JP2023505485A - Atmキナーゼ阻害剤及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)のある特定のATMキナーゼ阻害剤が提供される。本明細書において、こうした化合物の組成物及びそれらの使用の方法も提供される。TIFF2023505485000275.tif31160
Description
関連特許出願への相互参照
この出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて2019年12月4日に出願された米国仮出願第62/943,694号の利益を主張し、これは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
この出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて2019年12月4日に出願された米国仮出願第62/943,694号の利益を主張し、これは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本明細書において、毛細血管拡張性運動失調症突然変異(「ATM」)キナーゼのある特定の阻害剤、それらの組成物、及びそれらの使用の方法が提供される。
ATMは、DNA二重鎖切断によって動員及び活性化されるセリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。それは、DNA損傷チェックポイントの活性化を惹起するいくつかの鍵となるタンパク質をリン酸化し、細胞周期停止、DNA修復又はアポトーシスに至る。該タンパク質は、ATMの突然変異によって引き起こされる障害毛細血管拡張性運動失調症について名付けられた。
ATMは、DNA二重鎖切断の検出及び修復を調節することによってゲノム完全性を維持することにおいて中心的役割を果たす。ATMシグナル伝達の遺伝子的及び薬理学的低減は、ハンチントン病(「HD」)の細胞及び動物モデルにおいて変異体ハンチンチン(「mHTT」)毒性を改善することができる。さらに、ATMキナーゼシグナル伝達は、HD患者の死後の脳において変更されることが示された。そのため、ATMの選択的阻害は、HDの処置のための新規な臨床的介入戦略となり得る。したがって、ATMキナーゼの阻害剤が必要とされる。
本開示は、ATMキナーゼを阻害するのに有用な化合物に関する。一部の実施形態は、式I:
環Bは、O、N及びSから選択される1個~3個の追加のヘテロ原子を場合により有するヘテロシクロアルキル環であり;
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-若しくは-C=C(H)-であり;
Lは、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~3アルキレンであり;
各R1は、独立して、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ又はC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、H、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ又はC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~6アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を提供する。
さらに、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
さらに、医薬組成物を調製するためのプロセスであって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することを含む、プロセスも提供される。
さらに、それを必要とする患者においてATMキナーゼによって媒介される状態又は障害を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療有効量を患者に投与することを含む、方法も提供される。
発明の詳細な説明
定義
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
定義
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
本明細書では、以下の言葉、文及び記号は、一般に、ここでそれらが使用される文脈が別のことを示す程度までを除き、以下に述べる意味を有することが意図される。
2つの文字間又は2つの記号間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば-C(O)NH2は、炭素原子を通じて結合される。
「任意の」又は「場合によって」は、それに続いて記載される事象又は状況が起きても起きなくてもよいこと、並びに該記載が、事象又は状況が起きる例、及びそれが起きない例を含むことを意味する。「場合によって置換された」基は、示されている又は定義されている基で置換されていない場合とされている場合があるものである。例えば「場合によって置換されたアルキル」は、以下で定義される「アルキル」及び「置換されたアルキル」の双方を包含する。当業者であれば、1つ以上の置換基を含有している任意の基に関して、そのような基が、立体として非実用的であり、合成が実行不可能であり、及び/又は本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが理解されることになる。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、通常1~20個の炭素原子、例えば1~8個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を包含する。例えばC1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の双方のアルキルを包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が名付けられるとき、炭素のその数を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図され、そのため、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを含み、「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含むことを意味する。
「アルキレン」という用語は、示された数の炭素原子、通常1~20個の炭素原子、例えば1~8個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子又は1~4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖ジラジカル炭化水素基を包含する。例えば、C1アルキレンは、メチレン基である。C1~C4アルキレンの追加の例は、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、1,1-ブチレン、1,2-ブチレン、1,3-ブチレン、1,4-ブチレン、2-メチル-1,2-プロピレン及び2-メチル-1,3-プロピレンを含む。
「アルコキシ」は、酸素原子を通じて結合された、示された炭素原子の数のアルキル基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等が含まれる。アルコキシ基は、通常、1~6個の炭素原子を有することになる。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば6~12個、又は6~10個の炭素原子を有する芳香族の炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。幾つかの例では、多環式アリール基の双方の環が芳香族(例えばナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合されている非芳香族環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含んでもよく、ただし多環式アリール基は、芳香族の炭素環中の原子を介して親構造へ結合されている。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられ、一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(該部分は、非芳香族の窒素原子を介して親構造へ結合している)は、アリール基と考えられていない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点とは無関係に(例えばキノリン-5-イル及びキノリン-2-イルの双方がヘテロアリール基である)、本明細書で定義されているように、「ヘテロアリール」を包含しておらず又は重なっていない。一部の例では、アリールは、フェニル又はナフチルである。特定の例では、アリールは、フェニルである。
置換されたベンゼン誘導体から形成されて環原子にて自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられている。その名称が「-イル」で終わる、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称へ「-イデン」を加えることによって名付けられ、例えば2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、3~10個又は3~8個又は3~6個の環の炭素原子を有する非芳香族の、完全に飽和した、又は一部不飽和の炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシル、並びに架橋されたスピロ環及びかごに入れられた環の基(例えばノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基のうちの1つの環は、芳香族であってもよく、ただし多環式シクロアルキル基は非芳香族の炭素を介して親構造へ結合されている。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基であり、一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(該部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造へ結合している)は、シクロアルキル基と考えられていない。即ち、これは、アリール基と考えられる。
「シクロアルコキシ」は、酸素原子を介して結合されている炭素原子の示されている数のシクロアルキル基を意味する。例としては、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「ハロアルキル」という用語は、1つのハロゲンから完全置換までの(「ペルハロアルキル」)基で置換されているC1~6アルキル基を示す。完全置換C1~6ハロアルキルは、式CnL2n+1(式中、Lはハロゲンであり、「n」は、1、2、3、4、5又は6である)によって表すことができ; 1つを超えるハロゲンが存在する場合、各ハロゲンは、同じ又は異なっていてよく、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され、例えば、Fである。C1~6ハロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペルフルオロペンチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親構造に結合されているハロアルキルを示す。例としては、以下に限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子)で構成され、残りの環原子が炭素である、示されている数の原子を含有する芳香族環(例えば、5員~12員、又は5員~10員のヘテロアリール)を示す。ヘテロアリール基は、隣接するS及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるS及びO原子の総数は、2以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基におけるS及びO原子の総数は、1以下である。別段に表示されていない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子によって親構造に結合されていてよい。例えば、「ピリジル」は、2-ピリジル基、3-ピリジル基及び4-ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1-ピロリル基、2-ピロリル基及び3-ピロリル基を含む。窒素がヘテロアリール環中に存在する場合、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ち、N+-O-)で存在してよい。追加として、硫黄がヘテロアリール環中に存在する場合、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ち、S+-O-又はSO2)で存在してよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。
一部の例において、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、以下に限定されないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが挙げられる。
一部の例において、多環式ヘテロアリール基の両方の環は、芳香族である。例としては、以下に限定されないが、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
他の例において、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合されている非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、多環式ヘテロアリール基が芳香族環中の原子を介して親構造に結合されているという条件である。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(ここで、該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合されている)は、ヘテロアリール基と考えられ、一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(ここで、該部分は、非芳香族の炭素原子を介して親構造に結合されている)は、ヘテロアリール基と考えられない。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子)を含む、示されている数の原子(例えば、3員~10員、又は3員~7員のヘテロシクロアルキル)を有し、残りの環原子が炭素である、非芳香族の飽和又は部分不飽和環を示す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基(即ち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基)を含み、1つ以上のオキソ(=O)又はN-オキシド(-O-)部分を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式(即ち、ヘテロ単環式)又は多環式(例えば、スピロ環式及び架橋環系を含む、二環式(即ち、ヘテロ二環式))であってよい。ヘテロシクロアルキルの定義は、環が別のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に1,2-又は1,3-縮合されている環系(ここで、炭素又は窒素原子は、環接合部を形成することができる(ここで、構造が化学的に実現可能である))、並びに環がC1~C2アルキル架橋を有する環系、並びに環が芳香族環又はヘテロ芳香族環に1,2-縮合されている環系を包含するが、ただし、該部分は、非芳香族の炭素又は窒素原子を介して親構造に結合されているという条件である。
ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、インドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、及び7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.6]デカン-7-イル、1,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、1,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、1,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イル 2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-5-イル、2,6-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.6]デカン-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、及び6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルが挙げられる。
窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ち、N+-O-)で存在することができる。例としては、ピリジニルN-オキシド、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが挙げられる。追加として、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、それは、隣接する原子及び基の性質が許す場合には、酸化状態(即ち、S+-O-又は-SO2-)で存在することができる。例としては、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。
「溶媒和物」は、1個以上の溶媒分子及び本明細書に記載されている化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
「プロドラッグ」は、こうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合、本明細書に記載されている構造に従った活性親薬物をin vivoで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾物がin vivoで切断されて親化合物を放出できるような方法で、本明細書に記載されている化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾物がルーチン操作で又はin vivoでのいずれかで切断されて親化合物を放出するような方法で、該化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基が、in vivoで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を再生することができる任意の基に結合されている、本明細書に記載されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、本明細書に記載されている化合物における官能基から誘導されるエステル(例えば、ヒドロキシ基でのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体)、アミド(例えば、アミノ基で)、グアニジン(例えば、アミノ基で)、カルバメート(例えば、ヒドロキシ基でのN,N-ジメチルアミノカルボニル)などが挙げられる。プロドラッグの調製、選択及び使用は、T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Seriesの14巻;「Design of Prodrugs」、編集H. Bundgaard、Elsevier、1985において;並びにBioreversible Carriers in Drug Design、編集Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987において考察されており、これらの各々は、それら全体を参照により本明細書に組み込む。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子又は基における任意の1つ以上の水素が、原子の原子価を超えないという条件で、示されている基からのある部分と置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(即ち、=O)である場合、原子上の2個の水素原子は置き換えられる。置換は、それが、安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ容認できる。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離及び少なくとも実際の有用性を有する薬剤としての後続の製剤化に耐えるほど十分に頑強である化合物を含意すると意味される。(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、コア構造へのこの置換基の結合点は、アルキル部分の中にあると理解されるべきである。
「置換されている」アルキル(限定せずにC1~C4アルキルを含む)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールという用語は、別段に明確に定義されていない限り、1個以上(例えば、最大5個まで、例えば、最大3個まで)の水素原子が-Ra、-ORb、-O(C1~C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン水素の1つ以上がC1~C4アルキル基と置き換えられているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルのための置換基として)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基によって置き換えられる、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、ここで、Raは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され;Rbは、H、C1~C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;Rcは、水素及びC1~C4アルキルから選択される;又はRb及びRc並びにそれらが結合されている窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し;ここで、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの各々は、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルフェニル)、-NH(C1~C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1~C4アルキル、-CON(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-CONH(C1~C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1~C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)C1~C4フェニル、-C(O)C1~C4ハロアルキル、-OC(O)C1~C4アルキル、-SO2(C1~C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1~C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1~C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1~C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ以上、例えば、1つ、2つ又は3つの置換基で場合により置換されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、相互交換できない異なる三次元構造を有する、一連の化合物の1つを指す。「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせられない鏡像である1対の立体異性体の1つを指す。単一の立体異性体として描かれている化合物は、立体異性体の混合物を包含することが意図される。特に、不斉性(「キラル」)炭素中心は、化合物における各々のこうした中心に関して、富化された混合物であってよい、又はラセミ混合物であってよい。
本明細書に記載されている化合物としては、以下に限定されないが、それらの光学異性体、ラセミ体、及びその他の混合物が挙げられる。そうした状況において、単一エナンチオマー又はジアステレオマー、即ち、光学活性形態は、不斉合成によって又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは超臨界流体クロマトグラフ(SFC)カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成することができる。加えて、こうした化合物は、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ及びE形態(又はシス及びトランス形態)を含む。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性体形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の全ての互変異性体形態を含むと意図される。こうした化合物は、多形体及び包接体を含む、結晶形態も含む。同様に、化合物の「塩」は、化合物の塩の全ての互変異性体形態及び結晶形態を含むと意図される。
「薬学的に許容される塩」は、以下に限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び類似の塩;並びに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホネート、2-ヒドロキシエチルスルホネート、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩、例えば、酢酸塩、HOOC-(CH2)q-COOH(式中、qは、0~4である)、及び類似の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、以下に限定されないがナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられる。
加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させること及び酸で溶液を処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法論を認識されよう。
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」又は「断片」という用語は、同義であり、結合によって付加され得る部分又は断片を示すと意図される。
本開示は、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩において生じる原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号だが異なる質量数を有するような原子を含む。本開示は、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子と置き換えられる、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩における1個以上の原子のあらゆる組合せも含む。1つのこうした例は、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩の1つに見出される最も天然に豊富な同位体、例えば、1H又は12Cである原子の、最も天然に豊富な同位体でない異なる原子との置き換え、例えば、1Hに置き換わる2H(即ち、重水素)若しくは3H、又は12Cに置き換わる11C、13C若しくは14Cである。こうした置き換えが行われた化合物は、共通して、同位体標識されていると称される。本明細書に記載されている同位体標識化合物及びその薬学的に許容される塩は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、下の実施例に開示されているものに類似した手順に従うことによって調製することができる。1個以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている化合物は、化合物の「重水素化類似体」と名付けられる。
したがって、本明細書に記載されている化合物は、その重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は立体異性体の混合物を包含すると意図される。
「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト患者に投与される場合、治療利益、例えば、症状の寛解、疾患進行の減速、又は疾患の防止を提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ATM活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。
本明細書で使用される場合、「ATM」、「ATMキナーゼ」又は「ATMセリン/スレオニンキナーゼ」及び「毛細血管拡張性運動失調症突然変異タンパク質」という用語は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)のファミリーに属する3056アミノ酸からなる350kDaタンパク質を指す。ATM及びそのアイソフォームは、NP_000042、NP_000042.3、NP_001338763、NP_001338764、NP_001338765、及びNP_031525に従った配列を有する。ATMキナーゼは、殊に二重鎖切断(DSB)後のDNA損傷の後の細胞周期遅延において役割を果たす。
「ATM阻害剤」及び「ATMの阻害剤」という用語は、ATMキナーゼと相互作用すること及びその酵素活性を阻害することができる、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を意味すると意図される。
「ATMによって媒介される状態又は障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ATM及び/若しくはATMの作用が、例えば、その状態の開始、進行、発現などについて重要若しくは必要である状態若しくは障害、又はATM阻害剤によって処置されることが知られている状態を指す。
「ATM酵素活性を阻害すること」という用語は、ATMの酵素活性を低減することを意味すると意図される。酵素活性は、標的タンパク質のリン酸化を含むことができる。ATMタンパク質の活性を非阻害酵素の活性の50%に低減する阻害剤の濃度は、IC50値として決定される。一部の実施形態では、ATMタンパク質活性のこうした低減は、少なくとも50%、例えば、少なくとも約75%、例えば、少なくとも約90%である。一部の実施形態では、ATMタンパク質活性は、少なくとも95%、例えば、少なくとも99%低減される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩は、100ナノモル未満のIC50値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩は、100ナノモル~1マイクロモルのIC50値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容される塩は、1マイクロモル~25マイクロモルのIC50値を有する。
「処置」又は「処置すること」は、
a)疾患を防止すること、つまり、疾患の臨床症状が発症しないようにすること;
b)疾患を阻害すること;
c)臨床症状の発症を減速若しくは停止させること;及び/又は
d)疾患を緩和すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む、患者における疾患状態の任意の処置を意味する。
a)疾患を防止すること、つまり、疾患の臨床症状が発症しないようにすること;
b)疾患を阻害すること;
c)臨床症状の発症を減速若しくは停止させること;及び/又は
d)疾患を緩和すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む、患者における疾患状態の任意の処置を意味する。
「対象」又は「患者」は、処置、観察又は実験の対象である又は対象になる動物、例えば、哺乳動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療及び獣医学用途の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に記載されている化合物は、式I、式II、式II(a)、式II(b)、式II(a)(i)、式II(a)(ii)、式II(b)(i)、式II(b)(ii)、式III、式III(a)、式III(b)、式III(a)(i)、式III(a)(ii)、式III(b)(i)、式III(b)(ii)若しくは式IVのいずれかの化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は実施例の化合物、又は表1の化合物を指す。
明確にするため、別々の実施形態の文脈で記載されている本明細書に記載されているある特定の特色は、単一の実施形態では組合せで提供することもできることを理解されたい。逆に、簡略にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている、本明細書に記載されている様々な特色は、別々に又は任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。式I内に含まれる可変要素によって表される化学基に関する実施形態の全ての組合せは、こうした組合せが、安定な化合物をもたらす化合物(即ち、単離し、特徴付けし、生物活性について試験することができる化合物)を包含する程度に、各々及びあらゆる組合せが個々に及び明白に列挙されたかのように、本明細書によって具体的に包含される。加えて、こうした可変要素を記載する実施形態に列挙されている化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書に記載されている使用及び医療適用、例えば、ATMキナーゼによって媒介されるような状態又は障害の全てのサブコンビネーションも、化学基の各々及びあらゆるサブコンビネーション並びに使用及び医療適用のサブコンビネーションが本明細書において個々に及び明白に列挙されたかのように、本明細書に具体的に包含される。加えて、一部の実施形態は、各々及びあらゆる組合せが個々に及び明白に列挙されたかのように、本明細書において開示されている1種以上の追加の薬剤のあらゆる組合せを含む。
化合物
本明細書において提供されているのは、式I:
本明細書において提供されているのは、式I:
環Bは、O、N及びSから選択される1個~3個の追加のヘテロ原子を場合により有するヘテロシクロアルキル環であり;
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-若しくは-C=C(H)-であり;
Lは、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~3アルキレンであり;
各R1は、独立して、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~6アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、提供されるのは、式II:
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-若しくは-C=C(H)-であり;
Lは、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~3アルキレンであり;
各R1は、独立して、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ又はC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~6アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(a):
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(b):
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(a)(i):
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(a)(ii):
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(b)(i):
一部の実施形態では、式IIの化合物は、式II(b)(ii):
その上提供されるのは、式III:
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-であり;
R1は、H、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ又はC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~3アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
R10及びR11は、H又はC1~3アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(a):
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(b):
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(a)(i):
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(a)(ii):
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(b)(i):
一部の実施形態では、式IIIの化合物は、式III(b)(ii):
その上提供されるのは、式IV:
Xは、CH又はNであり;
R1は、H又はC1~3アルキルであり;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成し;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、H又はC1~3アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R10及びR11は、H又はメチルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、mは1であり、R1はメチルである。
一部の実施形態では、mは0である。
一部の実施形態では、R1は、H又はメチルである。一部の実施形態では、R1はメチルである。
一部の実施形態では、R1はHである。
一部の実施形態では、R3は、H又はメチルである。
一部の実施形態では、R3はHである。
一部の実施形態では、R4は、H又はフルオロである。
一部の実施形態では、R5は、1つ~3つのR6で場合により置換されているアリールである。
一部の実施形態では、R5はアリールである。
一部の実施形態では、R5はフェニルである。
一部の実施形態では、R5は、1つ~3つのR6で場合により置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、nは、2、3又は4である。一部の実施形態では、nは2である。一部の実施形態では、nは3である。一部の実施形態では、nは4である。
一部の実施形態では、2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成する。一部の実施形態では、環は飽和環である。一部の実施形態では、環は、N、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を場合により含有する飽和された3員~7員の縮合、架橋又はスピロ環である。一部の実施形態では、環は、飽和された3員~7員の縮合、架橋又はスピロシクロアルキル環である。
一部の実施形態では、2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている3員~7員のシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている3員~7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、N、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を含有する。
一部の実施形態では、2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている架橋環を形成する。一部の実施形態では、架橋環は、3員~7員のシクロアルキル環である。一部の実施形態では、2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されているシクロプロピル環を形成する。
一部の実施形態では、提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
一部の実施形態では、提供されるのは、それを必要とする患者においてATMキナーゼによって媒介される状態又は障害を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療有効量を患者に投与することを含む、方法である。
一部の実施形態では、状態又は障害は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン核内封入体疾患(NIID)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ運動失調症、ルベンステイン・タウビ症候群、ポリグルタミン病、例えば、ハンチントン病;脊髄小脳変性症1(SCA 1)、脊髄小脳変性症7(SCA 7)、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙攣性斜頸、ジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体疾患、進行性核上性麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、肥大性間質性多発ニューロパチー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、ケネディー病、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、海綿状脳症、プリオン-関連疾患、多発性硬化症(MS)、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病)、ハラーホルデン・スパッツ病、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、小脳変性症、運動ニューロン疾患、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、網膜色素変性、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、又は混合性結合組織病である。
一部の実施形態では、状態又は障害は、ハンチントン病である。
一部の実施形態では、状態又は障害は、がんである。
一部の実施形態では、化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、1つ以上の実施例に記載されているような化合物から選択することができる。ある特定の実施形態では、提供されるのは、本明細書に記載されている方法における使用についての1つ以上の実施例に記載されている化合物である。
その上提供されるのは、表1における化合物から選択される化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である:
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
一部の実施形態では、式
処置方法及び使用
本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を得る方法は、当業者に明らかであり、適当な手順が、例えば、下記の実施例に及び本明細書において引用されている文献に記載されている。
本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を得る方法は、当業者に明らかであり、適当な手順が、例えば、下記の実施例に及び本明細書において引用されている文献に記載されている。
その上提供されるのは、ATMキナーゼを阻害する方法である。その上提供されるのは、ATMキナーゼを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。その上提供されるのは、ATMキナーゼを阻害する方法における使用のための、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、阻害は、細胞の中である。
その上提供されるのは、こうした処置を必要とする対象においてATMによって媒介される状態又は障害を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法である。その上提供されるのは、ATMによって媒介される状態又は障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
その上提供されるのは、それを必要とする患者においてATMキナーゼの阻害に応答性の状態又は障害を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、状態又は障害は、神経変性病態に関与する。一部の実施形態では、状態又は障害は、ハンチントン病である。
一部の実施形態では、ATMによって媒介される状態又は障害は、神経変性疾患を含む。したがって、その上提供されるのは、こうした処置を必要とする対象においてATMによって媒介される神経変性疾患を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法である。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン核内封入体疾患(NIID)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ運動失調症、ルベンステイン・タウビ症候群、ポリグルタミン病、例えば、ハンチントン病;脊髄小脳変性症1(SCA 1)、脊髄小脳変性症7(SCA 7)、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙攣性斜頸、ジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体疾患、進行性核上性麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、肥大性間質性多発ニューロパチー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、ケネディー病、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、海綿状脳症、プリオン-関連疾患、多発性硬化症(MS)、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病)、ハラーホルデン・スパッツ病、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、小脳変性症、運動ニューロン疾患、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、網膜色素変性、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、又は混合性結合組織病である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、ATMによって媒介される状態又は障害は、がんを含む。したがって、その上提供されるのは、こうした処置を必要とする対象においてATMによって媒介されるがんを処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、膵臓がん、結腸直腸がん、肝細胞癌腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、前立腺のホルモン難治性がん、白血病、急性骨髄球性白血病、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、頭頸部がん、腎がん、胃がん、脳がん、頭頸部扁平上皮癌、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、又は皮膚T細胞リンパ腫である。一部のさらなる実施形態では、がんは、以下の型:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂質肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支原性肺癌腫(扁平細胞、未分化小細胞、非小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌腫、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌腫、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行細胞癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞腫、胆管腺癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、神経膠芽腫多形、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌腫)、頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫[漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫]、顆粒膜-包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、腟(腎明細胞癌腫、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液系:血液(骨髄球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;並びに副腎:神経芽細胞腫から選択される。
その上提供されるのは、がんを処置するための腫瘍の照射前、最中又は後に、本開示による化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の感作の方法である。
一般に、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩は、同様の有用性に役立つ薬剤のための投与の許容モードのいずれかによって、治療有効量で投与される。化合物、即ち、活性成分の実際の量は、多数の因子、例えば、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用された化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに熟練技術者によく知られている他の因子に依存する。薬物は、少なくとも1日1回、例えば、1日1回又は2回投与することができる。
医薬組成物及び投与モード
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、医薬組成物として投与される。したがって、提供されるのは、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物である。本開示の化合物は、当業者によく知られている技法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、医薬組成物として投与される。したがって、提供されるのは、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物である。本開示の化合物は、当業者によく知られている技法を使用して医薬組成物に製剤化することができる。
薬学的に許容されるビヒクルは、それらを、処置される動物に対する投与に適当にするために、十分に高純度及び十分に低毒性でなければならない。ビヒクルは、不活性であってよい、又は薬学的利益を有することができる。該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物と併せて用いられるビヒクルの量は、該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の単位用量当たりの投与のための材料の実際の分量を提供するのに十分である。
例証的な薬学的に許容される担体又はその成分は、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えば、コーンスターチ及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油;ポリオール、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸緩衝溶液;乳化剤、例えば、TWEEN(登録商標);湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;錠剤化剤;安定剤;抗酸化剤;保存料;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。
任意の活性薬剤は、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の活性に実質的に干渉しない医薬組成物中に含むことができる。
有効濃度の本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、適当な薬学的に許容されるビヒクルと混合される。該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が不十分な可溶性を呈する例において、化合物を可溶化する方法が使用され得る。こうした方法は、当業者に知られており、以下に限定されないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)を使用すること、界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)を使用すること、又は重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解を含む。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の混合又は添加で、結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。結果として得られた混合物の形態は、意図される投与モード、及び選択されるビヒクル中における該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の可溶性を含む、多数の因子に依存する。処置された疾患の症状を寛解させるのに十分な有効濃度は、経験的に決定される。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、投与単位製剤中において、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内注射によって、吸入若しくはスプレーによって、舌下に、経皮的に、口腔投与を介して、直腸的に、眼科用溶液として、又は他の手段によって投与することができる。
医薬組成物は、経口使用、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬及び軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル用に製剤化することができる。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に知られている任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬学的に上品な及び美味な調製物を提供するために、1種以上の薬剤、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含有することができる。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、0.1%~99%の本明細書に記載されている化合物、その重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は立体異性体の混合物を含有する。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する。一部の実施形態は、25%~50%、又は5%~75%の本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する。
経口投与される医薬組成物は、その上、溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、シロップなどを含む。こうした組成物の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。経口医薬組成物は、保存料、香味剤、甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリン、矯味剤、及び着色剤を含有することができる。
シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化することができる。こうした医薬組成物は、粘滑薬を含有することもできる。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、例えば、経口液体調製、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルに組み込むことができる。さらに、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有する医薬組成物は、使用前の水又は他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として存在することができる。こうした液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア)、食用油(例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)を含むことができる非水性ビヒクル、及び保存料(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート及びソルビン酸)を含有することができる。
懸濁液について、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel(登録商標)RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、典型的な保存料としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤との添加混合物中に活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びガムアカシア;分散剤又は湿潤剤であり、自然発生ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール置換物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えば、ポリエチレンソルビタン置換物から誘導される部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁液は、1種以上の保存料、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエートを含有することもできる。
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘化剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば、上記で説明されているもの、及び香味剤は、美味な経口調製物を提供するために添加することができる。これらの医薬組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存することができる。
医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、或いはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然発生ガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、自然発生ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の保存料との添加混合物中の活性成分を提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上で記述されているものによって例証される。
錠剤は、典型的に、不活性希釈剤として従来の薬学的に許容されるアジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;バインダー、例えば、デンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素は、粉末混合物流動特徴を改善するために使用することができる。着色剤、例えば、FD&C染料は、外見のために添加することができる。甘味料及び香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実香味は、咀嚼可能な錠剤のための有用なアジュバントであり得る。カプセル(時間放出及び徐放性製剤を含む)は、典型的に、上記で開示されている1種以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、しばしば、味、コスト及び保存安定性のような二次的考慮に依存する。
こうした医薬組成物は、該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が、所望の局所的適用の近傍にある胃腸管において又は所望の作用を拡張するために様々な時間に放出されるように、従来の方法によって、典型的にはpH又は時間依存性コーティングでコーティングすることもできる。こうした剤形は、典型的に、以下に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragit(登録商標)コーティング、ワックス及びシェラックの1つ以上を含む。
経口使用のための医薬組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在させることもできる。
医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上に記述されてきたような適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容されるビヒクル中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルの中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のため、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製において有用であり得る。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内の注射又は注入技法を含む。本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、使用されるビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁させる又は溶解させるのいずれかであり得る。有利には、アジュバント、例えば、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤は、ビヒクル中に溶解させることができる。非経口投与のための多くの医薬組成物において、担体は、総組成物の少なくとも90重量%を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択される。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸中で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。こうした材料としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、局所性適用若しくは局所的適用のために、例えば、皮膚及び粘膜への、例えば、眼における局所的適用のために、ゲル、クリーム及びローションの形態で、並びに眼への適用のために製剤化することができる。局所的医薬組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、モイスチャーライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含む、任意の形態であってよい。
こうした溶液は、適切な塩を用いて、0.01%~10%等張溶液、pH5~7として製剤化することができる。本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、経皮パッチとして経皮投与のために製剤化することもできる。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む局所的医薬組成物は、当技術分野においてよく知られている様々な担体材料、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱物油、プロピレングリコール、PPG-2ミリスチルプロピオネートなどと添加混合することができる。
局所担体における使用に適当な他の材料としては、例えば、軟化薬、溶媒、保水剤、増稠剤及び粉末が挙げられる。単一で又は1種以上の材料の混合物として使用することができるこれらの型の材料の各々の例は、以下の通りである。
代表的な軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソ-プロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソ-ブチルパルミテート、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、ジ-n-ブチルセバケート、イソ-プロピルミリステート、イソ-プロピルパルミテート、イソ-プロピルステアレート、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチン酸ミリスチル;噴霧剤、例えば、プロパン、ブタン、イソ-ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素;溶媒、例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソ-プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;保水剤、例えば、グリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジプチル及びゼラチン;並びに粉末、例えば、チョーク、タルク、フラーアース、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に修飾されたマグネシウムアルミニウムシリケート、有機修飾されたモンモリロナイト粘土、水和されたアルミニウムシリケート、煙霧シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びエチレングリコールモノステアレートが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層小胞、大単層小胞及び多層状小胞の形態で局所的に投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の全身送達を達成するのに有用な他の医薬組成物は、舌下、バッカル及び経鼻剤形を含む。こうした医薬組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール、並びにバインダー、例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つ以上を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味剤も含むことができる。
吸入のための医薬組成物は、典型的に、乾燥粉末として投与することができる溶液、懸濁液若しくはエマルジョンの形態で、又は従来の噴霧剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態で提供することができる。
医薬組成物は、賦活剤を場合により含むこともできる。賦活剤は、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療効果を促進するように異なる方法で機能する又はそれらから独立している多種多様な分子から選択することができる。賦活剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透促進剤及び吸収促進剤が挙げられる。
医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物の治療効果を増強するように異なる方法で機能することができる多種多様な分子から選択することができる追加の活性薬剤を含有することもできる。これらの任意の他の活性薬剤は、存在する場合、0.01%~15%を範囲とするレベルで医薬組成物中に典型的に用いられる。一部の実施形態は、該組成物の0.1重量%~10重量%を含有する。他の実施形態は、該組成物の0.5重量%~5重量%を含有する。追加の活性薬剤は、例えば、併用療法に関して本明細書に記載されている薬剤であってよい、又は当技術分野において知られている通りでよい。
包装
その上提供されるのは、包装された医薬組成物である。こうした包装された組成物としては、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び対象(典型的にはヒト患者)を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含む医薬組成物が挙げられる。一部の実施形態では、使用説明書は、ATMによって媒介される状態又は障害に罹っている対象を処置するために医薬組成物を使用するためのものである。包装された医薬組成物は、処方情報を、例えば、患者若しくはヘルスケア提供者へ又は包装された医薬組成物中の標識として提供することを含むことができる。処方情報は、例えば、医薬組成物に関係する有効性、投与量及び投与、禁忌並びに有害反応情報を含むことができる。
その上提供されるのは、包装された医薬組成物である。こうした包装された組成物としては、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び対象(典型的にはヒト患者)を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含む医薬組成物が挙げられる。一部の実施形態では、使用説明書は、ATMによって媒介される状態又は障害に罹っている対象を処置するために医薬組成物を使用するためのものである。包装された医薬組成物は、処方情報を、例えば、患者若しくはヘルスケア提供者へ又は包装された医薬組成物中の標識として提供することを含むことができる。処方情報は、例えば、医薬組成物に関係する有効性、投与量及び投与、禁忌並びに有害反応情報を含むことができる。
前述の全てにおいて、該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、単独で、混合物として、又は他の活性薬剤との組合せで投与することができる。
組合せ治療
本明細書に記載されている方法は、ハンチントン病と関連する記憶及び/又は認知機能欠損を処置することを含むハンチントン病を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の薬剤、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを対象に、同時に又は逐次に投与することを含む方法を含む。同時の投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わせられた組成物中に存在することができる、又は別々に投与することができる。結果として、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、及びハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む医薬組成物である。同様に、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、並びにハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤を含む別の組成物、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含有する包装された医薬組成物である。
本明細書に記載されている方法は、ハンチントン病と関連する記憶及び/又は認知機能欠損を処置することを含むハンチントン病を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の薬剤、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを対象に、同時に又は逐次に投与することを含む方法を含む。同時の投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わせられた組成物中に存在することができる、又は別々に投与することができる。結果として、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、及びハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む医薬組成物である。同様に、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、並びにハンチントン病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤を含む別の組成物、例えば、以下に限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含有する包装された医薬組成物である。
その上提供されるのは、アルツハイマー病と関連する記憶及び/又は認知機能欠損を処置することを含むアルツハイマー病を処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにアルツハイマー病の処置において使用される1種以上の追加の薬剤、例えば、以下に限定されないが、Reminyl(登録商標)、Cognex(登録商標)、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Neotropin(商標)、Eldepryl(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールを対象に、同時に又は逐次に投与することを含む方法である。同時の投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わせられた組成物中に存在することができる、又は別々に投与することができる。その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにアルツハイマー病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤、例えば、以下に限定されないが、Reminyl(登録商標)、Cognex(登録商標)、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Neotropin(商標)、Eldepryl(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールを含む医薬組成物である。同様に、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、並びにアルツハイマー病の処置において使用される1種以上の追加の医薬剤を含む別の組成物、例えば、以下に限定されないがReminyl(登録商標)、Cognex(登録商標)、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Neotropin(商標)、Eldepryl(登録商標)、エストロゲン及びクリオキノールを含有する包装された医薬組成物である。
その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、並びにがんの処置において使用される1種以上の追加の活性薬剤、例えば、以下に限定されないが、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤:
(i)以上に定義されているものと同じ又は異なる機序によって働く他の細胞周期阻害性薬剤、例えばサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、特にCDK2阻害剤;
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗侵襲剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)並びに増殖因子機能の阻害剤、(こうした増殖因子としては、例えば、血管内皮増殖因子、上皮の増殖因子、血小板誘導増殖因子及び肝細胞増殖因子が挙げられ、こうした阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる);
