2.08-2.03(m,1H),2.01-1.90(m,4H).
实施例19
(S)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(S)-四氢呋喃-3-胺代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.70(s,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,2H),4.38(br.s.,1H),4.00-3.91(m,2H),3.89-3.75(m,2H),3.25-3.16(m,4H),2.37-2.26(m,1H),2.10-1.92(m,5H).
实施例20
(R)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(R)-四氢呋喃-3-胺代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.70(s,1H),7.46-6.91(m,5H),6.87-6.53(m,2H),6.40(d,J＝7.5Hz,1H),4.37(s,1H),4.02-3.89(m,2H),3.89-3.72(m,2H),3.26-2.96(m,4H),2.38-2.24(m,1H),2.16-1.63(m,5H).
实施例21
(R)-6-(3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:564.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.42(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.88-3.72(m,2H),3.71-3.59(m,4H),3.58-3.49(m,3H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),2.27-2.03(m,6H).
实施例22
(R)-6-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:556.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),7.00(s,1H),6.78(s,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),4.36(s,1H),4.00(s,3H),3.85-3.77(m,4H),3.76-3.66(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.33(s,3H),2.26-2.02(m,4H).
实施例23
1-(2-(异吲哚啉-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以异吲哚代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:519.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,4H),7.36(s,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(s,4H),340-3.26(m,4H),2.10-1.99(m,4H).
实施例24
4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以六氢呋喃[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:513.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.29(s,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.94-6.91(m,1H),6.79(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.01-3.93(m,2H),3.93-3.86(m,2H),3.74(dd,J＝9.2,3.1Hz,2H),3.62(dd,J＝11.1,3.2Hz,2H),3.28-3.19(m,4H),3.18-3.08(m,2H),2.01-1.95(m,4H).
实施例25
(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:529.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.10-6.99(m,2H),6.90(s,1H),4.39(s,1H),3.86-3.66(m,6H),3.64-3.56(s,1H),3.55-3.48(m,1H),3.35(s,3H),2.47(s,3H),2.31-2.05(m,8H).
实施例26
(R)-6-(4-环戊基苯基)-1-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-环戊基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:514.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,3H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.31(s,1H),3.82-3.73(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.62-3.49(m,2H),3.36(s,3H),2.99-2.87(m,1H),2.23-1.96(m,6H),1.81-1.59(m,4H),1.56-1.43(m,2H).
实施例27
1-(2-环戊基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：室温下，将2-氨基-5-硝基苯酚(500毫克，3.25毫摩尔)加入二氯甲烷(15毫升)溶解，再加入环戊甲酰氯(430毫克，3.25毫摩尔)搅拌，10分钟后，加入三乙胺(1312毫克，12.99毫摩尔)，反应体系室温搅拌过夜。反应液中加入二氯甲烷(50毫升)稀释，用2N稀盐酸(20毫升)淬灭反应，调pH至1,水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到650毫克N-(2-羟基-4-硝基苯基)环戊烷甲酰胺(27-1)。
MS(ESI)M/Z:251.0[M+H] +.
步骤2:将N-(2-羟基-4-硝基苯基)环戊烷甲酰胺(650毫克,2.6毫摩尔)，对甲苯磺酸(753毫克,3.17毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)中，反应体系加热回流3小时后，冷却到室温，减压浓缩除去甲苯，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到500毫克2-环戊基-6-硝基苯并[d]恶唑(27-2)。
MS(ESI)M/Z:233.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.8,1H),3.38-3.53(m,1H),2.24-2.18(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.81-1.74(m,2H).
步骤3:将2-环戊基-6-硝基苯并[d]恶唑(500毫克,2.15毫摩尔)溶解到乙醇(10毫升)和水(10毫升)的混合体系，加入还原铁粉(603.4毫克,10.78毫摩尔)和氯化铵(1.15克,21.55摩尔)，室温反应过夜。减压浓缩后加入水(20毫升),二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到400毫克2-环戊基苯并[d]恶唑-6-胺(27-3)。
MS(ESI)M/Z:202.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),2.15-2.09(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.73-1.68(m,2H).
步骤4：将6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯乙酯(400毫克,1.28毫摩尔)和2-环戊基苯并[d]恶唑-6-胺(283毫克,1.41毫摩尔)加入到醋酸溶液(3毫升)中，反应在5摄氏度下搅拌5分钟,加热至95度反应2小时。冷却到室温，浓缩除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)中和反应,二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到103毫克1-(2-环戊基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷基-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(27-4)。
MS(ESI)M/Z:498.2[M+H] +.
步骤5：室温下，将1-(2-环戊基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷基-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(103毫克,0.21毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(3/1，4毫升)中,加入单水合氢氧化锂(17.4毫克,0.42毫摩尔)，室温下搅拌反应过夜。向反应体系中加柠檬酸中和反应，再加水(4毫升)搅拌。反应液用二氯甲烷(3毫升×2次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。固体残余物用正己烷打浆，过滤，干燥得到26毫克1-(2-环戊基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物27)。
MS(ESI)M/Z:470.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),3.43-3.33(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.24-2.13(m,2H),2.08-1.93(m,6H),1.89-1.81(m,2H),1.80-1.70(m,2H).
实施例28
6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:623.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.39-7.30(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.85-6.78(m,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.23-3.95(m,4H),3.81(s,2H),3.57-3.39(m,6H),3.37(s,3H),3.32(s,4H),1.98-1.86(m,4H).
实施例29
4-氧代-1-(2-苯基苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以苯甲酰氯代替环戊甲酰氯为原料，制备方法参考实施例27。
MS(ESI)M/Z:478.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.86(s,1H),8.70(s,1H),8.24(d,J＝6.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(s,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.3Hz,4H),1.96(t,J＝6.4Hz,4H).
实施例30
(R)-6-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(二甲氨基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:489.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.73(s,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,2H),4.24(br.s.,1H),3.70-3.61(m,2H),3.56(d,J＝5.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.92(s,6H),2.17-2.06(m,3H),2.04-1.98(m,1H).
实施例31
(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:583.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.74(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.30-7.19(m,3H),6.88-6.81(m,2H),4.24(br.s.,1H),3.73-3.60(m,2H),3.56(d,J＝4.9Hz,2H),3.38-3.32(m,7H),2.20-2.05(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.85(m,4H).
实施例32
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:512.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.59(s,1H),8.64(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(dd,J＝6.8,4.5Hz,2H),6.74(s,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),4.51-4.44(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.64-3.52(m,4H),3.36(s,3H),2.04-1.95(m,4H).
