JP2009298713A - イミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾチアゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009298713A JP2009298713A JP2008152697A JP2008152697A JP2009298713A JP 2009298713 A JP2009298713 A JP 2009298713A JP 2008152697 A JP2008152697 A JP 2008152697A JP 2008152697 A JP2008152697 A JP 2008152697A JP 2009298713 A JP2009298713 A JP 2009298713A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- membered
- alkyl
- substituents selected
- unsaturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C1N(C(*)=C(*)S2)C2=NC1(*)* Chemical compound *C1N(C(*)=C(*)S2)C2=NC1(*)* 0.000 description 16
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Clc1ccccc1 Chemical compound Clc1ccccc1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IWWGREQMSLGTGB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl IWWGREQMSLGTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N CC(OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(OCc1ccccc1)=O QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSHSROOJZAAKQA-UHFFFAOYSA-N CC(C(c(cc1)ccc1Cl)N1)(c(cc2)cnc2Cl)NC1=S Chemical compound CC(C(c(cc1)ccc1Cl)N1)(c(cc2)cnc2Cl)NC1=S MSHSROOJZAAKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSDDSIFAGBZLT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(CNC1)C1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CNC1)C1F)=O BZSDDSIFAGBZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMPWFBMBPZHKTG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N3CCCC3)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N3CCCC3)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl CMPWFBMBPZHKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGGAJKOMWDZGC-FUHWJXTLSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl MJGGAJKOMWDZGC-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 2
- QRTLSCINIARTNP-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1)C1=CCCC=C1 Chemical compound CC(c1ccccc1)C1=CCCC=C1 QRTLSCINIARTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNLYXKOYORFRP-UHFFFAOYSA-N CCCC(CC)F Chemical compound CCCC(CC)F OZNLYXKOYORFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAPUOOBIEAPWAZ-UHFFFAOYSA-N C(C1NCCC1)c1ncccc1 Chemical compound C(C1NCCC1)c1ncccc1 HAPUOOBIEAPWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQERANRXMECM-CSKARUKUSA-N C/C(/c(cn1)ccc1Cl)=C\c(cc1)ccc1Cl Chemical compound C/C(/c(cn1)ccc1Cl)=C\c(cc1)ccc1Cl GETQERANRXMECM-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- AFYJMNMVEFHLLQ-UHFFFAOYSA-N CC(C(c(cc1)ccc1Cl)N)(c(cn1)ccc1Cl)N Chemical compound CC(C(c(cc1)ccc1Cl)N)(c(cn1)ccc1Cl)N AFYJMNMVEFHLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N CC(C)(C)OC(N([C@@H](CC1)C(OCc2ccccc2)=O)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N([C@@H](CC1)C(OCc2ccccc2)=O)C1=O)=O TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COTLGJVBUOAZEO-JQIJEIRASA-N CC(C)C(N1C)=C(C(N2CCN(CCO)CC2)=O)S/C1=N/Cl Chemical compound CC(C)C(N1C)=C(C(N2CCN(CCO)CC2)=O)S/C1=N/Cl COTLGJVBUOAZEO-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- JFMZUFXWHDPHSG-CSKARUKUSA-N CC(C)C(N1C)=C(C(O)=O)S/C1=N/Cl Chemical compound CC(C)C(N1C)=C(C(O)=O)S/C1=N/Cl JFMZUFXWHDPHSG-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- ZXRZNQNLNZMWDN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC(O)=O)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC(O)=O)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl ZXRZNQNLNZMWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYMSIBAKIQMNH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC(OC(C)(C)C)=O)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC(OC(C)(C)C)=O)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl IZYMSIBAKIQMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYACQMWJGUGNZ-NMXAJACMSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC3)CCN3C(C)=O)=O)SC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CC3)CCN3C(C)=O)=O)SC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl UKYACQMWJGUGNZ-NMXAJACMSA-N 0.000 description 1
- TXOXASKOGJVPIB-SOPIBMRQSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCCC3)[C@@H]3C(N(C)C)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCCC3)[C@@H]3C(N(C)C)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl TXOXASKOGJVPIB-SOPIBMRQSA-N 0.000 description 1
- MKUFXNTWAVCDHE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCOCCO)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCOCCO)C(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl MKUFXNTWAVCDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCCYUDWOIWMBN-KCKMJPRRSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(N3CC(C)(C)N(C)CC3)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(N3CC(C)(C)N(C)CC3)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl LCCCYUDWOIWMBN-KCKMJPRRSA-N 0.000 description 1
- BNZCAJIRTAPZPP-LOPBWNIFSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(N3CC(C)(C)NCC3)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(N3CC(C)(C)NCC3)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl BNZCAJIRTAPZPP-LOPBWNIFSA-N 0.000 description 1
- DDEGGVFCNOLUAT-JRNPTXOJSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(O)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N([C@H](C)CC3)[C@@H]3C(O)=O)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl DDEGGVFCNOLUAT-JRNPTXOJSA-N 0.000 description 1
- GEJLVKPERHWQNO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(CN3CCCC3)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=C(CN3CCCC3)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl GEJLVKPERHWQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCJPMXPHHRSLD-QWAKEFERSA-N CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=CSC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1C2c(cc3)ccc3Cl)=CSC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl ZFCJPMXPHHRSLD-QWAKEFERSA-N 0.000 description 1
- SVHYNGBTXQRGPH-PKNAJZIBSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2C(C=C3)=CC(C)CC=C3Cl)=C(C(N(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2C(C=C3)=CC(C)CC=C3Cl)=C(C(N(C)C)=O)SC1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl SVHYNGBTXQRGPH-PKNAJZIBSA-N 0.000 description 1
- MCVTXSXLTKWQIK-MOBOYTHCSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(N(CCC3)C3C(OC)=O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(N(CCC3)C3C(OC)=O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl MCVTXSXLTKWQIK-MOBOYTHCSA-N 0.000 description 1
- FHVMYEUWAMAJRQ-QUTOWVFMSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(N3CCN(C)CC3)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(N3CCN(C)CC3)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl FHVMYEUWAMAJRQ-QUTOWVFMSA-N 0.000 description 1
- OFMJSEJRXHLCDL-VDZZXDNDSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)C3C(O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl OFMJSEJRXHLCDL-VDZZXDNDSA-N 0.000 description 1
- IPFVDPDABQXZKU-JAYJDBRPSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)[C@@H]3C(N(CCC3)[C@@H]3C(O)=O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(N(CCC3)[C@@H]3C(N(CCC3)[C@@H]3C(O)=O)=O)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl IPFVDPDABQXZKU-JAYJDBRPSA-N 0.000 description 1
- AQVOECXTNDLHJV-PKOBYXMFSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(NC)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(NC)=O)SC1=N[C@H]2c(cc1)ccc1Cl AQVOECXTNDLHJV-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- IWWGREQMSLGTGB-KNQAVFIVSA-N CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)C(N1[C@@H]2c(cc3)ccc3Cl)=C(C(O)=O)SC1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl IWWGREQMSLGTGB-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- UXNQDKNNKWCKRB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(N(CCC2)C2C(O)=O)=O)SON1C Chemical compound CC(C)C1=C(C(N(CCC2)C2C(O)=O)=O)SON1C UXNQDKNNKWCKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLYSJBLZNTTAD-DFBJGRDBSA-N CC(C)C1=C(C(N(CCC2)[C@@H]2C(N2CCOCC2)=O)=O)SC2=NC[C@@](C)(c(cc3)ccc3Cl)N12 Chemical compound CC(C)C1=C(C(N(CCC2)[C@@H]2C(N2CCOCC2)=O)=O)SC2=NC[C@@](C)(c(cc3)ccc3Cl)N12 XGLYSJBLZNTTAD-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 1
- USPGSQIUXSURKJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(N)(N)N)=O Chemical compound CC(C)CC(C(N)(N)N)=O USPGSQIUXSURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZXMOYSBRRCHH-RLWKDEEVSA-N CC(C)CC(C)(C)OC(N([C@@H](CC1)C(O)=O)[C@]11C(C)C1)O Chemical compound CC(C)CC(C)(C)OC(N([C@@H](CC1)C(O)=O)[C@]11C(C)C1)O LGZXMOYSBRRCHH-RLWKDEEVSA-N 0.000 description 1
- DRPMCWDQUYVNEN-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC(C(N)(N)N)=O Chemical compound CC(C)CCC(C(N)(N)N)=O DRPMCWDQUYVNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCNCC1 Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSAOBOSMSHVEN-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)NCC(OC(C)(C)C)=O NGSAOBOSMSHVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWTYQFJWMTZFL-OKOYCPMISA-N CC(C)[C@H](CC[C@H]1C(O)=O)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC[C@H]1C(O)=O)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O MEWTYQFJWMTZFL-OKOYCPMISA-N 0.000 description 1
- CQGDKEYVLBTXRG-RCBZWGHKSA-N CC(C1)C1(CC[C@H]1C(C2=CCN(C)[C@H](C)CC2)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C1)C1(CC[C@H]1C(C2=CCN(C)[C@H](C)CC2)=O)N1C(OC(C)(C)C)=O CQGDKEYVLBTXRG-RCBZWGHKSA-N 0.000 description 1
- KQHVIAWXZNPMJT-KVWYPCGYSA-N CC(C1)[C@]1(CC1)N[C@@H]1C(O)=O Chemical compound CC(C1)[C@]1(CC1)N[C@@H]1C(O)=O KQHVIAWXZNPMJT-KVWYPCGYSA-N 0.000 description 1