(iii)医療腫瘍学において使用されている通りの抗増殖性/抗新生物の薬物及びその組合せ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン);
(iv)以上に定義されているものと異なる機序によって働く抗血管新生剤(例えば、Tie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαVβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、及び血管標的剤を含む;並びに
(v)分化剤(例えば、レチノイン酸及びビタミンD)
を対象に、同時に又は逐次に投与することを含む、がんを処置する方法である。
(i)以上に定義されているものと同じ又は異なる機序によって働く他の細胞周期阻害性薬剤、例えばサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、特にCDK2阻害剤;
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗侵襲剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)並びに増殖因子機能の阻害剤、(こうした増殖因子としては、例えば、血管内皮増殖因子、上皮の増殖因子、血小板誘導増殖因子及び肝細胞増殖因子が挙げられ、こうした阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる);
(iii)医療腫瘍学において使用されている通りの抗増殖性/抗新生物の薬物及びその組合せ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン);
(iv)以上に定義されているものと異なる機序によって働く抗血管新生剤(例えば、Tie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαVβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、及び血管標的剤を含む;並びに
(v)分化剤(例えば、レチノイン酸及びビタミンD)
を対象に、同時に又は逐次に投与することを含む、がんを処置する方法である。
同時の投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わせられた組成物中に存在することができる、又は別々に投与することができる。その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、及び明細書に記載されている通りの1種以上の抗腫瘍剤を含む医薬組成物である。同様に、その上提供されるのは、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び本明細書に記載されている通りの1種以上の抗腫瘍剤を含む別の組成物を含有する包装された医薬組成物である。1種以上の追加の医薬剤又は薬剤との組合せで使用される場合、本明細書に記載されている化合物は、追加の医薬剤(単数又は複数)の投与の前に、それと並行して又はそれに続いて投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、外科手術又は放射線治療と併せて、場合により、がんの処置において使用される1種以上の追加の薬剤との組合せにおいて投与される。
投薬
本明細書に記載されている化合物の投与量は、他の考慮の中で、処置される特定の症候群、症状の重症度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、有効性、毒性学プロファイル、化合物の薬物動態プロファイル、及び任意の有害な副作用の存在を含む、様々な因子に依存する。
本明細書に記載されている化合物の投与量は、他の考慮の中で、処置される特定の症候群、症状の重症度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、有効性、毒性学プロファイル、化合物の薬物動態プロファイル、及び任意の有害な副作用の存在を含む、様々な因子に依存する。
本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、典型的に、ATM阻害剤に通例の投与量レベルで及び方式にて投与される。例えば、該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、一般に0.001~100mg/kg/日、例えば、0.01~100mg/kg/日、例えば、0.1~70mg/kg/日、例えば、0.5~10mg/kg/日の投与量レベルでの経口投与によって、単一又は複数用量にて投与することができる。単位剤形は、一般に0.01~1000mgの本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、例えば、0.1~50mgの本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有することができる。静脈内投与について、該化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、例えば、0.001~50mg/kg/日、例えば、0.001~10mg/kg/日、例えば、0.01~1mg/kg/日の投与量レベルで、単一以上の投与量にて投与することができる。単位剤形は、例えば、0.1~10mgの本明細書に記載されている化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を含有することができる。
化合物の合成
該化合物は、本明細書において開示されている方法、並びに本明細書における開示及び当技術分野においてよく知られている方法からすると明らかである通例の変法を使用して調製することができる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書における教示に加えて使用することができる。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに達成することができる。利用可能ならば、試薬は、市販で、例えば、Sigma Aldrich又は他の化学物質供給元から購入することができる。
該化合物は、本明細書において開示されている方法、並びに本明細書における開示及び当技術分野においてよく知られている方法からすると明らかである通例の変法を使用して調製することができる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書における教示に加えて使用することができる。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに達成することができる。利用可能ならば、試薬は、市販で、例えば、Sigma Aldrich又は他の化学物質供給元から購入することができる。
この開示の化合物は、例えば、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段に明記されていない限り他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用される溶媒で変動することがあるが、こうした条件は、通例の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
追加として、当業者に明らかである通り、従来の保護基は、ある特定の官能基が所望されない反応を受けるのを防止するために必要であることがある。様々な官能基のための適当な保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適当な条件は、当技術分野においてよく知られている。例えば、多数の保護基が、Wuts、P. G. M.、Greene、T. W.、& Greene, T. W. (2006)、Greene's protective groups in organic synthesis、Hoboken、N.J.、Wiley-Interscience及びこれらに引用されている参照に記載されている。
さらに、この開示の化合物は、1個以上のキラル中心を含有することができる。したがって、所望であれば、こうした化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として、調製又は単離することができる。全てのこうした立体異性体(及び富化混合物)は、別段に表示されていない限り、この開示の範疇内に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば、当技術分野においてよく知られている光学活性出発材料又は立体選択的試薬を使用して調製することができる。代替として、こうした化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
以下の反応のための出発材料は、一般に知られている化合物である、又は公知の手順若しくはその明らかな変法によって調製することができる。例えば、多数の出発材料が、市販供給元、例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem(Torrance、California、USA)、Emka-Chemce or Sigma(St. Louis、Missouri、USA)から利用可能である。他は、標準的参照テキスト、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1~15巻(John Wiley, and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1~5巻、及びSupplementals(Elsevier Science Publishers、1989) organic Reactions、1~40巻(John Wiley, and Sons、1991)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)に記載されている手順又はその明らかな変法によって調製することができる。
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる)。そうでないと特定されていない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で実施される。
「適量」という用語は、明記されている機能を達成するのに、例えば、溶液を所望の体積(即ち、100%)にするのに十分な分量を添加することを意味する。
スキームの各々において、任意の置換基の付加は、多数の異性体生成物(以下に限定されないが、エナンチオマー又は1つ以上のジアステレオマーが挙げられる)の生成をもたらすことがあり、これらのいずれか又は全ては、従来技術を使用して単離及び精製することができることも理解されよう。エナンチオマー的に純粋な又は富化された化合物が所望される場合、キラルクロマトグラフィー及び/又はエナンチオマー的に純粋な若しくは富化された出発材料は、当技術分野において従来使用されている通りに又は実施例に記載されている通りに用いられ得る。
[実施例]
化合物は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.16.0.0.82)ソフトウェアを用いて命名した。
化合物は、Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.16.0.0.82)ソフトウェアを用いて命名した。
用語「q.s.」は、述べられた機能を達成するため、例えば、溶液を所望の体積(即ち、100%)にするために十分な量を加えることを意味する。
上記の各スキームにおいて任意の置換基の付加が、そのいずれか又はすべてが従来の技術を使用して単離及び精製されうる多数の異性体の生成物(それだけには限らないが、鏡像異性体又は1個以上のジアステレオマーを含む)の生成をもたらしうることも理解される。鏡像異性体的に純粋な又は富化された化合物が望ましい場合、キラルクロマトグラフィー及び/又は鏡像異性体的に純粋若しくは富化された出発材料が、当技術分野において従来使用される通り又は実施例に記載される通り利用されうる。
一般的合成
本開示の化合物は、一般的な反応スキーム及び/又は以下に記載されている実施例に従って合成されうる。一般的スキームは、出発材料を、同様の構造を有する他の材料で置換して、対応する生成物をもたらすことにより変化しうる。望ましい生成物の構造は、一般的に、当業者に必要な出発材料を明らかにする。
本開示の化合物は、一般的な反応スキーム及び/又は以下に記載されている実施例に従って合成されうる。一般的スキームは、出発材料を、同様の構造を有する他の材料で置換して、対応する生成物をもたらすことにより変化しうる。望ましい生成物の構造は、一般的に、当業者に必要な出発材料を明らかにする。
スキーム1は、本明細書で提供される化合物(例えば式Iの化合物)を合成するための模範的な合成経路を示す。式I若しくは他の式の化合物、又は本明細書に開示されている化合物は、典型的には最初にコア式X(a)を得ること、次いで、好適な条件を使用して望ましい置換基を結合させること(例えばカップリング)により調製される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物の合成は、スキーム1に従って進行させる。
スキーム1では、式X(a)の化合物を、式X(b)又は式X(c)の化合物に変換する。式X(b)又は式X(c)の化合物はそれぞれ、次いで式X(d)の化合物、続いて式Iの化合物に変換されうる。化合物X(a)は、公知の方法により、又は、本明細書に記載され、スキャフォールド1、スキャフォールド2、スキャフォールド3、スキャフォールド4、スキャフォールド5、スキャフォールド6又はスキャフォールド7のいずれかの合成に関して具体的に記載されている方法により得られる。スキーム1では、X、Y、Z、m及びpは、式Iにおいて定義される通りである。
スキーム1では、LG1及びLG2のそれぞれは、独立して、好適な脱離基、例えば、ハロゲン化物(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)又は硫黄誘導体(例えば、SCH3、S(O)2CH3)である。LG1又はLG2が硫黄誘導体である場合、基は、酸化により(例えばmCPBAにより)スルホンへと活性化されうる。LG1又はLG2は、求核性アリールカップリング条件下で、例えば、金属触媒(例えばPd2(dba)3、RuPhosパラダサイクルG1メチルtert-ブチルエーテル付加体、RuPhos、Pd(OAc)2)を使用して、場合によって、塩基(例えば、Cs2CO3、NaOtBu、NaH、Na2CO3)の存在下で、不活化溶媒(例えば1,4-ジオキサン、DMF、THF)中でリガンド(例えばBINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)と接触させて、置換されうる。反応が実質的に完了した際に、生成物を従来の手段により単離する。LG1又はLG2の置換の例には、それらだけに限らないが、方法C及び方法Dが含まれる。或いは、LG1又はLG2は、求核置換条件下で、例えば、不活化溶媒(例えばDMSO、DMF)中の塩基(例えばDIPEA、トリエチルアミン)の存在下で、場合によって、rt~100℃の温度で、1~72時間、フッ化物源(例えばTBAF)の存在下で置換されうる。反応が実質的に完了した際に、生成物は、従来の手段により単離される。LG1又はLG2の求核置換の例には、それらだけに限らないが、方法F及び方法Gが含まれる。
PGは、ヒドロキシル保護基、例えばパラ-メトキシベンジル又はtert-ブチルである。PGは、還元剤、例えば水素又は1-メチルシクロヘキサ-1,4-ジエンの存在下で、触媒、例えば炭素担持パラジウムと接触する水素化を含む、好適なヒドロキシル脱保護条件下で除去されうる。反応は、不活化溶媒、例えばアルコール、例としてエタノール、又はエーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、rt~150℃の温度で5分間~24時間実施されうる。反応が実質的に完了した際に、生成物は、従来の手段により単離される。或いは、PGは、例えば、不活化溶媒、例としてDCM中の酸、例としてTiCl4を含む好適な酸性条件下で、-78℃~rtの温度で除去されうる。反応が実質的に完了した際に、生成物は、従来の手段により単離される。PGの脱保護の例には、それらだけに限らないが、方法Eが含まれる。
R41は、水素又はR4である。R41が水素である場合、R4が、標準的な合成変換、例えば求核置換により付加されうる。R31は、水素若しくはR3である、又はR31は存在しない。R31が水素である場合、R3が、標準的な合成変換、例えば求核置換により付加されうる。各R11は、独立して、R1又はR1の誘導体である。R11が誘導体である場合、R1は、標準的な合成変換により得られる。各R21は、独立してR2又はR2の誘導体である。R21が誘導体である場合、R2は、標準的な合成変換により得られる。R51は、R5又はR5の誘導体である。R51が誘導体である場合、R5は、標準的な合成変換により得られる。L'は、L又はLの誘導体である。L'が誘導体である場合、Lは、標準的な合成変換により得られる。
当業者は、式X(a)、X(b)、X(c)又はX(d)の化合物のいずれかが、特定の実施形態で、商業的供給者から入手可能であることを理解する。式X(a)、X(b)、X(c)又はX(d)の化合物の代替合成は、本明細書に記載されている通り、又は当業者に公知の通りでありうる。
合成例
1.分析方法
精製法:
分取HPLC精製は、Waters Fractionlynx(商標)分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)又は同等のHPLCシステム、例えばGilson Trilution(登録商標)UV指向システムを使用した逆相HPLCにより行った。Waters(登録商標)2767液体ハンドラーを、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
1.分析方法
精製法:
分取HPLC精製は、Waters Fractionlynx(商標)分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)又は同等のHPLCシステム、例えばGilson Trilution(登録商標)UV指向システムを使用した逆相HPLCにより行った。Waters(登録商標)2767液体ハンドラーを、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
化合物の分取精製に使用されるカラムは、Waters Sunfire(登録商標)OBD Phenomenex Luna(登録商標)Phenyl Hexyl、又はWaters Xbridge(登録商標)Phenyl、10μm 19×150mm、又はWaters CSH(商標)Phenyl Hexyl、19×150、5μmカラムであった。
適切なフォーカス勾配を、酸性又は塩基性のいずれかの条件下で、アセトニトリル及びメタノール溶媒系に基づいて選択した。酸性/塩基性条件下で使用されるモディファイヤーはそれぞれ、ギ酸又はトリフルオロ酢酸(0.1%V/V)、及び炭酸水素アンモニウム(10mM)であった。
精製は、Waters Fractionlynx(商標)ソフトウェアによって、210~400nmでのモニタリングを通して制御し、260nmでの閾値収集値が開始され、Fractionlynx(商標)を使用する場合、標的分子イオンの存在が、APi条件下で観察された。回収した分画は、LCMS(Waters(登録商標)SQDを伴うWaters Acquity(登録商標)システム)により分析した。
分析方法A:
分析UPLC-MSを、Waters SQD2 シングル四重極UPLC質量分析計につなげた、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を伴うWaters Acquity I-Class UPLCで、HSS C18カラム(1.8μm 100×2.1mmプラスガード)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中0.1%ギ酸(v/v);B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸(v/v)、2)勾配0~1.2分95%A 5%B、1.2~3.5分0%A 100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分0%A 100%B、4.9~5.0分95%A 5%Bへの勾配、5.0分~6.0分95%A~5%B。3)流速0.5mL/分である。
分析UPLC-MSを、Waters SQD2 シングル四重極UPLC質量分析計につなげた、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を伴うWaters Acquity I-Class UPLCで、HSS C18カラム(1.8μm 100×2.1mmプラスガード)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中0.1%ギ酸(v/v);B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸(v/v)、2)勾配0~1.2分95%A 5%B、1.2~3.5分0%A 100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分0%A 100%B、4.9~5.0分95%A 5%Bへの勾配、5.0分~6.0分95%A~5%B。3)流速0.5mL/分である。
分析方法B:
分析UPLC-MSは、Waters SQD2シングル四重極UPLC質量分析計につなげた、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を伴うWaters Acquity I-Class UPLCで、BEH Shield RP18カラム(1.7μm 100×2.1mm。プラスガードカートリッジ)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中10mM炭酸水素アンモニウム;B:アセトニトリル、2)勾配0~1.2分95%A 5%B、1.2~3.5分 0%A 100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分0%A 100%B、4.9~5.0分95%A 5%Bへの勾配、5.0分~6.0分95%A~5%B。3)流速0.5mL/分である。
分析UPLC-MSは、Waters SQD2シングル四重極UPLC質量分析計につなげた、Watersダイオードアレイ検出器(210~400nm)を伴うWaters Acquity I-Class UPLCで、BEH Shield RP18カラム(1.7μm 100×2.1mm。プラスガードカートリッジ)を使用して行った。方法の詳細は:1)移動相:A:水中10mM炭酸水素アンモニウム;B:アセトニトリル、2)勾配0~1.2分95%A 5%B、1.2~3.5分 0%A 100%Bへの直線勾配、3.5~4.9分0%A 100%B、4.9~5.0分95%A 5%Bへの勾配、5.0分~6.0分95%A~5%B。3)流速0.5mL/分である。
SFC方法:
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して精製したすべての化合物は、Waters Thar Prep100分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、2545モディファイヤーポンプ、2998 UV/VIS検出器、スタックド注入モジュールを伴う2767液体ハンドラー)又はWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters流体送達モジュール、2998 UV/VIS検出器、Waters画分回収モジュール)のいずれかを使用した。Waters 2767液体ハンドラーが使用される場合、これを、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して精製したすべての化合物は、Waters Thar Prep100分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、2545モディファイヤーポンプ、2998 UV/VIS検出器、スタックド注入モジュールを伴う2767液体ハンドラー)又はWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters流体送達モジュール、2998 UV/VIS検出器、Waters画分回収モジュール)のいずれかを使用した。Waters 2767液体ハンドラーが使用される場合、これを、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
化合物を、YMCアミロース-C、YMCセルロース-C、Phenomenex LUXセルロース-3及びPhenomenex LUXセルロース-4からの適切なカラムを使用して精製した。適切なアイソクラティック法を、未修飾又は塩基性条件下で、メタノール、エタノール又はイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用される標準方法は、特定のモディファイヤー組成物が、方法開発により述べられている通りである場合、モディファイヤー/CO2、100ml/分(又は必要に応じて)、120Bar背圧、40℃カラム温度であった。
塩基性条件下で使用されるモディファイヤーは、ジエチルアミン(0.1%V/V)であった。精製は、Waters Fractionlynx又はWaters Chromscopeソフトウェアのいずれかによって、210~400nmでのモニタリングを通して制御し、適切な波長での閾値収集値が開始された。回収した分画をSFC(Waters SQDを伴うWaters/Thar SFCシステム又は Waters QDaを伴うWaters UPCC)により分析した。望ましい生成物を含有する分画は、真空遠心分離により濃縮された。
分析方法HPLC:
すべての化合物を、Gilson AutoPrepシステム(Gilson 322ポンプ、Gilson 155 UV/VIS検出器、GX-281液体ハンドラー)を使用して精製した。Gilson GX-281液体ハンドラーをオートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
すべての化合物を、Gilson AutoPrepシステム(Gilson 322ポンプ、Gilson 155 UV/VIS検出器、GX-281液体ハンドラー)を使用して精製した。Gilson GX-281液体ハンドラーをオートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として作動させた。
化合物を、特定の実施例で述べられているカラムを使用して精製した。
適切なアイソクラティック法を、酸性又は塩基性条件下でエタノール又はイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用される標準方法は、特定のモディファイヤー組成物が、方法開発により述べられている通りである場合、モディファイヤー/ヘプタン、20ml/分、室温であった。
塩基性条件下で使用されるモディファイヤーは、ジエチルアミン(0.1%V/V)であった。酸性条件下で使用されるモディファイヤーは、ギ酸(0.1%V/V)であった。
精製は、Gilson Trilution V2.1により、方法開発により決定された指定された波長でのモニタリングを通して制御し、適切な波長での閾値収集値が開始された。回収した分画を、DAD検出器を伴うAgilent 1200シリーズHPLCシステムにより分析した。望ましい生成物を含有する分画は、真空遠心分離により濃縮した。
2.スキャフォールド
以下のスキャフォールドを最終化合物の合成に使用した。
以下のスキャフォールドを最終化合物の合成に使用した。
スキャフォールド1~4を調製するための一般的方法
方法A:THF(0.4M)中の(4-メトキシフェニル)メタノール(1.1eq.)の混合物に、0℃でNaH(2eq.、60%鉱物油)を少しずつ加えた。反応物を15分間撹拌した。4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)モルホリン誘導体(1eq.)を、THF(0.7M)中の溶液として滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、19時間加熱還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、粉砕した、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法A:THF(0.4M)中の(4-メトキシフェニル)メタノール(1.1eq.)の混合物に、0℃でNaH(2eq.、60%鉱物油)を少しずつ加えた。反応物を15分間撹拌した。4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)モルホリン誘導体(1eq.)を、THF(0.7M)中の溶液として滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、19時間加熱還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、粉砕した、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法B:トルエン(0.3M)中のアミン(1.0eq.)、2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.0eq.)、NaOtBu(2eq.)、PdCl2(tBu2Pフェロセン)2(0.025eq.)の混合物を窒素下で、シールした反応チューブに入れ、50℃で20時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、セライトで濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
スキャフォールド1:4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
ステップ1:4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)モルホリン
2,6-ジクロロピリジン-4-アミン(10g、61.3mmol)をDMF(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(6.13g、153mmol)を20分間にわたって少しずつ加えた。15分後、1-クロロ-2-(2-エトキシ)エタン(8.63mL、73.62mmol)を滴下で加えた。反応混合物をrtに温め、21.5時間撹拌した。この時間の後、反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。DMFを減圧下で除去した。得られた残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及びイソ-ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。
2,6-ジクロロピリジン-4-アミン(10g、61.3mmol)をDMF(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(6.13g、153mmol)を20分間にわたって少しずつ加えた。15分後、1-クロロ-2-(2-エトキシ)エタン(8.63mL、73.62mmol)を滴下で加えた。反応混合物をrtに温め、21.5時間撹拌した。この時間の後、反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。DMFを減圧下で除去した。得られた残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及びイソ-ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。
ステップ2:4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)モルホリン(9.27g、39.8mmol)を使用する方法Aに従う。粗生成物をEtOAc及びイソ-ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.35 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.25 (2H, s), 3.81 - 3.77 (7H, m), 3.25 - 3.21 (4H, m).
4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)モルホリン(9.27g、39.8mmol)を使用する方法Aに従う。粗生成物をEtOAc及びイソ-ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.35 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.25 (2H, s), 3.81 - 3.77 (7H, m), 3.25 - 3.21 (4H, m).
スキャフォールド2:(R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
ステップ1:(R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
2-R-メチルモルホリン(0.5g、5mmol)を使用する方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-R-メチルモルホリン(0.5g、5mmol)を使用する方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
(R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(1.6g、6.4mmol)を使用する方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39 - 7.36 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.98 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.00 - 3.95 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.71 - 3.61 (2H, m), 3.52 - 3.42 (2H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=10.4, 12.4 Hz), 1.24 - 1.21 (3H, m).
(R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(1.6g、6.4mmol)を使用する方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39 - 7.36 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.98 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.24 (2H, s), 4.00 - 3.95 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.71 - 3.61 (2H, m), 3.52 - 3.42 (2H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=10.4, 12.4 Hz), 1.24 - 1.21 (3H, m).
スキャフォールド3:4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
スキャフォールド3を、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2012年、22(21)、6665~6670頁に記載されている経路に従って調製した。
スキャフォールド3を、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2012年、22(21)、6665~6670頁に記載されている経路に従って調製した。
スキャフォールド4:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
ステップ1:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
NaH(3.43g、85.8mmol、鉱物油中60%分散体)をDMF(70mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。DMF(30mL)中の4-メトキシベンジルアルコール(6.52g、47.2mmol)を懸濁液に15分間にわたって滴下で加えた。0℃で15分間撹拌した後で、DMF(90mL)中の4-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(10.54g、42.9mmol、WO2008/125839に従って調製した)。反応物をrtに温め、4.5時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(3.43g、85.8mmol、鉱物油中60%分散体)をDMF(70mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。DMF(30mL)中の4-メトキシベンジルアルコール(6.52g、47.2mmol)を懸濁液に15分間にわたって滴下で加えた。0℃で15分間撹拌した後で、DMF(90mL)中の4-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(10.54g、42.9mmol、WO2008/125839に従って調製した)。反応物をrtに温め、4.5時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
mCPBA(759mg、4.4mmol、H2O中50~55%wt)を、DCM(20mL)中の4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(695mg、2.0mmol)の溶液にr.t.で少しずつ加えた。2時間後、反応物を濾過し、沈殿物をDCMで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.35 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 5.88 (1H, s), 5.36 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 - 3.74 (4H, m), 3.63 - 3.57 (4H, m), 3.26 (3H, s).
mCPBA(759mg、4.4mmol、H2O中50~55%wt)を、DCM(20mL)中の4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(695mg、2.0mmol)の溶液にr.t.で少しずつ加えた。2時間後、反応物を濾過し、沈殿物をDCMで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.35 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 5.88 (1H, s), 5.36 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 - 3.74 (4H, m), 3.63 - 3.57 (4H, m), 3.26 (3H, s).
スキャフォールド5:(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
ステップ1:4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン
乾燥DMF(205mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(15.0g、77.0mmol)の溶液を、rtで、パラメトキシベンジルアルコール(11.7g、84.6mmol)及びK2CO3(42.6g、308mmol)で処理した。反応物を60℃で64時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を水(700mL)で希釈し、rtで2時間激しく撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、水で洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 - 6.89 (2H, m), 6.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.56 (3H, s).
乾燥DMF(205mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(15.0g、77.0mmol)の溶液を、rtで、パラメトキシベンジルアルコール(11.7g、84.6mmol)及びK2CO3(42.6g、308mmol)で処理した。反応物を60℃で64時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を水(700mL)で希釈し、rtで2時間激しく撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、水で洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 - 6.89 (2H, m), 6.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.56 (3H, s).
ステップ2:(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
乾燥THF(95mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(11.3g、38.0mmol)の溶液をDIPEA(20.0mL、114mmol)及び(2R)-メチルモルホリン塩酸塩(5.75g、41.8mmol)で処理した。混合物を65℃で16時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、反応混合物を水中に注いだ。DCMを加え、層を、疎水性フリットを通る経路により分離した。DCM層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33 (2H, m), 6.90 - 6.87 (2H, m), 5.53 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.09 - 3.91 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.64 - 3.54 (2H, m), 2.96 (1H, ddd, J=3.6, 11.9, 13.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=10.5, 13.0 Hz), 2.51 (3H, s), 1.22 (3H, d, J=6.5 Hz).
乾燥THF(95mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(11.3g、38.0mmol)の溶液をDIPEA(20.0mL、114mmol)及び(2R)-メチルモルホリン塩酸塩(5.75g、41.8mmol)で処理した。混合物を65℃で16時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、反応混合物を水中に注いだ。DCMを加え、層を、疎水性フリットを通る経路により分離した。DCM層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.33 (2H, m), 6.90 - 6.87 (2H, m), 5.53 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.09 - 3.91 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.64 - 3.54 (2H, m), 2.96 (1H, ddd, J=3.6, 11.9, 13.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=10.5, 13.0 Hz), 2.51 (3H, s), 1.22 (3H, d, J=6.5 Hz).
ステップ3:(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
DCM(172mL)中の(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(9.37g、25.9mmol)の溶液を、rtで、mCPBA(19.7g、57.0mmol、H2O中50~55wt%)で処理し、混合物を、rtで4時間撹拌した。固体不純物を次いで濾去し、有機濾液をNaHCO3飽和溶液(2x)と振盪した。有機相を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~65%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.88 (1H, s), 5.35 (2H, s), 4.14 - 4.02 (2H, m), 3.98 (1H, ddd, J=1.4, 3.7, 11.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.69 - 3.55 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.07 (1H, ddd, J=3.7, 11.9, 12.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J=10.5, 13.1 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.4 Hz).
スキャフォールド6:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン
ステップ1:4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン
DCM(35mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.11g、3.75mmo、スキャフォールド5、ステップ1)の溶液を0℃で冷却し、mCPBA(2.75g、7.97mmol、水中50wt%)で処理した。反応混合物をrtに温め、21時間撹拌した。反応混合物を2M NaOH(20mL)で洗浄し、有機層を乾燥させた(相分離器)。濃縮後、9wt%DCM含有する表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 - 6.90 (3H, m), 5.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.34 (3H, s).
DCM(35mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.11g、3.75mmo、スキャフォールド5、ステップ1)の溶液を0℃で冷却し、mCPBA(2.75g、7.97mmol、水中50wt%)で処理した。反応混合物をrtに温め、21時間撹拌した。反応混合物を2M NaOH(20mL)で洗浄し、有機層を乾燥させた(相分離器)。濃縮後、9wt%DCM含有する表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 - 6.90 (3H, m), 5.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.34 (3H, s).
ステップ2:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.14g、3.49mmol)及び2-ベンジルピロリジン(602mg、3.73mmol)からの方法Gに従う。反応物を80℃で17時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.17 (7H, m), 6.89 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.04 (1H, s), 5.49 - 5.27 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.62 - 3.49 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.62 (1H, br s), 1.90 - 1.79 (4H, m).
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.14g、3.49mmol)及び2-ベンジルピロリジン(602mg、3.73mmol)からの方法Gに従う。反応物を80℃で17時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.17 (7H, m), 6.89 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.04 (1H, s), 5.49 - 5.27 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.62 - 3.49 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.62 (1H, br s), 1.90 - 1.79 (4H, m).
スキャフォールド7:(R)-2-ベンジル-1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アゼパン
ステップ1:(R)-2-ベンジル-1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アゼパン
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.72g、4.79mmol、スキャフォールド6、ステップ1)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(906mg、4.79mmol、実施例3、ステップ2)からの方法Gに従う。反応物を80℃で4日間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (2H, dd, J=5.3, 8.3 Hz), 7.28 - 7.13 (5H, m), 6.90 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.33 - 5.17 (2H, m), 4.79 - 4.63 (1H, m), 4.25 - 4.17 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.95 - 2.81 (2H, m), 2.72 - 2.61 (1H, m), 2.02 - 1.91 (1H, m), 1.81 - 1.68 (3H, m), 1.59 - 1.52 (1H, m), 1.52 - 1.36 (1H, m), 1.23 - 1.09 (2H, m).
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.72g、4.79mmol、スキャフォールド6、ステップ1)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(906mg、4.79mmol、実施例3、ステップ2)からの方法Gに従う。反応物を80℃で4日間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (2H, dd, J=5.3, 8.3 Hz), 7.28 - 7.13 (5H, m), 6.90 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.96 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.33 - 5.17 (2H, m), 4.79 - 4.63 (1H, m), 4.25 - 4.17 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.95 - 2.81 (2H, m), 2.72 - 2.61 (1H, m), 2.02 - 1.91 (1H, m), 1.81 - 1.68 (3H, m), 1.59 - 1.52 (1H, m), 1.52 - 1.36 (1H, m), 1.23 - 1.09 (2H, m).
3.中間体の合成
中間体1(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン及び中間体2(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
中間体1(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン及び中間体2(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ステップ1:tert-ブチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
Boc無水物(2.6g、11.9mmol)及び水(78mL)中のNaHCO3(3.32g、39.5mmol)の溶液を、THF(26mL)中の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(950mg、7.9mmol)の懸濁液に加えた。得られた二相混合物をr.t.で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
Boc無水物(2.6g、11.9mmol)及び水(78mL)中のNaHCO3(3.32g、39.5mmol)の溶液を、THF(26mL)中の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(950mg、7.9mmol)の懸濁液に加えた。得られた二相混合物をr.t.で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
ジエチルエーテル(27mL)中のtert-ブチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.50g、<7.9mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、テトラメチルエチレンジアミン(1.23mL、8.2mmol)を加え、反応混合物を-78℃に冷却した。sec-BuLi(11.8mL、10.6mmol、シクロヘキサン中の0.9M)を加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(1.95mL、16.4mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を、別々のジアステレオマー、tert-ブチル(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートとして得た。
ジエチルエーテル(27mL)中のtert-ブチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.50g、<7.9mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、テトラメチルエチレンジアミン(1.23mL、8.2mmol)を加え、反応混合物を-78℃に冷却した。sec-BuLi(11.8mL、10.6mmol、シクロヘキサン中の0.9M)を加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(1.95mL、16.4mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を、別々のジアステレオマー、tert-ブチル(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートとして得た。
ステップ3:(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
tert-ブチル(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(570mg、2.09mmol)に、DCM(5mL)及びTFA(5mL)を加え、得られた混合物を、rtで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM:MeOH、1:1、次いで3:1 DCM:メタノール中の7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。nOe実験により、シクロプロピル基に対するベンジル基の立体化学を決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.17 (5H, m), 3.41 (1H, ddd, J=3.0, 5.5, 8.1 Hz), 2.94 (2H, d, J=1.8 Hz), 2.82 (1H, dd, J=5.9, 13.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=7.8, 13.1 Hz), 1.38 - 1.32 (1H, m), 1.30 - 1.23 (1H, m), 0.40 - 0.34 (1H, m), 0.34 - 0.30 (1H, m). NHが認められない。
tert-ブチル(1S*,2S*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(570mg、2.09mmol)に、DCM(5mL)及びTFA(5mL)を加え、得られた混合物を、rtで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM:MeOH、1:1、次いで3:1 DCM:メタノール中の7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。nOe実験により、シクロプロピル基に対するベンジル基の立体化学を決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.17 (5H, m), 3.41 (1H, ddd, J=3.0, 5.5, 8.1 Hz), 2.94 (2H, d, J=1.8 Hz), 2.82 (1H, dd, J=5.9, 13.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=7.8, 13.1 Hz), 1.38 - 1.32 (1H, m), 1.30 - 1.23 (1H, m), 0.40 - 0.34 (1H, m), 0.34 - 0.30 (1H, m). NHが認められない。
ステップ4:(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)
tert-ブチル(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(400mg、1.46mmol)に、DCM(3.5mL)及びTFA(3.5mL)を加え、得られた混合物を、rtで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM:MeOH、1:1 次いで 3:1 DCM:メタノール中の7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。nOe実験により、シクロプロピル基に対するベンジル基の立体化学を決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.17 (5H, m), 3.29 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 2.87 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J=7.2, 13.5 Hz), 2.60 (1H, dd, J=7.5, 13.4 Hz), 1.43 - 1.36 (1H, m), 1.29 (1H, ddd, J=4.0, 6.2, 7.9 Hz), 0.45 (1H, dt, J=5.0, 7.7 Hz), 0.15 (1H, dd, J=4.0, 8.7 Hz). NHが認められない。
tert-ブチル(1S*,2R*,5R*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(400mg、1.46mmol)に、DCM(3.5mL)及びTFA(3.5mL)を加え、得られた混合物を、rtで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM:MeOH、1:1 次いで 3:1 DCM:メタノール中の7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。nOe実験により、シクロプロピル基に対するベンジル基の立体化学を決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.17 (5H, m), 3.29 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 2.87 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J=7.2, 13.5 Hz), 2.60 (1H, dd, J=7.5, 13.4 Hz), 1.43 - 1.36 (1H, m), 1.29 (1H, ddd, J=4.0, 6.2, 7.9 Hz), 0.45 (1H, dt, J=5.0, 7.7 Hz), 0.15 (1H, dd, J=4.0, 8.7 Hz). NHが認められない。
中間体3(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン及び中間体4(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ステップ1:tert-ブチル(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
(-)-スパルテインを新たにKOHで蒸留して、無色油状物を得、旋光が、文献で報告されているもの([α]D 20-16.0(c 10g/100mL、EtOH)に一致することを見出した。Et2O(11mL)中の(-)-スパルテイン(1.0mL、4.35mmol)の溶液に、-78℃で、sec-BuLi(3.1mLのヘキサン中の1.4M溶液、4.35mmol)を加え、得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでEt20(11mL)中のtert-ブチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(613mg、3.35mmol)の溶液に-78℃で移した。得られた反応混合物を-78℃で5時間撹拌し、次いで4-フルオロベンジルブロミド(0.63mL、5.02mmol)を加えた。この混合物を、次いで3時間かけてゆっくり室温に戻した。水を次いで加え、水溶液をEt2O(x2)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて粗油状物を得、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%iso-Hex/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートを得た。
(-)-スパルテインを新たにKOHで蒸留して、無色油状物を得、旋光が、文献で報告されているもの([α]D 20-16.0(c 10g/100mL、EtOH)に一致することを見出した。Et2O(11mL)中の(-)-スパルテイン(1.0mL、4.35mmol)の溶液に、-78℃で、sec-BuLi(3.1mLのヘキサン中の1.4M溶液、4.35mmol)を加え、得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでEt20(11mL)中のtert-ブチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(613mg、3.35mmol)の溶液に-78℃で移した。得られた反応混合物を-78℃で5時間撹拌し、次いで4-フルオロベンジルブロミド(0.63mL、5.02mmol)を加えた。この混合物を、次いで3時間かけてゆっくり室温に戻した。水を次いで加え、水溶液をEt2O(x2)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて粗油状物を得、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%iso-Hex/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート及びtert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートを得た。
ステップ2:(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
tert-ブチル(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(176mg、0.603mmol)に、DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)を加え、得られた混合物をrtで3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和水溶液重炭酸ナトリウムとの間で分配した。合わせた有機相を相分離器に通し、蒸発させて、表題化合物を得た。
tert-ブチル(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(176mg、0.603mmol)に、DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)を加え、得られた混合物をrtで3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和水溶液重炭酸ナトリウムとの間で分配した。合わせた有機相を相分離器に通し、蒸発させて、表題化合物を得た。
(1R*,2R*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.23 - 7.16 (2H, m), 7.00 - 6.94 (2H, m), 3.44 - 3.38 (1H, m), 2.96 (2H, d, J=1.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=6.0, 13.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=7.9, 13.3 Hz), 1.43 - 1.36 (1H, m), 1.30 - 1.23 (1H, m), 0.42 - 0.31 (2H, m), NHが認められない。シクロプロピルCH2とベンジルCH2との間で見られるnOeは、cis相対立体化学と一致する。
ステップ3:(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
tert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(320mg、1.10mmol)に、DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)を加え、得られた混合物をrtにて3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和水溶液重炭酸ナトリウムとの間で分配した。合わせた有機相を相分離器に通し、蒸発させて、表題化合物を得た。
tert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(320mg、1.10mmol)に、DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)を加え、得られた混合物をrtにて3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和水溶液重炭酸ナトリウムとの間で分配した。合わせた有機相を相分離器に通し、蒸発させて、表題化合物を得た。
(1R*,2S*,5S*)-2-(4-フルオロベンジル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.21 - 7.14 (2H, m), 7.00 - 6.95 (2H, m), 3.26 (1H, t, J=7.2 Hz), 2.98 (1H, dd, J=3.4, 11.2 Hz), 2.87 (1H, d, J=11.2 Hz), 2.69 - 2.55 (2H, m), 1.45 - 1.34 (1H, m), 1.31 - 1.26 (1H, m), 0.48 (1H, dt, J=5.0, 7.7 Hz), 0.16 (1H, q, J=4.4 Hz), NHが認められない。シクロプロピルCH2とNCHとの間で見られるnOeは、trans相対立体化学と一致する。
中間体5:(R)-5-ベンジルピロリジン-2-オン
中間体5を、Journal of the American Chemical Society、138巻、51号、16839~16848頁に記載されている経路に従って調製した。
中間体6:(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン
ステップ1:tert-ブチル(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(18mg、0.08mmol、Dpe-phos(86mg、0.16mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(884mg、9.2mmol)をシールした反応チューブに入れ、真空にし、窒素(x3)を再充填した。3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(798mg、4.0mmol)をジオキサン(16mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いてブロモベンゼン(0.25mL、4.8mmol)を反応チューブに加え、反応物を100℃で17.5時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Clで希釈した。反応混合物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
酢酸パラジウム(II)(18mg、0.08mmol、Dpe-phos(86mg、0.16mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(884mg、9.2mmol)をシールした反応チューブに入れ、真空にし、窒素(x3)を再充填した。3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(798mg、4.0mmol)をジオキサン(16mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いてブロモベンゼン(0.25mL、4.8mmol)を反応チューブに加え、反応物を100℃で17.5時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Clで希釈した。反応混合物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン
tert-ブチル(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(785mg、2.85mmol)を、ジオキサン(7.1mL)中の4M HClにrtで撹拌しながら溶解した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.16 (5H, m), 3.00 - 2.79 (3H, m), 2.77 - 2.68 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=8.5, 13.3 Hz), 2.08 - 1.96 (1H, m), 1.76 - 1.66 (1H, m), 1.42 - 1.31 (1H, m), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
tert-ブチル(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(785mg、2.85mmol)を、ジオキサン(7.1mL)中の4M HClにrtで撹拌しながら溶解した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.16 (5H, m), 3.00 - 2.79 (3H, m), 2.77 - 2.68 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=8.5, 13.3 Hz), 2.08 - 1.96 (1H, m), 1.76 - 1.66 (1H, m), 1.42 - 1.31 (1H, m), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
中間体7:(2R*,3S*)-2-(2-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン
ステップ1:tert-ブチル(2R*,3S*)-2-(2-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(4.5mg、0.02mmol)、Dpe-phos(22mg、0.04mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(221mg、2.30mmol)を、シールした反応チューブに入れ、真空にし、窒素(x3)を再充填した。3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(199mg、1.00mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いて2-ブロモアニソール(0.15mL、1.2mmol)を反応チューブに加え、反応物を100℃で17.25時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Clで希釈した。反応混合物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
酢酸パラジウム(II)(4.5mg、0.02mmol)、Dpe-phos(22mg、0.04mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(221mg、2.30mmol)を、シールした反応チューブに入れ、真空にし、窒素(x3)を再充填した。3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(199mg、1.00mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いて2-ブロモアニソール(0.15mL、1.2mmol)を反応チューブに加え、反応物を100℃で17.25時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Clで希釈した。反応混合物をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2R*,3S*)-2-(2-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン
tert-ブチル(2R*,3S*)-2-(2-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(216mg、0.71mmol)を、rtでジオキサン(1.8mL)中の4M HClに撹拌しながら溶解した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶解し、DCM(3 CV)、メタノール(3CV)、続いて4:1 DCM:7Nメタノールアンモニア(6CV)で溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノールアンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.21 - 7.16 (2H, m), 6.91 - 6.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.01 - 2.78 (4H, m), 2.73 (1H, br s), 2.64 (1H, dd, J=8.1, 13.4 Hz), 2.06 - 1.94 (1H, m), 1.78 - 1.68 (1H, m), 1.42 - 1.30 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=7.8 Hz).
tert-ブチル(2R*,3S*)-2-(2-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(216mg、0.71mmol)を、rtでジオキサン(1.8mL)中の4M HClに撹拌しながら溶解した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶解し、DCM(3 CV)、メタノール(3CV)、続いて4:1 DCM:7Nメタノールアンモニア(6CV)で溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノールアンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.21 - 7.16 (2H, m), 6.91 - 6.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.01 - 2.78 (4H, m), 2.73 (1H, br s), 2.64 (1H, dd, J=8.1, 13.4 Hz), 2.06 - 1.94 (1H, m), 1.78 - 1.68 (1H, m), 1.42 - 1.30 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=7.8 Hz).