实施例33
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:569.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.55(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.87(s,1H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),3.67(br.s.,8H),3.53-3.45(m,4H),2.60-2.51(m,7H),1.93-1.84(m,4H).
实施例34
(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6'-(吡咯烷-1-基)-1,4-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-羧酸
以6-(吡咯烷-1-基)烟酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:516.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.72(s,1H),8.66(s,1H),8.03(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.16(d,J＝8.8Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),3.75-3.62(m,3H),3.59(br.s.,2H),3.47-3.35(m,6H),2.17-2.06(m,3H),2.05-1.94(m,5H).
实施例35
(R)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(哌啶-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:529.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(s,1H),7.64(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.77(m,3H),4.13(s,1H),3.62-3.49(m,3H),3.48-3.41(m,1H),3.27(s,3H),3.22-3.11(m,4H),2.08-1.97(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.52(s,6H).
实施例36
(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：将3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(5.0克，21.5毫摩尔)、吡咯烷(3.1克，101毫摩尔)和三乙胺(9.0毫升，64.5毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)，反应液室温搅拌过夜。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(400毫升)稀释后，有机相依次用水(100毫升)、5％柠檬酸水溶液(100毫升×3次)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到6.0克3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(36-2)。
MS(ESI)M/Z:285.4[M+H] +.
步骤2：将3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(6.0克，21.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)，加入氢氧化钠溶液(1.7克，42.4毫摩尔，在50毫升水中)，反应液室温搅拌过夜。加入2N稀盐酸(25毫升)调pH至3-4，水相用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用石油醚/乙酸乙酯打浆、过滤、烘干，得到2.9克3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(36-3)。
MS(ESI)M/Z:225.8[M+H] +.
步骤3：将3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(1.0克，3.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)后，加入草酰氯(1.3克，11.2毫摩尔)。反应液在35℃反应1小时后，减压浓缩得3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰氯粗品直接用于下一步反应(36-4)。
步骤4：3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰氯粗品用无水四氢呋喃(20毫升)溶解后，加入2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(0.8克，4.1毫摩尔)，所得溶液滴加到预冷却至-78℃的六甲基二硅基胺基锂(1M，9.3毫升，9.3毫摩尔)中，反应液在-78℃反应1-2小时。用2N稀盐酸小心淬灭反应，之后用碳酸氢钠调节pH至8-9，用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到480毫克6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(36-5)。
MS(ESI)M/Z:393.9[M+H] +.
步骤5：室温下，将6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(300毫克，0.8毫摩尔)和(R)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-胺(208毫克，0.9毫摩尔)溶于冰醋酸(10毫升)中。微波加热至120℃下反应40分钟。反应液经减压浓缩后，浓缩液用二氯甲烷(100毫升)稀释，有机相依次用水(20毫升×3次)，饱和碳酸氢钠溶液(20毫升×3次)和饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到170毫克(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36-6)。
MS(ESI)M/Z:621.5[M+H] +.
步骤6：室温下，将(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(170毫克，0.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)中。冰水浴下向上述溶液中加入氢氧化钠(22毫克，0.6毫摩尔)的水溶液(2毫升)。反应液在室温下继续搅拌过夜。向反应体系中加2N稀盐酸(0.4毫升)酸化pH至3-4。反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)萃取后，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化得到37毫克(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物36)。
MS(ESI)M/Z:594.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.87-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.57-3.42(m,5H),3.36(s,3H),2.28-2.05(m,4H),2.00-1.89(m,4H).
实施例37
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以1-甲基哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:500.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),7.65(s,1H),7.32-7.21(m,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(s,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(br.s.,4H),3.16(br.s.,4H),2.68(br.s.,4H),2.42(s,3H),1.89(br.s.,4H).
实施例38
4-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:471.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.12(s,1H),7.06-6.91(m,3H),6.48(d,J＝7.7Hz,2H),3.83(br.s.,4H),3.30(br.s.,4H),2.17(br.s.,4H),2.03(br.s.,4H).
实施例39
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:496.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.61(s,1H),8.65(s,1H),7.29-7.23(m,2H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),3.73-3.63(m,4H),3.61-3.51(m,4H),2.12-2.03(m,4H),2.02-1.94(m,4H).
实施例40
(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢 吡啶-3-羧酸
以4-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:501.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.72(s,1H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(s,1H),6.27(d,J＝8.7Hz,2H),4.22(s,1H),3.84(t,J＝7.3Hz,4H),3.72-3.60(m,2H),3.57(d,J＝5.0Hz,2H),3.35(s,3H),2.39-2.31(m,2H),2.15-1.97(m,4H).
实施例41
1-(2-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:527.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.96(s,1H),8.64(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(s,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,2H),4.03(s,4H),3.71-3.62(m,4H),3.28-3.19(m,4H),2.03-1.94(m,4H),1.91-1.85(m,4H).
实施例42
(R)-1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:501.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),7.36(s,1H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(s,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.32(br.s.,1H),3.96-3.63(m,4H),3.25(br.s.,4H),2.34-2.05(m,3H),2.00(br.s.,4H),1.90(br.s.,1H).
实施例43
4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:581.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.70(s,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.02-3.85(m,4H),3.75(dd,J＝9.1,2.8Hz,2H),3.62(dd,J＝11.0,3.0Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),3.14(s,2H),2.00-1.87(m,4H).
实施例44
1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:612.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.70(s,1H),8.65(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(s,4H),3.55(s,2H),3.43-3.30(m,7H),2.65(br.s.,6H),1.99-1.89(m,4H).
实施例45
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:483.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.99(s,1H),8.64(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,3H),6.79(s,1H),6.33(d,J＝8.3Hz,2H),3.90-3.81(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.28-3.19(m,4H),2.03-1.93(m,4H),1.76-1.66(m,2H),0.89-0.80(m,1H),0.34-0.25(m,1H).
实施例46
1-(2-(六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:538.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(s,1H),6.96(s,2H),6.80(s,1H),6.44(d,J＝7.8Hz,1H),3.96(br.s.,4H),3.79(d,J＝8.8Hz,2H),3.74-3.63(m,2H),3.59(br.s.,4H),3.18(br.s.,2H),2.09-1.94(m,4H).
实施例47
6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-溴苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:550.7[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.68(s,1H),8.66(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),3.73-3.64(m, 4H),3.47-3.38(m,4H),2.12-2.03(m,4H),1.97-1.87(m,4H).