- NQXAMCIYVXADME-FVWBOBSISA-N CC(CC[C@H]1C(C)(C)C)CC1OC(N([C@@H](C(C)(c(cn1)ccc1Cl)N1)c(cc2)ccc2Cl)C1=S)=O Chemical compound CC(CC[C@H]1C(C)(C)C)CC1OC(N([C@@H](C(C)(c(cn1)ccc1Cl)N1)c(cc2)ccc2Cl)C1=S)=O NQXAMCIYVXADME-FVWBOBSISA-N 0.000 description 1
- BYZNBYJHXGAMIY-KIYNQFGBSA-N CC(C[C@H]1C(N2CCOCC2)=O)CN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C[C@H]1C(N2CCOCC2)=O)CN1C(OC(C)(C)C)=O BYZNBYJHXGAMIY-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- MSHSROOJZAAKQA-AFYYWNPRSA-N CC([C@@H](c(cc1)ccc1Cl)N1)(c(cn2)ccc2Cl)NC1=S Chemical compound CC([C@@H](c(cc1)ccc1Cl)N1)(c(cn2)ccc2Cl)NC1=S MSHSROOJZAAKQA-AFYYWNPRSA-N 0.000 description 1
- SOJYBIMWGNHQBQ-XTQSDGFTSA-N CC/N=C1/SC(C(N(CCC2)C2C(N(CC2)CCN2C(C)C)=O)=O)=C(C(C)C)N1Cl Chemical compound CC/N=C1/SC(C(N(CCC2)C2C(N(CC2)CCN2C(C)C)=O)=O)=C(C(C)C)N1Cl SOJYBIMWGNHQBQ-XTQSDGFTSA-N 0.000 description 1
- LTNQVHJIEXIBPL-UHFFFAOYSA-N CC1(c(cc2)cnc2Cl)NC1c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC1(c(cc2)cnc2Cl)NC1c(cc1)ccc1Cl LTNQVHJIEXIBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKPOJRPQNXSTG-INIZCTEOSA-N CCC(CC[C@@H](C(OCc1ccccc1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCC(CC[C@@H](C(OCc1ccccc1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O)=O IKKPOJRPQNXSTG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UEASVECCOHTXTK-UHFFFAOYSA-N CCC(c(cn1)ccc1Cl)=O Chemical compound CCC(c(cn1)ccc1Cl)=O UEASVECCOHTXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPHLTPMDVZTSJ-IDMLOXHHSA-N CCN(CC1)[C@@H](C)CN1C(C(CC[C@H]1C)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O)=O Chemical compound CCN(CC1)[C@@H](C)CN1C(C(CC[C@H]1C)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O)=O SAPHLTPMDVZTSJ-IDMLOXHHSA-N 0.000 description 1
- AUWPEXCKPSIEIX-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(C(C)C)=O)Cl)=O Chemical compound CCOC(C(C(C(C)C)=O)Cl)=O AUWPEXCKPSIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFYXQSPDSSUPL-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=NC2(C)c(cc1)cnc1Cl)=O Chemical compound CCOC(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=NC2(C)c(cc1)cnc1Cl)=O NHFYXQSPDSSUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOLHXCNTWIRJL-IUXQNZOPSA-N CC[C@@H](C)CCC(CC(/C(/SC(CCCl)=C)=C(/C)\C(C)C)=O)C(CCCC([C@H](CC)O)O)=O Chemical compound CC[C@@H](C)CCC(CC(/C(/SC(CCCl)=C)=C(/C)\C(C)C)=O)C(CCCC([C@H](CC)O)O)=O PWOLHXCNTWIRJL-IUXQNZOPSA-N 0.000 description 1
- DNFQKEZLJPEWOR-MFVACHQRSA-N CC[C@@H](C)N(C)C/C=C(\C)/C([C@H](CC1)N[C@]11C(C)C1)=O Chemical compound CC[C@@H](C)N(C)C/C=C(\C)/C([C@H](CC1)N[C@]11C(C)C1)=O DNFQKEZLJPEWOR-MFVACHQRSA-N 0.000 description 1
- HRUIUNWMRCNNDN-GVHYBUMESA-N CC[C@H](CCC1CO)N1SC Chemical compound CC[C@H](CCC1CO)N1SC HRUIUNWMRCNNDN-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- LKJVLOXUFNOYLS-AKARKMHMSA-N CC[C@H](CC[C@H]1C(N(C)C2CCN(C)CC2)=O)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC[C@H](CC[C@H]1C(N(C)C2CCN(C)CC2)=O)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=NC2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O LKJVLOXUFNOYLS-AKARKMHMSA-N 0.000 description 1
- SPMMDOCWRPZIAS-WXTYIESWSA-N CC[C@H](CC[C@H]1Cc2ccccn2)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC[C@H](CC[C@H]1Cc2ccccn2)N1C(C(S1)=C(C(C)C)N(C2c(cc3)ccc3Cl)C1=N[C@@]2(C)c(cc1)ccc1Cl)=O SPMMDOCWRPZIAS-WXTYIESWSA-N 0.000 description 1
- ZXHARBKCRMNTTG-PWSUYJOCSA-N CC[C@H]1N[C@H](Cc2ccccn2)CC1 Chemical compound CC[C@H]1N[C@H](Cc2ccccn2)CC1 ZXHARBKCRMNTTG-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- NUYUOVYMORENER-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1NCCCC1)=O Chemical compound CN(C)C(C1NCCCC1)=O NUYUOVYMORENER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N CNC1CCN(C)CC1 Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYROBLDEZSDSKX-KEMROIOZSA-N C[C@H](CC[C@H]1C(C)(C)C)CC1OC(N([C@@](C)(CN1)c(cc2)ccc2Cl)C1=S)=O Chemical compound C[C@H](CC[C@H]1C(C)(C)C)CC1OC(N([C@@](C)(CN1)c(cc2)ccc2Cl)C1=S)=O PYROBLDEZSDSKX-KEMROIOZSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N Clc1ncccc1 Chemical compound Clc1ncccc1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N NCCNCCO Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXDNQMIUVUJGQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1NCCC1)N1CCOCC1 Chemical compound O=C(C1NCCC1)N1CCOCC1 PKXDNQMIUVUJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N OCC1c(cccc2)c2-c2c1cccc2 Chemical compound OCC1c(cccc2)c2-c2c1cccc2 XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、Mdm2(murine double minute 2)阻害による抗腫瘍活性を有するイミダゾチアゾール誘導体に関する。
細胞の癌化を抑制する重要な因子の1つとして、p53が知られている。p53は、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。p53は、この転写調節機能により細胞の癌化を抑制すると考えられており、実際、ヒトの癌の約半数にp53遺伝子の欠失または変異が観察されている。
一方、p53が正常であるにもかかわらず癌化している細胞の癌化の要因の1つとして、E3ユビキチンリガーゼの1種であるMdm2(murine double minute 2)の過剰発現が知られている。Mdm2は、p53によって発現が誘導される蛋白質である。Mdm2は、p53の転写活性ドメインに結合してp53の転写活性を低下させるとともに、p53を核外に排出し、さらには、p53に対するユビキチン化リガーゼとして作用してp53の分解を媒介することにより、p53を負に制御している。このため、Mdm2が過剰発現している細胞では、p53機能の不活化および分解が促進され、癌化が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。
このようなMdm2の機能に着目し、Mdm2によるp53の機能抑制を阻害する物質を抗腫瘍剤の候補とするアプローチが多数なされてきた。Mdm2によるp53の機能抑制を阻害する物質としては、例えば、種々のMdm2アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、特許文献1を参照のこと。)や低分子化合物等が報告されている(例えば、非特許文献1〜14および特許文献2〜17を参照のこと。)。最近では、Mdm2とp53の結晶構造解析の結果を利用して、Mdm2とp53との結合部位を標的としたMdm2阻害剤の探索がなされている(例えば、非特許文献1、2、4〜14を参照のこと。)。Mdm2とp53との結合部位を標的としたMdm2阻害剤としては、例えば、ハロゲノベンゼンで2箇所置換されたイミダゾリン誘導体(例えば、非特許文献1、2および特許文献5〜11を参照のこと。)、ハロゲノベンゼンをその構造中に2つ含むベンゾジアゼピン誘導体(例えば、非特許文献4〜11および特許文献12〜16を参照のこと。)またはハロゲノベンゼンをその構造中に2つ含むスピロオキシンドール誘導体(例えば、非特許文献12〜14および特許文献17を参照のこと。)等が挙げられる。しかし、これらの化合物について実際に臨床で有効性が得られたという報告はまだない。
Science,2004,303,844−848 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2006,103,1888−1893 Analytical Biochemistry,2004,331,138−146 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15,765−770 Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,909−912 Chemical Biology & Drug Design,2006,67,201−205 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15,1857−1861 Molecular Cancer Therapeutics,2006,5(1),160−169 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3115−3120 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3310−3314 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3463−3468 Journal of the American Chemical Society,2005,127,10130−10131 Tetrahedron Letters,2005,46,5949−5951 Journal of Medicinal Chemistry,2006,49,3432−3435 国際公開第1999/49065号パンフレット
国際公開第2000/15657号パンフレット
国際公開第2006/24837号パンフレット
国際公開第2004/80460号パンフレット
国際公開第2003/51359号パンフレット
国際公開第2003/51360号パンフレット
国際公開第2005/3097号パンフレット
国際公開第2005/2575号パンフレット
国際公開第2005/110996号パンフレット
国際公開第2005/123691号パンフレット
国際公開第2006/97261号パンフレット
国際公開第2003/41715号パンフレット
国際公開第2003/95625号パンフレット
米国特許出願公開第2004/197893号
米国特許出願公開第2004/220179号
国際公開第2004/96134号パンフレット
国際公開第2006/91646号パンフレット
Science,2004,303,844−848 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2006,103,1888−1893 Analytical Biochemistry,2004,331,138−146 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15,765−770 Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,909−912 Chemical Biology & Drug Design,2006,67,201−205 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15,1857−1861 Molecular Cancer Therapeutics,2006,5(1),160−169 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3115−3120 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3310−3314 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16,3463−3468 Journal of the American Chemical Society,2005,127,10130−10131 Tetrahedron Letters,2005,46,5949−5951 Journal of Medicinal Chemistry,2006,49,3432−3435
本発明は、新規な骨格を有するMdm2阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、当該Mdm2阻害化合物を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、式(1)で表されるイミダゾチアゾール構造を有する新規化合物が、強いMdm2阻害活性および抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の[1]〜[47]に関する。
[1]
式(1)
式(1)
[式(1)中、
R1は、水素原子、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2を示し、
ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2、WおよびX2は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、水素原子、フェニル基および下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し(ただし、R3およびR4が、同時に、置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基になることはない。)、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R1は、水素原子、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2を示し、
ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2、WおよびX2は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、水素原子、フェニル基および下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し(ただし、R3およびR4が、同時に、置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基になることはない。)、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[2]
式(1)中、R1が−V1−V2であり、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基およびC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[2]
式(1)中、R1が−V1−V2であり、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基およびC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[3]
V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、
[2]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、
[2]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[4]
V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基およびエチル基からなる群から選択される基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、
[3]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基およびエチル基からなる群から選択される基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、
[3]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[5]
式(1)中、R1が、−CO−Wであり、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R1が、−CO−Wであり、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[6]