中間体8:2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)アゼパン
ステップ1:tert-ブチル2-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼパン-1-カルボキシレート
TMEDA(0.75mL、5.01mmol)を、Et2O(10mL)中のtert-ブチルアゼパン-1-カルボキシレート(1g、5.01mmol)の溶液に加えた。混合物を-78℃に冷却し、sec-BuLi(4.66mL、6.52mmol、シクロヘキサン中の1.4M)を滴下で加えた。2時間後、Et2O(5mL)中の4-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(0.85g、5.52mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。3時間後、その間に冷却浴の温度を-20℃に上昇させ、反応物を水でクエンチした。エーテルを真空で除去し、残りの水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、表題化合物を得、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
TMEDA(0.75mL、5.01mmol)を、Et2O(10mL)中のtert-ブチルアゼパン-1-カルボキシレート(1g、5.01mmol)の溶液に加えた。混合物を-78℃に冷却し、sec-BuLi(4.66mL、6.52mmol、シクロヘキサン中の1.4M)を滴下で加えた。2時間後、Et2O(5mL)中の4-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(0.85g、5.52mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。3時間後、その間に冷却浴の温度を-20℃に上昇させ、反応物を水でクエンチした。エーテルを真空で除去し、残りの水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、表題化合物を得、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロ-1H,3H-オキサゾロ[3,4-a]アゼピン-3-オン
KOtBu(56mg、0.50mmol)を、i-PrOH(20mL)中のtert-ブチル2-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼパン-1-カルボキシレート(1.22g、3.46mmol)の溶液に加えた。反応混合物を4時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。溶媒を真空で除去して、油状残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
KOtBu(56mg、0.50mmol)を、i-PrOH(20mL)中のtert-ブチル2-((4-フルオロ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼパン-1-カルボキシレート(1.22g、3.46mmol)の溶液に加えた。反応混合物を4時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。溶媒を真空で除去して、油状残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)アゼパン
MeOH(5mL)中の1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロ-1H,3H-オキサゾロ[3,4-a]アゼピン-3-オン(700mg、2.51mmol)の溶液に、NaOMe(0.48mL、2.63mmol、メタノール中の5.5M溶液)及びPd(OH2)(63mg、25g/mol)を加えた。混合物を、水素(1雰囲気)下で、r.t.で48時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、回収した溶液を1M HClで約pH2に酸性化した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07-7.04 (1H, m), 6.61-6.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.99-2.93 (1H, m), 2.91-2.84 (1H, m), 2.68-2.54 (3H, m), 1.80-1.44 (7H, m), 1.41-1.31 (1H, m), NHが認められない。
MeOH(5mL)中の1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロ-1H,3H-オキサゾロ[3,4-a]アゼピン-3-オン(700mg、2.51mmol)の溶液に、NaOMe(0.48mL、2.63mmol、メタノール中の5.5M溶液)及びPd(OH2)(63mg、25g/mol)を加えた。混合物を、水素(1雰囲気)下で、r.t.で48時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、回収した溶液を1M HClで約pH2に酸性化した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07-7.04 (1H, m), 6.61-6.56 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.99-2.93 (1H, m), 2.91-2.84 (1H, m), 2.68-2.54 (3H, m), 1.80-1.44 (7H, m), 1.41-1.31 (1H, m), NHが認められない。
以下の実施例は、報告されているアルデヒドからスタートする中間体8について記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
中間体20:2-ベンジル-4,4-ジメチルアゼパン
ステップ1:2-ベンジル-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン
THF(15mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(1g、7.93mmol)を、LDA(4.36mL、8.73mmol、THF中の2M)の溶液に、-40℃で、滴下で加えた。40℃で1時間撹拌した後で、臭化ベンジル(1.04mL、8.73mmol)を滴下で加え、反応物を3時間かけてrtに温めた。反応物を、1M HClの添加によりクエンチし、THFを真空で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
THF(15mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(1g、7.93mmol)を、LDA(4.36mL、8.73mmol、THF中の2M)の溶液に、-40℃で、滴下で加えた。40℃で1時間撹拌した後で、臭化ベンジル(1.04mL、8.73mmol)を滴下で加え、反応物を3時間かけてrtに温めた。反応物を、1M HClの添加によりクエンチし、THFを真空で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:7-ベンジル-5,5-ジメチルアゼパン-2-オン
メタンスルホン酸(2mL)中の2-ベンジル-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(850mg、3.93mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(270mg、4.13mmol)を少しずつ加え、内部温度を30℃未満で保持した。添加を完了した後で、反応物を、rtで2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、得られた白色固体を濾過により回収した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
メタンスルホン酸(2mL)中の2-ベンジル-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(850mg、3.93mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(270mg、4.13mmol)を少しずつ加え、内部温度を30℃未満で保持した。添加を完了した後で、反応物を、rtで2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、得られた白色固体を濾過により回収した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:2-ベンジル-4,4-ジメチルアゼパン
THF(10mL)中の7-ベンジル-5,5-ジメチルアゼパン-2-オン(430mg、1.86mmol)の溶液に、LiAlH4(3.7mL、3.72mmol、THF中の1M)を加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物を0℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%DCM/MeOH)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.28 (2H, m), 7.22-7.19 (3H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.68-2.55 (3H, m), 1.61-1.39 (6H, m), 0.92 (3H, s), 0.89 (3H, s), NHが認められない。
THF(10mL)中の7-ベンジル-5,5-ジメチルアゼパン-2-オン(430mg、1.86mmol)の溶液に、LiAlH4(3.7mL、3.72mmol、THF中の1M)を加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物を0℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%DCM/MeOH)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.28 (2H, m), 7.22-7.19 (3H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.68-2.55 (3H, m), 1.61-1.39 (6H, m), 0.92 (3H, s), 0.89 (3H, s), NHが認められない。
以下の実施例は、適切なアルデヒド及びシクロヘキサノンからスタートする中間体20について記載されているものと同様の手順を使用して調製した:
中間体26:2-(チオフェン-3-イルメチル)アゼパン
ステップ1:(E)-2-(チオフェン-3-イルメチレン)シクロヘキサン-1-オン
水酸化ナトリウム(1.6g、40.12mmol)を、水(150mL)中に懸濁したシクロヘキサノン(7.88g、80.25mmol)にr.t.で加えた。反応物を15分間撹拌した後で、3-チオフェンカルボキシアルデヒド(3g、26.75mmol)を滴下で加えた。18時間後、得られた固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
水酸化ナトリウム(1.6g、40.12mmol)を、水(150mL)中に懸濁したシクロヘキサノン(7.88g、80.25mmol)にr.t.で加えた。反応物を15分間撹拌した後で、3-チオフェンカルボキシアルデヒド(3g、26.75mmol)を滴下で加えた。18時間後、得られた固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オン
(E)-2-(チオフェン-3-イルメチレン)シクロヘキサン-1-オン(800mg、4.17mmol)をMeOH(80mL)に溶解し、炭素担持10%パラジウムCatCart(登録商標)を備えたH-Cube反応器(1mL/分、50bar、r.t.)に通した。回収したエリュアント溶媒を真空で濃縮して、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(E)-2-(チオフェン-3-イルメチレン)シクロヘキサン-1-オン(800mg、4.17mmol)をMeOH(80mL)に溶解し、炭素担持10%パラジウムCatCart(登録商標)を備えたH-Cube反応器(1mL/分、50bar、r.t.)に通した。回収したエリュアント溶媒を真空で濃縮して、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オンオキシム
2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オン(800mg、4.12mmol)を、MeOH(10mL)及び水(6mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(1.31g、12.35mmol)、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(572mg、8.24mmol)を加え、反応物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM及び水中に懸濁した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オン(800mg、4.12mmol)を、MeOH(10mL)及び水(6mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(1.31g、12.35mmol)、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(572mg、8.24mmol)を加え、反応物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM及び水中に懸濁した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:7-(チオフェン-3-イルメチル)アゼパン-2-オン
2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オンオキシム(857mg、4.09mmol)をアセトン(50mL)及び水(50mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(1.74g、16.38mmol)、続いて塩化トシル(1.56g、8.19mmol)を加え、反応物をrtで終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。層を、相分離器を使用して分離し、DCM層を真空で濃縮して、黄色固体残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
2-(チオフェン-3-イルメチル)シクロヘキサン-1-オンオキシム(857mg、4.09mmol)をアセトン(50mL)及び水(50mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(1.74g、16.38mmol)、続いて塩化トシル(1.56g、8.19mmol)を加え、反応物をrtで終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。層を、相分離器を使用して分離し、DCM層を真空で濃縮して、黄色固体残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ5:2-(チオフェン-3-イルメチル)アゼパン
THF(20mL)中の7-(チオフェン-3-イルメチル)アゼパン-2-オン(620mg、2.96mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(3mL、5.29mmol、THF中の2M溶液)をr.t.で加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物をr.t.、続いて0℃に冷却し、水の慎重な添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、残留油状物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.25 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J= 5.1 Hz), 2.99-2.94 (1H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.75-2.56 (3H, m), 1.84-1.78 (1H, m), 1.74-1.47 (6H, m), 1.41-1.31 (1H, m), NHが認められない。
THF(20mL)中の7-(チオフェン-3-イルメチル)アゼパン-2-オン(620mg、2.96mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(3mL、5.29mmol、THF中の2M溶液)をr.t.で加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物をr.t.、続いて0℃に冷却し、水の慎重な添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、残留油状物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.25 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J= 5.1 Hz), 2.99-2.94 (1H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.75-2.56 (3H, m), 1.84-1.78 (1H, m), 1.74-1.47 (6H, m), 1.41-1.31 (1H, m), NHが認められない。
中間体27:4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)アゼパン
ステップ1:(E)-4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサン-1-オン
水酸化ナトリウム(0.75g、18.64mmol)を、水(100mL)中の4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オン(5g、37.28mmol)の懸濁液にr.t.で加えた。15分後、2-メトキシベンズアルデヒド(1.69g、12.43mmol)を少しずつ加えた。72時間後、反応混合物をDCMで抽出し、DCM層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
水酸化ナトリウム(0.75g、18.64mmol)を、水(100mL)中の4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オン(5g、37.28mmol)の懸濁液にr.t.で加えた。15分後、2-メトキシベンズアルデヒド(1.69g、12.43mmol)を少しずつ加えた。72時間後、反応混合物をDCMで抽出し、DCM層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)シクロヘキサン-1-オン
(E)-4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサン-1-オン(1.8g、7.14mmol)をMeOH(180mL)に溶解し、炭素担持10%パラジウムCatCart(登録商標)を備えたH-Cube反応器(1mL/分、50bar、r.t.)に通した。回収したエリュアントを真空で濃縮して、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(E)-4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサン-1-オン(1.8g、7.14mmol)をMeOH(180mL)に溶解し、炭素担持10%パラジウムCatCart(登録商標)を備えたH-Cube反応器(1mL/分、50bar、r.t.)に通した。回収したエリュアントを真空で濃縮して、黄色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:5,5-ジフルオロ-7-(2-メトキシベンジル)アゼパン-2-オン
メタンスルホン酸(8mL)中の4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)シクロヘキサン-1-オン(1.1g、4.33mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.3g、4.54mmol)を少しずつ30分間にわたってr.t.で加えた。1時間後、反応物を水に加えた。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
メタンスルホン酸(8mL)中の4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)シクロヘキサン-1-オン(1.1g、4.33mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.3g、4.54mmol)を少しずつ30分間にわたってr.t.で加えた。1時間後、反応物を水に加えた。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)アゼパン
LiAlH4(2.5mL、4.93mmol、THF中の2M溶液)を、THF(10mL)中の4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)アゼパン(664mg、2.47mmol)の溶液にr.t.で加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物をr.t.、続いて0℃に冷却し、水の慎重な添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、残留油状物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J= 6.8 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.09-3.00 (2H, m), 2.75-2.64 (3H, m), 2.30-1.92 (4H, m), 1.72-1.66 (2H, m), NHが認められない。
LiAlH4(2.5mL、4.93mmol、THF中の2M溶液)を、THF(10mL)中の4,4-ジフルオロ-2-(2-メトキシベンジル)アゼパン(664mg、2.47mmol)の溶液にr.t.で加えた。反応物を3時間加熱還流させた。反応物をr.t.、続いて0℃に冷却し、水の慎重な添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。層を分離し、EtOAc層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、残留油状物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J= 6.8 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.09-3.00 (2H, m), 2.75-2.64 (3H, m), 2.30-1.92 (4H, m), 1.72-1.66 (2H, m), NHが認められない。
以下の実施例を、4-メチルシクロヘキサノン及び2-メトキシベンズアルデヒドからスタートする中間体27について記載されているものと同様の手順を使用して調製した。
中間体29:(R)-2-ベンジル-6,6-ジメチルアゼパン、中間体30:(2R)-2-ベンジル-6-メチルアゼパンのジアステレオマー1及び中間体31:(2R)-2-ベンジル-6-メチルアゼパンのジアステレオマー2
ステップ1:tert-ブチル(R)-2-ベンジル-7-オキソアゼパン-1-カルボキシレート
(R)-7-ベンジルアゼパン-2-オン(3g、14.8mmol、実施例3、ステップ1)をMeCN(25mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.8g、22.2mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.7g、22.2mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流させた。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(R)-7-ベンジルアゼパン-2-オン(3g、14.8mmol、実施例3、ステップ1)をMeCN(25mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.8g、22.2mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.7g、22.2mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流させた。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレート、tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー1及びtert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー2
tert-ブチル(R)-2-ベンジル-7-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(960mg、3.17mmol)をTHFに溶解し、-78℃に冷却し、LHMDS(7.9mL、7.9mmol、THF中の1M)を加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。MeI(490μL、7.9mmol)を加え、反応物を19時間かけてrtに温めた。水及びEt2Oを加え、2つの相を分離し、水性相をEt2O(x1)で再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~4%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。第1の溶出成分、tert-ブチル(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートを得た。第2及び第3の溶出化合物は、それぞれ、tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー1及びtert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー2であった。
tert-ブチル(R)-2-ベンジル-7-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(960mg、3.17mmol)をTHFに溶解し、-78℃に冷却し、LHMDS(7.9mL、7.9mmol、THF中の1M)を加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。MeI(490μL、7.9mmol)を加え、反応物を19時間かけてrtに温めた。水及びEt2Oを加え、2つの相を分離し、水性相をEt2O(x1)で再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~4%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。第1の溶出成分、tert-ブチル(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートを得た。第2及び第3の溶出化合物は、それぞれ、tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー1及びtert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー2であった。
ステップ3:(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチルアゼパン-2-オン
DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)をtert-ブチル(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.60mmol)に加え、得られた混合物をr.t.で撹拌した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、DCMで再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。
DCM(1.5mL)及びTFA(1.5mL)をtert-ブチル(R)-7-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.60mmol)に加え、得られた混合物をr.t.で撹拌した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、DCMで再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。
ステップ4:(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー1
tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー1(60mg、0.189mmol)からスタートする中間体29、ステップ3について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー1(60mg、0.189mmol)からスタートする中間体29、ステップ3について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
ステップ5:(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー2
tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー2(150mg、0.473mmol)からスタートする中間体29、ステップ3について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
tert-ブチル(7R)-7-ベンジル-3-メチル-2-オキソアゼパン-1-カルボキシレートのジアステレオマー2(150mg、0.473mmol)からスタートする中間体29、ステップ3について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
ステップ6:(R)-2-ベンジル-6,6-ジメチルアゼパン
水素化アルミニウムリチウム(1.2mL、1.2mmol、THF中の1M溶液)を、THF(3mL)中の(R)-2-ベンジル-6,6-ジメチルアゼパン(140mg、0.61mmol)の溶液に加え、70℃に3時間加熱した。混合物をNaOH水溶液(15%溶液)で慎重にクエンチし、THFを蒸発させた。水性相をEtOAc(x2)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題化合物を得、精製なしで次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.26 (2H, m), 7.23 - 7.16 (3H, m), 2.87 - 2.77 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=5.1, 13.5 Hz), 2.64 - 2.53 (2H, m), 2.30 (1H, d, J=13.6 Hz), 1.77 - 1.26 (6H, m), 0.91 (3H, s), 0.79 (3H, s).
水素化アルミニウムリチウム(1.2mL、1.2mmol、THF中の1M溶液)を、THF(3mL)中の(R)-2-ベンジル-6,6-ジメチルアゼパン(140mg、0.61mmol)の溶液に加え、70℃に3時間加熱した。混合物をNaOH水溶液(15%溶液)で慎重にクエンチし、THFを蒸発させた。水性相をEtOAc(x2)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題化合物を得、精製なしで次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.26 (2H, m), 7.23 - 7.16 (3H, m), 2.87 - 2.77 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=5.1, 13.5 Hz), 2.64 - 2.53 (2H, m), 2.30 (1H, d, J=13.6 Hz), 1.77 - 1.26 (6H, m), 0.91 (3H, s), 0.79 (3H, s).
ステップ7:(2R)-2-ベンジル-6-メチルアゼパンのジアステレオマー1
(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー1(42mg、0.19mmol)からスタートする中間体29、ステップ6について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.25 (2H, m), 7.23 - 7.15 (3H, m), 2.96 - 2.87 (1H, m), 2.76 - 2.55 (4H, m), 1.87 - 1.56 (4H, m), 1.44 - 1.14 (3H, m), 0.88 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー1(42mg、0.19mmol)からスタートする中間体29、ステップ6について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.25 (2H, m), 7.23 - 7.15 (3H, m), 2.96 - 2.87 (1H, m), 2.76 - 2.55 (4H, m), 1.87 - 1.56 (4H, m), 1.44 - 1.14 (3H, m), 0.88 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
ステップ8:(2R)-2-ベンジル-6-メチルアゼパンのジアステレオマー2
(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー2(84mg、0.39mmol)からスタートする中間体29、ステップ6について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32 - 7.25 (2H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 2.95 - 2.84 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=5.2, 13.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.16 (1H, dd, J=10.5, 13.3 Hz), 1.82 - 1.71 (3H, m), 1.63 - 1.19 (4H, m), 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
(7R)-7-ベンジル-3-メチルアゼパン-2-オンのジアステレオマー2(84mg、0.39mmol)からスタートする中間体29、ステップ6について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32 - 7.25 (2H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 2.95 - 2.84 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=5.2, 13.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.16 (1H, dd, J=10.5, 13.3 Hz), 1.82 - 1.71 (3H, m), 1.63 - 1.19 (4H, m), 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), NHが認められない。
4.一般的方法
方法C
乾燥1,4-ジオキサン(0.2M)中のハロゲン化アリール(1.0eq.)、アミン(1.0eq.)、Cs2CO3(1.5eq.)の懸濁液を、N2で15分間スパージした。Pd2(dba)3(0.053eq.)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.2eq.)を次いで加え、反応チューブをN2下でシールし、100℃で16~40時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で徹底的に洗浄し、濾液を濃縮した。
乾燥1,4-ジオキサン(0.2M)中のハロゲン化アリール(1.0eq.)、アミン(1.0eq.)、Cs2CO3(1.5eq.)の懸濁液を、N2で15分間スパージした。Pd2(dba)3(0.053eq.)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.2eq.)を次いで加え、反応チューブをN2下でシールし、100℃で16~40時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で徹底的に洗浄し、濾液を濃縮した。
方法D
固体アミンでは、以下の方法に従った:アミン(1.0~1.4eq)、ハロゲン化アリール(1.0eq)、Cs2CO3又はNaOtBu(1.1eq)、RuPhos(0.05~0.1eq)及びRuPhosパラダサイクルG1メチルtert-ブチルエーテル付加体(0.05~0.1eq)の混合物を、ステムブロックチューブに入れ、シールした。チューブを真空にし、窒素(x3)を再充填した。1,4-ジオキサン(0.08~0.15M)を加え、反応物を85℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、セライトで濾過した。混合物を減圧下で濃縮した。
固体アミンでは、以下の方法に従った:アミン(1.0~1.4eq)、ハロゲン化アリール(1.0eq)、Cs2CO3又はNaOtBu(1.1eq)、RuPhos(0.05~0.1eq)及びRuPhosパラダサイクルG1メチルtert-ブチルエーテル付加体(0.05~0.1eq)の混合物を、ステムブロックチューブに入れ、シールした。チューブを真空にし、窒素(x3)を再充填した。1,4-ジオキサン(0.08~0.15M)を加え、反応物を85℃で16時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、セライトで濾過した。混合物を減圧下で濃縮した。
油状物であるアミンのケースでは、これを溶液として乾燥1,4-ジオキサンに導入した。
方法E
エタノール(0.15M)中のPMB保護化合物(1.0eq.)の溶液に、5%パラジウム炭素(PMB化合物の100重量%)を加え、反応混合物をN2で20分間パージした。1-メチルシクロヘキサ-1,4-ジエン(10eq.)を加え、反応物を75℃で1~18時間加熱した。反応物をrtに冷却し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。
エタノール(0.15M)中のPMB保護化合物(1.0eq.)の溶液に、5%パラジウム炭素(PMB化合物の100重量%)を加え、反応混合物をN2で20分間パージした。1-メチルシクロヘキサ-1,4-ジエン(10eq.)を加え、反応物を75℃で1~18時間加熱した。反応物をrtに冷却し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。
5.実施例化合物の合成
実施例1:(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例2:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
実施例1:(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例2:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジルピロリジン(53mg、0.30mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(101mg、0.30mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。105℃で18.5時間加熱した後で、さらに0.5eqピロリジン、1.6eq.炭酸セシウム、0.025eq Pd2(dba)3及び0.1eq.BINAPを加え、反応物を105℃でさらに23時間加熱した。反応物をr.t.に冷却し、セライトで濾過し、DCMで洗浄し、反応物を減圧下で濃縮した。反応を、1,4-ジオキサンを溶媒として用いて、同一の規模で繰り返した。両方の反応物の粗混合物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物(170mg、61%)を得た。
2-ベンジルピロリジン(53mg、0.30mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(101mg、0.30mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。105℃で18.5時間加熱した後で、さらに0.5eqピロリジン、1.6eq.炭酸セシウム、0.025eq Pd2(dba)3及び0.1eq.BINAPを加え、反応物を105℃でさらに23時間加熱した。反応物をr.t.に冷却し、セライトで濾過し、DCMで洗浄し、反応物を減圧下で濃縮した。反応を、1,4-ジオキサンを溶媒として用いて、同一の規模で繰り返した。両方の反応物の粗混合物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物(170mg、61%)を得た。
ステップ2:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.32mmol)からの方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCによる精製によって、表題化合物を得た:
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.32mmol)からの方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCによる精製によって、表題化合物を得た:
6-[(2S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン;LCMS (ES+) 340 (M+H)+, RT 2.96分 (分析方法B); RT 5.78分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-SC, 45/55 IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 7.32 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.71 - 3.67 (4H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.21 - 3.14 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.3, 13.2 Hz), 1.83 - 1.68 (4H, m).
6-[(2R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン;LCMS (ES+) 340 (M+H)+, RT 2.97分 (分析方法B); RT 4.62分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-SC, 45/55 IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 7.32 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.71 - 3.67 (4H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.21 - 3.14 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.3, 13.2 Hz), 1.83 - 1.68 (4H, m).
実施例2:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(S)-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
臭化フェニルマグネシウム(15mL、15mmol、THF中の1.0M)を、乾燥THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(2.00g、10mmol)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。反応混合物を-78℃で2.5時間撹拌した後で、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(x2)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
臭化フェニルマグネシウム(15mL、15mmol、THF中の1.0M)を、乾燥THF(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(2.00g、10mmol)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。反応混合物を-78℃で2.5時間撹拌した後で、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(x2)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(S)-2-(((1H-イミダゾール-1-カルボノチオイル)オキシ)(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
無水THF(10mL)中のtert-ブチル(R)-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(242mg、0.87mmol)の溶液に、DMAP(11mg、0.087mmol)及びジイミダゾールチオカルボニル(233mg、1.31mmol)を加えた。得られた溶液を終夜加熱還流させた。溶液をrtに冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、層を分離し、乾燥させた(相分離器)。DCMを真空で除去し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
無水THF(10mL)中のtert-ブチル(R)-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(242mg、0.87mmol)の溶液に、DMAP(11mg、0.087mmol)及びジイミダゾールチオカルボニル(233mg、1.31mmol)を加えた。得られた溶液を終夜加熱還流させた。溶液をrtに冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、層を分離し、乾燥させた(相分離器)。DCMを真空で除去し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル(S)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート
無水トルエン(2mL)中のtert-ブチル(R)-2-(((1H-イミダゾール-1-カルボノチオイル)オキシ)(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(195mg、0.5mmol)の溶液に、水素化トリブチルスズ(0.41mL、1.51mmol)及びAIBN(16mg、0.1mmol)を加えた。溶液を6時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得た。
無水トルエン(2mL)中のtert-ブチル(R)-2-(((1H-イミダゾール-1-カルボノチオイル)オキシ)(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(195mg、0.5mmol)の溶液に、水素化トリブチルスズ(0.41mL、1.51mmol)及びAIBN(16mg、0.1mmol)を加えた。溶液を6時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得た。
ステップ4:(S)-2-ベンジルピロリジン
tert-ブチル(S)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(82mg、0.31mmol)を4N HCl/ジオキサン(5ml)に溶解し、r.t.で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:1で溶出し、次いでMeOH中10%7N NH3/MeOHで回収した)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(S)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(82mg、0.31mmol)を4N HCl/ジオキサン(5ml)に溶解し、r.t.で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:1で溶出し、次いでMeOH中10%7N NH3/MeOHで回収した)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:(S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(S)-2-ベンジルピロリジン(26mg、0.16mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(53mg、0.16mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。105℃で115時間加熱した後で。反応混合物をr.t.に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-ベンジルピロリジン(26mg、0.16mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(53mg、0.16mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。105℃で115時間加熱した後で。反応混合物をr.t.に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
(S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(35mg、0.08mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製し、MECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 340 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法A); RT 7.62分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-SC, 45/55 IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 7.32 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.71 - 3.67 (4H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.21 - 3.14 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.3, 13.2 Hz), 1.83 - 1.68 (4H, m).
(S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(35mg、0.08mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製し、MECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 340 (M+H)+, RT 2.74分 (分析方法A); RT 7.62分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-SC, 45/55 IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 7.32 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.71 - 3.67 (4H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.21 - 3.14 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.3, 13.2 Hz), 1.83 - 1.68 (4H, m).
実施例3:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-5-オキソ-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート
(R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタン酸(3.0g、10.2mmol)をDCM(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。メルドラム酸(1.47g、10.2mmol)、EDC塩酸塩(2.94g、15.3mmol)及びDMAP(1.87g、15.3mmol)を反応物に連続的に加えた。反応混合物を19時間撹拌し、1時間後氷浴を外した。反応物を分液漏斗に移し、1M硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
(R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フェニルペンタン酸(3.0g、10.2mmol)をDCM(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。メルドラム酸(1.47g、10.2mmol)、EDC塩酸塩(2.94g、15.3mmol)及びDMAP(1.87g、15.3mmol)を反応物に連続的に加えた。反応混合物を19時間撹拌し、1時間後氷浴を外した。反応物を分液漏斗に移し、1M硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-5-オキソ-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート(2.1g、5.01mmol)をDCM(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。酢酸(3.16mL、55.1mmol)を加え、続いてNaBH4(759mg、20.05mmol)を少しずつ加えた。反応物を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)、続いてブライン(約100mL)を滴下で加えることにより、注意してクエンチした。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-5-オキソ-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート(2.1g、5.01mmol)をDCM(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。酢酸(3.16mL、55.1mmol)を加え、続いてNaBH4(759mg、20.05mmol)を少しずつ加えた。反応物を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)、続いてブライン(約100mL)を滴下で加えることにより、注意してクエンチした。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ3:tert-ブチル(R)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フェニルヘプタノエート
tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート(1.86g、4.59mmol)を、トルエン(5mL)及びt-BuOH(5mL)に溶解した。反応混合物を6時間還流させた。この時間の後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をトルエンに溶解し、25時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。油状物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)を加えた。層は分離できなかった。少量のブラインを加えて、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(R)-(5-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-フェニルペンタン-2-イル)カルバメート(1.86g、4.59mmol)を、トルエン(5mL)及びt-BuOH(5mL)に溶解した。反応混合物を6時間還流させた。この時間の後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をトルエンに溶解し、25時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。油状物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)を加えた。層は分離できなかった。少量のブラインを加えて、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(R)-6-アミノ-7-フェニルヘプタン酸
TFA(2mL)を、DCM(2mL)中のtert-ブチル(R)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フェニルヘプタノエート(457mg、1.21mmol)に、r.t.で撹拌しながら加えた。1.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解し、r.t.で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解した。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
TFA(2mL)を、DCM(2mL)中のtert-ブチル(R)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フェニルヘプタノエート(457mg、1.21mmol)に、r.t.で撹拌しながら加えた。1.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解し、r.t.で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解した。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:(R)-7-ベンジルアゼパン-2-オン
EDC(348mg、1.82mmol)及びHOPO(201mg、1.82mmol)を、DMF(13mL)中の(R)-6-アミノ-7-フェニルヘプタン酸(1.21mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.26mmol)の溶液にr.t.で撹拌しながら加えた。54.5時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、DCMで希釈した。反応混合物を1M HCl(aq)、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで連続的に洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出50~70%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
EDC(348mg、1.82mmol)及びHOPO(201mg、1.82mmol)を、DMF(13mL)中の(R)-6-アミノ-7-フェニルヘプタン酸(1.21mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.26mmol)の溶液にr.t.で撹拌しながら加えた。54.5時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、DCMで希釈した。反応混合物を1M HCl(aq)、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで連続的に洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出50~70%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(R)-2-ベンジルアゼパン
水素化アルミニウムリチウム(0.59mL、0.59mmol、THF中の1M溶液)を、THF(2mL)中の(R)-7-ベンジルアゼパン-2-オン(60mg、0.30mmol)の氷冷した溶液に滴下で加えた。反応混合物をrtに温め、3時間加熱還流させた。反応混合物をr.t.、続いて0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、SCXカートリッジにより精製した。試料をDCM中にロードし、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール及び3カラム体積のMeOH中の7N NH3/DCM(1:9)で溶出する。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
水素化アルミニウムリチウム(0.59mL、0.59mmol、THF中の1M溶液)を、THF(2mL)中の(R)-7-ベンジルアゼパン-2-オン(60mg、0.30mmol)の氷冷した溶液に滴下で加えた。反応混合物をrtに温め、3時間加熱還流させた。反応混合物をr.t.、続いて0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、SCXカートリッジにより精製した。試料をDCM中にロードし、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール及び3カラム体積のMeOH中の7N NH3/DCM(1:9)で溶出する。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ7:(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-(R)-ベンジルアゼパン(64mg、0.19mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(40mg、0.21mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~100%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-(R)-ベンジルアゼパン(64mg、0.19mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(40mg、0.21mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~100%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ8:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(31mg、0.064mmol)からスタートする方法Eに従う。反応物をセライトで濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~20%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 2.91分 (分析方法A); RT 2.02分 (85.8%ee) (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 35/65 IPA + 0.1% DEAISO/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.21 (3H, m), 7.16 - 7.12 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.80 - 3.75 (6H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.22 - 3.18 (4H, m), 2.99 (1H, dd, J=11.7, 16.0 Hz), 2.87 - 2.76 (2H, m), 2.15 - 2.05 (1H, m), 1.84 - 1.70 (2H, m), 1.57 - 1.45 (2H, m), 1.31 - 1.13 (2H, m).
(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(31mg、0.064mmol)からスタートする方法Eに従う。反応物をセライトで濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~20%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 2.91分 (分析方法A); RT 2.02分 (85.8%ee) (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 35/65 IPA + 0.1% DEAISO/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.21 (3H, m), 7.16 - 7.12 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.80 - 3.75 (6H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.22 - 3.18 (4H, m), 2.99 (1H, dd, J=11.7, 16.0 Hz), 2.87 - 2.76 (2H, m), 2.15 - 2.05 (1H, m), 1.84 - 1.70 (2H, m), 1.57 - 1.45 (2H, m), 1.31 - 1.13 (2H, m).
キラル化合物:鏡像異性体がキラルSFC精製により分離された後続のキラル化合物すべてで、立体化学帰属を、生化学アッセイにおける各鏡像異性体の生物活性に基づいて行った:すべてのR鏡像異性体を、キラル的に純粋に合成された(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(実施例3)により得られた生物活性の結果、及び(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(実施例2)により示されている生物活性の欠落に基づいて、生物活性配座として割り当てた。
実施例3:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例4:(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:7-ベンジルアゼパン-2-オン
アジ化ナトリウム(1.05g、16.17mmol)を、メタンスルホン酸(12mL)中の2-ベンジルシクロヘキサン-1-オン(2.9g、15.4mmol)の溶液に加え、反応温度を25℃未満で維持した。2時間後、反応物を水(100mL)で希釈して、白色固体懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、終夜空気乾燥させて、表題化合物を得た。
アジ化ナトリウム(1.05g、16.17mmol)を、メタンスルホン酸(12mL)中の2-ベンジルシクロヘキサン-1-オン(2.9g、15.4mmol)の溶液に加え、反応温度を25℃未満で維持した。2時間後、反応物を水(100mL)で希釈して、白色固体懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、終夜空気乾燥させて、表題化合物を得た。
実施例3、ステップ5からのキラル材料の参照試料を使用して、ラセミ化合物と比較し、鏡像異性体をSFCによりキラル分離させ、続いて鏡像異性的に純粋な2-(R)-ベンジルアゼパンを得た。
ステップ2:2-ベンジルアゼパン
水素化アルミニウムリチウム(23.2mL、23.2mmol、THF中の1M)を、無水THF(85mL)中の7-ベンジルアゼパン-2-オン(2.36g、11.61mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をr.t.に戻した。反応物を2時間加熱還流させ、次いで r.t.に冷却した。反応物を0℃に冷却し、水を滴下で加える(注意!)ことによりクエンチした。沸騰が収まった後、THFを真空で除去した。混合物をEtOAc/水に溶解し、層を分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~10%メタノール中の7Nアンモニア/DCM)により精製して、表題化合物を得た。
水素化アルミニウムリチウム(23.2mL、23.2mmol、THF中の1M)を、無水THF(85mL)中の7-ベンジルアゼパン-2-オン(2.36g、11.61mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をr.t.に戻した。反応物を2時間加熱還流させ、次いで r.t.に冷却した。反応物を0℃に冷却し、水を滴下で加える(注意!)ことによりクエンチした。沸騰が収まった後、THFを真空で除去した。混合物をEtOAc/水に溶解し、層を分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~10%メタノール中の7Nアンモニア/DCM)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(3-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)モルホリン
ジオキサン(50mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(2.67g、7.97mmol、スキャフォールド1)、2-ベンジルアゼパン(1.48g、7.82mmol)、NaOtBu(834mg、8.68mmol)、RuPhos(192mg、0.41mmol)及びRuPhos Pd G3(330mg、0.39mmol)を含有するフラスコを真空にし、N2を3回再充填した。混合物を85℃で20時間撹拌した。rtに冷却した後で、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ジオキサン(50mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(2.67g、7.97mmol、スキャフォールド1)、2-ベンジルアゼパン(1.48g、7.82mmol)、NaOtBu(834mg、8.68mmol)、RuPhos(192mg、0.41mmol)及びRuPhos Pd G3(330mg、0.39mmol)を含有するフラスコを真空にし、N2を3回再充填した。混合物を85℃で20時間撹拌した。rtに冷却した後で、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(3-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)モルホリン(200mg、0.41mmol)からの方法Eに従う。反応物をセライトで濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相分取HPLCにより精製した。得られた試料をSFCによりさらに精製して、表題化合物を得た。
4-(3-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)モルホリン(200mg、0.41mmol)からの方法Eに従う。反応物をセライトで濾過し、MeOHで徹底的に洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相分取HPLCにより精製した。得られた試料をSFCによりさらに精製して、表題化合物を得た。
(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン。LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 2.86分 (分析方法A); RT 2.88分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 35/65 IPA + 0.1%DEA/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.21 (3H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.89 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.81-3.75 (5H, m), 3.41-3.33 (1H, m), 3.20 (4H, t, 5.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J= 12.2, 15.9 Hz), 2.86-2.76 (2H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.87-1.67 (3H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 1.31-1.12 (3H, m).
(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン。LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 2.86分 (分析方法A); RT 2.06分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 35/65 IPA +0.1%DEAISO)/CO2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.21 (3H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.89 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.81-3.75 (5H, m), 3.41-3.33 (1H, m), 3.20 (4H, t, 5.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J= 12.2, 15.9 Hz), 2.86-2.76 (2H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.87-1.67 (3H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 1.31-1.12 (3H, m).
実施例5:(S)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン及び実施例6:(R)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン
ステップ1:7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン
乾燥1,4-ジオキサン(3.3mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(163mg、0.49mmol、スキャフォールド1)、7-ベンジルアゼパン-2-オン(100mg、0.49mmol、実施例3、ステップ1)、Cs2CO3(0.98mmol)の懸濁液を、N2で15分間パージした。Pd(OAc)2(0.024mmol)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.10mmol)を次いで加え、反応チューブをN2下でシールし、100℃で16時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得た。
乾燥1,4-ジオキサン(3.3mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(163mg、0.49mmol、スキャフォールド1)、7-ベンジルアゼパン-2-オン(100mg、0.49mmol、実施例3、ステップ1)、Cs2CO3(0.98mmol)の懸濁液を、N2で15分間パージした。Pd(OAc)2(0.024mmol)及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.10mmol)を次いで加え、反応チューブをN2下でシールし、100℃で16時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2で徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得た。
ステップ2:(S)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン及び(R)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン
7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン(168mg、<0.33mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製し、鏡像異性体をMECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン(168mg、<0.33mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製し、鏡像異性体をMECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
(S)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法B), RT 2.11分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C + 0.1% DEAISO 30% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (1H, br s), 7.32 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.27 - 7.21 (1H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 5.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.00 - 3.92 (1H, m), 3.73 - 3.69 (4H, m), 3.29 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.08 - 3.03 (4H, m), 2.90 - 2.79 (3H, m), 2.06 - 1.89 (4H, m), 1.87 - 1.78 (2H, m).
(R)-7-ベンジル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)アゼパン-2-オン。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法B), RT 1.56分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C + 0.1% DEAISO 30% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.74 (1H, br s), 7.35 - 7.29 (2H, m), 7.26 - 7.22 (1H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 5.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.12 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.00 - 3.93 (1H, m), 3.73 - 3.69 (4H, m), 3.29 (1H, dd, J=9.0, 13.8 Hz), 3.05 (4H, dd, J=3.8, 5.8 Hz), 2.90 - 2.79 (3H, m), 2.04 - 1.90 (4H, m), 1.85 - 1.78 (2H, m).