实施例48
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-溴苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:562.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.63(s,1H),8.65(s,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝9.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),3.89(d,J＝10.1Hz,2H),3.74(d,J＝9.1Hz,2H),3.46(br.s.,4H),1.96(br.s.,4H),1.76-1.69(m,2H),0.91-0.83(m,1H),0.35-0.29(m,1H).
实施例49
1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-溴苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:566.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.84-6.76(m,2H),6.67(s,1H),4.52-4.45(m,2H),4.44-4.38(m,1H),4.22(dd,J＝9.3,3.7Hz,2H),3.49-3.40(m,4H),3.36(s,3H),2.00-1.91(m,4H).
实施例50
1-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬基-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-溴苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:607.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.02(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.05(s,4H),3.71-3.62(m,4H),3.65-3.47(m,4H),1.96-1.85(m,8H).
实施例51
(R)-6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯基)-1-(2-((R)-(2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:527.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(s,1H),6.34(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(s,1H),3.82-3.76(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.44(d,J＝9.3Hz,2H),3.37(s,3H),3.27(d,J＝8.3Hz,2H),2.26-2.03(m,4H),1.70-1.59(m,2H),0.81-0.72(m,1H),0.27-0.23(m,1H).
实施例52
1-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:557.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,2H),4.34(s,1H),4.02-3.91(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.63-3.42(m,4H),3.36(s,3H),3.21(d,J＝9.4Hz,2H),3.06(s,2H),2.27-1.99(m,4H).
实施例53
1-(2-(吲哚-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以吲哚啉代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:519.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.96(s,1H),8.68(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.18(s,1H),7.09-7.01(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.33(d,J＝8.5Hz,2H),4.33(t,J＝8.6Hz,2H),3.32(t,J＝8.5Hz,2H),3.26-3.16(m,4H),2.02-1.91(m,4H).
实施例54
6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:592.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.69(s,1H),8.67-8.63(m,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.63(dd,J＝11.1,2.5Hz,2H),3.47-3.38(m,4H),3.13(s,2H),1.97-1.87(m,4H).
实施例55
1-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以2-氧代-7-氮杂螺环[3.5]壬烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:527.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.96(s,1H),8.64(s,1H),7.24(s,1H),7.04(s,1H),6.99-6.91(m,3H),6.79(s,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,2H),4.50(s,4H),3.68-3.58(m,4H),3.28-3.17(m,4H),2.04-1.93(m, 8H).
实施例56
4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:539.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.73(s,1H),8.67(s,1H),7.41(s,1H),7.27(s,1H),7.04(s,1H),7.01-6.91(m,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.71-3.61(m,4H),3.39-3.29(m,4H),2.11-2.03(m,4H),1.97-1.88(m,4H).
实施例57
1-(2-(异吲哚-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，异吲哚啉代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:587.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.70(s,1H),8.69(s,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.39-7.32(m,5H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),6.81(s,1H),6.63(d,J＝9.1Hz,1H),5.02(s,4H),3.39-3.31(m,4H),1.96-1.89(m,4H).
实施例58
1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:555.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(s,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),7.31-7.22(m,3H),6.86(s,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.43-4.32(m,3H),4.02(d,J＝6.9Hz,2H),3.29-3.19(m,7H),1.89-1.79(m,4H).
实施例59
6-(3-氰基-4-(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1-3:以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1,步骤5-7得到6-(4-溴-3-氰基苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(59-4)。
MS(ESI)M/Z:576.3[M+H] +.
步骤4:将6-(4-溴-3-氰基苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(220毫克，0.38毫摩尔),(R)-3-甲氧基吡咯烷(105.4毫克，0.77毫摩尔),碳酸铯(375毫克，1.15毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15毫升)，加入X-Phos-PdG 2(催化量)，反应液升温到120度反应2小时。冷却到室温，过滤。滤液用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，得到170毫克6-(3-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(59-5)。
MS(ESI)M/Z:595.4[M+H] +.
步骤5:在室温下，将6-(3-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(170毫克，0.29毫摩尔)溶于四氢呋喃(9毫升)中。随后，在冰水浴下向上述溶液中加入氢氧化钠(23毫克，0.57毫摩尔)的水溶液(8毫升)。反应液在室温下继续搅拌过夜。向反应体系中加饱和柠檬酸(1毫升)酸化至pH 5-6。反应液中加入二氯甲烷(20毫升)萃取后，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。残余物经制备高效液相色谱分离得到24毫克6-(3-氰基-4-(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物59)。
MS(ESI)M/Z:568.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.58(s,1H),8.65(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.07-6.91(m,3H),6.75(s,1H),6.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.06(br.s.,1H),4.01-3.87(m,4H),3.84-3.72(m,3H),3.72-3.54(m,5H),3.34(s,3H),3.14(br.s.,2H),2.26-2.15(m,1H),2.03-1.93(m,1H).
实施例60
6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1-(2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-溴-3-氰基苯甲酸，制备方法参考实施例59。
MS(ESI)M/Z:611.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.68(s,1H),8.66(s,1H),7.41(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-6.95(m,3H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(br.s.,1H),4.00-3.87(m,4H),3.78-3.71(m,2H),3.67-3.58(m,3H),3.57-3.47(m,1H),3.38-3.27(m,5H),3.14(br.s.,2H),2.17-2.09(m,1H),2.04-1.92(m,1H).
实施例61
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:508.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.71(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.29-7.18(m,2H),7.15(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.57(d,J＝9.1Hz,1H),3.84-3.78(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.51(m,4H),2.04-1.93(m,4H),1.79-1.71(m,2H),0.88-0.81(m,1H),0.27(q,J＝4.2Hz,1H).
实施例62
1-(2-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:551.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.58(s,1H),8.64(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.42(d,J＝9.1Hz,1H),4.05(s,4H),3.71-3.63(m,4H),3.60-3.53(m,4H),2.02-1.95(m,4H),1.93-1.86(m,4H).
实施例63
1-(2-(2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)苯并恶唑-6-基)-4-恶唑-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以2-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:483.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ16.01(s,1H),8.66(s,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),7.00-6.91(m,3H),6.80(s,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.33-3.16(m,5H),2.38-2.24(m,1H),2.15(t,J＝10.4Hz,1H),1.99(br.s.,4H),1.84-1.72(m,1H),0.96-0.84(m,1H),0.75-0.65(m,1H).