Wが、A群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、A群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[7]
Wが、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはイソプロピルメチルアミノ基(これらの基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基(該アゼチジニル基、ピロリジニル基およびシクロブチル基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよい。)である、[6]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはイソプロピルメチルアミノ基(これらの基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基(該アゼチジニル基、ピロリジニル基およびシクロブチル基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよい。)である、[6]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[8]
Wが、B群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、B群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[9]
Wが、(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、[8]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、[8]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[10]
Wが、C群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、C群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[11]
Wが、ピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基、エチル基、アセチル基、ジメチルアミノメチル基、(モルホリン−4−イル)メチル基およびカルバモイルメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[10]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Wが、ピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基、エチル基、アセチル基、ジメチルアミノメチル基、(モルホリン−4−イル)メチル基およびカルバモイルメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[10]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[12]
式(1)中、R1が、−CO−X1−CO−X2であり、ここで、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、E群およびF群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R1が、−CO−X1−CO−X2であり、ここで、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、E群およびF群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[13]
X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[14]
X1がNH−メチレン基(NH−メチレン基のNH上には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびsec−ブチル基からなる群から選択される置換基が置換していてもよい。)である、[13]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X1がNH−メチレン基(NH−メチレン基のNH上には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびsec−ブチル基からなる群から選択される置換基が置換していてもよい。)である、[13]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[15]
X1がE群(ここで、E群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X1がE群(ここで、E群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[16]
X1がC1〜C3アルキル基、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいピロリジン−1,2−ジイル基である、[15]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X1がC1〜C3アルキル基、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいピロリジン−1,2−ジイル基である、[15]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[17]
X2がA群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がA群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[18]
X2が、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基(ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基は、ヒドロキシ基、メトキシ基およびカルボキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[17]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2が、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基(ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基は、ヒドロキシ基、メトキシ基およびカルボキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[17]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[19]
X2がB群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がB群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[20]
X2が(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、[18]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2が(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、[18]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[21]
X2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[22]
X2がピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基(ピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基は、オキソ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アセチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基およびジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、フルオロ基およびフルオロメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[21]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基(ピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基は、オキソ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アセチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基およびジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、フルオロ基およびフルオロメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[21]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[23]
X2がD群(ここで、D群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がD群(ここで、D群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[24]
X2がオクタヒドロピロロピラジル基(オクタヒドロピロロピラジル基は、メチル基またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[23]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X2がオクタヒドロピロロピラジル基(オクタヒドロピロロピラジル基は、メチル基またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、[23]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[25]
X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)またはE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であり(ここで、E群は、上記と同義である。)、
X2がA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)またはE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であり(ここで、E群は、上記と同義である。)、
X2がA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)、[12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[26]
式(1)中、R2が、G群(ここで、G群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアルキル基である、[1]〜[25]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R2が、G群(ここで、G群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアルキル基である、[1]〜[25]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[27]
式(1)中、R2が、C1〜C4アルキル基である、[1]〜[26]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R2が、C1〜C4アルキル基である、[1]〜[26]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[28]
式(1)中、R3が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、[1]〜[27]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R3が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、[1]〜[27]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[29]
式(1)中、R3が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、5−ブロモピリジン−2−イル基、4−トリフルオロメチルフェニル基または4−ブロモフェニル基である、[1]〜[28]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R3が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、5−ブロモピリジン−2−イル基、4−トリフルオロメチルフェニル基または4−ブロモフェニル基である、[1]〜[28]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[30]
式(1)中、R4が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、[1]〜[29]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R4が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、[1]〜[29]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[31]
式(1)中、R4が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基または3,4−ジフルオロフェニル基である、[1]〜[30]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R4が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基または3,4−ジフルオロフェニル基である、[1]〜[30]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[32]
式(1)中、R3とR4の組み合わせが、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基である[1]〜[31]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R3とR4の組み合わせが、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基である[1]〜[31]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[33]
式(1)中、R5が、C1〜C3アルキル基である、[1]〜[32]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式(1)中、R5が、C1〜C3アルキル基である、[1]〜[32]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[34] 式(1−A)
[式(1−A)中、
R1Aは、−V1−V2を示し、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基および下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R1Aは、−V1−V2を示し、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基および下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[35] 式(1−B)
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[35] 式(1−B)
[式(1−B)中、
R1Bは、−CO−Wを示し、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基または下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R1Bは、−CO−Wを示し、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基または下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[36] 式(1−C)
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[36] 式(1−C)
[式(1−C)中、
R1Cは、−CO−X1−CO−X2を示し、ここで、
X1は、NH―C1〜C6アルキレン基(NH―C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3は、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R4は、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R1Cは、−CO−X1−CO−X2を示し、ここで、
X1は、NH―C1〜C6アルキレン基(NH―C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3は、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R4は、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[37]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2阻害剤。
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基
[37]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2阻害剤。
[38]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤。
[39]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
[40]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53転写活性抑制の阻害剤。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53転写活性抑制の阻害剤。
[41]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53分解の阻害剤。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53分解の阻害剤。
[42]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
[43]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
[44]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[45]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[46]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
[47]
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、抗腫瘍剤製造のための使用。
[1]〜[36]のいずれか1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、抗腫瘍剤製造のための使用。
本発明によって、Mdm2阻害活性を有する、式(1)で表される新規イミダゾチアゾール誘導体が提供される。このような新規化合物は、抗腫瘍剤として有用である。