以下の実施例は、必要に応じて、商用アミン及びスキャフォールド1又はスキャフォールド2からスタートする実施例1に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。バックワルド条件の方法C又は方法Dを使用して、アミンをカップリングする。異性体を、他に述べられていない限り(*)キラルSFCによる精製の後で単離し、これらのケースでは、キラル的に純粋なアミンを購入した。
以下の化合物の中間体を、以前と同一の手段で調製し、アミンを、バックワルドカップリングで精製なしで使用した。
実施例88:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例89:6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
KOtBu(1.58g、14.04mmol)を、無水THF(30mL)中の((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニン(4.0g、12.7mmol)の溶液にr.t.で加えた。15分後、無水THF(5mL)中のメチルアクリレート(1.16mL、12.76mmol)の溶液を滴下で加え、得られた溶液を2.5時間加熱還流させた。反応混合物をrtに冷却し、1M HCl水溶液で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc水溶液で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、油状物を得、0.3M HClと還流下で4日間激しく撹拌した。混合物をrtに冷却し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
KOtBu(1.58g、14.04mmol)を、無水THF(30mL)中の((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニン(4.0g、12.7mmol)の溶液にr.t.で加えた。15分後、無水THF(5mL)中のメチルアクリレート(1.16mL、12.76mmol)の溶液を滴下で加え、得られた溶液を2.5時間加熱還流させた。反応混合物をrtに冷却し、1M HCl水溶液で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc水溶液で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、油状物を得、0.3M HClと還流下で4日間激しく撹拌した。混合物をrtに冷却し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
ベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(613mg、1.98mmol)をMeOH(0.2M)に溶解し、得られた混合物を氷浴中で冷却した。NaBH4(1.1eq.)を一度に加え、反応物を1時間かけてrtに温めた。反応物を水の慎重な添加によりクエンチし、MeOHを減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(613mg、1.98mmol)をMeOH(0.2M)に溶解し、得られた混合物を氷浴中で冷却した。NaBH4(1.1eq.)を一度に加え、反応物を1時間かけてrtに温めた。反応物を水の慎重な添加によりクエンチし、MeOHを減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:ベンジル(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート
安息香酸(1.92mmol)及びトリフェニルホスフィン(triphenylphophine)(1.92mmol)を、THF(10mL)中のベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(498mg、1.60mmol)の溶液に加え、0℃に冷却した。DIAD(1.92mmol)を滴下で加え、反応物を5時間かけてrtに温めた。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
安息香酸(1.92mmol)及びトリフェニルホスフィン(triphenylphophine)(1.92mmol)を、THF(10mL)中のベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(498mg、1.60mmol)の溶液に加え、0℃に冷却した。DIAD(1.92mmol)を滴下で加え、反応物を5時間かけてrtに温めた。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
ベンジル(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(465mg、1.12mmol)をMeOH(10mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(70.5mg、1.68mmol)を一度に加え、反応物を50℃で3時間加熱した。メタノールを真空で除去し、水性層をDCMで抽出した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ベンジル(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(465mg、1.12mmol)をMeOH(10mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(70.5mg、1.68mmol)を一度に加え、反応物を50℃で3時間加熱した。メタノールを真空で除去し、水性層をDCMで抽出した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ5:ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(77mg、1.93mmol、鉱物油中60%分散体)を、無水DMF(5mL)中のベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.96mmol)に0℃で一度に加えた。20分後、ヨウ化メチル(0.09mL、1.45mmol)を加え、反応物を2時間かけてrtに温めた。反応物を氷浴中で冷却し、水の添加によりクエンチした。DMFを真空で除去し、残留物をDCMに溶解した。DCMを水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(77mg、1.93mmol、鉱物油中60%分散体)を、無水DMF(5mL)中のベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.96mmol)に0℃で一度に加えた。20分後、ヨウ化メチル(0.09mL、1.45mmol)を加え、反応物を2時間かけてrtに温めた。反応物を氷浴中で冷却し、水の添加によりクエンチした。DMFを真空で除去し、残留物をDCMに溶解した。DCMを水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン
rac-ベンジル(2R,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.77mmol)からスタートする方法Eに従う。反応混合物を、セライトで濾過した後で、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
rac-ベンジル(2R,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.77mmol)からスタートする方法Eに従う。反応混合物を、セライトで濾過した後で、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ7:4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(94mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(94mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ8:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(190mg、0.39mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLCにより精製した。試料をSFCキラルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(190mg、0.39mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLCにより精製した。試料をSFCキラルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。
6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法A); RT 3.37分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.17 (5H, m), 5.21 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.07 (1H, dd, J= 4.1, 8.5 Hz), 3.78 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.74 (1H, d, J= 4.0 Hz), 3.51-3.39 (2H, m), 3.23 (4H, dd, J= 3.7, 6.0 Hz), 3.16 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J= 4.2, 14.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 8.5, 14.2 Hz), 2.10-2.05 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), NHが認められない。
6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法A); RT 2.52分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.17 (5H, m), 5.21 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.07 (1H, dd, J= 4.1, 8.5 Hz), 3.78 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.74 (1H, d, J= 4.0 Hz), 3.51-3.39 (2H, m), 3.23 (4H, dd, J= 3.7, 6.0 Hz), 3.16 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J= 4.2, 14.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 8.5, 14.2 Hz), 2.10-2.05 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), NHが認められない。
実施例90:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例91:6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(227mg、0.73mmol、実施例88、ステップ4)をMeCN(6mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(0.14mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、MeCN(4mL)中の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルフィル)酢酸(2,2-difluoro-2-(fluorosulfyl) acetic acid)(1.1mmol)を20分間にわたって滴下で加えた。得られた混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCMに溶解し、水で洗浄し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た/
ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(227mg、0.73mmol、実施例88、ステップ4)をMeCN(6mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(0.14mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、MeCN(4mL)中の2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルフィル)酢酸(2,2-difluoro-2-(fluorosulfyl) acetic acid)(1.1mmol)を20分間にわたって滴下で加えた。得られた混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCMに溶解し、水で洗浄し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た/
ステップ2:(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン
rac-ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.3mmol)を使用する方法Eに従う。セライトで濾過した後で、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
rac-ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.3mmol)を使用する方法Eに従う。セライトで濾過した後で、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン(50mg、0.2mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(65mg、0.2mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン(50mg、0.2mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(65mg、0.2mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(50mg、0.1mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(50mg、0.1mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 406 (M+H)+, RT 3.01分 (分析方法B); RT 1.43分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 EtOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.29 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 6.13 (1H, t, J= 73.6 Hz), 5.24 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.67 (1H, d, J= 4.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 4.5, 7.8 Hz), 3.78 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.54-3.44 (2H, m), 3.24-3.21 (4H, m), 2.99 (1H, dd, J= 4.5, 14.7Hz), 2.78 (1H, dd, J= 8.1, 14.4 Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 1.97-1.87 (2H, m).
6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 406 (M+H)+, RT 2.87分 (分析方法A); RT 1.79分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 EtOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.29 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 6.13 (1H, t, J= 73.6 Hz), 5.24 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.67 (1H, d, J= 4.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 4.5, 7.8 Hz), 3.78 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.54-3.44 (2H, m), 3.24-3.21 (4H, m), 2.99 (1H, dd, J= 4.5, 14.7Hz), 2.78 (1H, dd, J= 8.1, 14.4 Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 1.97-1.87 (2H, m).
実施例92:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例93:6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート
ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(338mg、1.09mmol、実施例88、ステップ2)からの実施例88、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(338mg、1.09mmol、実施例88、ステップ2)からの実施例88、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン
ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.92mmol)からスタートする方法Eに従う。混合物を、SCXクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:1で溶出し、次いでMeOH中10%7N NH3/メタノールで回収した)により精製して、表題化合物を得た。
ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.92mmol)からスタートする方法Eに従う。混合物を、SCXクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:1で溶出し、次いでMeOH中10%7N NH3/メタノールで回収した)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(146mg、0.76mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(255mg、0.76mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、DCM層を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(146mg、0.76mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(255mg、0.76mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、DCM層を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(130mg、0.26mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(130mg、0.26mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.84分 (分析方法A); RT 2.23分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.16 (5H, m), 5.15 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.68 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.12 (1H, q, J= 5.8 Hz), 3.91-3.85 (1H, m), 3.73 (4H, t, 5 Hz), 3.53-3.47 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.30 (1H, q, J= 8.5 Hz), 3.18-3.06 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J= 5.6, 14 Hz), 2.18-2.09 (1H, m), 1.90-1.79 (2H, m).
6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.84分 (分析方法A); RT 2.96分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.16 (5H, m), 5.15 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.68 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.12 (1H, q, J= 5.8 Hz), 3.91-3.85 (1H, m), 3.73 (4H, t, 5 Hz), 3.53-3.47 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.30 (1H, q, J= 8.5 Hz), 3.18-3.06 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J= 5.6, 14 Hz), 2.18-2.09 (1H, m), 1.90-1.79 (2H, m).
実施例94:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例95:6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
臭化メチルマグネシウム(1.18mL、1.18mmol、ジエチルエーテル中の3M)を、乾燥THF(10mL)中の塩化セリウム(III)(960mg、3.91mmol)の懸濁液に、-78℃で、滴下で加え、温度が-70℃を超えて上昇しないことを確実にした。30分後、乾燥THF(10mL)中のベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.62mmol、実施例88、ステップ1)の溶液を滴下で加え、温度を-70℃未満で保持した。添加を完了した後で、反応物をさらに2時間撹拌し、反応物を0℃に温めた。EtOAcを加え、不溶性物質をセライトで濾過した。THFを真空で除去し、残留物EtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
臭化メチルマグネシウム(1.18mL、1.18mmol、ジエチルエーテル中の3M)を、乾燥THF(10mL)中の塩化セリウム(III)(960mg、3.91mmol)の懸濁液に、-78℃で、滴下で加え、温度が-70℃を超えて上昇しないことを確実にした。30分後、乾燥THF(10mL)中のベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.62mmol、実施例88、ステップ1)の溶液を滴下で加え、温度を-70℃未満で保持した。添加を完了した後で、反応物をさらに2時間撹拌し、反応物を0℃に温めた。EtOAcを加え、不溶性物質をセライトで濾過した。THFを真空で除去し、残留物EtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-オール
ベンジル(2S,*3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(284mg、0.97mmol)からスタートする方法Eに従って、表題化合物を得た。
ベンジル(2S,*3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(284mg、0.97mmol)からスタートする方法Eに従って、表題化合物を得た。
ステップ4:(2S*,3S*)-2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-オール(94mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-オール(94mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
(2S*,3S*)-2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール(200mg、0.4mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3S*)-2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-3-メチルピロリジン-3-オール(200mg、0.4mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.51分 (分析方法A); RT 1.36分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 25/75 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.17 (5H, m), 5.17 (1H, d, J= 2.2Hz), 4.67 (1H, d, J= 2.2Hz), 3.77 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.72 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.53 (1H, dt, J=4, 9.3 Hz), 3.29-3.05 (6H, m), 2.84 (1H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 2.01-1.85 (2H, m), 1.30 (3H, s), NH及びOHが認められない。
6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.51分 (分析方法A); RT 1.98分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 25/75 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.29-7.17 (5H, m), 5.17 (1H, d, J= 2.2Hz), 4.67 (1H, d, J= 2.2Hz), 3.77 (1H, t, J= 5.6 Hz), 3.72 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.53 (1H, dt, J=4, 9.3 Hz), 3.29-3.05 (6H, m), 2.84 (1H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 2.01-1.85 (2H, m), 1.30 (3H, s), NH及びOHが認められない。
実施例96:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例97:6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
DAST(2.28mmol)を、無水DCM中のベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(203mg、0.65mmol、実施例88、ステップ2)の溶液に、-78℃で、滴下で加え、反応物をrtに終夜温めた。反応物を氷浴中で冷却し、NaHCO3(飽和水溶液)の添加によりクエンチした。相を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。DCM層を真空で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサンで勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
DAST(2.28mmol)を、無水DCM中のベンジル(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(203mg、0.65mmol、実施例88、ステップ2)の溶液に、-78℃で、滴下で加え、反応物をrtに終夜温めた。反応物を氷浴中で冷却し、NaHCO3(飽和水溶液)の添加によりクエンチした。相を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。DCM層を真空で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサンで勾配溶出)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン
ベンジル(2S,*3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.38mmol)からスタートする方法Eに従って、表題化合物を得た。
ベンジル(2S,*3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.38mmol)からスタートする方法Eに従って、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン(43mg、0.24mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(73mg、0.22mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン(43mg、0.24mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(73mg、0.22mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.21mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.21mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.77分 (分析方法A); RT 1.75分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.34-7.24 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 5.25 (1H, d, J= 2.2 Hz), 5.02 (1H, dd, J= 51.6, 2.9 Hz), 4.91 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.32 (1H, dq, J= 4.1, 10.4 Hz), 3.79 (4H, t, J= 5.2 Hz), 3.63 (1H, t, J= 9.2 Hz), 3.51 (1H, dt, J= 7.0, 9.7 Hz), 3.24 (4H, dd, J= 4.1, 5.9 Hz), 3.05-2.99 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J= 8.1, 14.0 Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 1.95-1.75 (1H, m), NHが認められない。
6-((2R,3S)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 358 (M+H)+, RT 2.76分 (分析方法A); RT 2.23分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.34-7.24 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 5.25 (1H, d, J= 2.2 Hz), 5.02 (1H, dd, J= 51.6, 2.9 Hz), 4.91 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.32 (1H, dq, J= 4.1, 10.4 Hz), 3.79 (4H, t, J= 5.2 Hz), 3.63 (1H, t, J= 9.2 Hz), 3.51 (1H, dt, J= 7.0, 9.7 Hz), 3.24 (4H, dd, J= 4.1, 5.9 Hz), 3.05-2.99 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J= 8.1, 14.0 Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 1.95-1.75 (1H, m), NHが認められない。
実施例98:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例99:(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:ベンジル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
DAST(3.55mmol)を、無水DCM中のベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.62mmol、実施例88、ステップ1)の溶液に、-78℃で、滴下で加え、反応物をrtに終夜温めた。反応物を0℃に冷却し、NaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。相を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。DCM層を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
DAST(3.55mmol)を、無水DCM中のベンジル2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.62mmol、実施例88、ステップ1)の溶液に、-78℃で、滴下で加え、反応物をrtに終夜温めた。反応物を0℃に冷却し、NaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。相を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。DCM層を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン
ベンジル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、1.55mmol)からスタートする方法Eに従う。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ベンジル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(515mg、1.55mmol)からスタートする方法Eに従う。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン(97mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン(97mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.45mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(208mg、0.42mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCによる鏡像異性体の分離により精製して、表題化合物を得た。
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(208mg、0.42mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCによる鏡像異性体の分離により精製して、表題化合物を得た。
(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 2.84分 (分析方法A); RT 2.09分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 25/75 MeOH (0.1%DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.20 (3H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 5.27 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.80 (1H, d, J= 1.8 Hz), 4.35 (1H, dt, J= 4.6, 18.2 Hz), 3.76 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.51 (1H, dt, J= 2.2, 9.8 Hz), 3.42-3.35 (1H, m), 3.28-3.13 (5H, m), 2.88 (1H, td, J= 3, 14.3 Hz), 2.32-2.22 (1H, m), 1.92-1.74 (2H, m).
(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 2.84分 (分析方法A); RT 2.99分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 25/75 MeOH (0.1%DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.20 (3H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 5.27 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.80 (1H, d, J= 1.8 Hz), 4.35 (1H, dt, J= 4.6, 18.2 Hz), 3.76 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.51 (1H, dt, J= 2.2, 9.8 Hz), 3.42-3.35 (1H, m), 3.28-3.13 (5H, m), 2.88 (1H, td, J= 3, 14.3 Hz), 2.32-2.22 (1H, m), 1.92-1.74 (2H, m).
実施例100:6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1及び実施例101:6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体2
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート
EDC.HCl(3.25g、16.96mmol)及びDMAP(2.07g、19.96mmol)を、DCM(50mL)中の(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン(3g、11.3mmol)の溶液に加えた。メルドラム酸(1.63g、11.3mmol)を加え、得られた混合物をrtにて終夜撹拌した。反応物を1M硫酸水素カリウム、水及びブラインで洗浄した。DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
EDC.HCl(3.25g、16.96mmol)及びDMAP(2.07g、19.96mmol)を、DCM(50mL)中の(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン(3g、11.3mmol)の溶液に加えた。メルドラム酸(1.63g、11.3mmol)を加え、得られた混合物をrtにて終夜撹拌した。反応物を1M硫酸水素カリウム、水及びブラインで洗浄した。DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(R)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート
NaBH4(1.55g、40.92mmol)を、DCM(100mL)中のtert-ブチル(S)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(4g、10.23mmol)、及び酢酸(6.4mL、112mmol)の溶液に20分間にわたって0℃で少しずつ加えた。3時間後、反応物を水でクエンチし、層を分離した。DCM層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、層を分離した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
NaBH4(1.55g、40.92mmol)を、DCM(100mL)中のtert-ブチル(S)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(4g、10.23mmol)、及び酢酸(6.4mL、112mmol)の溶液に20分間にわたって0℃で少しずつ加えた。3時間後、反応物を水でクエンチし、層を分離した。DCM層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、層を分離した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル(S)-(1-フェニル-3-(2,2,5-トリメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロパン-2-イル)カルバメート
K2CO3(0.44g、3.18mmol)を、DMF(10mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(1g、2.65mmol)の溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.49mL、7.95mmol)を加えた。反応物をrtに終夜温めた。DMFを真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
K2CO3(0.44g、3.18mmol)を、DMF(10mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(1g、2.65mmol)の溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.49mL、7.95mmol)を加えた。反応物をrtに終夜温めた。DMFを真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:tert-ブチル(5R)-5-ベンジル-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-(1-フェニル-3-(2,2,5-トリメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(750mg、1.92mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、反応物を48時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(S)-(1-フェニル-3-(2,2,5-トリメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(750mg、1.92mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、反応物を48時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:(5R)-5-ベンジル-3-メチルピロリジン-2-オン
tert-ブチル(5R)-5-ベンジル-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(530mg、1.83mmol)を、ジオキサン(5mL)中の4M HClに溶解し、反応物をrtで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(5R)-5-ベンジル-3-メチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(530mg、1.83mmol)を、ジオキサン(5mL)中の4M HClに溶解し、反応物をrtで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(2R)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン
LiAlH4(3.28mL、3.27mmol、THF中の1M)を、THF(10mL)中の(5R)-5-ベンジル-3-メチルピロリジン-2-オン(310mg、1.64mmol)の溶液に滴下で加えた。反応物を5時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。反応物を0℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
LiAlH4(3.28mL、3.27mmol、THF中の1M)を、THF(10mL)中の(5R)-5-ベンジル-3-メチルピロリジン-2-オン(310mg、1.64mmol)の溶液に滴下で加えた。反応物を5時間加熱還流させ、次いでr.t.に冷却した。反応物を0℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。THFを真空で除去し、水性層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ7:4-(2-((2R)- 2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2R)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン(86mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.48mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応物をrt.に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCM中に溶解/懸濁し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2R)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン(86mg、0.49mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.48mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応物をrt.に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCM中に溶解/懸濁し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ8:6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1及び6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体2
4-(2-((2R)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.42mmol)からスタートする方法Eに従う。SFCによる精製によって、表題化合物を得た。
4-(2-((2R)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.42mmol)からスタートする方法Eに従う。SFCによる精製によって、表題化合物を得た。
6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンのジアステレオマー1;LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法B); RT 2.19分 (分析方法SFC4,YMC アミロース-C, 30% (IPA/ACN, 1:1)/ (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.23 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 5.20 (1H, d,J= 2.0 Hz), 4.85 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.11-4.05 (1H, m), 3.79 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.54 (1H, J= 8.4 Hz), 3.25-3.23 (4H, m), 2.98 (1H, dd, J=3.9, 13.8 Hz), 2.82 (1H, t, J= 8.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J= 8.4, 13.8 Hz), 2.35-2.25 (1H, m), 1.97 (1H, dd, J= 6.1, 12.4Hz), 1.64-1.56 (1H, m), 1.06 (3H, d, J= 6.8 Hz), NHが認められない。
6-((2R,4R*)-2-ベンジル-4-メチルピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンのジアステレオマー2;LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法B); RT 3.14分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 30% (IPA/ACN, 1:1)/ (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.20 (3H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 5.24 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.91 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.17-4.10 (1H, m), 3.77 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.54-3.49 (1H, m), 3.27-3.25 (4 H, m), 3.19 (1H, dd, J=3.4, 13.9Hz), 2.90 (1H, t, J= 9.6Hz), 2.64 (1H, dd, J= 8.9, 13.6 Hz), 2.22-2.11 (2H, m), 1.47-1.38 (1H, m), 1.03 (3H, d, J= 6.6 Hz), NHが認められない。
実施例102:(S)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例103:(R)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート
デス-マーチンペルヨージナン(4.92g、11.60mmol)を、DCM(30mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5g、10.55mmol)の溶液に0℃で少しずつ加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、2時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、透明油状物を得、次のステップに向けてさらなる精製なしで使用した。
デス-マーチンペルヨージナン(4.92g、11.60mmol)を、DCM(30mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5g、10.55mmol)の溶液に0℃で少しずつ加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、2時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、透明油状物を得、次のステップに向けてさらなる精製なしで使用した。
ステップ2:tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
臭化フェニルマグネシウム(9.4mL、9.40mmol、THF中の1M)を、THF(15mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g、7.23mmol)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。3時間後、反応物をrtに温め、水でクエンチした。THFを真空で除去した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
臭化フェニルマグネシウム(9.4mL、9.40mmol、THF中の1M)を、THF(15mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g、7.23mmol)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。3時間後、反応物をrtに温め、水でクエンチした。THFを真空で除去した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で除去して、残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
ステップ3:6,6-ジフルオロ-1-フェニルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン
イソプロパノール(20mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.23g、3.93mmol)の溶液に、KOtBu(44mg、0.39mmol)を加えた。反応物を3時間加熱還流させた。追加のKOtBu(440mg、3.93mmol)を加え、反応物を付加的に2時間加熱還流させた。反応物をrtに冷却し、溶媒を除去して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
イソプロパノール(20mL)中のtert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.23g、3.93mmol)の溶液に、KOtBu(44mg、0.39mmol)を加えた。反応物を3時間加熱還流させた。追加のKOtBu(440mg、3.93mmol)を加え、反応物を付加的に2時間加熱還流させた。反応物をrtに冷却し、溶媒を除去して、残留油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン
MeOH(5mL)中の6,6-ジフルオロ-1-フェニルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン(310mg、1.29mmol)の溶液に、NaOMe(0.25mL、1.36mmol、メタノール中の5.5M)及び20%水酸化パラジウム炭素を加えた。反応物を水素雰囲気(1雰囲気)下で48時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、セライトをさらなるMeOHで洗浄した。回収した濾液を1M HClで酸性化し(約pH3)、溶媒を除去して、残留物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。
MeOH(5mL)中の6,6-ジフルオロ-1-フェニルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン(310mg、1.29mmol)の溶液に、NaOMe(0.25mL、1.36mmol、メタノール中の5.5M)及び20%水酸化パラジウム炭素を加えた。反応物を水素雰囲気(1雰囲気)下で48時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、セライトをさらなるMeOHで洗浄した。回収した濾液を1M HClで酸性化し(約pH3)、溶媒を除去して、残留物を得、SCXクロマトグラフィー(50%MeOH/DCM、続いてメタノール中10%7Nメタノールアンモニア/メタノールで溶出する)により精製した。真空でのアンモニアの分画の濃縮により、表題化合物を得た。
ステップ5:4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応物をrt.に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCM中に溶解/懸濁し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応物をrt.に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をDCM中に溶解/懸濁し、水で洗浄し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(S)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリンからスタートする方法Eに従う
4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリンからスタートする方法Eに従う
(S)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 3.03分 (分析方法B); RT 4.65分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C, 15/85 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.22 (5H, m), 5.32 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J= 1.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.90-3.74 (6H, m), 3.29-3.26 (4H, m), 3.19 (1H, dd, J= 4.3, 14.2 Hz), 2.50-2.25 (2H, m).
(R)-6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 376 (M+H)+, RT 3.03分 (分析方法B); RT 5.53分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C, 15/85 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.22 (5H, m), 5.32 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J= 1.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.90-3.74 (6H, m), 3.29-3.26 (4H, m), 3.19 (1H, dd, J= 4.3, 14.2 Hz), 2.50-2.25 (2H, m).
実施例104:(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例105:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(E)-2-ベンジリデン-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート
LDA(2.58mL、5.16mmol、THF中の2M)を、乾燥THF(15mL)中のtert-ブチル3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1g、4.69mmol)の溶液に、-40℃で、滴下で加えた。反応物を-40℃で1時間撹拌した後で、ベンズアルデヒド(1.43mL、14.08mmol)を滴下で加えた。反応物を3時間かけてrtに温めた。反応物を、水の添加によりクエンチし、THFを減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
LDA(2.58mL、5.16mmol、THF中の2M)を、乾燥THF(15mL)中のtert-ブチル3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1g、4.69mmol)の溶液に、-40℃で、滴下で加えた。反応物を-40℃で1時間撹拌した後で、ベンズアルデヒド(1.43mL、14.08mmol)を滴下で加えた。反応物を3時間かけてrtに温めた。反応物を、水の添加によりクエンチし、THFを減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(E)-2-ベンジリデン-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(300mg、1mmol)を、MeOH(100mL)に溶解し、得られた溶液を、Pd/C(10%)カートリッジを使用してH-Cube(30bar、r.t.、1mL/分)に通した。回収した溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(E)-2-ベンジリデン-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(300mg、1mmol)を、MeOH(100mL)に溶解し、得られた溶液を、Pd/C(10%)カートリッジを使用してH-Cube(30bar、r.t.、1mL/分)に通した。回収した溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1.95g、6.4mmol)をデオキソフルオル(deoxofluor)(21mL、THF中50%)に溶解し、反応物をrtにて4日間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3の慎重な添加によりクエンチした。得られた水性層をDCMで抽出し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1.95g、6.4mmol)をデオキソフルオル(deoxofluor)(21mL、THF中50%)に溶解し、反応物をrtにて4日間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3の慎重な添加によりクエンチした。得られた水性層をDCMで抽出し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン
tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-カルボキシレート(15mg、0.046mmol)からスタートする実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-カルボキシレート(15mg、0.046mmol)からスタートする実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ5:4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン(270mg、1.2mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(401mg、1.2mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン(270mg、1.2mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(401mg、1.2mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(264mg、0.5mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(264mg、0.5mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 404 (M+H)+, RT 3.02分 (分析方法A); RT 2.27分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-4, 35/65 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.12 (5H, m), 5.17 (1H, d, J= 1.9 Hz), 4.75 (1H, d, J= 1.8 Hz), 4.35 - 4.20 (1H,m), 3.71 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.60 - 3.51 (1H, m), 3.34 - 3.25 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J= 3.6, 13.5 Hz), 3.11 - 3.00 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J= 10.2, 14.6 Hz), 2.24 - 1.98 (2H, m), 1.82 - 1.65 (4H, m), NHが認められない。
(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 404 (M+H)+, RT 3.02分 (分析方法A); RT 2.74分 (分析方法SFC4,LUX セルロース-4, 35/65 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.12 (5H, m), 5.17 (1H, d, J= 1.9 Hz), 4.75 (1H, d, J= 1.8 Hz), 4.35 - 4.20 (1H,m), 3.71 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.60 - 3.51 (1H, m), 3.34 - 3.25 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J= 3.6, 13.5 Hz), 3.11 - 3.00 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J= 10.2, 14.6 Hz), 2.24 - 1.98 (2H, m), 1.82 - 1.65 (4H, m), NHが認められない。
実施例106:6-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-2-ベンジル-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(118mg、0.39mmol、実施例104、ステップ2)からスタートする実施例88、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル-2-ベンジル-3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(118mg、0.39mmol、実施例104、ステップ2)からスタートする実施例88、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)からスタートする実施例90、ステップ1の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)からスタートする実施例90、ステップ1の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン
tert-ブチル-(2S,3S)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(60mg、0.17mmol)を使用してスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。表題化合物を、飽和水溶液炭酸水素ナトリウムでの遊離塩基化の後で得た。
tert-ブチル-(2S,3S)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(60mg、0.17mmol)を使用してスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。表題化合物を、飽和水溶液炭酸水素ナトリウムでの遊離塩基化の後で得た。
ステップ4:4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン(30mg、0.18mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(36mg、0.11mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン(30mg、0.18mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(36mg、0.11mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:6-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(35mg、0.06mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(1.33mg、5%)を得た。LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 2.99分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.28-7.16 (5H, m), 6.16 (1H, dd, J= 72.9, 76.9 Hz), 5.20 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J= 2Hz), 4.54-4.50 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.76 (4H, t, J= 5 Hz), 3.5-3.36 (2H, m), 3.16 (4H, dd, J= 3.7, 6.1Hz), 3.01-2.99 (2H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.78-1.66 (3H, m), 1.59-1.52 (1H, m), NHが認められない。
4-(2-((2S*,3S*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(35mg、0.06mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(1.33mg、5%)を得た。LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 2.99分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.28-7.16 (5H, m), 6.16 (1H, dd, J= 72.9, 76.9 Hz), 5.20 (1H, d, J= 2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J= 2Hz), 4.54-4.50 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.76 (4H, t, J= 5 Hz), 3.5-3.36 (2H, m), 3.16 (4H, dd, J= 3.7, 6.1Hz), 3.01-2.99 (2H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.78-1.66 (3H, m), 1.59-1.52 (1H, m), NHが認められない。
実施例107:6-((2S,*3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体1及び実施例108:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体2
ステップ1:tert-ブチル-(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(1.19g、3.9mmol、実施例106、ステップ1)からスタートする実施例88、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3S*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(1.19g、3.9mmol、実施例106、ステップ1)からスタートする実施例88、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルアゼパン-1-カルボキシレート(1.09g、2.66mmol)からスタートする実施例88、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3R*)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルアゼパン-1-カルボキシレート(1.09g、2.66mmol)からスタートする実施例88、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)からスタートする実施例88、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)からスタートする実施例88、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
ステップ4:(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-カルボキシレート(102mg、0.38mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-カルボキシレート(102mg、0.38mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ5:4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン(98mg、0.48mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.48mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン(98mg、0.48mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(150mg、0.48mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体1及び6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体2
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(52mg、0.1mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(52mg、0.1mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、ジアステレオマー1;LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 2.98分 (分析方法A); RT 0.99分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.14 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.75 (1H, d, J= 2.2 Hz), 3.76-3.71 (5H, m), 3.41 (3H, s), 3.39-3.33 (1H, m), 3.22 (1H, t, J= 8.1 Hz), 3.15-3.06 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J= 7.6, 14.2 Hz), 2.79-2.72 (1H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.68-1.52 (3H, m), 1.39-1.28 (1H, m), NHが認められない。
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシアゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、ジアステレオマー2;LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 2.98分 (分析方法A); RT 1.47分 (分析方法SFC4,YMC セルロース-C, 30/70 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.14 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.75 (1H, d, J= 2.2 Hz), 3.76-3.71 (5H, m), 3.41 (3H, s), 3.39-3.33 (1H, m), 3.22 (1H, t, J= 8.1 Hz), 3.15-3.06 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J= 7.6, 14.2 Hz), 2.79-2.72 (1H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.68-1.52 (3H, m), 1.39-1.28 (1H, m), NHが認められない。
実施例109:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体1及び実施例110:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体2
ステップ1:tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(250mg、0.82mmol、実施例107、ステップ2)を使用することからスタートする実施例90、ステップ1の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(250mg、0.82mmol、実施例107、ステップ2)を使用することからスタートする実施例90、ステップ1の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
ステップ2:(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(210mg、0.59mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
tert-ブチル-(2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(210mg、0.59mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
rac-(2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン(70mg、0.27mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(92mg、0.27mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、rac-(2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン約70%及び表題化合物約20%の混合物(75mg)を透明油状物として得た。反応は、Cs2CO3を塩基として使用する方法Dを使用して、この混合物で繰り返した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
rac-(2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン(70mg、0.27mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(92mg、0.27mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、rac-(2S,3R)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン約70%及び表題化合物約20%の混合物(75mg)を透明油状物として得た。反応は、Cs2CO3を塩基として使用する方法Dを使用して、この混合物で繰り返した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体1及び6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、立体異性体2
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(60mg、0.11mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(60mg、0.11mmol)からスタートする方法Eに従う。残留物を逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、ジアステレオマー1;LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法B); RT 3.64分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 20/80 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.25-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 6.34 (1H, t, J= 73.9 Hz), 5.14 (1H, d, J= 2.0 Hz). 4.76 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.21 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 3.73 (4H, t, J= 4.5 Hz), 3.46-3.42 (1H, m), 3.16-3.05 (5H, m), 2.88 (1H, d, J= 8.1, 13.8 Hz), 2.76-2.69 (1H,m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.88-1.72 (2H, m), 1.65-1.60 (2H, m), 1.49-1.38 (1H, m), NHが認められない
6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-(ジフルオロメトキシ)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン、ジアステレオマー2;LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 3.03分 (分析方法A); RT 3.14分 (分析方法SFC1,YMC アミロース-C, 20/80 IPA (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.25-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 6.34 (1H, t, J= 73.9 Hz), 5.14 (1H, d, J= 2.0 Hz). 4.76 (1H, d, J= 2.1 Hz), 4.21 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 3.73 (4H, t, J= 4.5 Hz), 3.46-3.42 (1H, m), 3.16-3.05 (5H, m), 2.88 (1H, d, J= 8.1, 13.8 Hz), 2.76-2.69 (1H,m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.88-1.72 (2H, m), 1.65-1.60 (2H, m), 1.49-1.38 (1H, m), NHが認められない
実施例111:6-(2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジエチルエーテル(0.3M)中のN-Boc-ピロリジン(751mg、4.4mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、sec-BuLi(1.3eq.、シクロヘキサン中の0.86M溶液)を-78℃で加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(1.00g、5.2mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ジエチルエーテル(0.3M)中のN-Boc-ピロリジン(751mg、4.4mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、sec-BuLi(1.3eq.、シクロヘキサン中の0.86M溶液)を-78℃で加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(1.00g、5.2mmol)を、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-フルオロ-5-(ピロリジン-2-イルメチル)ピリジン
DCM(0.42M)中のtert-ブチル2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.53mmol)の溶液に、TFA(0.42M)を加え、混合物をrtにて1時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。DCM:MeOH、1:1、次いで3:1 DCM:メタノール中7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
DCM(0.42M)中のtert-ブチル2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.53mmol)の溶液に、TFA(0.42M)を加え、混合物をrtにて1時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。DCM:MeOH、1:1、次いで3:1 DCM:メタノール中7Nアンモニアで連続的に溶出するSCXカートリッジにより精製した。メタノール分画中のアンモニアを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-(2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-フルオロ-5-(ピロリジン-2-イルメチル)ピリジン(60mg、0.33mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(110mg、0.33mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
2-フルオロ-5-(ピロリジン-2-イルメチル)ピリジン(60mg、0.33mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(110mg、0.33mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって表題化合物を得た。
ステップ4:6-(2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(119mg、0.25mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてMeCN/H2Oからの凍結乾燥による精製によって表題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 2.57分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.73 (1H, dt, J=2.5, 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.9, 8.5 Hz), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.42 - 4.38 (1H, m), 3.82 - 3.78 (4H, m), 3.46 - 3.39 (1H, m), 3.28 - 3.23 (5H, m), 3.00 (1H, dd, J=3.9, 14.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J=8.5, 14.0 Hz), 2.02 - 1.91 (2H, m), 1.82 - 1.75 (2H, m), NHが認められない。
4-(2-(2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(119mg、0.25mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてMeCN/H2Oからの凍結乾燥による精製によって表題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 2.57分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.73 (1H, dt, J=2.5, 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.9, 8.5 Hz), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.42 - 4.38 (1H, m), 3.82 - 3.78 (4H, m), 3.46 - 3.39 (1H, m), 3.28 - 3.23 (5H, m), 3.00 (1H, dd, J=3.9, 14.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J=8.5, 14.0 Hz), 2.02 - 1.91 (2H, m), 1.82 - 1.75 (2H, m), NHが認められない。
以下の実施例は、以下に挙げられているハロゲン化アルキル(alkly halide)を使用して、実施例111に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。バックワルド条件の方法C又は方法Dを使用して、アミンをスキャフォールド1にカップリングする。逆相分取HPLCによる精製によって、表題化合物が得られる。
中間体32:(R)-4-(2-((1S,3S,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体33:(R)-4-(2-((1R,3R,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体34:(R)-4-(2-((1R,3S,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体35:(R)-4-(2-((1S,3R,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体33:(R)-4-(2-((1R,3R,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体34:(R)-4-(2-((1R,3S,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
中間体35:(R)-4-(2-((1S,3R,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
ステップ1:tert-ブチル3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート
Boc無水物(1.05eq.)及び水(0.2M)中のNaHCO3(5eq.)の溶液を、THF(0.6M)中の3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(2.0g、15.0mmol)の懸濁液に加えた。得られた二相混合物をr.t.で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機相乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
Boc無水物(1.05eq.)及び水(0.2M)中のNaHCO3(5eq.)の溶液を、THF(0.6M)中の3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(2.0g、15.0mmol)の懸濁液に加えた。得られた二相混合物をr.t.で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機相乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル2-ベンジル-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート
tert-ブチル3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(3.0g、15mmol)及び臭化ベンジル(3.6mL、30.4mmol)からスタートする中間体1、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~5%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物が得られる。
tert-ブチル3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(3.0g、15mmol)及び臭化ベンジル(3.6mL、30.4mmol)からスタートする中間体1、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~5%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物が得られる。
ステップ3:2-ベンジル-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
tert-ブチル2-ベンジル-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(615mg、2.14mmol)からスタートする中間体1、ステップ3の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(615mg、2.14mmol)からスタートする中間体1、ステップ3の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。
ステップ4:(R)-4-(2-((1R,3R,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン、(R)-4-(2-((1R,3S,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン、(R)-4-(2-((1S,3R,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン、(R)-4-(2-((1S,3S,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(430mg、<2.14mmol、実施例62、ステップ3)及び(R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(746mg、2.14mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCによる精製により、それぞれ中間体32(192mg、18%)、中間体33(185mg、17%)、中間体34(105mg、10%)及び中間体35(137mg、13%)を得た。
3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(430mg、<2.14mmol、実施例62、ステップ3)及び(R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(746mg、2.14mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。逆相分取HPLC、続いてSFCによる精製により、それぞれ中間体32(192mg、18%)、中間体33(185mg、17%)、中間体34(105mg、10%)及び中間体35(137mg、13%)を得た。
実施例115:6-((1S,3S,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン
中間体32(192mg、0.38mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLCによる精製、続いてMeCN/H2Oからの凍結乾燥により、表題化合物(NMR nOe実験により割り当てられるベンジル基と橋頭プロトンとの間の相対立体化学)を得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.19分 (分析方法B), RT 2.23分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C 25/75 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.30 (2H, m), 7.27 - 7.19 (3H, m), 5.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.53 (1H, s), 3.94 (1H, dd, J=2.3, 11.5 Hz), 3.71 - 3.60 (2H, m), 3.42 (2H, dd, J=14.5, 14.5 Hz), 3.20 (1H, dd, J=3.8, 9.2 Hz), 2.99 - 2.84 (2H, m), 2.65 - 2.54 (2H, m), 2.45 - 2.42 (1H, m), 2.02 (1H, d, J=10.8 Hz), 1.72 - 1.59 (3H, m), 1.45 (1H, d, J=10.2 Hz), 1.26 - 1.21 (4H, m), NHが認められない。
実施例116:6-((1R,3R,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン
中間体33(185mg、0.37mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料をDMSO/水で処理し、得られた固体を濾過により回収した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を得た(NMR nOe実験により割り当てられるベンジル基と橋頭プロトンとの間の相対立体化学)LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.04分 (分析方法A), RT 2.52分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C 25/75 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (2H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.28 - 7.18 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.42 (1H, s), 3.94 (1H, dd, J=2.1, 11.5 Hz), 3.68 - 3.60 (2H, m), 3.41 (2H, dd, J=12.5, 28.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J=3.9, 9.0 Hz), 2.98 - 2.87 (2H, m), 2.67 - 2.52 (2H, m), 2.45 - 2.45 (1H, m), 2.03 (1H, d, J=10.5 Hz), 1.71 - 1.60 (3H, m), 1.45 (1H, d, J=10.1 Hz), 1.30 - 1.24 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz), NHが認められない。
実施例117:6-((1R,3S,4S)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン
中間体34(105mg、0.21mmol)からスタートする方法Eに従う。逆相分取HPLC、続いてMeCN/H2Oからの凍結乾燥による精製によって、表題化合物を得た(NMR nOe実験により割り当てられるベンジル基と橋頭プロトンとの間の相対立体化学)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.20分 (分析方法B), RT 2.59分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C 25/75 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (1H,br s), 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.21 (3H, m), 5.19 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.31 (1H, s), 3.95 (1H, dd, J=2.3, 11.5 Hz), 3.86 - 3.79 (1H, m), 3.72 - 3.60 (2H, m), 3.44 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J=4.1, 14.1 Hz), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.65 - 2.53 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.04 - 1.98 (1H, m), 1.86 - 1.80 (2H, m), 1.63 - 1.55 (2H, m), 1.47 (1H, d, J=9.7 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.1 Hz).