实施例64
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:551.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.72(s,1H),8.65(s,1H),7.41(s,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝6.2Hz,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.86(d,J＝10.3Hz,2H),3.70(d,J＝10.1Hz,2H),3.35(br.s.,4H),1.94(br.s.,4H),1.71(br.s.,3H),0.85(q,J＝7.6Hz,1H),0.31(q,J＝4.8Hz,1H).
实施例65
1-(2-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:595.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.75(s,1H),7.45(s,2H),7.34-7.20(m,3H),6.92-6.79(m,2H),4.07(br.s.,4H),3.69-3.61(m,4H),3.40-3.32(m,4H),1.98-1.91(m,4H),1.91-1.82(m,4H).
实施例66
6-(3-氰基-4-(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((2(R)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:570.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.59(s,1H),8.65(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.10-6.87(m,3H),6.75(s,1H),6.43(d,J＝9.1Hz,1H),4.26(s,1H),4.06(s,1H),3.84-3.51(m,8H),3.38(s,3H),3.34(s,3H),2.26-1.93(m,6H).
实施例67
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:581.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.69(s,1H),8.65(s,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.02-6.93(m,3H),6.78(s,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,1H),3.85(d,J＝10.4Hz,2H),3.70(d,J＝10.1Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.38-3.26(m,5H),2.17-2.08(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.76-1.67(m,2H),0.84(q,J＝7.6Hz,1H),0.32(q,J＝4.3Hz,1H).
实施例68
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:526.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.55(s,1H),8.65(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.08-6.85(m,3H),6.75(s,1H),6.45(d,J＝9.1Hz,1H),5.35(d,J＝52.5Hz,1H),4.03-3.62(m,8H),2.47-2.32(m,1H),2.21-1.98(m,1H),1.77-1.66(m,2H),0.86(q,J＝7.6Hz,1H),0.32(d,J＝4.6Hz,1H).
实施例69
(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氟苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:535.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.75(s,1H),8.64(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,2H),6.76(s,1H),6.71(d,J＝12.5Hz,2H),6.40(t,J＝8.7Hz,1H),4.51-4.44(m,2H),4.44-4.36(m,1H),4.24-4.16(m,2H),4.01(br.s.,1H),3.63-3.55(m,1H),3.55-3.38(m,3H),3.34(d,J＝4.3Hz,6H),2.16-2.07(m,1H),2.02-1.90(m,1H).
实施例70
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:538.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.59(s,1H),8.64(s,1H),7.28(s,1H),7.05-6.89(m,3H),6.74(s,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),4.06(s,1H),3.86(d,J＝10.3Hz,2H),3.82-3.53(m,7H),3.34(s,3H),2.26-2.16(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.76-1.67(m,2H),0.85(q,J＝7.6Hz,1H),0.38-0.29(m,1H).
实施例71
(R)-6-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:542.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.56(s,1H),8.65(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.07-6.91(m,3H),6.75(s,1H),6.42(d,J＝9.1Hz,1H),4.54-4.45(m,2H),4.45-4.37(m,1H),4.23(dd,J＝9.1,3.6Hz,2H),4.07(s,1H),3.85-3.74(m,1H),3.72-3.56(m,3H),3.36(d,J＝3.1Hz,6H),2.25-2.18(m,1H),2.05-1.93(m,1H).
实施例72
1-(2-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:613.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.70(s,1H),8.66(s,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.05-6.94(m,3H),6.79(s,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.24(s,1H),4.02(s,1H),3.75-3.49(m,6H),3.37(br.s.,4H),3.32(br.s.,4H),2.18-2.06(m,4H),2.05-1.92(m,2H).
实施例73
(R)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:585.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.66(s,1H),8.66(s,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.94(m,3H),6.79(s,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.51-4.44(m,2H),4.44-4.37(m,1H),4.21(dd,J＝9.3,3.7Hz,2H),4.05-4.00(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.39-3.28(m,8H),2.17-2.09(m,1H),2.03-1.93(m,1H).
实施例74
(R)-6-(3-溴-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
MS(ESI)M/Z:653.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.69(s,1H),8.65(s,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.82(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.83-3.70(m,5H),3.58-3.50(m,3H),3.41-3.29(m,8H),2.64(br.s.,6H),2.12-2.05(m,1H),2.04-1.93(m,1H).
实施例75
1-(2-(2-氮杂螺环[4.4]壬-2-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以2-氮杂螺环[4.4]壬烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:525.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ16.02(s,1H),8.65(s,1H),7.24(s,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.97- 6.92(m,3H),6.79(s,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(t,J＝6.9Hz,2H),3.48(s,2H),3.27-3.19(m,4H),2.01-1.96(m,4H),1.94(t,J＝7.0Hz,2H),1.73-1.68(m,4H),1.67-1.58(m,4H).
实施例76
1-(2-(5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，2-甲基八氢吡咯[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:594.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.72(s,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.91-3.80(m,2H),3.63(d,J＝11.5Hz,2H),3.41-3.30(m,4H),3.13(br.s.,2H),2.81(br.s.,2H),2.67(br.s.,2H),2.45(br.s.,3H),1.94(t,J＝6.5Hz,4H).
实施例77
1-(2-(5-(2-甲氧基乙基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，2-(2-甲氧基乙基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:638.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.72(s,1H),8.66(s,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝9.0Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.73-3.57(m,4H),3.42-3.28(m,8H),3.18(b.r.s,3H),2.88(br.s.,2H),2.68(br.s.,2H),1.99-1.90(m,4H).
实施例78
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，2-甲基八氢吡咯[3,4-c]吡咯代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:551.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.62(s,1H),8.65(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),6.75(s,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.63(d,J＝10.9Hz,2H),3.58(t,J＝6.5Hz,4H),3.12(br.s.,2H),2.80(br.s.,2H),2.70(br.s.,2H),2.44(s,3H),2.04-1.95(m,4H).
实施例79
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:544.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.45(d,J＝9.0Hz,1H),3.98(t,J＝12.5Hz,2H),3.88(d,J＝10.5Hz,2H),3.84-3.71(m,4H),2.54-2.41(m,2H),1.79-1.72(m,2H),0.91(q,J＝7.8Hz,1H),0.33(q,J＝4.3Hz,1H).
实施例80
1-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(3-氰基-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸为原料，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:526.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(s,1H),6.47(d,J＝9.1Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.82(m,3H),3.81-3.75(m,2H),3.74-3.66(m,2H),2.46-2.34(m,1H),2.21-1.97(m,2H),1.80-1.71(m,2H),0.94-0.84(m,1H),0.37-0.30(m,1H).