本発明において、「Mdm2」とは、murine double minute 2遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Mdm2」は、完全長のMdm2遺伝子によってコードされるMdm2蛋白質またはMdm2遺伝子変異体(欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む)によってコードされるMdm2蛋白質等を含む。本発明において、「Mdm2」とは、種々の動物種由来のホモログ、例えば、ヒトMdm2ホモログ(HDM2)も含む。
本発明において、「p53」とは、p53遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「p53」とは、完全長のp53遺伝子によってコードされるp53蛋白質または変異(欠損、置換、付加による変異を含む)を有するが正常に機能するp53蛋白質のことを意味する。
本発明において、「Mdm2阻害剤」とは、Mdm2に作用して、p53に作用してまたはp53およびMdm2の両方に作用して、Mdm2によって抑制されているp53の機能を回復させる因子をいう。p53の機能とは、正常なp53が本来有する機能であれば特に限定されず、例えば、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を誘導して細胞の癌化を抑制することが挙げられる。Mdm2阻害剤としては、例えば、Mdm2がp53に結合することを阻害する因子(以下、p53とMdm2の結合阻害剤と称する。)またはMdm2によるp53のユビキチン化を阻害する因子(以下、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤と称する。)が挙げられる。
本発明において、「p53転写活性抑制の阻害剤」とは、Mdm2によって抑制されているp53の転写因子としての機能を回復させる因子をいう。
本発明において、「p53分解の阻害剤」とは、Mdm2によるp53のユビキチン化を阻害することにより、p53のプロテアソームにおける分解を阻害する因子をいう。
本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
以下に、式(1)中の各置換基について説明する。
本発明において、「C1〜C6アルキル基」とは、特に言及されない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基をいう。C1〜C6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基が挙げられる。
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、特に言及されない限り、直鎖、分岐鎖または環状の炭素数1〜6のアルキル基を構成成分として含むアルコキシ基をいう。C1〜C6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基またはペントキシ基が挙げられる。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、特に言及されない限り、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本発明において、「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「=O」で表される基をいう。
[I]R1について
R1は、水素原子、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2示す。
R1は、水素原子、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2示す。
[I−1]V1について
V1は、C1〜C6アルキレン基を示す。
V1は、C1〜C6アルキレン基を示す。
V1において「C1〜C6アルキレン基」とは、無置換の直鎖、分岐鎖または環状の炭素数1〜6のアルキレン基をいう。直鎖、分岐鎖または環状の炭素数1〜6のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)が挙げられる。
[I−2]V2、WおよびX2について
V2、WおよびX2は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される置換基を示す。
V2、WおよびX2は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される置換基を示す。
A群C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基。
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基。
V2、WおよびX2において「1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基」とは、無置換のアミノ基であるか、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基で1箇所もしくは2箇所置換されたアミノ基をいう。ここで、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を1個または複数個含む4員〜7員の、飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる基をいう。4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。4員〜7員の飽和複素環基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラジン等から導かれる基が挙げられる。4員〜7員の不飽和複素環基としては、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、オキサジアゾールまたはテトラゾール、ジヒドロオキサジアゾール等から導かれる基が挙げられる。これらの4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基には、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。ここで、C1〜C6アルキル基とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基が挙げられる。
V2、WおよびX2において「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」とは、C1〜C6アルキル基が1個置換したモノC1〜C6アルキルアミノ基またはC1〜C6アルキル基が2個置換したジC1〜C6アルキルアミノ基をいい、C1〜C6アルキル基部分またはアミノ基部分には上記A群から選択される置換基が1もしくは複数個置換していてもよい。C1〜C6アルキル基部分は、直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよい。C1〜C6アルキルアミノ基がジC1〜C6アルキルアミノ基である場合、2つのC1〜C6アルキル基は同一であってもよいし異なっていてもよい。従って、C1〜C6アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチル(エチル)アミノ基、イソプロピル(メチル)アミノ基等が挙げられる。
「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基とは、上記のC1〜C6アルキルアミノ基と同義のC1〜C6アルキルアミノ基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシ基をいう。C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基としては、例えば、ジメチルアミノメチルオキシ基が挙げられる。
「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るヒドロキシC1〜C6アルコキシ基とは、1個もしくは2個のヒドロキシ基で置換された上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシ基をいう。ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノ基は、上記のC1〜C6アルキルアミノ基と同様に定義される。例えば、ジメチルアミノ基が挙げられる。
「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るC1〜C6アルコキシカルボニル基とは、上記のC1〜C6アルコキシ基と同義のC1〜C6アルコキシ基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシカルボニル基をいう。C1〜C6アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
「A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得る4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)における4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、V2、WおよびX2におけるアミノ基上の置換基として説明した上記の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)の複素環基と同義であるが、置換し得る置換基としては、上記で挙げられたアルキル基およびオキソ基に加え、さらに、ヒドロキシ基(1個でも複数個でもよい。)で置換されているC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基およびC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。
ここで、ヒドロキシ基(1個でも複数個でもよい。)で置換されているC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むヒドロキシC1〜C6アルキル基をいう。ヒドロキシC1〜C6アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。C2〜C6アルカノイル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素数1〜5のアルキル基を構成成分として含む炭素数2〜6のアルカノイル基をいい、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはヘキサノイル基が挙げられる。C1〜C6アルコキシカルボニル基とは、上記のC1〜C6アルコキシ基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシカルボニル基をいう。C1〜C6アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基等が挙げられる。C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基とは、上記で定義されるC1〜C6アルキルアミノ基で置換されたC1〜C6アルキル基をいい、例えば、ジメチルアミノメチル基が挙げられる。C1〜C6アルキルアミノカルボニル基とは、上記で定義されるC1〜C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基をいい、例えば、ジメチルアミノカルボニル基が挙げられる。C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基とは、上記で定義されるC1〜C6アルキルアミノ基で置換されたC1〜C6アルキルカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノメチルカルボニル基が挙げられる。
V2、WおよびX2において「B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基」とは、無置換のアミノC1〜C6アルキルアミノ基、または、上記B群から選択される置換基が1もしくは複数個置換した、アミノC1〜C6アルキルアミノ基をいう。アミノC1〜C6アルキルアミノ基としては、例えば、アミノエチルアミノ基またはアミノプロピルアミノ基が挙げられる。
ここで、「B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るC1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)とは、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のいずれかのアミノ基上に置換する、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基)をいう。
「B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基」に置換し得るC2〜C6アルカノイル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素数1〜5のアルキル基を構成成分として含む炭素数2〜6のアルカノイル基をいい、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはヘキサノイル基が挙げられる。
V2、WおよびX2において「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基」とは、無置換の飽和または不飽和の4員〜7員の含窒素複素環基、または、上記C群から選択される置換基を1もしくは複数個有する飽和または不飽和の4員〜7員の含窒素複素環基をいう。ここで、飽和または不飽和の4員〜7員の含窒素複素環基とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも1個含む、飽和または不飽和の4員〜7員の複素環化合物から導かれる基をいう。4員〜7員の含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。4員〜7員の含窒素飽和複素環基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラジンから導かれる基が挙げられる。4員〜7員の含窒素不飽和複素環基としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。
ここで、「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同義の無置換のC1〜C6アルキル基または、上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むヒドロキシC1〜C6アルキル基をいう。ヒドロキシC1〜C6アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基またはヒドロキシヘキシル基が挙げられる。ヒドロキシ基は1個でも複数個でもよい。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルコキシ基と同義のC1〜C6アルコキシ基および上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基をいう。C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基またはイソプロポキシメチル基が挙げられる。さらに、該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。ここで、置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基に置換し得る置換基としては、C1〜C6アルキル基またはヒドロキシ基が挙げられ、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基等が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るハロゲノC1〜C6アルキル基とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子を1もしくは複数個有する、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基をいう。C1〜C6アルキル基に置換するハロゲン原子が複数個である場合、それらのハロゲン原子は同一であってもよいし異なっていてもよい。ハロゲノC1〜C6アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、クロロエチル基またはクロロブチル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るカルボキシC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むカルボキシC1〜C6アルキル基をいう。カルボキシC1〜C6アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基またはカルボキシヘキシル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルコキシ基と同義のC1〜C6アルコキシ基および上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基をいう。C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基またはイソプロポキシカルボニルメチル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基とは、モノC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基またはジC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基をいう。ここで、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基におけるC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同様に直鎖、分岐鎖または環状の炭素数1〜6のアルキル基をいう。各C1〜C6アルキル基は、それぞれ、同一であってもよいし異なっていてもよい。従って、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基としては、例えば、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチル(メチル)アミノメチル基、エチル(メチル)アミノプロピル基、イソプロピルアミノメチル基、イソプロピル(メチル)アミノメチル基またはジメチルアミノエチル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るカルバモイルC1〜C6アルキル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むカルバモイルアルキル基をいう。カルバモイルC1〜C6アルキル基としては、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペンチル基またはカルバモイルヘキシル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC2〜C6アルカノイル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素数1〜5のアルキル基を構成成分として含む炭素数2〜6のアルカノイル基をいい、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはヘキサノイル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルコキシカルボニル基とは、上記のC1〜C6アルコキシ基と同義のC1〜C6アルコキシ基を構成成分として含むC1〜C6アルコキシカルボニル基をいう。C1〜C6アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノ基とは、モノC1〜C6アルキルアミノ基またはジC1〜C6アルキルアミノ基をいう。C1〜C6アルキルアミノ基がジC1〜C6アルキルアミノ基である場合、2つのC1〜C6アルキル基は同一であってもよいし異なっていてもよい。従って、C1〜C6アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチル(メチル)アミノ基またはイソプロピル(メチル)アミノ基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルスルホニル基とは、上記のC1〜C6アルキル基と同義のC1〜C6アルキル基を構成成分として含むアルキルスルホニル基をいう。C1〜C6アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基またはイソプロピルスルホニル基が挙げられる。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得る4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選ばれる置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)は、V2、WおよびX2におけるアミノ基上の置換基部分で説明した4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基と同義である。C1〜C6アルキル基およびC2〜C6アルカノイル基についても上記と同義である。