実施例118:6-((1S,3R,4R)-3-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン
中間体35(137mg、0.27mmol)からスタートする方法Eに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~15%MeOH/EtOAc)、続いて第2のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~6%MeOH/DCM)及びMeCN/H2Oからの凍結乾燥による精製によって、表題化合物を得た(NMR nOe実験により割り当てられるベンジル基と橋頭プロトンとの間の相対立体化学)。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 3.03分 (分析方法A), RT 3.04分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C 25/75 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (2H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.25 - 7.19 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.23 (1H, s), 3.94 (1H, ddd, J=1.3, 3.4, 11.6 Hz), 3.83 - 3.77 (1H, m), 3.68 - 3.61 (2H, m), 3.48 (1H, td, J=2.0, 12.7 Hz), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=4.2, 14.3 Hz), 2.91 (1H, dt, J=3.6, 12.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J=9.9, 14.1 Hz), 2.57 (1H, dd, J=10.5, 12.6 Hz), 2.47 (1H, s), 2.06 - 1.98 (1H, m), 1.84 - 1.77 (2H, m), 1.65 - 1.56 (2H, m), 1.48 (1H, d, J=9.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz), NHが認められない。
以下の実施例は、2-ベンジル-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びスキャフォールド1からスタートする実施例115に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。相対cis/trans立体化学をNMR nOe実験により判定した。
以下の実施例は、必要に応じてスキャフォールド1又は2を使用して、挙げられているBoc保護ピロリジン及びハロゲン化アルキルからスタートする実施例115に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。Boc脱保護は、TFAの代わりにジオキサン中の4M HClを使用して達成された。これらの実施例では、ジアステレオマーを最終ステップで分離し、続いて各ジアステレオマーの鏡像異性体を分離した。相対cis/trans立体化学をNMR nOe実験により判定した。
実施例142:6-((1S,2R,4R,5R)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例143:6-((1R,2S,4S,5S)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
テトラメチルエチレンジアミン(540μL、3.6mmol)を、Et2O(12mL)中のtert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(982mg、3.6mmol、中間体1、ステップ2)の溶液に、窒素下で加えた。反応物を-78℃に冷却し、sec-BuLi(3.3mL、4.7mmol、シクロヘキサン中の1.4M)を加え、反応物を-35℃に1時間温めた。反応物を-78℃に冷却し、ヨウ化メチル(450μL、7.2mmol)を滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~3%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
テトラメチルエチレンジアミン(540μL、3.6mmol)を、Et2O(12mL)中のtert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(982mg、3.6mmol、中間体1、ステップ2)の溶液に、窒素下で加えた。反応物を-78℃に冷却し、sec-BuLi(3.3mL、4.7mmol、シクロヘキサン中の1.4M)を加え、反応物を-35℃に1時間温めた。反応物を-78℃に冷却し、ヨウ化メチル(450μL、7.2mmol)を滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を終夜ゆっくりrtに戻した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離し、水溶液をEt2O(x2)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~3%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ2:(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
tert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(130mg、0.45mmol)をHCl(3mL、ジオキサン中の4M)に溶解した。1.5時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(130mg、0.45mmol)をHCl(3mL、ジオキサン中の4M)に溶解した。1.5時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ3:4-(2-((1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(75mg、0.40mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(134mg、0.40mmol、スキャフォールド1)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~15%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
(1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(75mg、0.40mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(134mg、0.40mmol、スキャフォールド1)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~15%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((1S,2R,4R,5R)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((1R,2S,4S,5S)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(53mg、0.11mmol)からの方法Eに従う。粗生成物材料を、異性体を分離するためのキラルSFCにより精製した。
4-(2-((1R*,2S*,5S*)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(53mg、0.11mmol)からの方法Eに従う。粗生成物材料を、異性体を分離するためのキラルSFCにより精製した。
6-((1S,2R,4R,5R)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンを、MECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.10分 (分析方法B), RT 1.44分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-SC 35/65 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 - 7.15 (3H, m), 7.15 - 7.10 (2H, m), 5.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.44 (1H, dd, J=3.2, 9.2 Hz), 3.83 - 3.71 (5H, m), 3.29 - 3.23 (4H, m), 2.97 - 2.89 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=9.3, 13.1 Hz), 1.61 - 1.54 (1H, m), 1.44 - 1.38 (1H, m), 1.21 (3H, d, J=5.6 Hz), 0.50 - 0.45 (2H, m), NHが認められない。
6-((1R,2S,4S,5S)-2-ベンジル-4-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンを、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~10%MeOH/EtOAc)により再精製し、MECN/H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 366 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法B), RT 3.16分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-SC 35/65 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (3H, dd, J=6.9, 13.3 Hz), 7.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.00 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.27 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 3.81 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.73 - 3.67 (1H, m), 3.26 (4H, q, J=4.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=2.7, 13.5 Hz), 2.60 (1H, dd, J=9.1, 13.4 Hz), 1.63 - 1.56 (1H, m), 1.49 - 1.42 (1H, m), 1.21 (3H, d, J=5.8 Hz), 0.55 - 0.43 (2H, m), NHが認められない。
実施例144:6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例145:6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
乾燥DCM(0.1M)中の2-(4-メトキシベンジル)ピロリジン(376mg、1.97mmol)の溶液に、TFAA(2.0eq.)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を撹拌しながら24時間かけてrtに温めた。反応物を0℃に冷却することによりクエンチし、H2O、続いて飽和NaHCO3水溶液で処理した。混合物をDCMで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
乾燥DCM(0.1M)中の2-(4-メトキシベンジル)ピロリジン(376mg、1.97mmol)の溶液に、TFAA(2.0eq.)を、N2下で、0℃で加えた。混合物を撹拌しながら24時間かけてrtに温めた。反応物を0℃に冷却することによりクエンチし、H2O、続いて飽和NaHCO3水溶液で処理した。混合物をDCMで希釈し、層を分離した。有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
乾燥DCM(0.2M)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(243mg、0.85mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。三臭化ホウ素(4.25mL、4.25mmol、DCM中の1M溶液)を加えた。2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、1時間激しく(vigourously)撹拌した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
乾燥DCM(0.2M)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(243mg、0.85mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。三臭化ホウ素(4.25mL、4.25mmol、DCM中の1M溶液)を加えた。2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、1時間激しく(vigourously)撹拌した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
乾燥THF(3mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(250mg、0.92mmol)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.83mmol)アルコールの溶液を、PPh3(1.3mmol)及びDIAD(1.3mmol)で、r.t.で処理した。反応物をr.t.で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
乾燥THF(3mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(250mg、0.92mmol)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.83mmol)アルコールの溶液を、PPh3(1.3mmol)及びDIAD(1.3mmol)で、r.t.で処理した。反応物をr.t.で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン
MeOH(7mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(224mg)の溶液を、K2CO3(420mg、3.04mmol)で、rtで処理した。混合物を60℃で1時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を濃縮し、DCM(20mL)と水(10mL)との間で分配した残留物を、疎水性フリットに通し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。
MeOH(7mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(224mg)の溶液を、K2CO3(420mg、3.04mmol)で、rtで処理した。混合物を60℃で1時間撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を濃縮し、DCM(20mL)と水(10mL)との間で分配した残留物を、疎水性フリットに通し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ5:4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(155mg、0.62mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(211mg、0.63mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。16時間後、さらにBINAP(0.13mmol)及びPd2(dba)3(64μmol)を加え、チューブをN2で3回脱ガスし、加熱を100℃で22時間続けた。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、さらなる精製なしで使用した。
2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(155mg、0.62mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(211mg、0.63mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。16時間後、さらにBINAP(0.13mmol)及びPd2(dba)3(64μmol)を加え、チューブをN2で3回脱ガスし、加熱を100℃で22時間続けた。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、さらなる精製なしで使用した。
ステップ6:6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
TFA(5mL)中の4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの粗生成物を使用した)の溶液を、rtで1~17時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗混合物を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
TFA(5mL)中の4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの粗生成物を使用した)の溶液を、rtで1~17時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗混合物を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 2.79分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.55 - 4.46 (1H, m), 4.09 - 4.01 (1H, m), 3.79 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.9, 10.2 Hz), 3.49 - 3.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.32 - 3.23 (5H, m), 2.89 (1H, dd, J=3.7, 13.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J=8.4, 13.9 Hz), 1.97 - 1.75 (5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz).
6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 2.79分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.51 (1H, qt, J=5.6, 6.1 Hz), 4.05 (1H, dd, J=8.5, 8.5 Hz), 3.79 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.8, 10.2 Hz), 3.50 - 3.42 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.32 - 3.22 (5H, m), 2.89 (1H, dd, J=3.8, 13.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J=8.3, 13.9 Hz), 1.97 - 1.75 (4H, m), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz), NHが認められない。
実施例146:(R)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン及び実施例147:(S)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:2-(3-メトキシベンジル)ピロリジニウム塩酸塩
4M HCl/ジオキサン(25mL)中のtert-ブチル2-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.68g、12.6mmol)の溶液を、rtで1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、不純表題化合物を得た。
4M HCl/ジオキサン(25mL)中のtert-ブチル2-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.68g、12.6mmol)の溶液を、rtで1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、不純表題化合物を得た。
ステップ2:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
DIPEA(4.4mL、25.3mmol)を、乾燥DCM(120mL)中の2-(3-メトキシベンジル)ピロリジニウム塩酸塩(以前のステップからの2.87g混合物)の溶液に、0℃で加えた。TFAA(3.5mL、25.2mmol)を5分にわたって加え、反応物を16時間かけてrtに温めた。17時間後、TFAA(3.5mL、25.2mL)を加えた。さらに4時間後、TFAA(1.3mL)をr.t.で加えた。反応混合物をrtでさらに1.5時間撹拌した後で、0℃に冷却した。反応混合物を水(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチした。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、1M Na2CO3(2x30mL)で洗浄し、1M HCl(30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た。
DIPEA(4.4mL、25.3mmol)を、乾燥DCM(120mL)中の2-(3-メトキシベンジル)ピロリジニウム塩酸塩(以前のステップからの2.87g混合物)の溶液に、0℃で加えた。TFAA(3.5mL、25.2mmol)を5分にわたって加え、反応物を16時間かけてrtに温めた。17時間後、TFAA(3.5mL、25.2mL)を加えた。さらに4時間後、TFAA(1.3mL)をr.t.で加えた。反応混合物をrtでさらに1.5時間撹拌した後で、0℃に冷却した。反応混合物を水(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチした。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、1M Na2CO3(2x30mL)で洗浄し、1M HCl(30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(2.42g、8.42mmol)からスタートする実施例11、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を20mL飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。残留物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(2.42g、8.42mmol)からスタートする実施例11、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を20mL飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。残留物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ4:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(以前のステップからの550mg混合物)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.98mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(以前のステップからの550mg混合物)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(3.98mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ5:2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(以前のステップからの564mg混合物)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(以前のステップからの564mg混合物)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ6:4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(159mg、0.61mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(201mg、0.61mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(159mg、0.61mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(201mg、0.61mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ7:(R)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン及び(S)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの171mg)からスタートする方法Eに従う。逆相HPLC、次いでキラルSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの171mg)からスタートする方法Eに従う。逆相HPLC、次いでキラルSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
(R)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン。LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.78分 (分析方法A), RT 1.92分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.82 - 6.73 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.05 - 3.93 (3H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.60 - 3.53 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=6.7, 9.0 Hz), 3.29 - 3.25 (1H, m), 3.23 (4H, dd, J=4.2, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=4.2, 13.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J=8.3, 13.6 Hz), 2.04 - 1.86 (6H, m), 1.81 - 1.71 (3H, m).
(S)-4-モルホリノ-6-(2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン。LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.79分 (分析方法A), RT 0.94分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.82 - 6.73 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.05 - 3.93 (3H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.60 - 3.53 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=6.7, 9.0 Hz), 3.29 - 3.25 (1H, m), 3.23 (4H, dd, J=4.2, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=4.2, 13.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J=8.3, 13.6 Hz), 2.04 - 1.86 (6H, m), 1.81 - 1.71 (3H, m).
実施例148:6-((R)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例149:6-((S)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(550mg、実施例13、ステップ3)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(3.99mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-ヒドロキシベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(550mg、実施例13、ステップ3)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(3.99mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(381mg)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(381mg)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(249mg、0.75mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(181mg、0.73mmol、スキャフォールド1)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン(249mg、0.75mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(181mg、0.73mmol、スキャフォールド1)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ4:6-((R)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((S)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(289mg、0.53mmol)からの方法Eに従う。逆相HPLC、次いでキラルSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(289mg、0.53mmol)からの方法Eに従う。逆相HPLC、次いでキラルSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
6-((R)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 2.83分 (分析方法A), RT 1.34分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.83 - 6.79 (1H, m), 6.77 - 6.73 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=6.1, 10.5, 12.3 Hz), 4.04 (1H, dd, J=4.0, 8.0 Hz), 3.79 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2 Hz), 3.47 (2H, dd, J=4.4, 10.2 Hz), 3.41 (3H, s), 3.31 - 3.22 (6H, m), 2.95 (1H, dd, J=3.8, 13.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz), 1.99 - 1.84 (4H, m), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz).
6-((S)-2-(3-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 2.84分 (分析方法A), RT 0.77分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50 IPA (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 6.78 - 6.73 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.56 - 4.50 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J=3.6, 8.0 Hz), 3.79 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.9, 10.2 Hz), 3.50 - 3.43 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.30 - 3.22 (5H, m), 2.94 (1H, dd, J=3.9, 13.7 Hz), 2.62 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz), 2.00 - 1.84 (4H, m), 1.29 (3H, d, J=6.1 Hz), NHが認められない。
実施例150:6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例151:6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン
TFAA(0.63mL、4.53mmol)を、乾燥DCM(25mL)中の2-(4-メトキシベンジル)アゼパンシュウ酸塩(619mg、2.00mmol)の溶液に、0℃で、窒素下で加えた(注記:強い発熱性)。混合物を、rtで18時間撹拌した。DIPEA(3x199μL、3x1.14mmol、3時間間隔で)を、完全な変換が観察されるまで加えた。反応物を0℃に冷却すること、及び1mL H2O、続いて1mL飽和NaHCO3水溶液で処理することによりクエンチした。反応混合物を10mL DCMで希釈し、乾燥させた(相分離器)。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得、さらなる精製なしで使用した。
TFAA(0.63mL、4.53mmol)を、乾燥DCM(25mL)中の2-(4-メトキシベンジル)アゼパンシュウ酸塩(619mg、2.00mmol)の溶液に、0℃で、窒素下で加えた(注記:強い発熱性)。混合物を、rtで18時間撹拌した。DIPEA(3x199μL、3x1.14mmol、3時間間隔で)を、完全な変換が観察されるまで加えた。反応物を0℃に冷却すること、及び1mL H2O、続いて1mL飽和NaHCO3水溶液で処理することによりクエンチした。反応混合物を10mL DCMで希釈し、乾燥させた(相分離器)。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オンからスタートする実施例11、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-メトキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オンからスタートする実施例11、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。有機層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン(1.37mmol)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(270μL、2.76mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-ヒドロキシベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン(1.37mmol)及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(270μL、2.76mmol)からスタートする実施例11、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)ピロリジン
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン(0.93mmol)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。18時間後、H2O(2mL)及びKOH(3.70mmol)を加え、反応物を60℃で撹拌した。43時間後、反応混合物を濃縮し、20mL H2O及び20mL DCMで希釈し、疎水性フリットに通し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)エタン-1-オン(0.93mmol)からスタートする実施例11、ステップ4の調製について記載されている方法に従う。18時間後、H2O(2mL)及びKOH(3.70mmol)を加え、反応物を60℃で撹拌した。43時間後、反応混合物を濃縮し、20mL H2O及び20mL DCMで希釈し、疎水性フリットに通し、有機層を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ5:4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン
乾燥ジオキサン(4.5mL)中に溶液として加えられる4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(221mg、0.66mmol、スキャフォールド1)及び2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン(189mg、0.68mmol、)からスタートする方法Dに従う。濾液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
乾燥ジオキサン(4.5mL)中に溶液として加えられる4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(221mg、0.66mmol、スキャフォールド1)及び2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン(189mg、0.68mmol、)からスタートする方法Dに従う。濾液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ6:6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの粗生成物を使用した)からスタートする方法Eに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%MeOH/EtOAc)により部分的に精製し、表題化合物を含有する分画をSFCによりさらに精製して、表題化合物を得た。
4-(2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-(2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン(以前のステップからの粗生成物を使用した)からスタートする方法Eに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%MeOH/EtOAc)により部分的に精製し、表題化合物を含有する分画をSFCによりさらに精製して、表題化合物を得た。
6-((R)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 456 (M+H)+, RT 2.90分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.34 (1H, s), 5.25 (1H, s), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.72 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J=5.7, 10.9 Hz), 3.45 (1H, dd, J=4.2, 10.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.19 - 3.13 (4H, m), 3.02 - 2.92 (1H, m), 2.78 - 2.72 (1H, m), 2.66 - 2.58 (1H, m), 1.90 - 1.86 (1H, m), 1.77 - 1.62 (3H, m), 1.48 - 1.38 (2H, m), 1.30 - 1.25 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.11 - 1.01 (1H, m), 1Hが認められない。
6-((S)-2-(4-(((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ベンジル)アゼパン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 456 (M+H)+, RT 2.91分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.38 - 5.31 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.72 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J=5.8, 10.3 Hz), 3.45 (1H, dd, J=4.5, 10.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.19 - 3.13 (4H, m), 2.96 (1H, t, J=13.0 Hz), 2.74 (1H, dd, J=4.4, 13.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=8.0, 13.1 Hz), 1.91 - 1.83 (1H, m), 1.77 - 1.59 (3H, m), 1.51 - 1.38 (2H, m), 1.31 - 1.20 (4H, m), 1.12 - 1.01 (1H, m), 1Hが認められない。
実施例152:6-[(2R)-2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン及び実施例153:6-[(2S)-2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン
ステップ1:メチル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート
L-プロリンメチルエステル塩酸塩(545mg、3.29mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1.10g、3.29mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、そのまま次のステップで反応させた。
L-プロリンメチルエステル塩酸塩(545mg、3.29mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1.10g、3.29mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Cに従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、そのまま次のステップで反応させた。
ステップ2:メチル2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート
LHMDS(3.1mL、3.06mmol、THF中の1M溶液)を、乾燥THF(7mL)中のメチル(2S)-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(770mg、1.8mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、-25℃で加えた。1時間後、臭化ベンジル(0.43mL、3.6mmol)を加え、r.t.に戻した。1時間後、混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(x2)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
LHMDS(3.1mL、3.06mmol、THF中の1M溶液)を、乾燥THF(7mL)中のメチル(2S)-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(770mg、1.8mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、-25℃で加えた。1時間後、臭化ベンジル(0.43mL、3.6mmol)を加え、r.t.に戻した。1時間後、混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(x2)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:[2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-イル]メタノール
LiAlH4(0.68mL、1.36mmol、THF中の2M溶液)を、乾燥THF(6.8mL)中のメチル2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(701mg、1.36mmol)の溶液にr.t.で加えた。撹拌した後で1時間、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、水(10mL)で希釈した。反応混合物をDCM(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
LiAlH4(0.68mL、1.36mmol、THF中の2M溶液)を、乾燥THF(6.8mL)中のメチル2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(701mg、1.36mmol)の溶液にr.t.で加えた。撹拌した後で1時間、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、水(10mL)で希釈した。反応混合物をDCM(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ4:4-[2-[2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-ピリジル]モルホリン
乾燥DMF(3.4mL)中の[2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-イル]メタノール(250mg、0.51mmol)の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(31mg、0.77mmol、鉱物油中60%分散体)を少しずつ加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでヨードメタン(35μL、0.56mmol)を加えた。1.5時間後、追加のヨードメタン(35μL、0.56mmol)を加えた。さらに1.5時間後、さらなるヨードメタン(18μL、0.28mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を4%LiCl水溶液との間で分配し、DCM(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(3.4mL)中の[2-ベンジル-1-[6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-モルホリノ-2-ピリジル]ピロリジン-2-イル]メタノール(250mg、0.51mmol)の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(31mg、0.77mmol、鉱物油中60%分散体)を少しずつ加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでヨードメタン(35μL、0.56mmol)を加えた。1.5時間後、追加のヨードメタン(35μL、0.56mmol)を加えた。さらに1.5時間後、さらなるヨードメタン(18μL、0.28mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を4%LiCl水溶液との間で分配し、DCM(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ5:6-[2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン
4-[2-[2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-ピリジル]モルホリン(259mg、0.51mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-[2-[2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-4-ピリジル]モルホリン(259mg、0.51mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
6-[(2R)-2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン;LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.97分 (分析方法A); RT 1.62分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C, 45/55 IPA + 0.1% DEAISO/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.89 (1H, s), 7.29 - 7.22 (3H, m), 7.15 - 7.12 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 3.81 - 3.77 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.47 (1H, d, J=9.7 Hz), 3.38 - 3.22 (8H, m), 2.82 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.11 (1H, ddd, J=7.1, 9.4, 13.0 Hz), 1.83 - 1.73 (1H, m), 1.72 - 1.66 (1H, m), 1.53 (1H, ddd, J=5.0, 7.3, 12.7 Hz).
6-[(2S)-2-ベンジル-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン;LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.98分 (分析方法A); RT 3.00分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C, 45/55 IPA + 0.1% DEAISO/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.89 (1H, s), 7.29 - 7.22 (3H, m), 7.15 - 7.12 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 3.81 - 3.77 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.47 (1H, d, J=9.7 Hz), 3.38 - 3.22 (8H, m), 2.82 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.11 (1H, ddd, J=7.1, 9.4, 13.0 Hz), 1.83 - 1.73 (1H, m), 1.72 - 1.66 (1H, m), 1.53 (1H, ddd, J=5.0, 7.3, 12.7 Hz).
実施例154:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例155:(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
ピロリジン(3.13mL、37.5mmol)を、トルエン(50mL)中のtert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5g、25mmol)の溶液に加えた。反応物をディーンスターク装置で加熱還流させた。5.5時間後、反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ピロリジン(3.13mL、37.5mmol)を、トルエン(50mL)中のtert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5g、25mmol)の溶液に加えた。反応物をディーンスターク装置で加熱還流させた。5.5時間後、反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
臭化ベンジル(1.63mL、13.8mmol)を、アセトニトリル(25mL)中のtert-ブチル5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.15g、12.5mmol)の溶液に加えた。反応混合物を65℃で加熱した。15.5時間後、反応物をRTに冷却した。ブラインを加え、反応混合物をEtOAcと分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
臭化ベンジル(1.63mL、13.8mmol)を、アセトニトリル(25mL)中のtert-ブチル5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.15g、12.5mmol)の溶液に加えた。反応混合物を65℃で加熱した。15.5時間後、反応物をRTに冷却した。ブラインを加え、反応混合物をEtOAcと分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.73mmol)からスタートする実施例40、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.73mmol)からスタートする実施例40、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン
tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.03mmol)からスタートする実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.03mmol)からスタートする実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン(127mg、0.60mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~55%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン(127mg、0.60mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~55%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
TFA(29μL、0.38mmol)を、DCM(2mL)中の4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(192mg、0.38mmol)に加えた。19時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。油状物をDCMに溶解し、飽和水溶液炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0~10%MeOHでの勾配溶出)、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製して、表題化合物を得た。
TFA(29μL、0.38mmol)を、DCM(2mL)中の4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(192mg、0.38mmol)に加えた。19時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。油状物をDCMに溶解し、飽和水溶液炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0~10%MeOHでの勾配溶出)、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 2.83分 (分析方法A), RT 1.10分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 30% MeOH (0.1% DEAISO)/CO2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.25 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.20 - 7.15 (1H, m), 5.41 - 5.40 (1H, m), 5.32 - 5.28 (1H, m), 5.14 - 5.09 (1H, m), 4.12 - 4.03 (1H, m), 3.70 - 3.65 (4H, m), 3.15 - 2.99 (7H, m), 2.42 - 2.24 (1H, m), 2.13 - 2.04 (1H, m), 1.81 - 1.68 (2H, m). 回転異性体が認められる。
(R)-6-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 2.83分 (分析方法A), RT 1.85分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 30% MeOH (0.1% DEAISO)/CO2; 1H NMR (400 MHz, 105℃, DMSO-d6): δ 9.04 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.19 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.13 - 7.09 (1H, m), 5.30 (1H, s), 5.27 (1H, s), 4.97 - 4.95 (1H, m), 4.06 - 3.99 (1H, m), 3.65 - 3.62 (4H, m), 3.13 - 2.96 (6H, m), 2.32 - 2.14 (1H, m), 2.05 - 2.04 (1H, m), 1.78 - 1.70 (2H, m), NHが認められない。
実施例156:(S)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例157:(R)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
4-メトキシ臭化ベンジル(1.99mL、13.8mmol)を、アセトニトリル(25mL)中のtert-ブチル5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.15g、12.5mmol、実施例132、ステップ1)の溶液に加えた。反応混合物を65℃で加熱した。15.5時間後、反応物をRTに冷却した。ブラインを加え、反応混合物をEtOAcと分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
4-メトキシ臭化ベンジル(1.99mL、13.8mmol)を、アセトニトリル(25mL)中のtert-ブチル5-(ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.15g、12.5mmol、実施例132、ステップ1)の溶液に加えた。反応混合物を65℃で加熱した。15.5時間後、反応物をRTに冷却した。ブラインを加え、反応混合物をEtOAcと分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.56mmol)からスタートする実施例40、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.56mmol)からスタートする実施例40、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン
tert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(313mg、0.92mmol)からスタートする実施例5、ステップ3の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(313mg、0.92mmol)からスタートする実施例5、ステップ3の調製について記載されている方法に従って、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン(145mg、0.60mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~55%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン(145mg、0.60mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~55%Et2O/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:(S)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(129mg、0.24mmol)からスタートする実施例132、ステップ6の調製について記載されている方法に従う。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~10%MeOH/EtOAc)により精製した。2つの鏡像異性体をSFCにより分離した。
4-(2-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(129mg、0.24mmol)からスタートする実施例132、ステップ6の調製について記載されている方法に従う。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~10%MeOH/EtOAc)により精製した。2つの鏡像異性体をSFCにより分離した。
(S)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 420 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法A); RT 1.21分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 30% MeOH (0.1% DEAISO)/CO2));1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.43 - 4.91 (3H, m), 4.18 - 3.94 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.10 - 2.96 (6H, m), 2.90 - 2.85 (1H, m), 2.22 (1H, s), 2.07 - 2.02 (1H, m), 1.73 - 1.64 (2H, m). 回転異性体が認められる。
(R)-6-(3,3-ジフルオロ-2-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 420 (M+H)+, RT 2.82分 (分析方法A); RT 1.96分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 30% MeOH (0.1% DEAISO)/CO2;1H NMR (400 MHz, 105℃, DMSO-d6): δ 9.01 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.30 - 5.23 (2H, m), 4.93 - 4.82 (1H, m), 4.05 - 3.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.11 - 3.00 (6H, m), 2.28 - 2.12 (1H, m), 2.07 - 1.95 (1H, m), 1.77 - 1.72 (2H, m), 1Hが水ピークにより不明瞭。
実施例158:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例159:6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.45mmol、ステップ2)からスタートする実施例30、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.45mmol、ステップ2)からスタートする実施例30、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.51mmol)からスタートする実施例30、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.51mmol)からスタートする実施例30、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン
tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.39mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出するSCXカートリッジ(1g)により精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、無色油状物(40mg)を得た。さらなるターゲット材料をメタノール層から単離した。これを減圧下で濃縮し、DCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。合わせた分画により表題化合物を得た。
tert-ブチル(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.39mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出するSCXカートリッジ(1g)により精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、無色油状物(40mg)を得た。さらなるターゲット材料をメタノール層から単離した。これを減圧下で濃縮し、DCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。合わせた分画により表題化合物を得た。
ステップ4:4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン(75mg、0.36mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(111mg、0.33mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン(75mg、0.36mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(111mg、0.33mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(110mg、0.22mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~25%メタノール/EtOAc)により精製した。得られた生成物を、鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製した。
4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(110mg、0.22mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~25%メタノール/EtOAc)により精製した。得られた生成物を、鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製した。
6-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3.02分 (分析方法B), RT 2.34分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C 35% IPA SOL4 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.20 (2H, m), 7.18 - 7.13 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.71 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.19 - 4.13 (1H, m), 3.71 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.50 - 3.35 (5H, m), 3.28 - 3.20 (1H, m), 3.08 - 3.03 (4H, m), 3.00 - 2.85 (2H, m), 2.00 - 1.96 (1H, m), 1.86 - 1.81 (1H, m), 1.75 - 1.62 (2H, m), NHが認められない。
6-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 2.92分 (分析方法B), RT 1.42分 (分析方法SFC14 YMC セルロース-C 30% IPA SOL4 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 - 7.11 (5H, m), 5.08 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.68 (1H, s), 4.25 - 4.22 (1H, m), 3.72 - 3.69 (4H, m), 3.51 - 3.48 (1H, m), 3.42 (4H, s), 3.25 - 3.19 (1H, m), 3.07 - 3.01 (4H, m), 3.01 - 2.85 (2H, m), 2.01 - 1.97 (1H, m), 1.85 - 1.82 (1H, m), 1.74 - 1.60 (2H, m), NHが認められない。
実施例160:6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-ベンジル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(434mg、1.5mmol)からスタートする実施例132、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出5~40%イソ-ヘキサン中EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(434mg、1.5mmol)からスタートする実施例132、ステップ3の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出5~40%イソ-ヘキサン中EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン
tert-ブチル2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(360mg、1.16mmol)からスタートし、5eq. TFAを使用する実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させて(相分離器)、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(360mg、1.16mmol)からスタートし、5eq. TFAを使用する実施例5、ステップ2の調製について記載されている方法に従う。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させて(相分離器)、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ3:4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン(186mg、0.88mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(267mg、0.80mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、未反応の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリンが混入した表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン(186mg、0.88mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(267mg、0.80mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、未反応の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリンが混入した表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:6-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(260mg、0.51mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.21 - 7.15 (3H, m), 5.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.14 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.36 - 4.32 (1H, m), 3.80 - 3.76 (4H, m), 3.65 - 3.60 (1H, m), 3.43 - 3.34 (1H, m), 3.24 - 3.19 (4H, m), 2.98 - 2.82 (2H, m), 2.20 - 1.98 (4H, m), NHが認められない。
4-(2-(2-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(260mg、0.51mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.22 (2H, m), 7.21 - 7.15 (3H, m), 5.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.14 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.36 - 4.32 (1H, m), 3.80 - 3.76 (4H, m), 3.65 - 3.60 (1H, m), 3.43 - 3.34 (1H, m), 3.24 - 3.19 (4H, m), 2.98 - 2.82 (2H, m), 2.20 - 1.98 (4H, m), NHが認められない。
実施例161:(R)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン、実施例162:(S)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン、実施例163:7-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
ステップ1:tert-ブチル2-ベンジル-4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Na2CO3(2.20g、20.73mmol)を、MeOH(13mL)及び水(8mL)中のtert-ブチル2-ベンジル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、6.91mmol)の溶液にr.t.で加えた。塩酸ヒドロキシルアミン(960mg、13.8mmol)を加え、反応物を21時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
Na2CO3(2.20g、20.73mmol)を、MeOH(13mL)及び水(8mL)中のtert-ブチル2-ベンジル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、6.91mmol)の溶液にr.t.で加えた。塩酸ヒドロキシルアミン(960mg、13.8mmol)を加え、反応物を21時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル7-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-ベンジル-4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.07g、6.8mmol)をアセトン(68mL)及び水(68mL)に溶解し、0℃に冷却した。Na2CO3(2.88g、27.2mmol)を少しずつ、続いて塩化トシル(2.59g、13.6mmol)を少しずつ加えた。反応物をr.t.に戻した。22時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出5~80%EtOAc/イソ-ヘキサンから10%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-ベンジル-4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.07g、6.8mmol)をアセトン(68mL)及び水(68mL)に溶解し、0℃に冷却した。Na2CO3(2.88g、27.2mmol)を少しずつ、続いて塩化トシル(2.59g、13.6mmol)を少しずつ加えた。反応物をr.t.に戻した。22時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出5~80%EtOAc/イソ-ヘキサンから10%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル7-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
NaH(131mg、3.29mnmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(5mL)中のtert-ブチル7-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.64mmol、分離できない混合物)の氷冷した溶液に加えた。0℃で20分間撹拌した後で、ヨウ化メチル(123μL、1.97mmol)を加え、反応混合物をRTに温めた。2時間後、反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。反応混合物をDCMで希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
NaH(131mg、3.29mnmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(5mL)中のtert-ブチル7-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.64mmol、分離できない混合物)の氷冷した溶液に加えた。0℃で20分間撹拌した後で、ヨウ化メチル(123μL、1.97mmol)を加え、反応混合物をRTに温めた。2時間後、反応物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。反応混合物をDCMで希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:7-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン及び2-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン
不純tert-ブチル7-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.64mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出する5g SCXカートリッジにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、分離できない混合物であり、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
不純tert-ブチル7-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル2-ベンジル-4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.64mmol)からスタートする実施例73、ステップ5の調製について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出する5g SCXカートリッジにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、分離できない混合物であり、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン及び7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン
7-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン及び2-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(360mg、1.08mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(360mg、1.08mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。第1の溶出化合物は、7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オンであり、第2の溶出化合物は、2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オンであった。
7-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン及び2-ベンジル-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(360mg、1.08mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(360mg、1.08mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。第1の溶出化合物は、7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オンであり、第2の溶出化合物は、2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オンであった。
ステップ6:(S)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン及び(R)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(253mg、0.49mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~4%MeOH中の7N NH3/DCM)により精製した。この得られた生成物を、鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥させた。
2-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(253mg、0.49mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~4%MeOH中の7N NH3/DCM)により精製した。この得られた生成物を、鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥させた。
(S)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.72分 (分析方法B), RT 1.35分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C + 0.1% DEAISO 35% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.17 (5H, m), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.53 - 4.45 (1H, m), 3.78 - 3.73 (5H, m), 3.64 - 3.55 (1H, m), 3.49 - 3.35 (2H, m), 3.18 - 3.13 (4H, m), 2.91 - 2.90 (7H, m), NHが認められない。
(R)-2-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.72分 (分析方法B), RT 2.02分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C + 0.1% DEAISO 35% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.51 - 4.45 (1H, m), 3.81 - 3.74 (5H, m), 3.62 - 3.55 (1H, m), 3.48 - 3.35 (2H, m), 3.17 - 3.13 (4H, m), 3.06 - 2.73 (7H, m), NHが認められない。
ステップ7:7-ベンジル-4-メチル-1-(4-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(76mg、0.15mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~4%MeOH中の7N NH3/DCM)により精製した。この材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
7-ベンジル-1-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(76mg、0.15mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~4%MeOH中の7N NH3/DCM)により精製した。この材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2.60分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.19 (5H, m), 5.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.19 - 4.14 (1H, m), 3.87 - 3.77 (2H, m), 3.74 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.49 - 3.43 (1H, m), 3.43 - 3.35 (1H, m), 3.13 (4H, dd, J=3.7, 5.9 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 - 2.88 (3H, m), 2.81 - 2.74 (1H, m), NHが認められない。
実施例164:(S)-6-(3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(S)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート
アクリル酸tert-ブチル(2.52mL、17.19mmol)を、NaOH(445μL、5M水溶液)及びジオキサン(3mL)中のtert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(2.88g、11.45mmol)の溶液に加えた。30分後ジオキサン(1.5mL)を加え、rtで18時間撹拌を続けた。NaOH(445μL)及びアクリル酸tert-ブチル(0.5mL)を加え、撹拌を続けた。7.5時間後、NaOH(100μL)及びアクリル酸tert-ブチル(0.5mL)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物をDCMと水との間で分配した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
アクリル酸tert-ブチル(2.52mL、17.19mmol)を、NaOH(445μL、5M水溶液)及びジオキサン(3mL)中のtert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(2.88g、11.45mmol)の溶液に加えた。30分後ジオキサン(1.5mL)を加え、rtで18時間撹拌を続けた。NaOH(445μL)及びアクリル酸tert-ブチル(0.5mL)を加え、撹拌を続けた。7.5時間後、NaOH(100μL)及びアクリル酸tert-ブチル(0.5mL)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物をDCMと水との間で分配した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(S)-3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸
TFA(2mL)を、DCM(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート(546mg、1.44mmol)の溶液に、rtで撹拌しながら加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物をTFA塩として得た。油状物をEtOAc(5mL)に溶解した。Et3N(200μL、1.44mmol)をrtで撹拌しながら加えた。2時間後、得られた白色沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
TFA(2mL)を、DCM(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロポキシ)プロパノエート(546mg、1.44mmol)の溶液に、rtで撹拌しながら加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物をTFA塩として得た。油状物をEtOAc(5mL)に溶解した。Et3N(200μL、1.44mmol)をrtで撹拌しながら加えた。2時間後、得られた白色沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-5-オン
(S)-3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(230mg、1.03mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。N-メチルモルホリン(226μL、2.06mmol)、HOBt(139mg、1.03mmol)及びEDC(296mg、1.54mmol)を加え、反応物を、15分間撹拌した後でrtに温めた。25時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出20~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製した。分画を含有する生成物をおよそ50mLに減少させた。EtOAc(20mL)を加え、有機物をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
(S)-3-(2-アミノ-3-フェニルプロポキシ)プロパン酸(230mg、1.03mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。N-メチルモルホリン(226μL、2.06mmol)、HOBt(139mg、1.03mmol)及びEDC(296mg、1.54mmol)を加え、反応物を、15分間撹拌した後でrtに温めた。25時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出20~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製した。分画を含有する生成物をおよそ50mLに減少させた。EtOAc(20mL)を加え、有機物をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
ステップ4:(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン
水素化アルミニウムリチウム(1.22mL、1.22mmol、THF中の1M溶液)を、THF(4mL)中の(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-5-オン(125mg、0.61mmol)に0℃で加えた。反応物をrtに温め、19時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。粗混合物をEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出するSCXにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
水素化アルミニウムリチウム(1.22mL、1.22mmol、THF中の1M溶液)を、THF(4mL)中の(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-5-オン(125mg、0.61mmol)に0℃で加えた。反応物をrtに温め、19時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、注意して水でクエンチした。THFを減圧下で除去した。粗混合物をEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、3カラム体積のDCM、3カラム体積のメタノール、2カラム体積の9:1 DCM:MeOH中の7N NH3及び2カラム体積の4:1 DCM:MeOH中の7N NH3で溶出するSCXにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
ステップ5:(S)-3-ベンジル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン
(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン(110mg、0.57mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(175mg、0.52mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出イソ-ヘキサン中の10~50%ジエチルエーテル)により精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-ベンジル-1,4-オキサゼパン(110mg、0.57mmol)及び4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(175mg、0.52mmol、スキャフォールド1)からスタートする方法Dに従う。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出イソ-ヘキサン中の10~50%ジエチルエーテル)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(S)-6-(3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
(S)-3-ベンジル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン(160mg、0.33mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を塩として得た。固体をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
(S)-3-ベンジル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4-モルホリノピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン(160mg、0.33mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を塩として得た。固体をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
(S)-6-(3-ベンジル-1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.76分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.21 (3H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.10 - 3.91 (3H, m), 3.75 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.67 - 3.48 (3H, m), 3.30 - 3.21 (1H, m), 3.19 - 3.14 (4H, m), 2.92 - 2.78 (2H, m), 2.03 - 1.93 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), NHが認められない。
実施例165:6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1
ステップ1:(2R,6R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン
(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(0.5g、4.5mmol)及び2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.3g、4.5mmol)からスタートする方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(0.5g、4.5mmol)及び2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.3g、4.5mmol)からスタートする方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2R,6R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン
(2R,6R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.4g、1.5mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタノール(231mg、2.1mmol)からスタートする方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、1~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2R,6R)-4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.4g、1.5mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタノール(231mg、2.1mmol)からスタートする方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、1~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2R,6R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン
(2R,6R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.21g、1.1mmol)及び2-ベンジルアゼパン(209mg、1.1mmol)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
(2R,6R)-4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.21g、1.1mmol)及び2-ベンジルアゼパン(209mg、1.1mmol)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1
(2R,6R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.31g、0.6mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相HPLCにより精製して、褐色固体を得た。試料をSFCキラルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を単一の異性体として得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.99分 97% (分析方法A); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.31 - 7.21 (3H, m), 7.16 - 7.13 (2H, m), 5.11 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 4.84 (1H, dd, J=2.0, 16.1 Hz), 4.12 - 4.05 (2H, m), 3.82 - 3.73 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 3.33 - 3.25 (1H, m), 3.05 - 2.95 (3H, m), 2.89 - 2.74 (2H, m), 2.16 - 2.04 (1H, m), 1.86 - 1.72 (4H, m), 1.56 - 1.44 (2H, m), 1.32-1.13 (8H, m); NHが見えない。
(2R,6R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.31g、0.6mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相HPLCにより精製して、褐色固体を得た。試料をSFCキラルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を単一の異性体として得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.99分 97% (分析方法A); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.31 - 7.21 (3H, m), 7.16 - 7.13 (2H, m), 5.11 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 4.84 (1H, dd, J=2.0, 16.1 Hz), 4.12 - 4.05 (2H, m), 3.82 - 3.73 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 3.33 - 3.25 (1H, m), 3.05 - 2.95 (3H, m), 2.89 - 2.74 (2H, m), 2.16 - 2.04 (1H, m), 1.86 - 1.72 (4H, m), 1.56 - 1.44 (2H, m), 1.32-1.13 (8H, m); NHが見えない。
実施例166:6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン
2-ジフルオロメチルモルホリン(0.4g、2.9mmol)2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(822mg、3mmol)からスタートする方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ジフルオロメチルモルホリン(0.4g、2.9mmol)2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(822mg、3mmol)からスタートする方法Bに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出10~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン
4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.5g、1.8mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタノール(269mg、1.95mmol)からスタートする方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、1~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.5g、1.8mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタノール(269mg、1.95mmol)からスタートする方法Aに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、1~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン
4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.19g、1.0mmol)及び2-ベンジルアゼパン(190mg、1mmol)(実施例3、ステップ2)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(勾配溶出10~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)によって、表題化合物を得た。
4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.19g、1.0mmol)及び2-ベンジルアゼパン(190mg、1mmol)(実施例3、ステップ2)からスタートする方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(勾配溶出10~25%EtOAc/イソ-ヘキサン)によって、表題化合物を得た。
ステップ4:2つの立体異性体の、6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリジン-2(1H)-オン混合物
4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.4g、0.74mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 3.12分, 98% (分析方法A); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.30 - 7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=7.7 Hz), 5.92 (1H, dd, J=2.1, 4.1 Hz), 5.80 (1H, dddd, J=55.0 Hz; J=2.1 Hz; J=4.0 Hz), 5.19 - 5.18 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=2.0, 7.2 Hz), 4.05 - 4.01 (1H, m), 3.83 - 3.57 (4H, m), 3.43 (2H, d, J=13.1 Hz), 3.09 - 2.73 (4H, m), 2.17 - 2.00 (1H, m), 1.84 - 1.79 (3H, m), 1.58 - 1.45 (2H, m), 1.32 - 1.13 (2H, m); NHが見えない。
4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(0.4g、0.74mmol)からスタートする方法Eに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 418 (M+H)+, RT 3.12分, 98% (分析方法A); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.30 - 7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=7.7 Hz), 5.92 (1H, dd, J=2.1, 4.1 Hz), 5.80 (1H, dddd, J=55.0 Hz; J=2.1 Hz; J=4.0 Hz), 5.19 - 5.18 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=2.0, 7.2 Hz), 4.05 - 4.01 (1H, m), 3.83 - 3.57 (4H, m), 3.43 (2H, d, J=13.1 Hz), 3.09 - 2.73 (4H, m), 2.17 - 2.00 (1H, m), 1.84 - 1.79 (3H, m), 1.58 - 1.45 (2H, m), 1.32 - 1.13 (2H, m); NHが見えない。
実施例167:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン及び実施例168:(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-ヨードピリジン
乾燥THF(15mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.0g、3.65mmol)の溶液を、rt.で、KOtBu(4.0mL、4.0mmol、THF中の1M)で処理した。混合物を2時間加熱還流させた。rtに冷却後、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
乾燥THF(15mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(1.0g、3.65mmol)の溶液を、rt.で、KOtBu(4.0mL、4.0mmol、THF中の1M)で処理した。混合物を2時間加熱還流させた。rtに冷却後、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン
2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-ヨードピリジン(661mg、2.12mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(540mg、2.57mmol)、XPhos PdG2(23.3mg、30μmol)、K2CO3(885mg、6.40mmol)、ジオキサン(9.4mL)及び水(2.4mL)の混合物をN2で3回脱ガスし、シールし、80℃に45分間加熱した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-ヨードピリジン(661mg、2.12mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(540mg、2.57mmol)、XPhos PdG2(23.3mg、30μmol)、K2CO3(885mg、6.40mmol)、ジオキサン(9.4mL)及び水(2.4mL)の混合物をN2で3回脱ガスし、シールし、80℃に45分間加熱した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:2-ベンジル-1-(6-(tert-ブトキシ)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン
2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン(447mg、1.67mmol)及び2-ベンジルアゼパン(316mg、1.67mmol、実施例3、ステップ2)からスタートする方法Dに従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
2-(tert-ブトキシ)-6-クロロ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン(447mg、1.67mmol)及び2-ベンジルアゼパン(316mg、1.67mmol、実施例3、ステップ2)からスタートする方法Dに従う。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン及び(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン
DCM(1.5mL)中の2-ベンジル-1-(6-(tert-ブトキシ)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン(148mg、0.35mmol)の溶液を、0℃で、TiCl4(0.53mL、0.53mmol、DCM中の1M)で、N2下で処理した及び2.5時間撹拌した。反応物を2mL飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(10mL)で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン、次いで0~20%MeOH/DCM)により精製した。ターゲット材料をさらなる逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
DCM(1.5mL)中の2-ベンジル-1-(6-(tert-ブトキシ)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン(148mg、0.35mmol)の溶液を、0℃で、TiCl4(0.53mL、0.53mmol、DCM中の1M)で、N2下で処理した及び2.5時間撹拌した。反応物を2mL飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(10mL)で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン、次いで0~20%MeOH/DCM)により精製した。ターゲット材料をさらなる逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 365 (M+H)+ 3.31分 (分析方法A), RT 1.75分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50MeOH (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.26 (2H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.17 - 7.13 (2H, m), 6.17 - 6.15 (1H, m), 5.76 (1H, d, J=1.3 Hz), 5.44 (1H, d, J=1.3 Hz), 4.30 (2H, q, J=2.8 Hz), 3.97 - 3.91 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=11.7, 15.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=5.5, 13.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J=7.5, 13.4 Hz), 2.43 - 2.37 (2H, m), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.87 - 1.69 (3H, m), 1.60 - 1.45 (3H, m), 1.33 - 1.12 (2H, m).