实施例81
(R)-6-(3-(4-吡唑)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
室温下，将(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(200毫克，0.32毫摩尔)加入到DME(7毫升)和水(3.5毫升)，加入碳酸钾(133.5毫克，0.97毫摩尔)和吡唑-4-硼酸(72毫克，0.64毫摩尔)，最后加入Pd(PPh 3) 4(催化量)，90℃反应2小时。反应液冷却到室温，加入水(20毫升)，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱纯化，冻干得21.22毫克(R)-6-(3-(4-吡唑)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(化合物81)。
MS(ESI)M/Z:581.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.54(br.s.,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.00-6.90(m,3H),6.84(s,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.78-3.65(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.40-3.34(m,4H),2.95(br.s.,4H),2.15-2.09(m,4H),2.09-2.01(d,J＝13.5Hz,1H),1.80(s,4H).
实施例82
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((2R，5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：2-氯-6-硝基苯并[d]恶唑(500毫克,2.52毫摩尔)溶于DCM/DMF(2/1,15毫升)，加入(2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷(411毫克,3.03毫摩尔)和三乙胺(770毫克,7.6毫摩尔)，反应体系保持室温反应过夜。冷却到室温，加入水(20毫升)，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到630毫克2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-硝基苯并[d]恶唑(82-1)。
MS(ESI)M/Z:261.7[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.15(s,2H),2.21-2.02(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H).
步骤2：将2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-硝基苯并[d]恶唑(630毫克,2.42毫摩尔)溶解到乙醇(10毫升)和水(10毫升)的混合体系，加入还原铁粉(678.5毫克,12.11毫摩尔)和氯化铵(1295毫克,24.2毫摩尔)，反应体系室温反应过夜。冷却到室温，减压浓缩后加入水(20毫升)，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到500毫克2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-氨基苯并[d]恶唑(82-2)。
MS(ESI)M/Z:230.7[M+H] +.
步骤3：将6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(404毫克,1.20毫摩尔)和2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-氨基苯并[d]恶唑(250毫克,1.09毫摩尔)加入到醋酸溶液(6毫升)中，在5℃搅拌5分钟,反应体系加热至95℃反应2小时。冷却到室温，浓缩大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)中和反应,二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到250毫克6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(82-3)。
MS(ESI)M/Z:552.4[M+H] +.
步骤4：室温下，将6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(250毫克,0.45毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(3/1，10毫升)中,加入单水合氢氧化锂(38.1毫克,0.91毫摩尔)，室温下搅拌过夜。向反应体系中加柠檬酸(2毫升)中和反应，再加水(4毫升)搅拌，二氯甲烷(3毫升×2次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化得到28.1毫克6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物82)。
MS(ESI)M/Z:524.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(s,2H),3.66-3.54(m,4H),2.27-2.17(m,2H),2.05-1.96(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.47(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例83
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例82。
MS(ESI)M/Z:524.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.52-6.44(m,1H),4.48-4.36(m,2H),3.63-3.56(m,4H),2.39-2.29(m,2H),2.05-1.95(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.35(d,J＝4.0Hz,6H).
实施例84
(R)-6-(3-乙酰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：室温下，将(R)-6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(400毫克，0.65毫摩尔)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(232毫克，0.65毫摩尔)，Pd(PPh 3)Cl 2(催化量)悬浮于DMF，氮气置换，100℃反应过夜。反应液减压浓缩，加水稀释，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备型高效液相色谱纯化得78毫克(R)-6-(3-(4-吡唑)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(84-1)。
MS(ESI)M/Z:585.3[M+H] +.
步骤2：室温下，将(R)-6-(3-乙酰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(78毫克，0.13毫摩尔)溶于四氢呋喃(6毫升)中。随后，在冰水浴下向上述溶液中加入氢氧化钠(10.6毫克，0.27毫摩尔)的水溶液(2毫升)。反应液在室温下继续搅拌过夜。加水(10毫升)后减压浓缩除去四氢呋喃，向反应体系中加柠檬酸调pH至5-6，有黄色固体析出，过滤得到13.53毫克(R)-6-(3-乙酰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物84)。
MS(ESI)M/Z:557.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.74(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.31-7.17(m,3H),6.88(s,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),4.21(br.s.,1H),3.71-3.58(m,2H),3.55(d,J＝4.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.07-3.00(m,4H),2.37(s,3H),2.15-2.06(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.94-1.88(m,4H).
实施例85
1-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷酮-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，1-(2-羟乙基)哌嗪代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:597.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.82(s,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),4.17(br.s.,4H),4.11-4.06(m,2H),3.52(br.s.,4H),3.39-3.30(m,4H),3.28-3.25(m,2H),1.98-1.89(m,4H).
实施例86
1-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(吡咯烷基-1-基)吡啶-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙酮-2-醇代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:626.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.03-6.96(m,3H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),4.44-3.80(m,6H),3.38(br.s.,5H),3.21(br.s.,3H),1.98-1.92(m,4H),1.44(s,6H).
实施例87
(S)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(S)-2-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:510.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.02-6.97(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.80(s,1H),6.49-6.44(m,1H),4.40(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.62-3.57(m,4H),2.25-2.11(m,3H),2.03-1.99(m,4H),1.90-1.83(m,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例88
(R)-6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(R)-2-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:510.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.58(br.s.,1H),8.65(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(s,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(br.s.,1H),3.84-3.76(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.63-3.54(m,4H),2.24-2.12(m,2H),2.02-1.98(m,4H),1.83-1.78(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例89
1-(2-((2R，5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(2R，5S)-2,5-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例82。
MS(ESI)M/Z:499.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.00-6.95(m,3H),6.81(s,1H),6.37(d,J＝8.6Hz,2H),4.23(br.s.,2H),3.30-3.20(m,4H),2.20-2.16(m,2H),2.02-1.97(m,4H),1.87-1.81(m,2H),1.44(d,J＝4.0Hz,6H).