「C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数1〜6のアルキレン基と、V2、WおよびX2におけるC1〜C6アミノ基上の置換基として説明した4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基と同義の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基とで構成される基をいう。該複素環に置換し得る置換基としては、C1〜C6アルキル基、アセチル基、オキソ基等が挙げられる。C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)としては、例えば、メチレン−モルホリン、エチレン−モルホリン、メチレン−ピロリジン、メチレン−ピペラジン、メチレン−メチルアセチルピペラジン等が挙げられる。
V2、WおよびX2において「D群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基」とは、無置換の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基、または、上記D群から選択される置換基を1もしくは複数個有する8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基をいう。8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基としては、例えば、フロピラジン(例えば、ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン)またはピロロピラジン(例えば、オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピラジン)が挙げられる。
[I−3]X1について
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される置換基を示す。
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される置換基を示す。
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基。
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基。
X1において「NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)」とは、無置換のNH−C1〜C6アルキレン基、または、NH部分にC1〜C6アルキル基が置換したNH−C1〜C6アルキレン基をいう。C1〜C6アルキレン基とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数1〜6のアルキレン基をいう。
X1において「E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基」とは、無置換の2価の4員〜7員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環基、または、上記E群から選択される置換基を1もしくは複数個有する2価の飽和もしくは不飽和の4員〜7員の含窒素複素環基をいう。ここで、2価の4員〜7員の含窒素複素環基とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも1個含む飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる2価の基をいう。この2価の4員〜7員の含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。2価の4員〜7員の含窒素飽和複素環基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラジンから導かれる2価の基が挙げられる。2価の4員〜7員の含窒素不飽和複素環基としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる2価の基が挙げられる。
「E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノ基は、V2、WおよびX2における4員〜7員の含窒素飽和複素環基上の置換基として説明したC1〜C6アルキルアミノ基と同義である。
「E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の含窒素複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基は、V2、WおよびX2における4員〜7員の含窒素飽和複素環基上の置換基として説明したC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基と同義である。
X1において「F群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基」とは、無置換の2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基、または、上記F群から選択される置換基を1もしくは複数個有する2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基をいう。ここで、二環性縮合型含窒素複素環基としては、例えば、フロピロール、ピロロピロールまたはシクロペンタピロールから誘導される基が挙げられる。
[II]R2について
R2は、水素原子、フェニル基および下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基を示す。
R2は、水素原子、フェニル基および下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基を示す。
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基、C3〜C8シクロアルキル基。
R2において「G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基」とは、無置換のC1〜C6アルキル基、または、上記G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基をいう。
ここで、「G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基」に置換し得る4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)は、V2、WおよびX2におけるアミノ基上の置換基として説明した4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基と同義である。
「G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基」に置換し得るC3〜C8シクロアルキル基とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基をいう。炭素数3〜8のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙げられる。
[III]R3、R4およびR5について
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される置換基を示す(ただし、R3およびR4が、同時に、置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基になることはない。)。R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される置換基を示す(ただし、R3およびR4が、同時に、置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基になることはない。)。R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。
H群:C3〜C8シクロアルキル基およびフェニル基
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基。
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基。
R3およびR4において「H群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基」とは、無置換のC1〜C6アルキル基、または、上記H群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基をいう。
ここで、「H群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基」に置換し得るC3〜C8シクロアルキル基とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基をいう。炭素数3〜8のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙げられる。
R3およびR4において「I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基、または、上記I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基をいう。
ここで、「I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノ基は、V2、WおよびX2における4員〜7員の含窒素飽和複素環基上の置換基として説明したC1〜C6アルキルアミノ基と同義である。
「I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基」に置換し得るハロゲノC1〜C6アルキル基とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子を1もしくは複数個有する、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基をいう。C1〜C6アルキル基に置換するハロゲン原子が複数個である場合、それらのハロゲン原子は同一であってもよいし異なっていてもよい。ハロゲノC1〜C6アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、クロロエチル基またはクロロブチル基が挙げられる。
R3およびR4において「I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基」とは、無置換の5員もしくは6員の芳香族複素環基、または、上記I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基をいう。ここで、5員もしくは6員の芳香族複素環基とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を1個または複数個含む5員もしくは6員の芳香族複素環化合物から導かれる基を意味する。5員もしくは6員の芳香族複素環基はいずれの位置で結合していてもよい。5員もしくは6員の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはトリアゾールから導かれる基が挙げられる。
ここで、「I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基」に置換し得るC1〜C6アルキルアミノ基およびハロゲノC1〜C6アルキル基は、それぞれ、R3およびR4におけるフェニル基上の置換基として説明したものと同義である。
R4、R5、ならびに、R4およびR5が結合する環上の炭素原子とで形成される「3員から7員のスピロ環」とは、式(1)中のイミダゾチアゾール環の6位の炭素原子に炭素数2から6のアルキレン基がスピロ型に形成する環をいう。
本発明の1つの実施形態において、R1は、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2が好ましく、−CO−X1−CO−X2がより好ましい。
V1は、メチレン基およびエチリデン基(−CH(CH3)−)が好ましく、メチレン基がより好ましい。
V2は、水素原子、ヒドロキシ基またはC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基が好ましく、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基がより好ましい。4員〜7員の含窒素複素環基としては、ピペラジニル基またはピロリジニル基が好ましい。C群から選択される置換基としては、オキソ基、メチル基またはエチル基が好ましい。
Wは、好ましくは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である。Wは、より好ましくは、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基またはC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基である。Wは、さらにより好ましくは、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基である。
A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基のC1〜C6アルキル部分は、C2〜C3アルキルであることが好ましく、C1〜C6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはイソプロピルメチルアミノ基が好ましい。A群から選択される置換基としては、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基が好ましく、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよいアゼチジニル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基がより好ましい。
B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノC1〜C6アルキルアミノ基としては、(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基が好ましい。B群から選択される置換基としては、メチル基またはアセチル基が好ましい。
C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基の4員〜7員の含窒素複素環基としては、ピペラジンまたはピロリジンから誘導される基が好ましい。C群から選択される置換基としては、オキソ基、メチル基、エチル基、アセチル基、ジメチルアミノメチル基、(モルホリン−4−イル)メチル基またはカルバモイルメチル基が好ましい。また、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基の4員〜7員の含窒素複素環基がピロリジニル基である場合、2位に置換基を有するものが好ましい。
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基またはF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基が好ましく、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)またはE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の含窒素複素環基がより好ましく、E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の含窒素複素環基がさらにより好ましい。
NH−C1〜C6アルキレン基としては、NH−メチレン基が好ましい。窒素上の置換基としては、C2〜C4アルキル基が好ましく、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはsec−ブチル基がより好ましい。
E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の含窒素複素環基の2価の4員〜7員の含窒素複素環基としては、ピロリジン−1,2−ジイル基が好ましい。E群から選択される置換基としては、C1〜C3アルキル基、ヒドロキシ基またはメトキシ基が好ましく、エチル基またはメチル基がより好ましい。
X2は、好ましくは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である。X2は、より好ましくはA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である。X2は、さらにより好ましくはA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基またはC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基である。
A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基のC1〜C6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。A群から選択される置換基としては、ヒドロキシ基、メトキシ基またはカルボキシ基が好ましい。
B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノC1〜C6アルキルアミノ基としては、(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基が好ましい。B群から選択される置換基としては、メチル基またはアセチル基が好ましい。
C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の含窒素複素環基の4員〜7員の含窒素複素環基としては、ピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基が好ましい。C群から選択される置換基としては、オキソ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アセチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、フルオロ基またはフルオロメチル基が好ましい。
D群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基としては、オクタヒドロピロロピラジンから誘導される基が好ましい。D群から選択される置換基としては、メチル基またはオキソ基が好ましい。
R2としては、C1〜C4アルキル基が好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がより好ましい。
R3およびR4としては、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基が好ましく、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基がより好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノC1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルキルアミノ基が好ましく、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはメチルアミノ基がより好ましい。
R3は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基が好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲノC1〜C6アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基としては、4−クロロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基または5−ブロモピリジン−2−イル基が好ましい。