(S)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 365 (M+H)+, RT 3.31分 (分析方法A), RT 1.28 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 50/50 MeOH (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.26 (2H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.17 - 7.13 (2H, m), 6.17 - 6.15 (1H, m), 5.76 (1H, d, J=1.3 Hz), 5.44 (1H, d, J=1.3 Hz), 4.30 (2H, q, J=2.8 Hz), 3.97 - 3.91 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=11.7, 15.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=5.5, 13.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J=7.5, 13.4 Hz), 2.43 - 2.37 (2H, m), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.87 - 1.69 (3H, m), 1.60 - 1.45 (3H, m), 1.33 - 1.12 (2H, m).
実施例169:(R)-2-(2-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:2-クロロ-4-ヨード-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
NaH(0.68g、17.1mmol、鉱物油中60%分散体)をTHF(17mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。(4-メトキシフェニル)メタノール(1.4mL、11.25mmol)を加え、反応物を0℃で20分間撹拌した。THF(10mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(2.8g、10.2mmol)を反応物にゆっくり加え、混合物をr.t.に温めた。18時間後、反応物を0℃に冷却し、NH4Cl(飽和水溶液)で注意してクエンチした。反応物をrtに温め、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(0.68g、17.1mmol、鉱物油中60%分散体)をTHF(17mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。(4-メトキシフェニル)メタノール(1.4mL、11.25mmol)を加え、反応物を0℃で20分間撹拌した。THF(10mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(2.8g、10.2mmol)を反応物にゆっくり加え、混合物をr.t.に温めた。18時間後、反応物を0℃に冷却し、NH4Cl(飽和水溶液)で注意してクエンチした。反応物をrtに温め、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(1R,5S)-3-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
乾燥DMF(5mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(292mg、0.78mmol)、(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(121mg、0.81mmol)、Pd(OAc)2(10.2mg、45μmol)、PPh3(23.9mg、91μmol)及びK3PO4(765mg、3.60mmol)を含有する反応チューブを真空にし、N2を3回再充填した。反応物を100℃で1時間撹拌した。rtに冷却後、反応混合物をDCM(40mL)及び水(20mL)で希釈した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(5mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(292mg、0.78mmol)、(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(121mg、0.81mmol)、Pd(OAc)2(10.2mg、45μmol)、PPh3(23.9mg、91μmol)及びK3PO4(765mg、3.60mmol)を含有する反応チューブを真空にし、N2を3回再充填した。反応物を100℃で1時間撹拌した。rtに冷却後、反応混合物をDCM(40mL)及び水(20mL)で希釈した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(1R,5S)-3-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1R,5S)-3-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(102mg、0.28mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(57.3mg、0.30mmol、実施例3、ステップ2)からの方法Dに従う。16時間後に追加の(R)-2-ベンジルアゼパン(0.86equiv)、RuPhos Pd G1(0.06equiv)、RuPhos(0.06equiv)及びNaOtBu(1equiv)を加えて、塩化ヘテロアリールを完全に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
(1R,5S)-3-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(102mg、0.28mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(57.3mg、0.30mmol、実施例3、ステップ2)からの方法Dに従う。16時間後に追加の(R)-2-ベンジルアゼパン(0.86equiv)、RuPhos Pd G1(0.06equiv)、RuPhos(0.06equiv)及びNaOtBu(1equiv)を加えて、塩化ヘテロアリールを完全に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:(R)-2-(2-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
(1R,5S)-3-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(以前のステップからの116mg)からの方法Eに従う。逆相HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 394 (M+H)+, RT 2.97分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32 - 7.20 (3H, m), 7.17 - 7.10 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.82 (1H, d, J=1.3 Hz), 4.48 - 4.41 (2H, m), 3.82 - 3.73 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.25 (2H, dd, J=2.9, 11.7 Hz), 3.12 - 2.94 (3H, m), 2.85 - 2.74 (2H, m), 2.15 - 2.05 (1H, m), 1.97 - 1.70 (7H, m), 1.60 - 1.44 (2H, m), 1.31 - 1.14 (2H, m), NHが認められない。
(1R,5S)-3-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(以前のステップからの116mg)からの方法Eに従う。逆相HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 394 (M+H)+, RT 2.97分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32 - 7.20 (3H, m), 7.17 - 7.10 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.82 (1H, d, J=1.3 Hz), 4.48 - 4.41 (2H, m), 3.82 - 3.73 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.25 (2H, dd, J=2.9, 11.7 Hz), 3.12 - 2.94 (3H, m), 2.85 - 2.74 (2H, m), 2.15 - 2.05 (1H, m), 1.97 - 1.70 (7H, m), 1.60 - 1.44 (2H, m), 1.31 - 1.14 (2H, m), NHが認められない。
実施例170:6-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:(1S,4S)-5-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
乾燥DMF(5mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(304mg、0.81mmol、ステップ1)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(116mg、0.86mmol)、Pd(OAc)2(20.7mg、92μmol)、PPh3(44.8mg、0.17mmol)及びK3PO4(753mg、3.55mmol)を含有するチューブを真空にし、N2を3回再充填した。反応物を100℃で1時間撹拌した。RTに冷却した後で、反応混合物をDCM(40mL)及び水(20mL)で希釈した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥DMF(5mL)中の2-クロロ-4-ヨード-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(304mg、0.81mmol、ステップ1)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(116mg、0.86mmol)、Pd(OAc)2(20.7mg、92μmol)、PPh3(44.8mg、0.17mmol)及びK3PO4(753mg、3.55mmol)を含有するチューブを真空にし、N2を3回再充填した。反応物を100℃で1時間撹拌した。RTに冷却した後で、反応混合物をDCM(40mL)及び水(20mL)で希釈した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(1S,4S)-5-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,4S)-5-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(231mg、0.67mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(124mg、0.66mmol)からの方法Dに従う。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
(1S,4S)-5-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(231mg、0.67mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(124mg、0.66mmol)からの方法Dに従う。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:6-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(1S,4S)-5-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(以前のステップからの118mg)からの方法Eに従う。逆相HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.25 (1H, s), 7.36 - 7.19 (5H, m), 5.05 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.30 (1H, br s), 3.76 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.43 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.08 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.00 (1H, t, J=12.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J=4.5, 12.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J=8.5, 12.8 Hz), 1.95 - 1.82 (3H, m), 1.78 - 1.60 (3H, m), 1.53 - 1.39 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J=3.4, 11.5 Hz), 1.09 (1H, q, J=11.7 Hz).
(1S,4S)-5-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(以前のステップからの118mg)からの方法Eに従う。逆相HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 2.85分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.25 (1H, s), 7.36 - 7.19 (5H, m), 5.05 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.30 (1H, br s), 3.76 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.43 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.08 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.00 (1H, t, J=12.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J=4.5, 12.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J=8.5, 12.8 Hz), 1.95 - 1.82 (3H, m), 1.78 - 1.60 (3H, m), 1.53 - 1.39 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J=3.4, 11.5 Hz), 1.09 (1H, q, J=11.7 Hz).
実施例171:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-3-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:4-(6-クロロ-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
DMF(6mL)及びMeCN(6mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1.00g、2.99mmol、スキャフォールド1)及びセレクトフルオル(1.27g、3.58mmol)の混合物を、rtで18時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)と水(30mL)との間で分配した。層を分離し、水溶液をさらなるEtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。Et2Oでの粉砕により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, d, J=4.6 Hz), 5.33 (2H, s), 3.84 - 3.79 (7H, m), 3.26 - 3.22 (4H, m).
DMF(6mL)及びMeCN(6mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1.00g、2.99mmol、スキャフォールド1)及びセレクトフルオル(1.27g、3.58mmol)の混合物を、rtで18時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)と水(30mL)との間で分配した。層を分離し、水溶液をさらなるEtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。Et2Oでの粉砕により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.42 (1H, d, J=4.6 Hz), 5.33 (2H, s), 3.84 - 3.79 (7H, m), 3.26 - 3.22 (4H, m).
ステップ2:(R)-4-(6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン
4-(6-クロロ-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(107mg、0.30mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(62.3mg、0.33mmol)からの方法Dに従い、80℃で17時間加熱した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
4-(6-クロロ-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(107mg、0.30mmol)及び(R)-2-ベンジルアゼパン(62.3mg、0.33mmol)からの方法Dに従い、80℃で17時間加熱した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:(R)-6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-3-フルオロ-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
EtOH(1.4mL)中の(R)-4-(6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(70mg)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(156μL、1.39mmol)及び5%Pd/C(50wt%H2O、86.2mg)の混合物を、反応容器の真空化により脱酸素化し、N2を4回再充填した。反応物を75℃で3.5時間撹拌した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 3.25分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.20 (3H, m), 7.15 - 7.10 (2H, m), 4.72 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.80 (5H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 3.50 - 3.42 (1H, m), 3.22 - 3.17 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J=12.4, 15.4 Hz), 2.85 - 2.73 (2H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 1.86 - 1.70 (3H, m), 1.56 - 1.44 (2H, m), 1.32 - 1.12 (2H, m), NHが認められない。
EtOH(1.4mL)中の(R)-4-(6-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(70mg)、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(156μL、1.39mmol)及び5%Pd/C(50wt%H2O、86.2mg)の混合物を、反応容器の真空化により脱酸素化し、N2を4回再充填した。反応物を75℃で3.5時間撹拌した。rtに冷却後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 386 (M+H)+, RT 3.25分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.20 (3H, m), 7.15 - 7.10 (2H, m), 4.72 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.80 (5H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 3.50 - 3.42 (1H, m), 3.22 - 3.17 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J=12.4, 15.4 Hz), 2.85 - 2.73 (2H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 1.86 - 1.70 (3H, m), 1.56 - 1.44 (2H, m), 1.32 - 1.12 (2H, m), NHが認められない。
実施例172(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び実施例173:(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
ステップ1:6-クロロ-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1g、2.99mmol、スキャフォールド1)をDCM(10mL)に溶解した。TFA(0.23mL、2.99mmol)を加え、反応物をrtにて5時間撹拌した。白色沈殿物を反応中に形成し、これを濾過により回収した。濾液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテルで粉砕して、別の生成物を得た。2つの生成物を合わせ、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-4-イル)モルホリン(1g、2.99mmol、スキャフォールド1)をDCM(10mL)に溶解した。TFA(0.23mL、2.99mmol)を加え、反応物をrtにて5時間撹拌した。白色沈殿物を反応中に形成し、これを濾過により回収した。濾液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテルで粉砕して、別の生成物を得た。2つの生成物を合わせ、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:6-クロロ-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
6-クロロ-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(400mg、1.87mmol)をジオキサン(5mL)に溶解した。リチウムtert-ブトキシド(299mg、3.74mmol)、続いてヨードメタン(116μL、1.87mmol)を反応混合物にrtで撹拌しながら加えた。反応混合物を次いで85℃で22.5時間加熱した。この時間の後、反応混合物をrtに冷却し、水でクエンチした。反応物を分液漏斗に移し、DCMで希釈した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~9%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
6-クロロ-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(400mg、1.87mmol)をジオキサン(5mL)に溶解した。リチウムtert-ブトキシド(299mg、3.74mmol)、続いてヨードメタン(116μL、1.87mmol)を反応混合物にrtで撹拌しながら加えた。反応混合物を次いで85℃で22.5時間加熱した。この時間の後、反応混合物をrtに冷却し、水でクエンチした。反応物を分液漏斗に移し、DCMで希釈した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~9%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン及び(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン
DIPEA(91μL、0.53mmol)を、ステムブロックチューブにおけるNMP(0.5mL)中の6-クロロ-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.35mmol)及び2-ベンジルピロリジン(56mg、0.35mmol)の溶液に加えた。反応混合物をシールし、150℃で53.5時間加熱した。この時間の後、反応物をrtに冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~10%MeOH/EtOAc)により精製して、標的化合物を得た。この材料を、SFCにより精製して、2つの鏡像異性体を得た。
DIPEA(91μL、0.53mmol)を、ステムブロックチューブにおけるNMP(0.5mL)中の6-クロロ-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.35mmol)及び2-ベンジルピロリジン(56mg、0.35mmol)の溶液に加えた。反応混合物をシールし、150℃で53.5時間加熱した。この時間の後、反応物をrtに冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出0~10%MeOH/EtOAc)により精製して、標的化合物を得た。この材料を、SFCにより精製して、2つの鏡像異性体を得た。
(R)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;CMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法A), RT 2.76分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C 30% IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 7.35 - 7.29 (2H, m), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.20 - 7.17 (2H, m), 5.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.99 - 3.90 (1H, m), 3.73 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.52 - 3.43 (1H, m), 3.32 - 3.17 (7H, m), 2.89 - 2.82 (2H, m), 2.62 - 2.58 (1H, m), 1.96 - 1.87 (2H, m), 1.82 - 1.59 (2H, m).
(S)-6-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-1-メチル-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オン;LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法A), RT 2.23分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C 30% IPA (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.34 - 7.30 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.20 - 7.17 (2H, m), 5.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 5.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.99 - 3.90 (1H, m), 3.75 - 3.71 (4H, m), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.32 - 3.17 (7H, m), 2.89 - 2.82 (2H, m), 2.62 - 2.57 (1H, m), 1.97 - 1.86 (2H, m), 1.82 - 1.58 (2H, m).
実施例174:6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1及び実施例175:6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体2
ステップ1:4,6-ジクロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.56mL、5.00mmol)を、アセトン(8mL)中の4,6-ジクロロピリジン-2(1H)-オン(410mg、2.50mmoL)及び炭酸カリウム(691mg、5.0mmol)に加え、60℃で加熱した。24時間後、反応物をr.t.に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の7~60%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.56mL、5.00mmol)を、アセトン(8mL)中の4,6-ジクロロピリジン-2(1H)-オン(410mg、2.50mmoL)及び炭酸カリウム(691mg、5.0mmol)に加え、60℃で加熱した。24時間後、反応物をr.t.に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の7~60%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
NMP(1.7mL)中の4,6-ジクロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(73mg、0.31mmol)、(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン(60mg、0.34mmol、中間体6)及びDIPEA(59μL、0.34mmol)を100℃で加熱した。20時間後、反応物をrtに冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の2~100%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
NMP(1.7mL)中の4,6-ジクロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(73mg、0.31mmol)、(2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン(60mg、0.34mmol、中間体6)及びDIPEA(59μL、0.34mmol)を100℃で加熱した。20時間後、反応物をrtに冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の2~100%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1及び実施例175:6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体2
ジオキサン(4mL)中の6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(38mg、0.10mmol)及びモルホリン(9.8μL、0.11mmol)からの方法Dに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、鏡像異性体を分離して、表題化合物を得た。
ジオキサン(4mL)中の6-((2S*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(38mg、0.10mmol)及びモルホリン(9.8μL、0.11mmol)からの方法Dに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いてSFCにより精製して、鏡像異性体を分離して、表題化合物を得た。
6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体1;LCMS (ES+) 426 (M+H)+, RT 3.32分 (分析方法A); RT 3.45分 (分析方法SFC1, LUX セルロース-4 + 0.1% DEAISO 40% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) , 7.25 - 7.15 (3H, m), 7.04 (2H, d, J=7.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.44 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.25 - 4.15 (1H, m), 3.91 - 3.80 (1H, m), 3.80 - 3.74 (4H, m), 3.50 - 3.42 (3H, m), 3.33 - 3.25 (4H, m), 3.20 - 3.09 (4H, m), 2.91 - 2.70 (3H, m), 2.27 - 2.17 (1H, m), 2.08 - 1.98 (2H, m), 1.91 - 1.80 (1H, m), 1.53 - 1.43 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=6.1 Hz)
6-((2R*,3S*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-4-モルホリノピリジン-2(1H)-オンの立体異性体2;LCMS (ES+) 426 (M+H)+, RT 3.32分 (分析方法A); RT 2.74分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-4 + 0.1% DEAISO 35% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) , 7.24 - 7.15 (3H, m), 7.04 (2H, d, J=7.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.44 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.24 - 4.16 (1H, m), 3.91 - 3.83 (1H, m), 3.80 - 3.73 (4H, m), 3.50 - 3.41 (3H, m), 3.33 - 3.25 (4H, m), 3.20 - 3.09 (4H, m), 2.91 - 2.71 (3H, m), 2.27 - 2.17 (1H, m), 2.06 - 1.98 (2H, m), 1.91 - 1.81 (1H, m), 1.52 - 1.46 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=6.3 Hz).
実施例176:(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例177:(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:2,6-ジクロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン
ヨウ化メチル(43μL、0.69mmol)を、DMF(2.0mL)中の2,6-ジクロロピリミジン-4(3H)-オン(100mg、0.61mmol)及び炭酸カリウム(168mg、1.21mmol)にr.t.で加えた。23時間後、反応物を水で希釈し、EtOAc(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ヨウ化メチル(43μL、0.69mmol)を、DMF(2.0mL)中の2,6-ジクロロピリミジン-4(3H)-オン(100mg、0.61mmol)及び炭酸カリウム(168mg、1.21mmol)にr.t.で加えた。23時間後、反応物を水で希釈し、EtOAc(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン
2-ベンジルピロリジン(130mg、0.80mmol)を、EtOH(0.5mL)及びDCM(1.5mL)中の2,6-ジクロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(72mg、0.40mmol)の溶液にr.t.で加えた。1時間後、反応物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジルピロリジン(130mg、0.80mmol)を、EtOH(0.5mL)及びDCM(1.5mL)中の2,6-ジクロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(72mg、0.40mmol)の溶液にr.t.で加えた。1時間後、反応物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の0~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
1,4-ジオキサン(10mL)を使用して、2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(84mg、0.28mmol)及びモルホリン(27μL、0.30mmol)からの方法Dに従う。粗生成物の反応混合物を、分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製した。
1,4-ジオキサン(10mL)を使用して、2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(84mg、0.28mmol)及びモルホリン(27μL、0.30mmol)からの方法Dに従う。粗生成物の反応混合物を、分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製した。
(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン;LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.27分 (分析方法B); RT 2.63分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 15% IPA SOL4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.31 - 7.18 (3H, m), 7.10 (2H, d, J=7.1 Hz), 5.21 (1H, s), 4.49 - 4.40 (1H, m), 3.79 - 3.73 (4H, m), 3.54 - 3.46 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.69 (1H, dd, J=8.3, 13.1 Hz), 2.05 - 1.85 (2H, m), 1.75 - 1.62 (2H, m).
(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン;LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.27分 (分析方法B); RT 1.85分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 15% IPA SOL4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.31 - 7.19 (3H, m), 7.12 - 7.08 (2H, m), 5.21 (1H, s), 4.50 - 4.40 (1H, m), 3.76 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.57 - 3.42 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.25 - 3.18 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=3.5, 13.1 Hz), 2.69 (1H, dd, J=8.3, 13.1 Hz), 2.06 - 1.84 (2H, m), 1.78 - 1.65 (2H, m).
実施例178:(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール及び実施例179:(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール
ステップ1:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジルピロリジン(180mg、1.12mmol)を、DMF(2mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(250mg、0.75mmol、スキャフォールド3)及びDIPEA(195μL、1.12mmol)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で加熱した。21時間後、反応混合物をrtに冷却し、DCM及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、7~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-ベンジルピロリジン(180mg、1.12mmol)を、DMF(2mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(250mg、0.75mmol、スキャフォールド3)及びDIPEA(195μL、1.12mmol)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で加熱した。21時間後、反応混合物をrtに冷却し、DCM及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、7~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール及び(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール
TFA(1.5mL)を、DCM(1.5mL)中の4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(187mg、0.41mmol)の溶液にrtで撹拌しながら加えた。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、DCM中の2~20%メタノール)により精製して、生成物を得た。鏡像異性体をSFC、続いて分取HPLCにより分離して、表題化合物を得、MeCN/水から凍結乾燥させた。
TFA(1.5mL)を、DCM(1.5mL)中の4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(187mg、0.41mmol)の溶液にrtで撹拌しながら加えた。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、DCM中の2~20%メタノール)により精製して、生成物を得た。鏡像異性体をSFC、続いて分取HPLCにより分離して、表題化合物を得、MeCN/水から凍結乾燥させた。
(R)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール;LCMS (ES+) 341 (M+H)+, RT 3.12分 (分析方法A), RT 1.37分 (分析方法SFC4, LMC セルロース-3 20% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.23 (1H, s), 7.38 - 7.33 (2H, m), 7.29 - 7.23 (3H, m), 4.85 (1H, s), 4.41 - 4.35 (1H, m), 3.70 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.50 (5H, dd, J=3.7, 3.7 Hz), 3.33 - 3.30 (1H, m), 3.17 - 3.11 (1H, m), 2.67 - 2.59 (1H, m), 1.90 - 1.71 (4H, m).
(S)-2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4-オール;LCMS (ES+) 341 (M+H)+, RT 3.12分 (分析方法A), RT 0.94分 (分析方法SFC4, LMC セルロース-3 20% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.25 (1H, s), 7.36 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.29 - 7.23 (3H, m), 4.86 (1H, s), 4.40 - 4.33 (1H, m), 3.72 - 3.67 (4H, m), 3.53 - 3.48 (5H, m), 3.34 - 3.30 (1H, m), 3.17 - 3.10 (1H, m), 2.68 - 2.60 (1H, m), 1.90 - 1.69 (4H, m).
実施例180:(R)-2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
2-(R)-ベンジルアゼパン(169mg、0.89mmol、実施例3、ステップ2)を、DMF(1.6mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド3)及びDIPEA(156μL、0.89mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で加熱した。66.5時間後、反応混合物をrtに冷却し、DCM及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-(R)-ベンジルアゼパン(169mg、0.89mmol、実施例3、ステップ2)を、DMF(1.6mL)中の4-(2-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(200mg、0.60mmol、スキャフォールド3)及びDIPEA(156μL、0.89mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で加熱した。66.5時間後、反応混合物をrtに冷却し、DCM及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(R)-2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
TFA(1mL)を、DCM(1mL)中の(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(144mg、0.295mmol)の溶液にrtで撹拌しながら加えた。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物をDMSOに溶解し、逆相分取HPLCにより精製した。得られた固体をDCMに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した、続いてMeCN:水から凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.26分 (分析方法A), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.19 (3H, m), 7.16 - 7.11 (2H, m), 4.90 (1H, s), 4.71 (1H, br s), 3.75 - 3.60 (5H, m), 3.53 - 3.47 (4H, m), 2.92 - 2.82 (2H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.08 - 1.98 (1H, m), 1.82 - 1.75 (3H, m), 1.49 - 1.39 (2H, m), 1.28 - 1.12 (2H, m), NHが認められない。
TFA(1mL)を、DCM(1mL)中の(R)-4-(2-(2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(144mg、0.295mmol)の溶液にrtで撹拌しながら加えた。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた油状物をDMSOに溶解し、逆相分取HPLCにより精製した。得られた固体をDCMに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した、続いてMeCN:水から凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.26分 (分析方法A), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.19 (3H, m), 7.16 - 7.11 (2H, m), 4.90 (1H, s), 4.71 (1H, br s), 3.75 - 3.60 (5H, m), 3.53 - 3.47 (4H, m), 2.92 - 2.82 (2H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.08 - 1.98 (1H, m), 1.82 - 1.75 (3H, m), 1.49 - 1.39 (2H, m), 1.28 - 1.12 (2H, m), NHが認められない。
ピリミジノン標的化合物を合成するための一般的スキームは、以下の通りである。
方法F
TBAF水和物(2.0eq.)を、DMSO(0.5M)中のアミン(1.08eq.)及びスキャフォールド10又は11(1.0eq.)の溶液に室温にて加えた。反応混合物を80℃で18~70時間加熱した。この時間の後、反応物をDCM及び水で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
TBAF水和物(2.0eq.)を、DMSO(0.5M)中のアミン(1.08eq.)及びスキャフォールド10又は11(1.0eq.)の溶液に室温にて加えた。反応混合物を80℃で18~70時間加熱した。この時間の後、反応物をDCM及び水で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
方法G
TBAF水和物(2.0eq.)を、DMSO(0.5M)中のアミン(1.08eq.)、スキャフォールド10又は11(1.0eq.)及びDIPEA(2.0eq.)の溶液に室温にて加えた。反応混合物を80℃で18~70時間加熱した。この時間の後、反応物をDCM及び水で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
TBAF水和物(2.0eq.)を、DMSO(0.5M)中のアミン(1.08eq.)、スキャフォールド10又は11(1.0eq.)及びDIPEA(2.0eq.)の溶液に室温にて加えた。反応混合物を80℃で18~70時間加熱した。この時間の後、反応物をDCM及び水で希釈し、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
方法H
TFA(0.24M)を、DCM(0.24M)中のPMBで保護されたスキャフォールドの溶液に加えた。反応物を室温にて1~4時間撹拌した後で、減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製した。
TFA(0.24M)を、DCM(0.24M)中のPMBで保護されたスキャフォールドの溶液に加えた。反応物を室温にて1~4時間撹拌した後で、減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製した。
実施例181:(R)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例182:(S)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
2-(2-メチルベンジル)アゼパン(107mg、0.53mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(100mg、0.26mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従う。次のステップで、さらなる精製なしで使用した。
2-(2-メチルベンジル)アゼパン(107mg、0.53mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(100mg、0.26mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従う。次のステップで、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:(R)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンからの方法Hに従う。1時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにキラルSFCにより精製した。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンからの方法Hに従う。1時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、逆相分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにキラルSFCにより精製した。
(R)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン;LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 3.40分 (分析方法B); RT 1.26分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 40% MeOH SOL3 (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.02 (3H, d, J=7.6 Hz), 4.83 - 4.80 (2H,br m), 3.89 - 3.85 (1H, br m), 3.67 (4H, dd, J=4.5, 4.5 Hz), 3.43 (4H, dd, J=6.1, 6.1 Hz), 3.00 - 2.99 (1H, br m), 2.77 (1H, dd, J=5.3, 12.9 Hz), 2.64 (1H, dd, J=8.3, 12.9 Hz), 2.29 (3H, s), 1.91 - 1.80 (1H, m), 1.76 - 1.68 (3H, m), 1.49 - 1.21 (3H, m), 1.10 - 0.98 (1H, m).
(S)-2-(2-(2-メチルベンジル)アゼパン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン;LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 3.40分 (分析方法B); RT 0.90分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C 40% MeOH SOL3 (0.1% DEA)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.08 - 7.01 (3H, m), 4.88 - 4.72 (2H, br m), 3.91 - 3.87 (1H, br m), 3.69 (4H, dd, J=4.5, 4.5 Hz), 3.49 - 3.42 (4H, m), 3.02 - 3.01 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J=5.2, 12.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J=8.3, 12.9 Hz), 2.31 (3H, s), 1.92 - 1.82 (1H, m), 1.78 - 1.72 (3H, m), 1.50 - 1.21 (3H, m), 1.11 - 1.00 (1H, m).
以下の実施例は、報告されているアミン及びスキャフォールド4からスタートする実施例129に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。メチルスルホニル置換条件の方法F又は方法G、続いて方法Hを使用して、スキャフォールドを脱保護した。他に述べられていない限り(*)、キラルSFCによる精製後に、キラル的に純粋な異性体を単離し、これらのケース、使用されるアミンは、キラル的に純粋であった。
実施例250:6-モルホリノ-2-((S)-2-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン)、実施例251:6-モルホリノ-2-((R)-2-((R)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン、及び実施例252:6-モルホリノ-2-((R*)-2-((S*)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物1&2
ステップ1:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(270mg、0.71mmol、スキャフォールド4)及び2-(1-フェニルエチル)ピロリジン(143mg、0.82mmol)からの方法Fに従う。反応物を16時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物を5mL水及び5mL EtOAcで希釈した。チューブを振盪して、すべての固体を溶解し、層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(270mg、0.71mmol、スキャフォールド4)及び2-(1-フェニルエチル)ピロリジン(143mg、0.82mmol)からの方法Fに従う。反応物を16時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物を5mL水及び5mL EtOAcで希釈した。チューブを振盪して、すべての固体を溶解し、層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ2:6-モルホリノ-2-((S)-2-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン、6-モルホリノ-2-((R)-2-((R)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン及び6-モルホリノ-2-((R*)-2-((S*)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(79mg、0.17mmol)からの方法Hに従う。逆相HPLC及びキラルSFCによる連続精製によって、表題化合物を得た。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(2-(1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(79mg、0.17mmol)からの方法Hに従う。逆相HPLC及びキラルSFCによる連続精製によって、表題化合物を得た。
6-モルホリノ-2-((S)-2-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.13分 (10cm_重炭酸_AQ); RT 6.16分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C, 10/90 MeOH (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (1H, s), 7.34 - 7.19 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.39 (1H, d, J=3.5 Hz), 3.75 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.54 (7H, dd, J=4.7, 9.2 Hz), 2.02 - 1.88 (3H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=7.3 Hz).