实施例90
(R)-1-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(R)-2-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例82。
MS(ESI)M/Z:485.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.01-6.97(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.82(s,1H),6.39-6.34(m,2H),4.36(br.s.,1H),3.89-3.80(m,1H),3.77-3.69(m,1H), 3.29-3.22(m,4H),2.22-2.07(m,2H),2.02-1.98(m,4H),1.86-1.81(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例91
1-(2-(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(R)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-苯甲酰氯代替4-溴-3-氰基苯甲酸，(R)-2-甲基吡咯代替(R)-3-甲氧基吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:529.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.88(s,1H),6.44-6.38(m,2H),4.34(br.s.,1H),3.87-3.82(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.37(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.19-1.98(m,8H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例92
1-(2-(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-6-(4-(S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-溴-苯甲酰氯代替4-溴-3-氰基苯甲酸，(S)-2-甲基吡咯代替(R)-3-甲氧基吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例59。
MS(ESI)M/Z:529.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),6.60-6.53(m,2H),4.43(s,1H),3.88-3.81(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37(s,3H),3.22-3.12(m,1H),2.27-2.00(m,8H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例93
1-(2-((2R，5S)-2,6-二甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸,(2R，5S)-2,5-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例82。
MS(ESI)M/Z:567.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.75(s,1H),8.66(s,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.63(d,J＝9.0Hz,1H),4.20-4.12(m,2H),3.39-3.33(m,4H),2.18-2.13(m,2H),1.97-1.90(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例94
1-(2-((2R，5R)-2,6-二甲基吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1和实施例82。
MS(ESI)M/Z:567.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.01-6.94(m,2H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),3.38(br.s,4H),2.41-2.28(m,2H),1.99-1.91(m,4H),1.86-1.75(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例95
1-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:581.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.73(br.s.,1H),8.66(s,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.57-4.46(m,2H),3.40-3.32(m,4H),1.97-1.92(m,4H),1.86-1.76(m,3H),1.73-1.68(m,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例96
6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2R，6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
以4-(吡咯烷-1-基)-3-氰基苯甲酸代替4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸，(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷为原料，制备方法参考实施例1。
MS(ESI)M/Z:538.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.14(s,1H),7.00-6.95(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.77(s,1H),6.48-6.43(m,1H),4.60-4.51(m,2H),3.61-3.56(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.95-1.83(m,6H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例97
1-(2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：室温下，将(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0克，23.35毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中，然后加入2-溴乙基甲基醚(6.49克，46.7毫摩尔)和碳酸钾(3.55克，25.69毫摩尔)，反应液加热回流过夜。冷却至室温，加水(50毫升)淬灭反应，二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩后得到4.2克(2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(97-2)。
MS(ESI)M/Z:272.8[M+H] +.
步骤2：将(2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2克，15.44毫摩尔)溶于乙酸乙酯(30毫升)中,冰浴下加入氯化氢/乙酸乙酯(6N,30毫升)溶液，室温反应2小时后减压浓缩，得到3.4克(3R，5S)-1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪盐酸盐(97-3)。
MS(ESI)M/Z:173.1[M+H] +.
步骤3：2-氯-6-硝基苯并[d]恶唑(2.68克,13.58毫摩尔)溶于DCM/DMF(2/1,30毫升)中，加入(3R， 5S)-1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪盐酸盐(3.4克,16.3毫摩尔)和三乙胺(8.2克,81.5毫摩尔)，室温搅拌过夜。加入水(50毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到3.0克2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-6-硝基苯并[d]恶唑(97-4)。
MS(ESI)M/Z:335.0[M+H] +.
步骤4:将2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-6-硝基苯并[d]恶唑(3.0克,8.99毫摩尔)溶于乙醇(40毫升)和水(40毫升)的混合体系，加入还原铁粉(2.52克,44.95毫摩尔)和氯化铵(4.8克,89.9毫摩尔)，室温搅拌过夜。冷却至室温,减压浓缩后加入水(50毫升),并用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析纯化得到500毫克2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-胺(97-5)。
MS(ESI)M/Z:327.3[M+Na] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.18-7.13(m,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.56-6.52(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.38(s,3H),2.85-2.78(m,2H),2.65(br.s.,2H),2.42(br.s.,2H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤5：5℃下，将6-(3-三氟甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(704毫克，1.8毫摩尔)和2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-胺(500毫克,1.64毫摩尔)加入到醋酸溶液(8毫升)中，搅拌5分钟后，反应液加热至95℃反应2小时。冷却至室温，减压除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)中和，二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(40毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后硅胶柱层析纯化得到200毫克1-(2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(97-6)。
步骤6：室温下，1-(2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(200毫克，0.29毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(3/1，15毫升)中，加入氢氧化钠(35毫克,0.87毫摩尔)，室温下搅拌过夜。向反应体系中加饱和柠檬酸(5毫升)酸化至pH 3～4。反应液用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经制备型高效液相色谱柱纯化得到28.4毫克1-(2-((2R，6S)-4-(2-甲氧基乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并[d]恶唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物97)。
MS(ESI)M/Z:640.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.72(s,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.07(s,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(br.s.,2H),3.59(s,2H),3.39-3.33(m,7H),2.86(s,2H),2.66(s,2H),2.45(s,2H),1.97-1.92(m,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).