R4は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基が好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメチルアミノ基が好ましく、ハロゲン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基としては、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基が好ましい。
さらに、R3とR4の組み合わせとしては、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基あるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基であることが好ましい。
R5は、C1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C3アルキル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。
また、R1〜R5は、以下の組み合わせが好ましい。
[A]R1が−V1−V2(V1およびV2は、上記と同義である。)である場合
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R3は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基が好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子または臭素原子がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基としては、4−クロロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基または4−ブロモフェニル基が好ましい。
R4は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基が好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子または臭素原子がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基としては、4−クロロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基または4−ブロモフェニル基が好ましい。
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C3アルキル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。
[B]R1が−CO−W(Wは、上記と同義である。)である場合
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R3は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基が好ましい。5員もしくは6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が特に好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲノC1〜C6アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基としては、4−クロロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基または5−ブロモピリジン−2−イル基が好ましい。
R4は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基が好ましい。5員もしくは6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が特に好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメチルアミノ基が好ましく、ハロゲン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基としては、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基が好ましい。
さらに、R3とR4の組み合わせとしては、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基あるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基であることが好ましい。
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C3アルキル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。
[C]R1が−CO−X1−CO−X2(X1およびX2は、上記と同義である。)である場合
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R2は、G群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C4アルキル基がより好ましく、イソプロピル基またはsec−ブチル基がさらにより好ましい。
R3は、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基が好ましい。5員もしくは6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が特に好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲノC1〜C6アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基としては、4−クロロフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基または5−ブロモピリジン−2−イル基が好ましい。
R4は、H群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基が好ましく、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基がより好ましく、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基がさらにより好ましい。I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメチルアミノ基が好ましく、ハロゲン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ましい。I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはピリジル基としては、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基が好ましい。
さらに、R3とR4の組み合わせとしては、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基あるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基であることが好ましい。
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基が好ましく、C1〜C3アルキル基がより好ましく、メチル基がさらにより好ましい。
あるいは、好ましくは、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成する。
本発明の式(1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の1つの実施形態において、式(2)
(式中、R1〜R5は、上記と同義である。)で表される絶対配置を有する化合物が好ましい。
本発明のイミダゾリン誘導体は遊離体のままでもよいし、塩の形態であってもよい。本発明の一般式(1)で表される化合物の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されず、例えば、酸付加塩としてあるいはカルボキシ基の塩が挙げられる。
酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
また、カルボキシ基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、N−メチルグルカミン塩、トリス−(ヒドロキシルメチル)アミノメタン塩等の無機塩類または有機塩類の何れでもよい。
次に、式(1)で表される本発明中の化合物の代表的な製造方法について説明する。なお、下記の化合物(1a)〜(1u)も、本発明中の化合物であり、化合物(1)に包含されるものである。
(各式中、R1〜R5は、上記と同義であり、Xは、塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子を示す。)
ジアミン化合物(A)を二硫化炭素と反応させ、イミダゾリン−2−チオン化合物(B)を得た後、化合物(B)をα−ハロゲノケトン誘導体(C)と反応させることにより、本発明中のイミダゾチアゾール誘導体(1)を得ることができる。
ジアミン化合物(A)を二硫化炭素と反応させ、イミダゾリン−2−チオン化合物(B)を得た後、化合物(B)をα−ハロゲノケトン誘導体(C)と反応させることにより、本発明中のイミダゾチアゾール誘導体(1)を得ることができる。
上記の2工程の反応において用いる溶媒は、特に限定されないが、反応原料や試薬を溶解する溶媒が好ましく、エタノールなどのアルコール系溶媒が特に好ましい。反応温度は、室温から溶媒の沸点までの温度が好ましい。
上記の製造方法において、化合物Bに対しα−ハロゲノ−β−ケトエステル(D)を用いれば、R1がエステル基である化合物(1)を合成することができ、エステル基を加水分解後、例えばモルホリンなどのアミン類と反応させることによりアミド誘導体(1b)に導くことができる。アミド誘導体(1b)は、還元することによりさらにアミノメチル誘導体(1c)に変換することができる。
(各式中、R2〜R5及びXは、上記と同義であり、R10はC1〜C6アルキル基を示す。)
上記のR1がエステル基である化合物(1)からカルボン酸(1a)への加水分解反応は、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリで処理すればよい。溶媒としては、水と有機溶媒の混合液が好ましく、有機溶媒としてはエタノールやテトラヒドロフランなどの水と混和する溶媒が好ましい。また、反応温度は0℃から100℃が好ましく、必要に応じて温度を調節するとよい。
上記のR1がエステル基である化合物(1)からカルボン酸(1a)への加水分解反応は、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリで処理すればよい。溶媒としては、水と有機溶媒の混合液が好ましく、有機溶媒としてはエタノールやテトラヒドロフランなどの水と混和する溶媒が好ましい。また、反応温度は0℃から100℃が好ましく、必要に応じて温度を調節するとよい。
カルボン酸(1a)からアミド(1b)への変換においては、例示したモルホリンに代えて他のアミンを用いれば、対応する各種のアミド誘導体(1b)を合成することができる。カルボン酸(1a)からアミド(1b)へ反応においては、溶媒中でカルボン酸(1a)に対して等モルないし過剰モルのアミンを縮合剤の存在下に作用させればよい。反応温度は、−50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までを用いることができ、好ましくは0℃から30℃である。反応時間は、10分から72時間、好ましくは30分から12時間程度である。縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等を挙げることができ、カルボン酸(1a)に対して等モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モルを用いる。溶媒としては、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物もしくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。
または、カルボン酸(1a)を溶媒中あるいは無溶媒で酸ハロゲン化試薬と反応させ、酸ハロゲン化物(1d)に変換後、塩基存在下、対応するアミン化合物と反応することにより各種アミド誘導体(1b)を合成することができる。酸ハロゲン化反応では、反応温度は−50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までを用いることができ、好ましくは−20℃から80℃である。反応時間は、10分から24時間、好ましくは30分から12時間程度である。酸ハロゲン化試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化りんまたは五塩化りん等が挙げられ、反応促進剤としてN,N−ジメチルホルムアミドを触媒量添加することができ、カルボン酸(1a)に対して等モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モルを用いる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。次いでアミン化合物とのアミド化反応では、反応温度は−50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までを用いることができ、好ましくは0℃から50℃である。反応時間は、10分から72時間、好ましくは30分から12時間程度である。用いる塩基としては、ピリジン、2,6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
上記のアミド誘導体(1b)を還元すれば、化合物(1c)を製造することができる。この還元反応においては、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中でアミド誘導体(1b)に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を0℃付近で作用させればよい。
また、下記のようにR1がエステル基である化合物(1)を還元することにより、ヒドロキシメチル誘導体(1d)を製造することができる。さらには、ヒドロキシメチル誘導体(1d)と、例えばピペラジン−2−オンなどのアミン類とを反応させることによりアミノメチル誘導体(1e)を製造することができる。
(各式中、R2〜R5及びR10は、上記と同義である。)
上記のR1がエステル基である化合物(1)からヒドロキシメチル誘導体(1d)への還元反応においては、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中でR1がエステル基である化合物(1)に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を0℃付近で作用させればよい。
上記のR1がエステル基である化合物(1)からヒドロキシメチル誘導体(1d)への還元反応においては、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中でR1がエステル基である化合物(1)に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を0℃付近で作用させればよい。
得られたヒドロキシメチル誘導体(1d)に、塩化メチレンなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの三級アミンの存在下に、メタンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸クロリド誘導体を作用させることによりスルホニルオキシ誘導体を合成し、続いて、トリエチルアミンなどの三級アミンの存在下に各種のアミン類と反応させることにより、アミノメチル誘導体(1e)を製造することができる。反応溶媒としては、塩化メチレンやクロロホルム等が好ましい。反応温度は、−10℃から室温程度でよい。
ヒドロキシメチル誘導体(1d)からアミノメチル誘導体(1e)への変換において、例示したピペラジン−2−オンに代えて他のアミンを用いれば、そのアミンに対応するアミノメチル誘導体(1e)を得ることができる。
また、下記の反応式に示すように、カルボン酸(1a)からケトン誘導体(1g)を製造することができ、さらには、その還元体(1h)やアミノメチル誘導体(1j)を製造することができる。
(各式中、R2〜R5及びR10は、上記と同義である。)
カルボン酸(1a)からケトン誘導体(1g)への変換反応においては、N−メチル−N−メトキシアミド(いわゆる、ワインレッブアミド)(1f)を合成した後、臭化メチルマグネシウムを作用させることにより、メチルケトン誘導体(1g)を製造することができる。この反応において、臭化メチルマグネシウムに代えて他のグリニャール試薬を用いれば、そのグリニャール試薬に対応した各種のケトン誘導体を製造することができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、室温からそれらの溶媒の沸点が好ましい。
カルボン酸(1a)からケトン誘導体(1g)への変換反応においては、N−メチル−N−メトキシアミド(いわゆる、ワインレッブアミド)(1f)を合成した後、臭化メチルマグネシウムを作用させることにより、メチルケトン誘導体(1g)を製造することができる。この反応において、臭化メチルマグネシウムに代えて他のグリニャール試薬を用いれば、そのグリニャール試薬に対応した各種のケトン誘導体を製造することができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、室温からそれらの溶媒の沸点が好ましい。
上記のようにして得られたケトン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元すれば、アルコール誘導体(上記例においては、(1h))を製造することができる。反応溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、室温から溶媒の沸点までの温度でよい。アルコール誘導体は、先にヒドロキシメチル誘導体(1d)からアミノメチル誘導体(1e)への変換で述べたように、アミン類と反応させることによりアミノメチル誘導体(上記例においては、(1j))へ導くことができる。反応条件は、前記のものと同様である。
また、下記のようにR2がメチル基である化合物(1k)からアルデヒド誘導体(1n)を合成することができ、さらには、それをヒドロキシメチル誘導体(1o)に変換することができる。
(各式中、R1及びR3〜R5は、上記と同義である。)
化合物(1k)を四塩化炭素中で2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)の存在下にN−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、ジブロモメチル誘導体(1m)を合成することができる。このジブロモメチル誘導体(1m)をアセトンと水の混合溶媒中で硝酸銀と反応させることにより、アルデヒド誘導体(1n)を合成することができる。次いでこのアルデヒド誘導体(1n)をテトラヒドロフラン中で臭化メチルマグネシウムと反応させれば、ヒドロキシメチル誘導体(1o)を合成することができる。臭化メチルマグネシウムに代えて他のグリニャール試薬を用いれば、そのグリニャール試薬に対応した各種のケトン誘導体を製造することができる。反応条件は、前記の場合と同様である。
化合物(1k)を四塩化炭素中で2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)の存在下にN−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、ジブロモメチル誘導体(1m)を合成することができる。このジブロモメチル誘導体(1m)をアセトンと水の混合溶媒中で硝酸銀と反応させることにより、アルデヒド誘導体(1n)を合成することができる。次いでこのアルデヒド誘導体(1n)をテトラヒドロフラン中で臭化メチルマグネシウムと反応させれば、ヒドロキシメチル誘導体(1o)を合成することができる。臭化メチルマグネシウムに代えて他のグリニャール試薬を用いれば、そのグリニャール試薬に対応した各種のケトン誘導体を製造することができる。反応条件は、前記の場合と同様である。
また、アルデヒド誘導体(1n)を酸化してカルボン酸誘導体(1p)とした後、アミン類と反応させればアミド誘導体(1q)を製造することができる。