6-モルホリノ-2-((R)-2-((R)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.13分 (10cm_ギ酸_AQ); RT 8.23分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C, 10/90 MeOH (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (1H, s), 7.34 - 7.19 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.39 (1H, d, J=3.5 Hz), 3.75 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.54 (7H, dd, J=4.7, 9.2 Hz), 2.02 - 1.88 (3H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=7.3 Hz).
6-モルホリノ-2-((R*)-2-((S*)-1-フェニルエチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物1&2:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.18分 (10cm_重炭酸_AQ); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, s), 7.30 - 7.10 (5H, m), 4.98 (1H, s), 4.40 - 4.36 (1H, m), 3.76 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.63 - 3.46 (5H, m), 3.31 - 3.25 (1H, m), 3.16 - 3.09 (1H, m), 1.84 - 1.77 (2H, m), 1.66 (1H, d, J=5.8 Hz), 1.32 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.11 - 0.99 (1H, m).
実施例253:(S)-2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
デスマーチン(Dess Martin)(4.95g、11.7mmol)をDCM(98mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(2.69g、9.7mmol、Perkin Trans. 1、2001年、1421~1430頁で報告されている手順に従って調製した)に0℃で加え、反応物をr.t.に温めた。25.5時間後、反応物をブライン及びEtOAcで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の7~60%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
デスマーチン(Dess Martin)(4.95g、11.7mmol)をDCM(98mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(2.69g、9.7mmol、Perkin Trans. 1、2001年、1421~1430頁で報告されている手順に従って調製した)に0℃で加え、反応物をr.t.に温めた。25.5時間後、反応物をブライン及びEtOAcで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の7~60%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
THF(2.22mL、5.22mmol)中の50%デオキソフルオルを、DCM(10mL)中のtert-ブチル(S)-2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(288mg、1.04mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。完了後、付加反応物をrtに温め、18時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3の添加によりクエンチした。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、残留油状物を得、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
THF(2.22mL、5.22mmol)中の50%デオキソフルオルを、DCM(10mL)中のtert-ブチル(S)-2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(288mg、1.04mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。完了後、付加反応物をrtに温め、18時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3の添加によりクエンチした。水性層をDCMで抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空で除去して、残留油状物を得、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
ステップ3:(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン
tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.1mmol)をジオキサン(10mL)中の4M塩酸に溶解し、rtにて2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を、相分離器を使用して分離し、DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.1mmol)をジオキサン(10mL)中の4M塩酸に溶解し、rtにて2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を、相分離器を使用して分離し、DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ4:(S)-4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(270mg、0.71mmol、スキャフォールド4)及び(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン(143mg、0.82mmol)からの方法Fに従う。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(270mg、0.71mmol、スキャフォールド4)及び(S)-2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン(143mg、0.82mmol)からの方法Fに従う。
ステップ5:(S)-2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
(S)-4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(79mg、0.17mmol)からの方法Hに従う。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法B); RT 2.82分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3, 55/45 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.96 (1H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 3.73 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.54-3.43 (6H, m), 3.33 (1H, dd, J= 6.1, 14.2 Hz), 2.98 (1H, td, J= 2.8, 14.2 Hz), 2.30-2.20 (1H, m), 1.84-1.66 (1H, m), NHが認められない。
(S)-4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(79mg、0.17mmol)からの方法Hに従う。LCMS (ES+) 377 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法B); RT 2.82分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3, 55/45 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.96 (1H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 3.73 (4H, t, J= 5.1 Hz), 3.54-3.43 (6H, m), 3.33 (1H, dd, J= 6.1, 14.2 Hz), 2.98 (1H, td, J= 2.8, 14.2 Hz), 2.30-2.20 (1H, m), 1.84-1.66 (1H, m), NHが認められない。
実施例254:2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
塩化セリウム(III)(1.30g、5.28mmol)をTHF(13mL)に-78℃で懸濁した。臭化メチルマグネシウム(1.41mL、4.8mmol、THF中の3.4M溶液)を30分にわたって滴下で加え、温度を-78℃で維持した。tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.18mmol)をTHF(13mL)に溶解し、-78℃に冷却した。溶液を、塩化セリウム(III)/臭化メチルマグネシウムの懸濁液に滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を-78℃で40分間撹拌した。反応物を0℃に3時間かけて温めた。この時間の後、EtOAcを加え、懸濁液をセライトで濾過した。THFを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
塩化セリウム(III)(1.30g、5.28mmol)をTHF(13mL)に-78℃で懸濁した。臭化メチルマグネシウム(1.41mL、4.8mmol、THF中の3.4M溶液)を30分にわたって滴下で加え、温度を-78℃で維持した。tert-ブチル(S)-2-ベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.18mmol)をTHF(13mL)に溶解し、-78℃に冷却した。溶液を、塩化セリウム(III)/臭化メチルマグネシウムの懸濁液に滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物を-78℃で40分間撹拌した。反応物を0℃に3時間かけて温めた。この時間の後、EtOAcを加え、懸濁液をセライトで濾過した。THFを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(40mg、0.99mmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(1.4mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(145mg、0.50mmol)に0℃で加えた。15分後、ヨードメタン(39μL、0.62mmol)を加え、反応をr.t.に温めた。17時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物を分離漏斗に移し、水及びDCMで希釈した。層を分離した。DCM層をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(40mg、0.99mmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(1.4mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(145mg、0.50mmol)に0℃で加えた。15分後、ヨードメタン(39μL、0.62mmol)を加え、反応をr.t.に温めた。17時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物を分離漏斗に移し、水及びDCMで希釈した。層を分離した。DCM層をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン
tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.46mmol)をジオキサンHCl(3mL)中の4Mに溶解した。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、3CV DCM、3CV MeOH、3CV MeOH;MeOH中の7N NH3(4:1)で溶出するSCXカラムにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.46mmol)をジオキサンHCl(3mL)中の4Mに溶解した。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、3CV DCM、3CV MeOH、3CV MeOH;MeOH中の7N NH3(4:1)で溶出するSCXカラムにより精製した。アンモニア分画を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:4-(2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン(35mg、0.17mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(60mg、0.16mmol、スキャフォールド4)からスタートする方法Gに従う。粗生成物材料を、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
(2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン(35mg、0.17mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(60mg、0.16mmol、スキャフォールド4)からスタートする方法Gに従う。粗生成物材料を、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.16mmol)からの方法Hに従う。分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.16 (5H, m), 4.88 (1H, s), 4.10 (1H, br s), 3.71 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.49 - 3.35 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=5.6, 13.7 Hz), 2.88 - 2.85 (1H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.21 (3H, s), NHが認められない
4-(2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メトキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.16mmol)からの方法Hに従う。分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.16 (5H, m), 4.88 (1H, s), 4.10 (1H, br s), 3.71 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.49 - 3.35 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=5.6, 13.7 Hz), 2.88 - 2.85 (1H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.21 (3H, s), NHが認められない
実施例255:2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(2S,3S)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩
4M HCl/ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(118mg、0.43mmol)の溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
4M HCl/ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(118mg、0.43mmol)の溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:(2S,3S)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(165mg、0.43mmol、スキャフォールド4)及び(2S,3S)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩(95mg)からの方法Gに従う。反応物を90℃で38時間撹拌した。表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(165mg、0.43mmol、スキャフォールド4)及び(2S,3S)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩(95mg)からの方法Gに従う。反応物を90℃で38時間撹拌した。表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
(2S,3S)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール(156mg)からの方法Hに従う。表題化合物を得た。LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 2.68分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.01 (1H, s), 7.30 - 7.18 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.49 - 4.34 (2H, m), 3.77 - 3.61 (5H, m), 3.56 - 3.44 (5H, m), 3.26 (1H, dd, J=4.4, 13.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J=8.3, 13.6 Hz), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.92 - 1.82 (1H, m), 交換可能な1つが認められない。
(2S,3S)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール(156mg)からの方法Hに従う。表題化合物を得た。LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 2.68分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.01 (1H, s), 7.30 - 7.18 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.49 - 4.34 (2H, m), 3.77 - 3.61 (5H, m), 3.56 - 3.44 (5H, m), 3.26 (1H, dd, J=4.4, 13.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J=8.3, 13.6 Hz), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.92 - 1.82 (1H, m), 交換可能な1つが認められない。
実施例256:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(2S,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(940mg、3.39mmol、J. Chem. Soc.、Perkin Trans 1、2001年、1421~1430頁)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(1.16g、4.41mmol)、安息香酸(538mg、4.41mmol)及びDIAD(868μL、4.41mmol)を連続的に加えた。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(940mg、3.39mmol、J. Chem. Soc.、Perkin Trans 1、2001年、1421~1430頁)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(1.16g、4.41mmol)、安息香酸(538mg、4.41mmol)及びDIAD(868μL、4.41mmol)を連続的に加えた。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、10~80%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
水酸化リチウム(126mg、3.0mmol)を、メタノール及び水中のtert-ブチル(2S,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(763mg、2.0mmol)に加えた。反応物を50℃で加熱した。5時間後、反応物をrtに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
水酸化リチウム(126mg、3.0mmol)を、メタノール及び水中のtert-ブチル(2S,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)-2-ベンジルピロリジン-1-カルボキシレート(763mg、2.0mmol)に加えた。反応物を50℃で加熱した。5時間後、反応物をrtに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水性層をDCMで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ3:tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(63mg、1.59mmol、鉱物油中60%wt分散体)を、DMF(2mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(220mg、0.79mmol)の溶液に0℃で加えた。15分後、(ブロモメチル)シクロプロパン(92μL、0.95mmol)を加え、反応物をゆっくりr.t.に戻した。3時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(63mg、1.59mmol、鉱物油中60%wt分散体)を、DMF(2mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(220mg、0.79mmol)の溶液に0℃で加えた。15分後、(ブロモメチル)シクロプロパン(92μL、0.95mmol)を加え、反応物をゆっくりr.t.に戻した。3時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン
tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(184mg、0.56mmol)をジオキサン(3.65mL)中の4M HClに溶解し、r.t.で撹拌した。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(184mg、0.56mmol)をジオキサン(3.65mL)中の4M HClに溶解し、r.t.で撹拌した。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン(110mg、0.47mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(167mg、0.44mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従い、70時間加熱した。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
(2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン(110mg、0.47mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(167mg、0.44mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従い、70時間加熱した。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ6:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.44mmol)からの方法Hに従い、1時間撹拌した。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製し、アセトニトリル(acetornitrile)から凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.44mmol)からの方法Hに従い、1時間撹拌した。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製し、アセトニトリル(acetornitrile)から凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 411 (M+H)+, RT 3.47分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.34 (1H, s), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.33 - 7.26 (3H, m), 4.89 (1H, s), 4.35 (1H, s), 3.85 (1H, s), 3.71 (4H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 3.64 - 3.58 (1H, m), 3.51 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.15 - 3.08 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=7.1, 10.6 Hz), 2.64 - 2.59 (2H, m, DMSOピークに隠れている), 2.06 - 2.04 (2H, m), 0.86 - 0.78 (1H, m), 0.38 (2H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 0.07 - -0.05 (2H, m).
実施例257:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(43mg、1.08mmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(1.4mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.54mmol、実施例256、ステップ2)に0℃で加えた。15分後、ヨードメタン(42μL、0.68mmol)を加え、反応物をr.t.に温めた。4時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をDCMで希釈した。層を分離し、DCM層をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物を得た。
NaH(43mg、1.08mmol、鉱物油中60%分散体)を、DMF(1.4mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.54mmol、実施例256、ステップ2)に0℃で加えた。15分後、ヨードメタン(42μL、0.68mmol)を加え、反応物をr.t.に温めた。4時間後、反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をDCMで希釈した。層を分離し、DCM層をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン
ジオキサン塩酸(3mL)中の4Mを、tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.48mmol)に加えた。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、SCXカラムにより精製して、表題化合物を得た。
ジオキサン塩酸(3mL)中の4Mを、tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.48mmol)に加えた。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、SCXカラムにより精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(55mg、0.29mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(101mg、0.27mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
(2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン(55mg、0.29mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(101mg、0.27mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(「0.27mmol」)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、分取HPLCにより精製して、生じた生成物を得た。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 2.99分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.1 Hz), 4.96 (1H, s), 4.45 (1H, dd, J=3.5, 9.6 Hz), 3.79 - 3.71 (4H, m), 3.68 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.64 - 3.48 (6H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J=9.6, 13.6 Hz), 2.11 (1H, dd, J=6.8, 13.6 Hz), 1.95 - 1.84 (1H, m), NHが認められない。
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-メトキシピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(「0.27mmol」)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、分取HPLCにより精製して、生じた生成物を得た。LCMS (ES+) 371 (M+H)+, RT 2.99分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.1 Hz), 4.96 (1H, s), 4.45 (1H, dd, J=3.5, 9.6 Hz), 3.79 - 3.71 (4H, m), 3.68 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.64 - 3.48 (6H, m), 3.26 - 3.17 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J=9.6, 13.6 Hz), 2.11 (1H, dd, J=6.8, 13.6 Hz), 1.95 - 1.84 (1H, m), NHが認められない。
実施例258:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(2S,3R)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩
ジオキサン(1mL)中の4M HCl中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.45mmol、実施例256、ステップ2)の溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ジオキサン(1mL)中の4M HCl中のtert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.45mmol、実施例256、ステップ2)の溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:(2S,3R)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(194mg、0.51mmol、スキャフォールド4)及び(2S,3R)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩(111mg)からの方法Gに従う。反応物を90℃で38時間撹拌した。表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(194mg、0.51mmol、スキャフォールド4)及び(2S,3R)-2-ベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩(111mg)からの方法Gに従う。反応物を90℃で38時間撹拌した。表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
(2S,3R)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール(220mg)からの方法Hに従う。表題化合物を得た。LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 2.75分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.97 (1H, br s), 7.31 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, s), 4.37 (1H, dd, J=4.1, 9.3 Hz), 4.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.74 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.72 - 3.56 (2H, m), 3.56 - 3.50 (4H, m), 3.17 (1H, dd, J=3.8, 13.7 Hz), 2.62 - 2.54 (1H, m), 2.03 - 1.95 (2H, m), 1つの交換可能なプロトンが認められない。
(2S,3R)-2-ベンジル-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-モルホリノピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-オール(220mg)からの方法Hに従う。表題化合物を得た。LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 2.75分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.97 (1H, br s), 7.31 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, s), 4.37 (1H, dd, J=4.1, 9.3 Hz), 4.23 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.74 (4H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.72 - 3.56 (2H, m), 3.56 - 3.50 (4H, m), 3.17 (1H, dd, J=3.8, 13.7 Hz), 2.62 - 2.54 (1H, m), 2.03 - 1.95 (2H, m), 1つの交換可能なプロトンが認められない。
実施例259:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-(シクロプロピルメトキシ)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
DAST(417μL、3.15mmol)を、DCM(22mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.44mmol、Perkin Trans. 1、2001年、1421~1430頁で報告されている手順に従って調製した)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応温度を-78℃で2時間維持した後で、r.t.に戻した。18時間後、反応物を0℃に冷却し、注意して飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
DAST(417μL、3.15mmol)を、DCM(22mL)中のtert-ブチル(2S,3S)-2-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.44mmol、Perkin Trans. 1、2001年、1421~1430頁で報告されている手順に従って調製した)の溶液に、-78℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応温度を-78℃で2時間維持した後で、r.t.に戻した。18時間後、反応物を0℃に冷却し、注意して飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、層を分離した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン
tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、0.69mmol)をジオキサン(4.5mL)中の4M HClに溶解した。2.5時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
tert-ブチル(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(193mg、0.69mmol)をジオキサン(4.5mL)中の4M HClに溶解した。2.5時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン(50mg、0.28mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(98mg、0.26mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従う。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
(2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン(50mg、0.28mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(98mg、0.26mmol、スキャフォールド4)からの方法Fに従う。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリンからの方法Hに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 3.00分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.39 (1H, s), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.25 (3H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 5.09 - 4.87 (2H, m), 4.50 - 4.41 (1H, m), 3.65 (5H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.48 - 3.39 (5H, m), 3.08 (1H, d, J=13.4 Hz), 2.66 - 2.59 (1H, m), 2.18 - 2.08 (2H, m).
4-(2-((2S,3R)-2-ベンジル-3-フルオロピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリンからの方法Hに従う。粗生成物材料を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 359 (M+H)+, RT 3.00分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.39 (1H, s), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.25 (3H, dd, J=7.0, 7.0 Hz), 5.09 - 4.87 (2H, m), 4.50 - 4.41 (1H, m), 3.65 (5H, dd, J=4.8, 4.8 Hz), 3.48 - 3.39 (5H, m), 3.08 (1H, d, J=13.4 Hz), 2.66 - 2.59 (1H, m), 2.18 - 2.08 (2H, m).
実施例260:2-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例261:2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:3-メチルペンタ-4-エン-1-アミン塩酸塩
塩酸(18.8mL、75.3mmol、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル(3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(1.50g、7.5mmol)にr.t.で加えた。2時間後、反応物を減圧下で表題化合物に濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
塩酸(18.8mL、75.3mmol、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル(3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(1.50g、7.5mmol)にr.t.で加えた。2時間後、反応物を減圧下で表題化合物に濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:4-メチル-N-(3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
塩化p-トルエンスルホニル(1.39g、7.31mmol)を、DCM(15mL)中の3-メチルペンタ-4-エン-1-アミン塩酸塩(991mg、7.31mmol)及びピリジン(1.8mL、21.9mmol)の溶液に加えた。24時間後、反応物を水で希釈し、Et2O(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
塩化p-トルエンスルホニル(1.39g、7.31mmol)を、DCM(15mL)中の3-メチルペンタ-4-エン-1-アミン塩酸塩(991mg、7.31mmol)及びピリジン(1.8mL、21.9mmol)の溶液に加えた。24時間後、反応物を水で希釈し、Et2O(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、5~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチル-1-トシルピロリジン
4-メチル-N-(3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、1.97mmol)及びフェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.64mL、3.95mmol)から、Advanced Synthesis&Catalysis、2015年、357(10)、2339~2344頁に記載されている手順に従って調製した。24時間後、反応物をrtに冷却し、NH4Cl及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
4-メチル-N-(3-メチルペンタ-4-エン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、1.97mmol)及びフェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.64mL、3.95mmol)から、Advanced Synthesis&Catalysis、2015年、357(10)、2339~2344頁に記載されている手順に従って調製した。24時間後、反応物をrtに冷却し、NH4Cl及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~40%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン
LiAlH4(4.2mL、4.3mmol、THF中の1.0M)を、THF(4mL)中の(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチル-1-トシルピロリジン(350mg、1.06mmol)に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応混合物を加熱還流させた。22時間後、反応物をrt、次いで0℃に冷却した。反応物を注意して水、続いて水酸化ナトリウムでクエンチした。5分後、反応物をセライトで濾過し、Et2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、SCXカラムにより精製して、表題化合物を得た。
LiAlH4(4.2mL、4.3mmol、THF中の1.0M)を、THF(4mL)中の(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチル-1-トシルピロリジン(350mg、1.06mmol)に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応混合物を加熱還流させた。22時間後、反応物をrt、次いで0℃に冷却した。反応物を注意して水、続いて水酸化ナトリウムでクエンチした。5分後、反応物をセライトで濾過し、Et2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、SCXカラムにより精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン(111mg、0.63mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(222mg、0.59mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
(2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン(111mg、0.63mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(222mg、0.59mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。次のステップでさらなる精製なしで使用した。
ステップ6:2-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(278mg、0.59mmol)からの方法Hに従う。分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製して、ジアステレオマーを分離した。構造をNMR分析により確認した。
4-(2-((2R*,3R*)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(278mg、0.59mmol)からの方法Hに従う。分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためにSFCにより精製して、ジアステレオマーを分離した。構造をNMR分析により確認した。
2-((2R,3R)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.18分 (分析方法B); RT 6.26分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-4 + 0.1% DEAISO 25% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.26 - 7.23 (2H, m, CDCl3に隠れている), 7.22 - 7.15 (3H, m), 4.84 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.71 - 3.66 (4H, m), 3.52 - 3.36 (6H, m), 2.93 (1H, dd, J=6.3, 13.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J=5.7, 13.5 Hz), 2.39 - 2.29 (1H, m), 2.07 - 1.99 (1H, m), 1.74 - 1.64 (1H, m, 水ピークに隠れている), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz). NHが認められない。
2-((2S,3S)-2-ベンジル-3-メチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.18分 (分析方法B); RT 5.36分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-4 + 0.1% DEAISO 25% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.21 (2H, m), 7.21 - 7.15 (3H, m), 4.85 (1H, s), 4.43 (1H, s), 3.68 (4H, dd, J=4.4, 4.4 Hz), 3.57 - 3.50 (1H, m), 3.48 - 3.35 (5H, m), 2.92 (1H, dd, J=6.6, 14.1 Hz), 2.84 - 2.76 (1H, m), 2.38 - 2.29 (1H, m), 2.07 - 2.00 (1H, m), 1.73 - 1.64 (1H, m, 水ピークに隠れている), 1.08 (3H, d, J=7.1 Hz) NHが認められない。
実施例262:(S)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例263:(R)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:1-アリルシクロプロパン-1-カルボキサミド
LiAlH4(53.4mL、THF中の1.0M溶液)を、THF(35mL)中の1-アリルシクロプロパン-1-カルボニトリル(CAS No 22566-35-4)、2.86g、26.69mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、次いで1時間還流させた。反応物をr.t.に冷却した。15.5時間後、反応物を0℃に冷却し、NaOH(53.4mL、2M水溶液)でクエンチした。添加を完了した後で、二炭酸ジ-tert-ブチル(11.65g、53.38mmol)を撹拌しながら加えた。24時間後、反応混合物をセライトで濾過し、水及びEtOAcで洗浄した。層を分離し、水性層をEtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
LiAlH4(53.4mL、THF中の1.0M溶液)を、THF(35mL)中の1-アリルシクロプロパン-1-カルボニトリル(CAS No 22566-35-4)、2.86g、26.69mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加えた。添加を完了した後で、反応物をrtに温め、次いで1時間還流させた。反応物をr.t.に冷却した。15.5時間後、反応物を0℃に冷却し、NaOH(53.4mL、2M水溶液)でクエンチした。添加を完了した後で、二炭酸ジ-tert-ブチル(11.65g、53.38mmol)を撹拌しながら加えた。24時間後、反応混合物をセライトで濾過し、水及びEtOAcで洗浄した。層を分離し、水性層をEtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。
ステップ2:tert-ブチル6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol)、Dpe-phos(65mg、0.12mmol)及びNaOtBu(663mg、6.90mmol)を反応チューブに入れた。チューブをシールし、脱ガスした。tert-ブチル((1-アリルシクロプロピル)メチル)カルバメート(634mg、3.0mmol)にジオキサン(12mL)溶解し、脱ガスし、これを、続いてブロモベンゼン(0.38mL、3.60mmoL)を反応チューブに加え、反応物を100℃で18時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Cl及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol)、Dpe-phos(65mg、0.12mmol)及びNaOtBu(663mg、6.90mmol)を反応チューブに入れた。チューブをシールし、脱ガスした。tert-ブチル((1-アリルシクロプロピル)メチル)カルバメート(634mg、3.0mmol)にジオキサン(12mL)溶解し、脱ガスし、これを、続いてブロモベンゼン(0.38mL、3.60mmoL)を反応チューブに加え、反応物を100℃で18時間加熱した。反応混合物をr.t.に冷却し、NH4Cl及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させた(相分離器)。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
塩酸(1.5mL、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(173mg、0.60mmol)にrtで撹拌しながら加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
塩酸(1.5mL、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(173mg、0.60mmol)にrtで撹拌しながら加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:4-(2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(56mg、0.30mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(105mg、0.28mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従い、80℃で68時間加熱した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(56mg、0.30mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(105mg、0.28mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従い、80℃で68時間加熱した。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:(R)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(135mg、0.278mmol)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%MeOH/EtOAc)により精製した。鏡像異性体をSFCにより分離して、表題化合物を得た。
4-(2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(135mg、0.278mmol)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%MeOH/EtOAc)により精製した。鏡像異性体をSFCにより分離して、表題化合物を得た。
(S)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 3.26分 (分析方法A); RT 1.96分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.5% DEAISO 20% MeOH SOL3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.19 (1H, br s), 7.35 - 7.29 (2H, m), 7.27 - 7.20 (3H, m), 4.84 - 4.84 (1H, m), 4.48 - 4.44 (1H, m), 3.66 (4H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 3.53 - 3.45 (5H, m), 3.28 - 3.22 (2H, m), 2.76 - 2.68 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J=7.5, 12.4 Hz), 1.37 (1H, d, J=12.8 Hz), 0.68 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, m).
(R)-2-(6-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 3.26分 (分析方法A); RT 1.04分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.5% DEAISO 20% MeOH SOL3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.20 (1H, br s), 7.39 - 7.33 (2H, m), 7.31 - 7.23 (3H, m), 4.88 - 4.88 (1H, m), 4.51 - 4.49 (1H, m), 3.72 - 3.67 (4H, m), 3.57 - 3.51 (5H, m), 3.32 - 3.26 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=10.7, 12.5 Hz), 2.03 (1H, dd, J=7.6, 12.4 Hz), 1.41 (1H, d, J=12.1 Hz), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.62 - 0.55 (2H, m)
実施例264:(R)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例265:(S)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート
tert-ブチル((1-アリルシクロプロピル)メチル)カルバメート(317mg、1.5mmol)及び2-ブロモアニソール(0.22mL、1.8mmol)からの実施例262、ステップ2について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル((1-アリルシクロプロピル)メチル)カルバメート(317mg、1.5mmol)及び2-ブロモアニソール(0.22mL、1.8mmol)からの実施例262、ステップ2について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
塩酸(1.0mL、4.1mmol、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(131mg、0.41mmol)にr.t.で加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
塩酸(1.0mL、4.1mmol、ジオキサン中の4M)をtert-ブチル6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(131mg、0.41mmol)にr.t.で加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ3:4-(2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(90mg、0.41mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(146mg、0.38mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従い、85℃で23時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~65%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(90mg、0.41mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(146mg、0.38mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従い、85℃で23時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~65%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:(R)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(98mg、0.19mmol)からの方法Hに従う。粗生成物を、分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製して、表題化合物を得た。
4-(2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(98mg、0.19mmol)からの方法Hに従う。粗生成物を、分取HPLC、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(R)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.36分 (分析方法B); RT 1.38分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 20% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (1H, br s), 7.31 - 7.26 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 4.97 (1H, s), 4.21 (3H, s), 4.02 - 3.91 (1H, m), 3.76 - 3.68 (5H, m), 3.53 - 3.47 (4H, m), 3.29 - 3.23 (2H, m), 2.72 - 2.61 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J=8.0, 12.5 Hz), 1.45 (1H, d, J=12.9 Hz), 0.86 - 0.75 (2H, m), 0.70 - 0.60 (2H, m).
(S)-2-(6-(2-メトキシベンジル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 3.41分 (分析方法B); RT 0.77分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 20% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (1H, br s), 7.31 - 7.27 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.94 - 6.88 (1H, m), 4.97 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.96 - 3.90 (1H, m), 3.73 (5H, dd, J=4.9, 4.9 Hz), 3.53 - 3.48 (4H, m), 3.29 - 3.23 (2H, m), 2.73 - 2.64 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J=7.7, 12.5 Hz), 1.46 (1H, d, J=12.6 Hz), 0.86 - 0.75 (2H, m), 0.69 - 0.59 (2H, m).
実施例266:(S)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例267:(R)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル((1-アリルシクロpentyl)メチル)カルバメート
二炭酸ジ-tert-ブチル(862mg、3.95mmol)を、DCM(10mL)中の(1-アリルシクロpentyl)メタンアミン(500mg、3.59mmol)及びトリメチルアミン(1.1mL、7.90mmol)にrtで撹拌しながら加えた。24時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
二炭酸ジ-tert-ブチル(862mg、3.95mmol)を、DCM(10mL)中の(1-アリルシクロpentyl)メタンアミン(500mg、3.59mmol)及びトリメチルアミン(1.1mL、7.90mmol)にrtで撹拌しながら加えた。24時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。DCM層を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、生成物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート
tert-ブチル((1-アリルシクロpentyl)メチル)カルバメート(359mg、1.50mmol)及びブロモベンゼン(0.19mL、1.80mmol)からの実施例262、ステップ2について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
tert-ブチル((1-アリルシクロpentyl)メチル)カルバメート(359mg、1.50mmol)及びブロモベンゼン(0.19mL、1.80mmol)からの実施例262、ステップ2について記載されている方法に従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン
塩酸(2.6mL、10.6mmol)を、tert-ブチル3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(334mg、1.06mmol)に室温にて撹拌しながら加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、1.0eq PS-カーボネート(3.28mmol/g)を加えた。混合物を1時間撹拌した後で、減圧下で濾過及び濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
塩酸(2.6mL、10.6mmol)を、tert-ブチル3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート(334mg、1.06mmol)に室温にて撹拌しながら加えた。2時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、1.0eq PS-カーボネート(3.28mmol/g)を加えた。混合物を1時間撹拌した後で、減圧下で濾過及び濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:4-(2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン(105mg、0.49mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(171mg、0.45mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン(105mg、0.49mmol)及び4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(171mg、0.45mmol、スキャフォールド4)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:(R)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.45mmol)からの方法Hに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc中の2~20%MeOH)、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製した。
4-(2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.45mmol)からの方法Hに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc中の2~20%MeOH)、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製した。
(S)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.51分 (分析方法A); RT 1.67分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 20% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.28 (1H, br s), 7.39 - 7.32 (2H, m), 7.29 - 7.20 (3H, m), 4.88 (1H, s), 4.35 - 4.29 (1H, m), 3.73 - 3.66 (4H, m), 3.58 - 3.41 (6H, m), 3.21 (1H, d, J=10.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J=9.9, 12.4 Hz), 1.78 - 1.56 (8H, m), 1.44 - 1.39 (2H, m).
(R)-2-(3-ベンジル-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.49分 (分析方法B); RT 1.12分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 20% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.30 (1H, br s), 7.39 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.19 (3H, m), 4.88 (1H, s), 4.32 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.69 (4H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 3.56 - 3.39 (6H, m), 3.21 (1H, d, J=10.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J=9.9, 12.4 Hz), 1.82 - 1.57 (8H, m), 1.44 - 1.35 (2H, m).
実施例268:(S)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例269:(R)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(3,3-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート
水素化アルミニウムリチウム(15.7mL、15.7mmol、THF中1M溶液)を、THF(15mL)中の3,3-ジメチルペンタ-4-エンアミド(1.0g、7.86mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加え、反応混合物をr.t.に温めた。23時間後、反応物を0℃に冷却し、注意してNaOH(15.7mL、31.4mmol、2M水溶液)でクエンチした。添加を完了した後で、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.43g、15.7mmol)を加え、反応物をrtに温めた。24時間後、反応物をセライトで濾過した。水を加え、層を分離した。水性層をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、12~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
水素化アルミニウムリチウム(15.7mL、15.7mmol、THF中1M溶液)を、THF(15mL)中の3,3-ジメチルペンタ-4-エンアミド(1.0g、7.86mmol)の溶液に、0℃で、滴下で加え、反応混合物をr.t.に温めた。23時間後、反応物を0℃に冷却し、注意してNaOH(15.7mL、31.4mmol、2M水溶液)でクエンチした。添加を完了した後で、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.43g、15.7mmol)を加え、反応物をrtに温めた。24時間後、反応物をセライトで濾過した。水を加え、層を分離した。水性層をEtOAc(x3)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、12~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート
実施例262、ステップ2、tert-ブチル(3,3-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(427mg、2.00mmol)及びブロモベンゼン(0.25mL、2.40mmol)について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得た。
実施例262、ステップ2、tert-ブチル(3,3-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(427mg、2.00mmol)及びブロモベンゼン(0.25mL、2.40mmol)について記載されている方法に従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、2~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、生成物を得た。
ステップ3:2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン
塩酸(2.8mL、11.0mmol、ジオキサン中の4M)を、tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(319mg、1.10mmol)に室温にて加えた。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、PS-カーボネート(1.0eq.、3.28mmol/g)を加えた。30分後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
塩酸(2.8mL、11.0mmol、ジオキサン中の4M)を、tert-ブチル2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(319mg、1.10mmol)に室温にて加えた。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、PS-カーボネート(1.0eq.、3.28mmol/g)を加えた。30分後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ4:4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン(92mg、0.49mmol)及びスキャフォールド10(171mg、0.45mmol)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン(92mg、0.49mmol)及びスキャフォールド10(171mg、0.45mmol)からの方法Gに従う。さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
ステップ5:(R)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び(S)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.45mmol)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc中の2~20%MeOH)、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製した。
4-(2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.45mmol)からの方法Hに従う。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、EtOAc中の2~20%MeOH)、続いて鏡像異性体を分離するためのSFCにより精製した。
(S)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.23分 (分析方法B); RT 2.13分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 10% MeOH SOL3); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (1H, br s), 7.29 - 7.24 (4H, m), 7.22 - 7.15 (1H, m), 4.73 (1H, s), 4.22 (1H, dd, J=5.9, 5.9 Hz), 3.62 - 3.50 (5H, m), 3.42 - 3.30 (5H, m, 水ピークに隠れている), 2.93 - 2.85 (2H, m), 1.90 - 1.81 (1H, m), 1.67 - 1.61 (1H, m), 1.04 (3H, s), 0.93 (3H, s).
(R)-2-(2-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法B); RT 1.76分 (分析方法SFC1, LUX セルロース-3 + 0.1% DEAISO 10% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (1H, br s), 7.26 - 7.21 (4H, m), 7.17 - 7.12 (1H, m), 4.69 (1H, s), 4.18 (1H, dd, J=6.3, 6.3 Hz), 3.63 - 3.53 (4H, m), 3.51 - 3.47 (1H, m), 3.39 - 3.26 (5 H, m, 水ピークに隠れている), 2.90 - 2.81 (2H, m), 1.85 - 1.76 (1H, m), 1.63 - 1.58 (1H, m), 1.00 (3H, s), 0.89 (3H, s).
実施例270:2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(R)-4-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
DMSO(0.7mL)中の(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(128mg、0.33mmol、スキャフォールド5)、(R)-2-ベンジルアゼパン(40mg、0.21mmol、実施例3、ステップ2)及びTBAF水和物(131mg、0.50mmol)。反応物を80℃で6日間加熱した。42時間後、80℃で、さらなるTBAF水和物(50mg、0.19mmol)を加え、68時間後、80℃でDIPEA(120μL、0.69mmol)を反応物に加えた。反応が完了し、rtへと冷却した後で、水(2mL)を加えたところ、ガムが形成された。液体の上澄みをデカントし、ガムをDCM及び水の1:1混合物に溶解した。二相混合物を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
DMSO(0.7mL)中の(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(128mg、0.33mmol、スキャフォールド5)、(R)-2-ベンジルアゼパン(40mg、0.21mmol、実施例3、ステップ2)及びTBAF水和物(131mg、0.50mmol)。反応物を80℃で6日間加熱した。42時間後、80℃で、さらなるTBAF水和物(50mg、0.19mmol)を加え、68時間後、80℃でDIPEA(120μL、0.69mmol)を反応物に加えた。反応が完了し、rtへと冷却した後で、水(2mL)を加えたところ、ガムが形成された。液体の上澄みをデカントし、ガムをDCM及び水の1:1混合物に溶解した。二相混合物を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-4-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリンからの方法Hに従う。反応物を、rtで4.5時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。逆相分取HPLC、続いて凍結乾燥による精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.12 (5H, m), 4.90 (1H, s), 4.70 (1H, br s), 4.08 (1H, br s), 3.98 - 3.91 (2H, m), 3.67 - 3.54 (3H, m), 3.00 - 2.86 (3H, m), 2.75 - 2.68 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=10.5, 13.0 Hz), 2.07 - 2.00 (1H, m), 1.83 - 1.73 (4H, m), 1.48 - 1.41 (2H, m), 1.31 - 1.12 (5H, m)
(R)-4-(2-((R)-2-ベンジルアゼパン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリンからの方法Hに従う。反応物を、rtで4.5時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。逆相分取HPLC、続いて凍結乾燥による精製によって、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 3.52分 (分析方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.12 (5H, m), 4.90 (1H, s), 4.70 (1H, br s), 4.08 (1H, br s), 3.98 - 3.91 (2H, m), 3.67 - 3.54 (3H, m), 3.00 - 2.86 (3H, m), 2.75 - 2.68 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=10.5, 13.0 Hz), 2.07 - 2.00 (1H, m), 1.83 - 1.73 (4H, m), 1.48 - 1.41 (2H, m), 1.31 - 1.12 (5H, m)
実施例271:2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン及び実施例272:2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(2R)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
DMSO(0.7mL)中のスキャフォールド5(128mg、0.33mmol)、2-ベンジルピロリジン(170mg、0.43mmol)及びTBAF水和物(276mg、1.06mmol)からの方法Fに従う。反応物を80℃で21時間加熱した。r.t.に冷却後、水(2mL)を加え、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
DMSO(0.7mL)中のスキャフォールド5(128mg、0.33mmol)、2-ベンジルピロリジン(170mg、0.43mmol)及びTBAF水和物(276mg、1.06mmol)からの方法Fに従う。反応物を80℃で21時間加熱した。r.t.に冷却後、水(2mL)を加え、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン及び2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(2R)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(106mg)からの方法Hに従う。反応混合物を、rtで3時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、水(5mL)で洗浄した。DCM層の濃縮により、淡褐色固体を得、逆相HPLC、次いでSFCにより精製して、2つの異性体を得た。化合物をMeCN-H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
(2R)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(106mg)からの方法Hに従う。反応混合物を、rtで3時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、水(5mL)で洗浄した。DCM層の濃縮により、淡褐色固体を得、逆相HPLC、次いでSFCにより精製して、2つの異性体を得た。化合物をMeCN-H2Oから凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, s), 7.39 - 7.15 (5H, m), 4.95 (1H, s), 4.44 - 4.41 (1H, m), 4.20 - 4.11 (1H, m), 4.03 - 3.93 (2H, m), 3.69 - 3.47 (3H, m), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.23 - 3.19 (1H, m), 3.03 - 2.96 (1H, m), 2.69 - 2.60 (2H, m), 1.98 - 1.82 (4H, m), 1.22 (3H, d, J=6.3 Hz).