下面是对照化合物1-3的结构，根据现有技术例如专利US2020/0017459公开的方法或按照本领域已知的方法合成。
对照物1
6-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
对照物2
(R)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
对照物3
1-(2-(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并噻唑-6-基)-6-(4-(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸
HBV体外测试
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测HBV表面抗原及E抗原含量，以化合物的IC 50值为指标，来评价化合物对HBV的抑制作用。
1实验材料
细胞系：HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(MEM，Gibco-12561056；10v/v％血清，Gibco-10099-141；100units/mL青霉素和100μg/mL链霉素，Gibco-15140122；1％非必需氨基酸溶液，Gibco-11140050；1v/v％GlutaMAX，Gibco-35050061)
2试剂：
胰酶(Gibco-25200-072)
DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液，Gibco-14200075)
乙型肝炎表面抗原检测试剂盒(KHB科华生物)
Cell-Tilter Glo试剂(Promega-G7572)
3耗材与仪器：
96孔细胞培养板(Corning-CLS3690)
EnVision多功能酶标仪(PerkinElmer)
CO 2培养箱(Thermofisher,Steri-i160)
4实验步骤和方法：
4.1将HepG2.2.15细胞(1.5×10 4个细胞/孔)接种到96孔板中，放置于37℃5v/v％CO 2培养箱中培养过夜。
4.2将化合物按照最高浓度1μM，3倍梯度稀释，共9个浓度。细胞接种24小时后，加入梯度稀释好的化合物，双复孔。确保最终培养基中DMSO(二甲基亚砜)浓度为0.5v/v％，1μM RG7834作为100％inhibition对照，0.5v/v％DMSO作为0％inhibition对照。
4.3加药后第三天收取96孔板中的培养液，按照1：5倍稀释进行ELISA实验检测乙肝病毒S抗原和E抗原的表达量；细胞中加入50μL CTG试剂检测药物细胞毒性。
4.4 ELISA检测乙肝病毒S抗原含量
向ELISA板中加入60μL DPBS作为稀释液，再加入15μL上清，充分混匀后放入37℃温箱孵育30分钟；再每孔分别加入50μL酶结合物，震荡混匀，37℃温箱孵育30分钟；使用洗板液洗板5次，每孔加入50μL显色A液和50μL显色B液，37℃温箱孵育10分钟后加入50μL发光底物，最后使用酶标仪检测化学发光强度。
4.5 ELISA检测乙肝病毒E抗原含量
向ELISA板中加入40μL DPBS作为稀释液，再加入10μL上清，充分混匀后每孔分别加入50μL酶结合物，震荡混匀，37℃温箱孵育30分钟；使用洗板液洗板5次，每孔加入50μL显色A液和50μL显色B液，37℃温箱孵育10分钟后加入50μL发光底物，最后使用酶标仪检测化学发光强度。
4.6细胞活性检测
使用Cell-Tilter Glo试剂进行检测，向96孔板中加入50μL CTG试剂，摇床震荡10分钟后使用酶标仪检测荧光发光强度。
5数据分析：
计算抑制百分比：％Inh.＝(100％inhibition-样品中的值/100％inhibition-0％inhibition)×100。
计算IC 50：使用GraphPad Prism软件计算化合物对HBV的50％抑制浓度(IC 50)值。
实验结果
测试结果见表1。
表1本发明化合物对乙肝病毒表面抗原(HBsAg)及乙肝病毒E抗原(HBeAg)的抑制作用
实施例 HBsAg IC 50(nM) HBeAg IC 50(nM)
对照物1 2.25 3.83
对照物2 3.62 5.92
对照物3 7.41 14.50
1 4.07 4.86
2 5.02 4.86
5 5.71 6.67
7 6.68 5.02
9 5 13
10 5.64 8.54
11 5.61 5.81
12 2.1 3.09
14 5.54 9.6
17 4.76 7.88
23 6.7 3.8
24 4.8 3.9
28 1.1 1.8
31 2.1 2.3
32 3.9 1.9
36 3.3 4.4
39 1.8 2.8
43 1.1 1.7
44 1.3 1.6
45 4.1 4.8
46 6.4 9.7
47 6.1 13.2
48 5.6 11.3
49 7.2 11.2
50 5.1 6.9
54 6 9.95
56 3.4 6.8
57 2.4 3.3
58 1.1 1.8
60 2.32 3.05
61 0.88 1.28
62 2.4 3.6
64 2.04 2.94
65 1.2 2.32
67 1.56 1.37
72 1.44 1.53
73 4.03 6.44
76 6.85 16.42
77 3.18 5.95
82 0.57 0.72
83 1.34 1.53
86 1.97 2.8
87 1.14 1.73
88 1.02 1.58
89 2.95 4.49
90 4.81 4.11
91 0.95 1.11
93 0.82 0.99
94 3.37 4.05
95 2.75 4.06
96 0.96 1.22
97 0.7 1.50
结论：本发明代表性化合物能有效抑制乙肝病毒表面抗原(HBsAg)及乙肝病毒E抗原(HBeAg)。
HBV-DNA体外测试
1.实验目的：
通过实时定量qPCR(real time-qPCR)检测HepG2.2.15细胞内的HBV DNA含量，使用IC 50进行评估，以评价化合物对HBV的抑制作用。
2.实验材料：
2.1细胞系：HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(MEM，Gibco-12561056；10v/v％血清，Gibco-10099-141；100units/mL青霉素和100μg/mL链霉素，Gibco-15140122；1v/v％非必需氨基酸溶液，Gibco-11140050；1v/v％GlutaMAX，Gibco-35050061)
2.2试剂：
胰酶(Gibco-25200-072)
DPBS(Gibco-14200075)
qPCR试剂(PowerUp TM SYBR TM Green Master Mix，Applied Biosystems-A25742)
3.耗材与仪器：
96孔细胞培养板(Corning-CLS3690)
qPCR板(Applied Biosystem-4483354)
qPCR仪(Appliedbiosystems)
CO 2培养箱(Thermofisher,Steri-i160)
4.实验步骤和方法：
4.1将HepGG2.2.15细胞(1.0×104个细胞/孔)接种到96孔板中，放置于37℃5v/v％CO 2培养箱中培养过夜。
4.2将化合物按照最高浓度1000nM，3倍梯度稀释，共9个浓度。细胞接种24小时后，加入梯度稀释好的化合物，三复孔。确保最终培养基中DMSO浓度为0.5v/v％，100nM RG7834 CT值作为100％inhibition对照，0.5v/v％DMSO CT值作为0％inhibition对照。
4.3加药后第五天弃去96孔板中的上清，PBS清洗后，使用20μL 0.2wt％CA630裂解细胞15分钟。
4.4加入80μL的超纯水。
4.5取8μL用于qPCR。
4.6 qPCR反应液配制：
试剂 体积(微升)
PowerUp Mix 10
前引物(10微摩尔) 1
后引物(10微摩尔) 1
模板 8
总体积 20
前引物序列：CTGTGCCTTGGGTGGCTTT(SEQ NO ID.1)；
后引物序列：AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA(SEQ NO ID.2)。
4.7在96孔PCR板中每孔加入20μL的反应混合液，qPCR条件为：55℃2分钟，95℃加热10分钟，然后95℃变性15秒，60℃延伸1分钟，共40个循环。
5.数据分析：
计算抑制百分比：
％Inh.＝[1/2 (0％inhibition样品中的CT值-待测样品中的CT值)]×100％。
计算IC 50：使用GraphPad Prism软件计算化合物对HBV-DNA的50％抑制浓度(IC 50)值。
实验结果
测试结果见表2。
表2本发明化合物对HBV-DNA的抑制作用
实施例 HBV-DNA IC 50(nM)
11 2.74
12 0.62
43 0.69
47 0.98
77 1.39
82 0.20
83 0.40
86 0.33
87 0.19
88 0.28
89 0.16
91 0.68
93 0.23
94 0.74
95 0.60
96 0.11
结论：本发明代表性化合物能有效抑制HBV-DNA。
大鼠组织分布试验
1.实验目的
通过SD大鼠经口灌胃给予各化合物，检测各化合物给药后不同时间点在大鼠血浆、肝脏、脑组织和脑脊液内的药物浓度，考察各化合物在大鼠体内的分布情况和脑渗透性。
2.实验材料
2.1试验动物
健康成年SD大鼠，雄性，SPF级，180～200g，每种化合物各使用15只。
2.2试剂
聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(RH40)、无水乙醇或95v/v％乙醇、超纯水；
甲醇、乙腈、DMSO、异丙醇、甲酸。
3.主要仪器
高效液相色谱仪(岛津HPLC 20-AD)
质谱仪(AB Sciex API 4000三重四极杆)
电子天平(Mettler Toledo XSE205)
纯水仪(Millipore Milli-Q Integral 3)
高速冷冻离心机(Sigma 2-16K/Thermo Scientific Sorvall ST8R)
涡旋振荡器(Scientific Industries VORTEX-2)