(各式中、R1及びR3〜R5は、上記と同義である。)
アルデヒド誘導体(1n)からカルボン酸誘導体(1p)への酸化反応においては、有機合成化学で用いられる一般的な酸化剤を用いればよい。また、カルボン酸誘導体(1p)からアミド誘導体(1q)への変換における反応条件や縮合剤などは、前記のアミド誘導体(1b)で述べたものと同様である。
アルデヒド誘導体(1n)からカルボン酸誘導体(1p)への酸化反応においては、有機合成化学で用いられる一般的な酸化剤を用いればよい。また、カルボン酸誘導体(1p)からアミド誘導体(1q)への変換における反応条件や縮合剤などは、前記のアミド誘導体(1b)で述べたものと同様である。
また、上記のカルボン酸誘導体(1p)は、下記の反応によっても製造可能である。すなわち、試薬(E)を用いてイミダゾチアゾール誘導体(1r)を合成し、そのエステルを加水分解すれば、カルボン酸誘導体(1p)を製造可能である。
(各式中、R1及びR3〜R5は、上記と同義であり、R11は、C1〜C6アルキル基を示す。)
イミダゾチアゾール誘導体(1r)を製造する反応条件等は、前記のイミダゾチアゾール誘導体(1)の製造条件と同様である。また、エステルの加水分解についても、カルボン酸誘導体(1a)の場合と同様である。
イミダゾチアゾール誘導体(1r)を製造する反応条件等は、前記のイミダゾチアゾール誘導体(1)の製造条件と同様である。また、エステルの加水分解についても、カルボン酸誘導体(1a)の場合と同様である。
また、下記のように、イミダゾチアゾール誘導体(1)におけるR3とR4がクロルフェニル基である化合物(1s)を下記のように変換することも可能である。
(各式中、R1、R2、及びR5は、上記と同義である。)
化合物(1s)を濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させれば、R4が4−クロロ−3−ニトロフェニル基である化合物(1t)を合成できる。この化合物(1t)は、エタノールと酢酸の混合溶液中で鉄粉と反応させれば、R4が3−アミノ−4−クロロフェニル基である化合物(1u)を合成することができる。
化合物(1s)を濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させれば、R4が4−クロロ−3−ニトロフェニル基である化合物(1t)を合成できる。この化合物(1t)は、エタノールと酢酸の混合溶液中で鉄粉と反応させれば、R4が3−アミノ−4−クロロフェニル基である化合物(1u)を合成することができる。
さらには、化合物(1u)に各種のアシル化剤を作用させることにより、各種のアシルアミノ誘導体に変換することも可能である。
また、化合物(1u)をアセトニトリル中で4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンの存在下ジ−tert−ブチルジカルボナートと反応させれば、R4が3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−クロロフェニル基である化合物を合成することができ、この化合物をテトラヒドロフラン中でビス(トリメチルシリル)アミドリチウムと反応させた後、ハロゲン化アルキルと反応させれば、R4が3−[(アルキル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロフェニル基である化合物を合成することができる。次いで、この化合物をトリフルオロ酢酸中で反応させれば、R4が3−アルキルアミノ−4−クロロフェニル基である化合物を合成することができる。
立体選択的に式(1)で表される化合物を合成するには、所望の立体配置を有する原料化合物(A)または(B)を用いればよい。(各式中、R1〜R5は、上記と同義であり、Xは、塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子を示す。)
所望の立体配置を有する化合物(A)の製造は、Synlett、1998年、623頁に記載されている方法に準じて合成可能である。また下記の方法を用いても合成可能である。
所望の立体配置を有する化合物(A)の製造は、Synlett、1998年、623頁に記載されている方法に準じて合成可能である。また下記の方法を用いても合成可能である。
化合物(A)は以下の方法を用いて合成することもできる。
化合物(G)の合成
化合物(E)とマグネシウムから生成するグリニャール試薬をケトン(F)と反応させアルコール誘導体を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から80℃までの範囲である。
化合物(G)の合成
化合物(E)とマグネシウムから生成するグリニャール試薬をケトン(F)と反応させアルコール誘導体を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から80℃までの範囲である。
このアルコール体をp−トルエンスルホン酸、(±)−カンファ−10−スルホン酸等の強酸性化合物、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸、または硫酸等の酸触媒存在下、脱水管等の装置を用いて脱水させることにより化合物(G)を合成することができる。反応に用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、共沸することにより容易に水を除去可能な溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは80℃から100℃までの範囲である。
また、化合物(G)は以下の方法でも合成可能である。化合物(E)とトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリエチル等の有機リン化合物との反応から得られるホスホニウム塩またはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシ等の塩基で処理した後、化合物(F)を加えることにより化合物(G)を得ることができる。この反応に用いる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−78℃から室温までの範囲である。
化合物(H)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解し、公知の方法(Tetrahedron Lett.,2005年、46巻、4031頁、J.Am.Chem.Soc.、2002年、124巻、136672頁、およびJ.Am.Chem.Soc.、2001年、123巻、7707頁)に準じ、カルベノイド錯体生成可能な金属(特にロジウム、銅が好ましい。)触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼンおよびスルファミン酸エステルと反応させることにより化合物(H)を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から80℃までの範囲である。(R12はトリクロロエチルオキシ、p−トリル、p−ニトロアリール基を示す。)
化合物(I)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解し、アンモニアと処理することにより化合物(I)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から80℃までの範囲である。
化合物(A)の合成
化合物(I)を溶媒に溶解し、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等で処理し脱保護を行い、化合物(A)を製造することができる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から80℃までの範囲である。
化合物(H)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解し、公知の方法(Tetrahedron Lett.,2005年、46巻、4031頁、J.Am.Chem.Soc.、2002年、124巻、136672頁、およびJ.Am.Chem.Soc.、2001年、123巻、7707頁)に準じ、カルベノイド錯体生成可能な金属(特にロジウム、銅が好ましい。)触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼンおよびスルファミン酸エステルと反応させることにより化合物(H)を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から80℃までの範囲である。(R12はトリクロロエチルオキシ、p−トリル、p−ニトロアリール基を示す。)
化合物(I)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解し、アンモニアと処理することにより化合物(I)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から80℃までの範囲である。
化合物(A)の合成
化合物(I)を溶媒に溶解し、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等で処理し脱保護を行い、化合物(A)を製造することができる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から80℃までの範囲である。
また、本反応は酢酸およびメタノール等のアルコール系溶媒の混合溶媒中、亜鉛―銅合金を用いても実施可能である。反応温度は、通常‐10℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい。
化合物(B)は以下の方法を用いて合成することもできる。
化合物(J)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解後、m−クロロ過安息香酸、tert−ブチルヒドロペルオキシド等の有機化酸化物、過酸化水素水、オキソン等の過酸化物(これら過酸化物と触媒量のバナジウム、モリブテン、タングステン等の金属を用いてもよい)で処理することにより合成できる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から60℃までの範囲である。
化合物(K)の合成
化合物(J)を溶媒に溶解後、塩化アンモニウム等の弱酸性無機物存在下、アジ化ナトリウム等と反応させR3とR4がシス配置である化合物(K)を合成することができる。本工程では、原料となる化合物(J)の置換基によって目的とする化合物(K)を主生成物として得られるが、その位置異性体である副生成物を含有することもある。その場合には、混合物のまま次の工程に用いることができる。この反応に用いる溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−78℃から150℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から120℃、もしくは沸点までの範囲である。
化合物(L)の合成
化合物(K)を溶媒に溶解後、トリフェニルホスフィン、酢酸または安息香酸などの種々有機カルボン酸との混合溶液に例えばアゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬を作用させることにより、R3とR4がトランス配置であるエステル誘導体を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から60℃、もしくは沸点までの範囲である。次に上記操作により合成したエステル誘導体を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基と処理することにより化合物(L)を合成することができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−10℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物(M)の合成
化合物(L)を溶媒に溶解後、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスホリルアジドと、例えばアゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬を作用させることにより、R3とR4がシス配置である化合物(M)を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から60℃、もしくは沸点までの範囲である。また、本化合物は以下の方法でも合成可能である。例えばジクロロメタン等の溶媒中、0℃以下で、トリエチルアミン等の3級アミンまたはピリジン等の塩基性を有する含窒素複素環存在下、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などと処理し得られたスルホン酸エステル体を、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中、アジ化ナトリウムを作用させることにより得ることができる。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から80℃の範囲である。
化合物(B)の合成
化合物(M)を溶媒に溶解後、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と処理することにより得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−78℃から室温までの範囲である。
化合物(J)の合成
化合物(G)を溶媒に溶解後、m−クロロ過安息香酸、tert−ブチルヒドロペルオキシド等の有機化酸化物、過酸化水素水、オキソン等の過酸化物(これら過酸化物と触媒量のバナジウム、モリブテン、タングステン等の金属を用いてもよい)で処理することにより合成できる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から60℃までの範囲である。
化合物(K)の合成
化合物(J)を溶媒に溶解後、塩化アンモニウム等の弱酸性無機物存在下、アジ化ナトリウム等と反応させR3とR4がシス配置である化合物(K)を合成することができる。本工程では、原料となる化合物(J)の置換基によって目的とする化合物(K)を主生成物として得られるが、その位置異性体である副生成物を含有することもある。その場合には、混合物のまま次の工程に用いることができる。この反応に用いる溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−78℃から150℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から120℃、もしくは沸点までの範囲である。
化合物(L)の合成
化合物(K)を溶媒に溶解後、トリフェニルホスフィン、酢酸または安息香酸などの種々有機カルボン酸との混合溶液に例えばアゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬を作用させることにより、R3とR4がトランス配置であるエステル誘導体を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から60℃、もしくは沸点までの範囲である。次に上記操作により合成したエステル誘導体を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基と処理することにより化合物(L)を合成することができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−10℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物(M)の合成
化合物(L)を溶媒に溶解後、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスホリルアジドと、例えばアゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬を作用させることにより、R3とR4がシス配置である化合物(M)を得ることができる。この反応に用いる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から60℃、もしくは沸点までの範囲である。また、本化合物は以下の方法でも合成可能である。例えばジクロロメタン等の溶媒中、0℃以下で、トリエチルアミン等の3級アミンまたはピリジン等の塩基性を有する含窒素複素環存在下、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などと処理し得られたスルホン酸エステル体を、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中、アジ化ナトリウムを作用させることにより得ることができる。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から80℃の範囲である。
化合物(B)の合成
化合物(M)を溶媒に溶解後、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と処理することにより得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−78℃から室温までの範囲である。
また別の合成法として、パラジウム−炭素、白金−炭素等の触媒を用いた水素添加反応でも得ることができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から50℃までの範囲である。
さらに別法して、含水性溶媒中トリフェニルホスフィンと処理しても合成することができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から50℃までの範囲である。
上記のようにして合成可能な化合物(M)を用いて、先に示した方法に準じ化合物(B)を得ることができる。化合物(K)が異性体の混合物であった場合、上記操作により合成した化合物は、カラムクロマトグラフィー等の公知である分離精製法を用いて所望の立体を有する化合物(B)を単一生成物として得ることができる。
さらに、化合物(B)は以下の方法を用いても合成することができる。
さらに、化合物(B)は以下の方法を用いても合成することができる。
化合物(Q)の合成
種々アルデヒドとアニシジンを溶媒中あるいは無溶媒で、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて混合し、生成したイミン(O)とトリブチルアミン等の塩基存在下、加熱時(好ましくは70℃)に種々酸クロリド(P)を加え、化合物(Q)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常50℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物(R)の合成
化合物(Q)を溶媒に溶解し、‐60℃以下でアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基と処理した後、ハロゲン化メチル(例えばヨウ化メチル)を加えることでR3とR4がシス配置である化合物(R)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、n−ヘキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−78℃から室温までの範囲である。
化合物(S)の合成
化合物(R)を溶媒に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤あるいは、その水溶液を加えることにより、化合物(S)を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、アセトン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から室温までの範囲である。
化合物(T)の合成
化合物(S)を溶媒に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−tert-ブチルを加えることにより化合物(T)を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から60℃までの範囲である。
化合物(U)の合成
化合物(T)を溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基で処理することにより化合物(U)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
化合物(V)の合成
化合物(U)を溶媒に溶解し、トリエチルアミン等の3級アミン存在下ジフェニルフォスフォリルアジドを加え、tert-ブタノールと反応させることにより化合物(V)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
化合物(W)の合成