2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (1H, s), 7.33 - 7.16 (5H, m), 4.95 (1H, s), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.23 - 4.20 (1H, m), 3.99 - 3.91 (2H, m), 3.67 - 3.52 (3H, m), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.25 - 3.19 (1H, m), 3.05 - 2.96 (1H, m), 2.67 - 2.58 (2H, m), 1.97 - 1.82 (4H, m), 1.23 (3H, d, J=6.3 Hz).
以下の実施例は、報告されているアミン及びスキャフォールド5からスタートする実施例271に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。メチルスルホニル置換条件の方法F又は方法G、続いて方法Hを使用して、スキャフォールドを脱保護した。他に述べられていない限り(*)、キラルSFCによる精製後に、キラル的に純粋な異性体を単離し、これらのケース、アミンは、キラル的に純粋であった。
実施例324:2-((2S,3S)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン及び実施例325:2-((2R,3R)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:tert-ブチル(3-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート
二炭酸ジ-tert-ブチル(2.0g、19.8mmol)を、DCM(50mL)中の5-アミノペンタ-1-エン-3-オール(2.0g、19.8mmol)に加えた。2時間後、トリメチルアミン(2.76mL、19.8mmol)を加えた。18時間後、反応物を水で希釈し、層を分離した。DCMを乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の5~20%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
二炭酸ジ-tert-ブチル(2.0g、19.8mmol)を、DCM(50mL)中の5-アミノペンタ-1-エン-3-オール(2.0g、19.8mmol)に加えた。2時間後、トリメチルアミン(2.76mL、19.8mmol)を加えた。18時間後、反応物を水で希釈し、層を分離した。DCMを乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の5~20%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート
塩化tert-ブチルジメチルシリル(4.07g、27.03mmol)を、tert-ブチル(3-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(3.40g、16.89mmol)の溶液に加え、イミダゾール(2.30g、33.79mmol)をDMF(34mL)に0℃で溶解した。反応混合物を室温に温めた。18時間後、反応物を水で希釈し(dluted)、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出イソ-ヘキサン中の2~15%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
塩化tert-ブチルジメチルシリル(4.07g、27.03mmol)を、tert-ブチル(3-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(3.40g、16.89mmol)の溶液に加え、イミダゾール(2.30g、33.79mmol)をDMF(34mL)に0℃で溶解した。反応混合物を室温に温めた。18時間後、反応物を水で希釈し(dluted)、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出イソ-ヘキサン中の2~15%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ3:tert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(9.0mg、0.04mmol)、Dpe-phos(43mg、0.08mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(442mg、4.60mmol)をステムブロックチューブに入れ、シールした。反応チューブを脱ガスした。tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(631mg、2.00mmol)をトルエン(8mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いて2-ブロモアニソール(0.30mL、2.40mmol)をステムブロックチューブに加えた。反応物を100℃で加熱した。28時間後、反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
酢酸パラジウム(II)(9.0mg、0.04mmol)、Dpe-phos(43mg、0.08mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(442mg、4.60mmol)をステムブロックチューブに入れ、シールした。反応チューブを脱ガスした。tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(631mg、2.00mmol)をトルエン(8mL)に溶解し、脱ガスした。溶液、続いて2-ブロモアニソール(0.30mL、2.40mmol)をステムブロックチューブに加えた。反応物を100℃で加熱した。28時間後、反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl及びDCMで希釈した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ4:tert-ブチル(2S*,3R*)-3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート
THF(10mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(229mg、0.54mmol)の溶液に、TBAF(284mg、1.09mmol)を加え、反応物をrtで終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
THF(10mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(229mg、0.54mmol)の溶液に、TBAF(284mg、1.09mmol)を加え、反応物をrtで終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ5:tert-ブチル(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DCM(2mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(54mg、0.18mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。DAST(99mg、0.61mmol)を加え、冷却浴を外した。反応物を終夜撹拌し、反応をRTに到達させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、沸騰が収まったらすぐに混合物をDCMでさらに希釈した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
DCM(2mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(54mg、0.18mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。DAST(99mg、0.61mmol)を加え、冷却浴を外した。反応物を終夜撹拌し、反応をRTに到達させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、沸騰が収まったらすぐに混合物をDCMでさらに希釈した。DCM層を、相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~20%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ6:(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン
ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素中のtert-ブチル(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(51mg、0.16mmol)の溶液を、rtで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCM(10mL)に溶解した。DCMを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素中のtert-ブチル(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(51mg、0.16mmol)の溶液を、rtで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を得、DCM(10mL)に溶解した。DCMを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、層を、相分離器を使用して分離した。DCM層を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ7:(R)-4-(2-((2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(32mg、0.15mmol)及び(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン(60mg、0.15mmol)からの方法Gに従う。反応物を85℃で17時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を透明油状物(65mg、81%)として得た。
(R)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(32mg、0.15mmol)及び(2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン(60mg、0.15mmol)からの方法Gに従う。反応物を85℃で17時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~30%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を透明油状物(65mg、81%)として得た。
ステップ8:2-((2S,3S)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン及び2-((2R,3R)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
(R)-4-(2-((2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリンからの方法Hに従う。逆相分取HPLC、続いて異性体を分離するためのSFCにより精製して、表題化合物を得た。
(R)-4-(2-((2S*,3S*)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリンからの方法Hに従う。逆相分取HPLC、続いて異性体を分離するためのSFCにより精製して、表題化合物を得た。
2-((2S,3S)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 403 (M+H)+, RT 3.19分 (分析方法A); RT 2.67分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C, 20/80 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 9.05 (1H, s), 7.31 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.06-6.92 (3H, m), 5.08-4.95 (2H, m), 4.28-3.93 (7H, m), 3.84-3.58 (4H, m), 3.24-3.18 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 2.63 (1H, t, J= 12.2 Hz), 2.35-2.15 (3H, m), 1.23 (3H, d, J= 7.3 Hz).
2-((2R,3R)-3-フルオロ-2-(2-メトキシベンジル)ピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン:LCMS (ES+) 403 (M+H)+, RT 3.19分 (分析方法A); RT 1.93分 (分析方法SFC4, YMC アミロース-C, 20/80 MeOH (0.1%DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 9.05 (1H, s), 7.31 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.06-6.92 (3H, m), 5.08-4.95 (2H, m), 4.28-3.93 (7H, m), 3.84-3.58 (4H, m), 3.24-3.18 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 2.63 (1H, t, J= 12.2 Hz), 2.35-2.15 (3H, m), 1.23 (3H, d, J= 7.3 Hz).
実施例326:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体1、実施例327:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体2及び実施例328:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体3
ステップ1:2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
乾燥THF(4.2mL)中の2-(ジフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(315mg、1.81mmol)及び4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(501mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)の溶液を、rtで、DIPEA(0.73mL、4.19mmol)で処理した。混合物を60℃で19時間撹拌した。r.t.に冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥THF(4.2mL)中の2-(ジフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(315mg、1.81mmol)及び4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(501mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)の溶液を、rtで、DIPEA(0.73mL、4.19mmol)で処理した。混合物を60℃で19時間撹拌した。r.t.に冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
DCM(9mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(346mg、0.87mmol)の混合物を、rtで、mCPBA(674mg、1.95mmol、水中約50wt%)で処理した。rtで24時間撹拌した後で、反応物を2M NaOH(10mL)で激しく撹拌しながら希釈した。層を、次いで疎水性フリットを通る経路により分離した。DCM層を濃縮して、表題化合物を得た。
DCM(9mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(346mg、0.87mmol)の混合物を、rtで、mCPBA(674mg、1.95mmol、水中約50wt%)で処理した。rtで24時間撹拌した後で、反応物を2M NaOH(10mL)で激しく撹拌しながら希釈した。層を、次いで疎水性フリットを通る経路により分離した。DCM層を濃縮して、表題化合物を得た。
ステップ3:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン
2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(368mg、0.86mmol)及び2-ベンジルピロリジン(157mg、0.97mmol)からの方法Gに従う。反応物を80℃で18時間撹拌した。不純表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
2-(ジフルオロメチル)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(368mg、0.86mmol)及び2-ベンジルピロリジン(157mg、0.97mmol)からの方法Gに従う。反応物を80℃で18時間撹拌した。不純表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体1、2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体2及び2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体3
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(以前のステップからの190mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(ジフルオロメチル)モルホリン(以前のステップからの190mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体1:LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法B); RT 2.36分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 10% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 10.42 (1H, s), 7.31 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.17 (3H, m), 5.78 (1H, dt, J=4.1, 55.3 Hz), 4.99 (1H, s), 4.58 - 4.43 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J=2.3, 11.4 Hz), 3.91 - 3.73 (2H, m), 3.71 - 3.61 (2H, m), 3.50 - 3.41 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=3.0, 13.1 Hz), 3.13 - 3.04 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=10.9, 13.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J=9.9, 13.1 Hz), 2.01 - 1.94 (2H, m), 1.86 - 1.78 (2H, m).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体2:LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法B); RT 2.66分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 10% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 10.36 (1H, s), 7.31 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.17 (3H, m), 5.78 (1H, dt, J=4.1, 55.2 Hz), 4.99 (1H, s), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J=2.1, 11.5 Hz), 3.93 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.80 - 3.60 (3H, m), 3.49 - 3.40 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J=2.8, 12.6 Hz), 3.06 (1H, ddd, J=3.6, 11.7, 13.1 Hz), 2.97 (1H, dd, J=10.7, 13.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J=9.6, 13.1 Hz), 2.01 - 1.90 (2H, m), 1.86 - 1.80 (2H, m).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(ジフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体3:LCMS (ES+) 391 (M+H)+, RT 3.27分 (分析方法A); RT 4.83分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 10% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 10.39 (1H, s), 7.36 - 7.14 (5H, m), 5.78 (1H, dt, J=4.4, 55.0 Hz), 4.99 (1H, s), 4.50 - 4.39 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.93 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.77 - 3.60 (3H, m), 3.44 (1H, q, J=8.8 Hz), 3.24 - 3.18 (1H, m), 3.08 (1H, dt, J=3.2, 12.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J=10.8, 12.8 Hz), 2.58 (1H, dd, J=9.7, 13.0 Hz), 2.01 - 1.89 (2H, m), 1.86 - 1.76 (2H, m).
実施例329:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物1&2及び実施例330:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物3&4
ステップ1:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(502mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(360mg、1.88mmol)及びDIPEA(0.73mL、2.5mmol)の混合物を60℃で19時間撹拌した。rtに冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(502mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(360mg、1.88mmol)及びDIPEA(0.73mL、2.5mmol)の混合物を60℃で19時間撹拌した。rtに冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン
DCM(8mL)中の4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(350mg、0.84mmol)及びmCPBA(水中50wt%、680mg、1.97mmol)の混合物を、rtで24時間撹拌した。反応物を10mL 2M NaOHで希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.34 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.37 (2H, s), 4.39 - 4.26 (1H, m), 4.16 - 4.04 (2H, m), 3.99 - 3.88 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 - 3.63 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.23 - 3.03 (2H, m).
DCM(8mL)中の4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(350mg、0.84mmol)及びmCPBA(水中50wt%、680mg、1.97mmol)の混合物を、rtで24時間撹拌した。反応物を10mL 2M NaOHで希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.34 (2H, m), 6.91 - 6.88 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.37 (2H, s), 4.39 - 4.26 (1H, m), 4.16 - 4.04 (2H, m), 3.99 - 3.88 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 - 3.63 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.23 - 3.03 (2H, m).
ステップ3:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(313mg、0.70mmol)及び2-ベンジルピロリジン(130mg、0.81mmol)からの方法Gに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(313mg、0.70mmol)及び2-ベンジルピロリジン(130mg、0.81mmol)からの方法Gに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンのジアステレオマー混合物
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(194mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(194mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物1&2 LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.38分 (分析方法B); RT 1.40分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 10% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 10.47 (1H, s), 7.32 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.15 (3H, m), 4.99 (1H, s), 4.59 (1H, dd, J=13.1, 37.9 Hz), 4.50 - 4.42 (1H, m), 4.09 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.98 - 3.83 (2H, m), 3.75 - 3.61 (2H, m), 3.45 (1H, q, J=8.9 Hz), 3.20 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.16 - 2.97 (2H, m), 2.63 - 2.52 (1H, m), 2.00 - 1.97 (2H, m), 1.86 - 1.80 (2H, m).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの鏡像異性体混合物3&4 LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3.38分 (分析方法B); RT 1.66分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3 10% MeOH SOL3 (0.1% DEAISO)/CO2); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 9.96 (1H, s), 7.32 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.19 - 7.15 (2H, m), 4.99 (1H, s), 4.59 (1H, dd, J=12.6, 36.6 Hz), 4.49 - 4.41 (1H, m), 4.09 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.98 - 3.84 (2H, m), 3.74 - 3.57 (2H, m), 3.47 - 3.39 (1H, m), 3.23 - 2.97 (3H, m), 2.64 - 2.54 (1H, m), 2.02 - 1.92 (2H, m), 1.87 - 1.81 (2H, m).
実施例331:2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン及び実施例332:2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(506mg、1.71mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、(S)-2-メチルモルホリン(190mg、1.88mmol)及びDIPEA(0.32mL、1.84mmol)の混合物を60℃で撹拌した。19時間後、反応物をrtに冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(506mg、1.71mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、(S)-2-メチルモルホリン(190mg、1.88mmol)及びDIPEA(0.32mL、1.84mmol)の混合物を60℃で撹拌した。19時間後、反応物をrtに冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~50%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
DCM(8mL)中の(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(282mg、0.78mmol)及びmCPBA(611mg、1.77mmol、水中50wt%)の混合物をrtで撹拌した。24時間後、反応物を2M NaOH(10mL)で希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
DCM(8mL)中の(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(282mg、0.78mmol)及びmCPBA(611mg、1.77mmol、水中50wt%)の混合物をrtで撹拌した。24時間後、反応物を2M NaOH(10mL)で希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:(2S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(307mg)及び2-ベンジルピロリジン(143mg、0.89mmol)からの方法Gに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
(S)-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(307mg)及び2-ベンジルピロリジン(143mg、0.89mmol)からの方法Gに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~60%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン及び2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(2S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(165mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
(2S)-4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(165mg)からの方法Hに従う。連続する逆相HPLC及びSFCによる精製によって、表題化合物を得た。
2-((R)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法B); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 9.32 (1H, s), 7.32 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.17 (3H, m), 4.95 (1H, s), 4.46 - 4.38 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=14.5 Hz), 3.95 (2H, dd, J=2.6, 11.4 Hz), 3.67 - 3.51 (3H, m), 3.40 (1H, q, J=8.6 Hz), 3.22 (1H, dd, J=2.9, 13.1 Hz), 3.05 - 2.96 (1H, m), 2.67 - 2.58 (2H, m), 2.00 - 1.81 (4H, m), 1.23 (3H, d, J=6.3 Hz).
2-((S)-2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン LCMS (ES+) 355 (M+H)+, RT 3.21分 (分析方法B); 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3) 9.39 (1H, s), 7.32 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 7.20 - 7.18 (2H, m), 4.95 (1H, s), 4.46 - 4.40 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.04 - 3.93 (2H, m), 3.68 - 3.52 (3H, m), 3.40 (1H, q, J=8.6 Hz), 3.21 (1H, dd, J=3.2, 13.0 Hz), 3.03 - 2.95 (1H, m), 2.68 - 2.58 (2H, m), 1.99 - 1.81 (4H, m), 1.22 (3H, d, J=6.1 Hz).
実施例333:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体1、実施例334:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体2、実施例335:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体3及び実施例336:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体4
ステップ1:2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(501mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、2-エチルモルホリン(203mg、1.76mmol)及びDIPEA(0.32mL、1.84mmol)の混合物を60℃で25時間撹拌した。rtに冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
乾燥THF(4.2mL)中の4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン(501mg、1.69mmol、スキャフォールド5、ステップ1)、2-エチルモルホリン(203mg、1.76mmol)及びDIPEA(0.32mL、1.84mmol)の混合物を60℃で25時間撹拌した。rtに冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
ステップ2:2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
DCM(8mL)中の2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(424mg、1.13mmol)及びmCPBA(854mg、2.47mmol、水中50wt%)の混合物をrtで撹拌した。21時間後、反応物を2M NaOH(10mL)で希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
DCM(8mL)中の2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)モルホリン(424mg、1.13mmol)及びmCPBA(854mg、2.47mmol、水中50wt%)の混合物をrtで撹拌した。21時間後、反応物を2M NaOH(10mL)で希釈し、激しく撹拌した。層を、疎水性フリットを通る経路により分離し、DCM層を濃縮して、表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-エチルモルホリン
2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(169mg、0.41mmol)及び2-ベンジルピロリジン(77.7mg、0.48mmol)からの方法Gに従う。反応混合物を85℃で20時間撹拌した。表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
2-エチル-4-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(169mg、0.41mmol)及び2-ベンジルピロリジン(77.7mg、0.48mmol)からの方法Gに従う。反応混合物を85℃で20時間撹拌した。表題化合物を得た、さらなる精製なしで使用した。
ステップ4:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの4つの立体異性体
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-エチルモルホリンからの方法Hに従う。連続する逆相分取HPLC及びSFCによる精製によって、4つの立体異性体を得た。絶対及び相対立体化学を任意に割り当てた。鏡像異性体の対は、同一の1H NMRスペクトルから特定可能であった(abs1/abs3及びabs2/abs4)。
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-エチルモルホリンからの方法Hに従う。連続する逆相分取HPLC及びSFCによる精製によって、4つの立体異性体を得た。絶対及び相対立体化学を任意に割り当てた。鏡像異性体の対は、同一の1H NMRスペクトルから特定可能であった(abs1/abs3及びabs2/abs4)。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体1:LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.35分 (分析方法B); RT 4.80分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C, 10/90 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.36 (1H, s), 7.33 - 7.15 (5H, m), 4.96 (1H, s), 4.47 - 4.39 (1H, m), 4.15 - 4.12 (1H, m), 4.06 - 4.02 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J=3.0, 11.6 Hz), 3.62 (1H, dt, J=2.1, 11.3 Hz), 3.57 - 3.50 (1H, m), 3.43 - 3.34 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J=2.4, 13.0 Hz), 2.99 (1H, dt, J=3.2, 12.4 Hz), 2.70 - 2.61 (2H, m), 1.96 - 1.80 (4H, m), 1.56 - 1.46 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体2 LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.35分 (分析方法B); RT 5.61分 (分析方法SFC4, YMC セルロース-C, 10/90 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.00 (1H, s), 7.33 - 7.15 (5H, m), 4.96 (1H, s), 4.46 - 4.37 (1H, m), 4.27 - 4.15 (1H, m), 4.00 - 3.93 (2H, m), 3.61 (1H, dt, J=2.6, 11.8 Hz), 3.55 - 3.48 (1H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 3.23 - 3.15 (1H, m), 3.02 (1H, dt, J=3.5, 12.5 Hz), 2.69 - 2.60 (2H, m), 2.01 - 1.81 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 2つのプロトンが水ピークにより不明瞭。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体3 LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.37分 (分析方法B); RT 4.84分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 10/5/5/80 ACN [0.1% DEAISO]/EtOH [0.1% DEAISO]/IPA [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 - 7.15 (5H, m), 4.96 (1H, s), 4.47 - 4.39 (1H, m), 4.17 - 4.09 (1H, m), 4.08 - 4.01 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J=2.8, 11.0 Hz), 3.63 (1H, dt, J=2.7, 11.6 Hz), 3.56 - 3.48 (1H, m), 3.44 - 3.32 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=2.5, 13.1 Hz), 3.04 - 2.95 (1H, m), 2.70 - 2.61 (2H, m), 1.96 - 1.83 (4H, m), 1.55 - 1.45 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.6 Hz), NHが認められない。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-エチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体4 LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.37分 (分析方法B); RT 5.52分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 10/5/5/80 ACN [0.1% DEAISO]/EtOH [0.1% DEAISO]/IPA [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.32 (1H, s), 7.33 - 7.15 (5H, m), 4.96 (1H, s), 4.47 - 4.41 (1H, m), 4.26 - 4.16 (1H, m), 4.03 - 3.92 (2H, m), 3.65 - 3.51 (2H, m), 3.44 - 3.34 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J=2.4, 13.3 Hz), 3.01 (1H, dt, J=3.2, 12.4 Hz), 2.69 - 2.60 (2H, m), 1.98 - 1.81 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 2つのプロトンが水ピークにより不明瞭。
実施例337:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体1及び実施例338:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体2
ステップ1:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-シクロプロピルモルホリン
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(50mg、0.12mmol、スキャフォールド6)及び2-シクロプロピルモルホリン(29.3mg、0.23mmol)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(50mg、0.12mmol、スキャフォールド6)及び2-シクロプロピルモルホリン(29.3mg、0.23mmol)からの方法Dに従う。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ2:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体1及び2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの立体異性体2
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-シクロプロピルモルホリン(56mg、0.11mmol、1equiv)からの方法Hに従う。混合物を、rtで26時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、逆相HPLC、次いでキラルSFCにより精製して、2つの個別の立体異性体を得、互いにジアステレオマーであった。絶対及び相対立体化学を任意に割り当てた。
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2-シクロプロピルモルホリン(56mg、0.11mmol、1equiv)からの方法Hに従う。混合物を、rtで26時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、逆相HPLC、次いでキラルSFCにより精製して、2つの個別の立体異性体を得、互いにジアステレオマーであった。絶対及び相対立体化学を任意に割り当てた。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン(単一の異性体)立体異性体1 LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.31分 (分析方法A); RT 2.87分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C, 20/80 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.56 (1H, s), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.24 - 7.16 (3H, m), 4.97 (1H, s), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.33 - 4.24 (1H, m), 3.98 (2H, dd, J=2.5, 11.1 Hz), 3.61 - 3.53 (2H, m), 3.41 (1H, q, J=8.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.4, 13.0 Hz), 3.02 (1H, dt, J=2.9, 12.3 Hz), 2.87 (1H, dd, J=10.6, 12.9 Hz), 2.76 - 2.68 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=9.6, 13.1 Hz), 1.99 - 1.81 (4H, m), 0.97 - 0.88 (1H, m), 0.63 - 0.49 (2H, m), 0.45 - 0.37 (1H, m), 0.27 - 0.19 (1H, m).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2-シクロプロピルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン(単一の異性体)立体異性体2 LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 3.31分 (分析方法1); RT 3.58分 (分析方法SFC1, YMC セルロース-C, 20/80 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.60 (1H, s), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 4.97 (1H, s), 4.45 - 4.35 (2H, m), 4.01 - 3.89 (2H, m), 3.62 - 3.52 (2H, m), 3.41 (1H, q, J=8.6 Hz), 3.27 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.05 (1H, dt, J=3.1, 12.2 Hz), 2.91 - 2.82 (1H, m), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=9.9, 13.1 Hz), 2.01 - 1.93 (2H, m), 1.86 - 1.79 (2H, m), 0.97 - 0.88 (1H, m), 0.65 - 0.57 (2H, m), 0.48 - 0.43 (1H, m), 0.34 - 0.28 (1H, m).
以下の実施例は、必要に応じて、報告されているアミン及びスキャフォールド6又はスキャフォールド7からスタートする実施例13に記載されているものと同様の手順を使用して調製した。バックワルド条件の方法Dを使用してアミンをカップリングし、方法Hに従って脱保護を達成した。キラルSFCによる精製後に異性体を単離した。
実施例352:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体1、実施例353:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体2、実施例354:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体3及び実施例355:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体4
ステップ1:4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチルモルホリン
スキャフォールド6(100mg、0.24mmol、1equiv)及び2,3-ジメチルモルホリン(33.3mg、0.29mmol、1.2equiv)からの方法Dに従う。材料を、クロマトグラフィーなしで使用した。
スキャフォールド6(100mg、0.24mmol、1equiv)及び2,3-ジメチルモルホリン(33.3mg、0.29mmol、1.2equiv)からの方法Dに従う。材料を、クロマトグラフィーなしで使用した。
ステップ2:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オンの4つの立体異性体
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチルモルホリン(169mg)からの方法Hに従う。混合物を、rtで21時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、逆相HPLC、次いでキラルSFCにより精製して、4つの個々の立体異性体を得た。
4-(2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチルモルホリン(169mg)からの方法Hに従う。混合物を、rtで21時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、逆相HPLC、次いでキラルSFCにより精製して、4つの個々の立体異性体を得た。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体1:LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.22分 (分析方法A); RT 2.30分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-3, 10/90 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.00 (1H, s), 7.33 - 7.14 (5H, m), 4.94 (1H, s), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.15 - 4.11 (1H, m), 3.98 - 3.79 (3H, m), 3.69 - 3.55 (2H, m), 3.48 - 3.38 (1H, m), 3.30 - 3.18 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J=9.9, 12.9 Hz), 1.95 - 1.78 (4H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.8 Hz).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体2:LCMS (ES+) 369.2 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法B); RT 5.39分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 10/10/80 MeOH [0.1% DEAISO]/MeCN [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 - 7.14 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.44 - 4.36 (1H, m), 4.10 - 3.79 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=4.3, 11.4 Hz), 3.50 - 3.45 (1H, m), 3.37 (1H, q, J=8.3 Hz), 3.28 - 3.18 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=9.2, 13.3 Hz), 1.96 - 1.82 (4H, m), 1.31 (6H, dd, J=1.9, 6.7 Hz), NHが認められない。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体3:LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.23分 (分析方法B); RT 7.28分 (分析方法SFC1, YMC アミロース-C, 10/10/80 MeOH [0.1% DEAISO]/MeCN [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 - 7.14 (5H, m), 4.94 (1H, s), 4.43 - 4.36 (1H, m), 4.16 - 4.09 (1H, m), 3.96 - 3.79 (3H, m), 3.71 - 3.64 (1H, m), 3.53 - 3.46 (1H, m), 3.40 - 3.34 (1H, m), 3.29 - 3.17 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=9.2, 13.3 Hz), 1.94 - 1.83 (4H, m), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.8 Hz), NHが認められない。
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4(3H)-オン、立体異性体4:LCMS (ES+) 369 (M+H)+, RT 3.24分 (分析方法B); RT 2.33分 (分析方法SFC4, LUX セルロース-4, 40/60 MeOH [0.1% DEAISO]/CO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.58 (1H, s), 7.33 - 7.15 (5H, m), 4.93 (1H, s), 4.44 - 4.40 (1H, m), 4.11 - 3.80 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=3.8, 11.4 Hz), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.28 - 3.18 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J=9.5, 13.0 Hz), 1.95 - 1.80 (4H, m), 1.31 (6H, dd, J=1.6, 6.7 Hz).
実施例356:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
ステップ1:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン
DME(1.8ml)中のスキャフォールド6(150mg、0.37mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(91.7mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)4(42.2mg、37μmol)及びNa2CO3(0.55mL、1.1mmol、H2O中の2M)を含有する反応チューブを真空にし、N2を4回再充填した。混合物を80℃で16時間撹拌した。rtに冷却した後で、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
DME(1.8ml)中のスキャフォールド6(150mg、0.37mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(91.7mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)4(42.2mg、37μmol)及びNa2CO3(0.55mL、1.1mmol、H2O中の2M)を含有する反応チューブを真空にし、N2を4回再充填した。混合物を80℃で16時間撹拌した。rtに冷却した後で、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、0~100%EtOAc/イソ-ヘキサン)により精製して、不純表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した。
ステップ2:2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(48mg)からの方法Hに従う。21時間後、反応物をMeOHでクエンチし、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 338 (M+H)+, RT 3.22分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.71 (1H, s), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.24 - 7.19 (3H, m), 6.98 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.93 - 3.88 (2H, m), 3.60 - 3.54 (1H, m), 3.47 - 3.41 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=2.8, 12.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J=9.2, 13.3 Hz), 2.50 - 2.46 (2H, m), 2.00 - 1.84 (4H, m).
2-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(48mg)からの方法Hに従う。21時間後、反応物をMeOHでクエンチし、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (ES+) 338 (M+H)+, RT 3.22分 (分析方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.71 (1H, s), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.24 - 7.19 (3H, m), 6.98 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.38 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.93 - 3.88 (2H, m), 3.60 - 3.54 (1H, m), 3.47 - 3.41 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=2.8, 12.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J=9.2, 13.3 Hz), 2.50 - 2.46 (2H, m), 2.00 - 1.84 (4H, m).
生物学的実施例
ATM:組換え、全長ヒトFLAG-タグ付きATM活性(Eurofins 14-933)を、p53 S15 リン酸化反応に対するELISAで、384ウェルV底ポリプロピレンプレート(Greiner Bio One 781280)にて測定した。反応は、25mM HEPES、pH7.5中の0.75nM ATM、25nM全長mycタグ付きp53(Eurofins 23-034)、10μM UltraPure ATP(Promega V915B)及び阻害薬の段階希釈物(0.1%DMSO最終濃度)を含有していた。5mM MgCl2、2.5mM MnCl2、0.006%Brij-35、0.5%グリセロール、0.1mg/ml BSA及び0.5mM DTTを20℃で30分間進行させた。70mM EDTA最終濃度により、 キナーゼ反応を停止させた。反応を停止させるアリコート(25μl)は、PBS中で1:1000に希釈した抗myc捕捉抗体(Millipore 05-724)を終夜予めコーティングした384ウェル高結合マイクロプレート(Greiner Bio One 781061)に移し、次いでOdysseyブロッキングバッファ(LI-COR Biosciences 92740000)で、20℃で60分間ブロックした。停止した反応を20℃で2時間捕捉した。リン酸化反応を、p53 S15リン酸化反応に特異的な抗体(1:5000 Abcam ab38497)、抗ウサギHRP(1:1000 Cell Signalling Technology、7074)及びTMB(ab171522)、を使用して測定した。抗体をOdysseyブロッキングバッファ中で希釈し、20℃で60分間インキュベーションした。洗浄を、0.05%(v/v)Tween 20(PBS-T)を含有するPBSで各インキュベーションの間に3回行った。TMB反応を等しい体積の0.2M硫酸で停止させ、吸光度を450nmで、反応の停止から30分以内にPerkin Elmer Envisionで読み取った。化合物の各濃度について、0%阻害として0.1%DMSO対照ウェル、及び100%阻害として1μM KU60019を使用して、阻害のパーセンテージを計算した。IC50値は、少なくとも2回の独立した実験からの平均を表す。
ATM:組換え、全長ヒトFLAG-タグ付きATM活性(Eurofins 14-933)を、p53 S15 リン酸化反応に対するELISAで、384ウェルV底ポリプロピレンプレート(Greiner Bio One 781280)にて測定した。反応は、25mM HEPES、pH7.5中の0.75nM ATM、25nM全長mycタグ付きp53(Eurofins 23-034)、10μM UltraPure ATP(Promega V915B)及び阻害薬の段階希釈物(0.1%DMSO最終濃度)を含有していた。5mM MgCl2、2.5mM MnCl2、0.006%Brij-35、0.5%グリセロール、0.1mg/ml BSA及び0.5mM DTTを20℃で30分間進行させた。70mM EDTA最終濃度により、 キナーゼ反応を停止させた。反応を停止させるアリコート(25μl)は、PBS中で1:1000に希釈した抗myc捕捉抗体(Millipore 05-724)を終夜予めコーティングした384ウェル高結合マイクロプレート(Greiner Bio One 781061)に移し、次いでOdysseyブロッキングバッファ(LI-COR Biosciences 92740000)で、20℃で60分間ブロックした。停止した反応を20℃で2時間捕捉した。リン酸化反応を、p53 S15リン酸化反応に特異的な抗体(1:5000 Abcam ab38497)、抗ウサギHRP(1:1000 Cell Signalling Technology、7074)及びTMB(ab171522)、を使用して測定した。抗体をOdysseyブロッキングバッファ中で希釈し、20℃で60分間インキュベーションした。洗浄を、0.05%(v/v)Tween 20(PBS-T)を含有するPBSで各インキュベーションの間に3回行った。TMB反応を等しい体積の0.2M硫酸で停止させ、吸光度を450nmで、反応の停止から30分以内にPerkin Elmer Envisionで読み取った。化合物の各濃度について、0%阻害として0.1%DMSO対照ウェル、及び100%阻害として1μM KU60019を使用して、阻害のパーセンテージを計算した。IC50値は、少なくとも2回の独立した実験からの平均を表す。
細胞ATM活性の阻害を、Guoらの研究、2014年に基づき、エトポシド-刺激KAP1リン酸化反応における変化により決定した。KAP1、ATM、H2AX及びp53のリン酸化反応を、比較可能な結果を用いて社内で評価したが、より大きなアッセイウィンドウがKAP1で観察された。
凍結保存されたU20S細胞を、黒色壁、透明底の384ウェルプレート(Greiner Bio One 781090)において、細胞6k個/ウェルで終夜プレーティングした。終夜インキュベーション(37C、5%CO2)後、100μMエトポシド(Sigma E1383)の存在下で、細胞をインキュベーションし、二本鎖DNA破壊を誘導することによりATMを刺激して、テスト化合物(0.3%DMSO最終濃度)を滴定した。60分後、細胞を、100%冷メタノールを使用して固定し、-20℃で10分間インキュベーションした。固定した細胞を、Odysseyブロッキングバッファ(LI-COR Biosciences 92740000)中でのブロッキングステップの60分前に、0.05%(v/v)Tween 20(PBS-T)を含有するPBSで洗浄した。一次抗体(1:1000リン酸化KAP1:Cell Signalling Technology 4127、1:5000 全体のKAP1:Cell Signaling Technology 5868)を、Odysseyブロッキングバッファ中で希釈し、4℃で終夜インキュベーションした後で、Odysseyブロッキングバッファ中で1:2000に希釈したIRDye(R)コンジュゲート二次抗体(LI-COR Biociences 926-32211、LI-COR Biosciences 926-68070)を室温にて60分間添加し、LI-COR Odyssey(ImageStudioバージョン2.1.10、フォーカスオフセット4mm、分解能169μm、最低品質、700及び800チャネルでそれぞれ1及び3の強度)により検出した。免疫反応性を定量し、リン酸化KAP1の比を、全体のKAP1免疫反応性で割ることにより計算した。100%(100μMエトポシド+30μM KU-60019)及び0%効果対照(100μMエトポシド+DMSO)を使用して、阻害のパーセンテージを化合物の各濃度について計算した。IC50値は、少なくとも2回の独立した実験からの平均を表す。
いくつかの実施例化合物の測定されたアッセイ活性は、以下の表で提示されている:
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載される本発明は、本明細書において具体的に開示されていない任意の1個以上の要素、1個以上の制限の非存在下でも好適に実行されうる。それにより、例えば、用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等は、拡張的かつ非限定的に解釈されるべきである。加えて、本明細書において使用される用語及び表現は、記載の用語であり、限定ではなく使用され、そのような用語及び発現の使用において示され、記載された特性又はその一部のいずれの等価物をも除外する意図はなく、種々の修正が請求される本発明の範囲内で可能であることは認識される。
それにより、本発明は、好ましい実施形態及び任意の特性によって具体的に開示されているが、開示されている本明細書に具体化されている実施形態の場合による本発明の修正、改善及び変動は、当業者によって再分類されてよく、そのような修正、改善及び変動が本発明の範囲内であると見なされることは理解されるべきである。本明細書において提供される材料、方法及び例は、代表的な好ましい実施形態であり、例示であり、本発明の範囲の限定は意図されない。
付加的に、本発明の特性又は態様がマーカッシュ群の観点で記載される場合、それにより当業者は、本発明がマーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はサブグループのメンバーの観点でも記載されることを認識する。
本明細書において述べられているすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれる場合と同様に、その全体が明確に参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。
Claims (35)
- 式I:
環Bは、O、N及びSから選択される1個~3個の追加のヘテロ原子を場合により有するヘテロシクロアルキル環であり;
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-若しくは-C=C(H)-であり;
Lは、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~3アルキレンであり;
各R1は、独立して、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~6アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。 - 式II:
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-若しくは-C=C(H)-であり;
Lは、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~3アルキレンであり;
各R1は、独立して、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~6アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。 - 式III:
Xは、CH又はNであり;
(i)ZはNであり、Yは、-CH(R1)-若しくは-CH2-である;又は
(ii)Z-Yは、-C=C(R1)-であり;
R1は、H、C1~4アルキル、ハロ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルである;
又は2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合してシクロアルキル環を形成し;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、Hである、又は-N(R8)(R9)、C1~4アルコキシ若しくはC3~6シクロアルキルで場合により置換されているC1~3アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R8及びR9は、H及びC1~6アルキルから各々独立して選択され;
R10及びR11は、H又はC1~3アルキルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。 - 式IV:
Xは、CH又はNであり;
R1は、H又はC1~3アルキルであり;
各R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1~4アルコキシで場合により置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシで場合により置換されているハロ-C1~4アルキル、シクロアルキルで場合により置換されているC1~4アルコキシ、ハロ-C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、及びC3~6シクロアルコキシから独立して選択される;
又は2つのR2は、同じ炭素原子上に存在する場合、結合してオキソを形成する;
又は2つのR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合して、1つ~3つのハロで場合により置換されている環を形成し;
R3は、H又はC1~3アルキルであり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、アリール環又はヘテロアリール環であり、これらの各々は、1つ~3つのR6で場合により置換されており;
各R6は、独立してハロ、C1~6アルキル、ハロ-C1~6アルキル又は-OR7であり;
各R7は、ヘテロシクロアルキル及びC1~4アルコキシ又はハロで場合により置換されているC1~6アルキルから独立して選択され;
R10及びR11は、H又はメチルから各々独立して選択され;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、2、3又は4である]
の化合物又はその重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。 - mが1であり、R1がメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H又はメチルである、請求項9から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項18に記載の化合物。
- R3が、H又はメチルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H又はフルオロである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つ~3つのR6で場合により置換されているアリールである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアリールである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、1つ~3つのR6で場合により置換されているフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がフェニルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、2、3又は4である、請求項2から25のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項2から25のいずれか一項に記載の化合物。
- nが3である、請求項2から25のいずれか一項に記載の化合物。
- nが4である、請求項2から25のいずれか一項に記載の化合物。
- 表1における化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者においてATMキナーゼによって媒介される状態又は障害を処置する方法であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、方法。
- 状態又は障害が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン核内封入体疾患(NIID)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、フリードライヒ運動失調症、ルベンステイン・タウビ症候群、ポリグルタミン病、例えば、ハンチントン病;脊髄小脳変性症1(SCA1)、脊髄小脳変性症7(SCA7)、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙攣性斜頸、ジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体疾患、進行性核上性麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、肥大性間質性多発ニューロパチー、網膜色素変性、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、ケネディー病、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、海綿状脳症、プリオン関連疾患、多発性硬化症(MS)、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病)、ハラーホルデン・スパッツ病、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、小脳変性症、運動ニューロン疾患、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、網膜色素変性、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、又は混合性結合組織病である、請求項32に記載の方法。
- 状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項32に記載の方法。
- 状態又は障害が、がんである、請求項32に記載の方法。
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