多管涡旋振荡器(北京踏锦科技有限公司VX-II)
-20℃/2-8℃冰箱(青岛海尔股份有限公司BCD-290W)
-80℃超低温冰箱(青岛海尔股份有限公司DW-86L628)
移液器(Eppendorf/Thermo/BIO-DL/RAININ)
色谱柱：Waters C18 3.5μm(3.0×50mm)
4.实验步骤和方法
4.1供试品配制
称取适量化合物，加入溶媒：5v/v％RH40+5v/v％乙醇+90v/v％纯水(NaOH溶液调节pH至8～9)，混匀，若不能完全溶解，采用1mmol/L的NaOH溶液微调pH，得到澄清溶液，但pH不应超过9。
4.2样品采集
SD大鼠禁食过夜，采用灌胃给药，根据体重给予不同化合物，给予容积为10mL/kg。分别于0.25h±2min、1h±5min、2h±5min、4h±10min和8h±10min共5个时间点，每个化合物的每个时间点各3只动物，动物麻醉后腹腔大静脉采血约1mL、脑脊液0.1～0.2mL、采集脑组织和肝脏。全血采用肝素抗凝，12000rpm离心1min，获取血浆，血浆和组织-70℃以下冻存待检。
4.3生物样品检测
称取组织样品(脑组织和肝脏)，按照组织样品：超纯水(1g：5mL)的比例加入超纯水进行组织匀浆，得到组织匀浆液。
生物样品(血浆、脑脊液、肝脏匀浆、脑组织匀浆)采用含内标的甲醇或乙腈溶液进行蛋白沉淀前处理，离心后取样进行LC-MS/MS分析。
使用8个校正浓度水平，不包括空白样品和零浓度样品。空白和零浓度样品结果不参与计算标准曲线参数，标准曲线范围2～2000ng/mL。
5.数据分析
待测物和内标的色谱图由AB Sciex质谱仪采集，其峰面积由Analyst 1.7.2软件计算得出，采用1/C 2加权建立线性回归方程，进行浓度计算。浓度单位：ng/mL或ng/g。
实验结果
测试结果见表3。
表3本发明化合物和对照物在组织中的药物浓度
结论：本发明代表性化合物与对照物相比具有更高的肝/血浆分布比例，更低的脑组织/脑脊液暴露量，进一步降低了神经毒性的风险。

Claims (28)

  1. 式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
    其中，
    R 2选自5-6元的芳基、5-6元的杂芳基；其中所述5-6元芳基或5-6元杂芳基任选地被m个R x基团所取代，其中所述R x选自R xa或R xb，R xa选自氢、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、二(C 1-4烷基)-氨基、5-6元杂芳基、C 1-4烷酰基，R xb选自4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 4-6环烷基、5-6元杂环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并3-5元环烷基，其中R xb任选被r个R xc基团取代，R xc选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基，其中m表示0、1、2、3的整数，r表示0、1或2的整数；
    R 3选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基；
    R 4选自C 4-6环烷基、氨基、4-7元杂环烷基、5-6元芳基、5-6元芳基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并5-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基并3-5元环烷基、7-10元螺杂环基，其中上述基团任选被1、2或3个R y取代；
    其中R y选自羟基C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、二(C 1-4烷基)-氨基、羟基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 4-6环烷基、卤素、氰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基任选被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R xa选自H、F、Cl、Br、CN、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-N(CH 3) 2、CH 3OCH 2CH 2CH 2O-、 -C(O)CH 3。
  3. 根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R xa选自-CF 3、CN。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R xc选自-OCH 3、F、-CH 3。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R xb选自 其中R xc如权利要求1-4任一项所定义，r如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求5所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R xb选自 其中R xc、r如权利要求5所定义。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R y选自-CH 3、-OCH 3、-N(CH 3) 2、CH 3OCH 2CH 2-、CH 3OCH 2-、-OH、-CH 2OH、 -CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自
    其中T 1选自CH或N；R x、m如权利要求1-7任一项所定义。
  9. 根据权利要求8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自
    R x选自R xb，且所述R xb选自吡咯烷基；m如权利要求8所定义。
  10. 根据权利要求8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自
    其中R xa、R xb如权利要求1-7任一项所定义，p选自0、1或2的整数。
  11. 根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自
    其中R xa、p如权利要求10所定义，R xc如权利要求1或4所定义、r如权利要求1所定义。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自 其结构式中“*”代表手性碳原子。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自以下基团：
    上述结构式中“*”代表手性碳原子。
  14. 根据权利要求13所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自以下基团：
  15. 根据权利要求1-14任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)结构
    其中，R x、R 3、R 4、T 1和m如权利要求1-14任一项所定义。
  16. 根据权利要求15所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)以及式(IIb)结构
    其中R 3、R 4、R x和m如权利要求15所定义，R xa、R xb如权利要求1-14任一项所定义，p如权利要求10所定义。
  17. 根据权利要求16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIc)结构
    其中，R xa、R 4、p如权利要求16所定义，R xc和r如权利要求1-14任一项所定义。
  18. 下列所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
  19. 根据权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
  20. 根据权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用作乙型肝炎病毒的DNA产生抑制剂。
  21. 根据权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，用作HBsAg抑制剂。
  22. 一种药物组合物，其包含权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
  23. 一种乙型肝炎病毒的DNA产生抑制剂，其包含权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
  24. 一种HBsAg抑制剂，其包含权利要求1-18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
  25. 根据权利要求1-18任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
  26. 根据权利要求1-18任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防HBV感染。
  27. 根据权利要求1-18任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBsAg生成或分泌。
  28. 一种治疗或预防HBV感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-18任意一项的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
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