化合物(V)を溶媒に溶解しトリフルオロ酢酸、塩酸等を加えることにより化合物(W)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から30℃までの範囲である。
化合物(B)の合成
化合物(W)を溶媒に溶解し五硫化二りん、Lawesson‘s試薬等と反応させることにより化合物(B)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
種々アルデヒドとアニシジンを溶媒中あるいは無溶媒で、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて混合し、生成したイミン(O)とトリブチルアミン等の塩基存在下、加熱時(好ましくは70℃)に種々酸クロリド(P)を加え、化合物(Q)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常50℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物(R)の合成
化合物(Q)を溶媒に溶解し、‐60℃以下でアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム等の塩基と処理した後、ハロゲン化メチル(例えばヨウ化メチル)を加えることでR3とR4がシス配置である化合物(R)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、n−ヘキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−78℃から室温までの範囲である。
化合物(S)の合成
化合物(R)を溶媒に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤あるいは、その水溶液を加えることにより、化合物(S)を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、アセトン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から室温までの範囲である。
化合物(T)の合成
化合物(S)を溶媒に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−tert-ブチルを加えることにより化合物(T)を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から60℃までの範囲である。
化合物(U)の合成
化合物(T)を溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基で処理することにより化合物(U)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
化合物(V)の合成
化合物(U)を溶媒に溶解し、トリエチルアミン等の3級アミン存在下ジフェニルフォスフォリルアジドを加え、tert-ブタノールと反応させることにより化合物(V)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
化合物(W)の合成
化合物(V)を溶媒に溶解しトリフルオロ酢酸、塩酸等を加えることにより化合物(W)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から30℃までの範囲である。
化合物(B)の合成
化合物(W)を溶媒に溶解し五硫化二りん、Lawesson‘s試薬等と反応させることにより化合物(B)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常0℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは50℃から100℃までの範囲である。
本発明の1つの実施形態において、本発明の化合物は、p53とMdm2との結合を阻害し、Mdm2によるp53のユビキチン化を阻害するので、p53とMdm2の結合阻害剤および/またはMdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤として使用することができる。
p53とMdm2の結合状態は、蛋白質間の結合状態を調べるために当業者に通常用いられる方法(例えば、免疫学的手法または表面プラズモン共鳴技術等)を用いて検出することができる。免疫学的手法を用いてMdm2とp53の結合状態を調べる方法としては、例えば、免疫沈降法またはELISA(Enzyme−Linked Immuno Sorbent Assay)が挙げられる。このような免疫学的手法に用いる抗体は、Mdm2および/またはp53を直接検出することができる抗Mdm2抗体および/または抗p53抗体であってもよいし、Mdm2および/またはp53をタグ(例えば、GSTタグまたはヒスチジンタグ)等で標識する場合は、標識に適した抗体(例えば抗GST抗体または抗ヒスチジン抗体)を用いればよい。免疫学的手法を用いてp53とMdm2の結合状態を調べる方法は、例えば、国際公開第2003/51359号パンフレット、国際公開第2003/51360号パンフレット、米国特許出願公開第2004/259867号明細書または米国特許出願公開第2004/259884号明細書または国際公開第2005/110996号パンフレットに記載されている。表面プラズモン共鳴技術を用いてp53とMdm2の結合状態を調べる方法については、例えば、Science、第303巻、844−848頁、2004年に記載されている。
p53に対するMdm2のユビキチンリガーゼ活性は、当業者に通常用いられるユビキチンリガーゼアッセイを用いて調べることができる。ユビキチンリガーゼ活性は、例えば、ユビキチン活性化酵素(E1)、ユビキチン結合酵素(E2)およびユビキチンリガーゼ(E3)(Mdm2)によるp53のユビキチン化を、試験化合物の存在下と非存在下とで比較することによって検出することができる(例えば、国際公開第2001/75145号パンフレットまたは国際公開第2003/76608号パンフレット)。
別の実施形態において、本発明の化合物は、p53転写活性化ドメインへのMdm2の結合を阻害することにより、Mdm2によって抑制されていたp53の転写因子としての機能を回復させるので、p53転写活性抑制の阻害剤として使用することができる。p53転写活性抑制の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、p53によって転写が制御される蛋白質(例えば、p21Waf1/Cip1)のmRNA量または蛋白質量を当業者に通常用いられるmRNA測定法(例えば、ノーザンブロット法)または蛋白質測定法(例えば、ウエスタンブロット法)を用いて測定し、試験化合物の存在下における該mRNA量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をp53転写活性抑制の阻害剤として選択することにより得ることができる。また、p53転写活性抑制の阻害剤は、p53応答配列を含むレポーター遺伝子のレポーター活性を指標としたレポーターアッセイにより同定することもできる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、Mdm2によるp53のユビキチン化を阻害し、p53のプロテアソームにおける分解を防ぐので、p53分解の阻害剤として使用することができる。p53分解の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、p53のmRNA量または蛋白質量を当業者に通常用いられるmRNA測定法(例えば、ノーザンブロット法)または蛋白質測定法(例えば、ウエスタンブロット法)を用いて測定し、試験化合物の存在下における該mRNA量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をp53分解の阻害剤として選択することにより得ることができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、Mdm2とp53の結合阻害および/またはMdm2によるp53ユビキチン化の阻害により、p53の癌抑制遺伝子としての機能を正常化させるので、抗腫瘍剤として使用することができる。
細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例2に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞(例えば、腫瘍細胞)の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、[3H]−チミジンの取り込み試験、BrdU法またはMTTアッセイ等が挙げられる。
本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料(例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等)を意味する。
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤(例えば、経口剤または注射剤)を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、1日当たり、約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、1日あたり1回、あるいは2から4回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、1日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
実施例1
工程1:(4S,5R)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン(2.00g,6.77mmol)のエタノール(20ml)溶液に、二硫化炭素(2.04ml,33.9mmol)を加え、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノールとジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(1.91g,84%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),4.94(1H,s),6.89(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),6.97(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),7.17−7.12(4H,m),8.74(1H,s),8.92(1H,s).
工程2:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(1.91g,5.66mmol)のエタノール(20ml)溶液に、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアート(1.42g,7.36mmol)を加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノ−ルとジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(2.11g,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.10(3H,s),3.28−3.47(1H,m),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.57(1H,s),6.45−7.18(8H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物(2.11g,4.44mmol)のエタノール(20ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml,20mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水(22ml)を加え、水で希釈し、撹拌後、析出した不溶物をろ取して、標記化合物(1.54g,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.99−3.67(1H,m),5.79(1H,s),6.44−7.43(8H,m).
MS(ESI)m/z:447,449.
工程4:4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物(0.200g,0.447mmol)、ピペラジン−2−オン(53.7mg,0.536mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.129g,0.671mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72.5mg,0.536mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)からなる混合溶液を、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=4:1)で分離、精製し、目的とする画分の溶媒を減圧留去した。残さにジエチルエーテルとヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(0.150g,63%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.41−2.62(1H,m),3.44−3.51(2H,m),3.79−3.87(2H,m),4.28(2H,s),4.97(1H,s),6.15(1H,brs),6.67−6.77(2H,m),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例2
(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン(2.00g,6.77mmol)のエタノール(20ml)溶液に、二硫化炭素(2.04ml,33.9mmol)を加え、4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノールとジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(1.91g,84%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),4.94(1H,s),6.89(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),6.97(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),7.17−7.12(4H,m),8.74(1H,s),8.92(1H,s).
工程2:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(1.91g,5.66mmol)のエタノール(20ml)溶液に、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアート(1.42g,7.36mmol)を加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノ−ルとジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(2.11g,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.10(3H,s),3.28−3.47(1H,m),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.57(1H,s),6.45−7.18(8H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物(2.11g,4.44mmol)のエタノール(20ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml,20mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液に1規定塩酸水(22ml)を加え、水で希釈し、撹拌後、析出した不溶物をろ取して、標記化合物(1.54g,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.99−3.67(1H,m),5.79(1H,s),6.44−7.43(8H,m).
MS(ESI)m/z:447,449.
工程4:4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物(0.200g,0.447mmol)、ピペラジン−2−オン(53.7mg,0.536mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.129g,0.671mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72.5mg,0.536mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)からなる混合溶液を、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール=4:1)で分離、精製し、目的とする画分の溶媒を減圧留去した。残さにジエチルエーテルとヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物(0.150g,63%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.41−2.62(1H,m),3.44−3.51(2H,m),3.79−3.87(2H,m),4.28(2H,s),4.97(1H,s),6.15(1H,brs),6.67−6.77(2H,m),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例2
工程1:4,5−シス−4,5−ビス(4−クロロフェニル)イミダゾリジン−2−チオン
メソ−1,2−ビス(4−クロロフェニル)エタン−1,2−ジアミン(1.16g,4.13mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、二硫化炭素(373μl,8.11mmol)を滴下して、12時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、残さにジエチルエーテルを加えて粉末状にしてろ取し、標記化合物(1.08g,81%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.33(2H,s),6.25(2H,brs),6.86(4H,d,J=8.5Hz),7.12(4H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール 臭化水素酸塩
上記工程1で得た化合物(150mg,0.46mmol)をエタノール(15ml)にほぼ溶解し、2−ブロモアセトフェノン(101.6mg,0.51mmol)を加え、14時間加熱還流した。冷却後、析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(16.6mg,84%)を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.38(1H,d,J=10.2Hz),6.69(2H,d,J=8.8Hz),6.75(1H,d,J=10.2Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.23(1H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.31−7.36(3H,m),7.44−7.50(2H,m),10.76(1H,brs).
MS(FAB)m/z:423,425.
実施例3
メソ−1,2−ビス(4−クロロフェニル)エタン−1,2−ジアミン(1.16g,4.13mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、二硫化炭素(373μl,8.11mmol)を滴下して、12時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、残さにジエチルエーテルを加えて粉末状にしてろ取し、標記化合物(1.08g,81%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:5.33(2H,s),6.25(2H,brs),6.86(4H,d,J=8.5Hz),7.12(4H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール 臭化水素酸塩
上記工程1で得た化合物(150mg,0.46mmol)をエタノール(15ml)にほぼ溶解し、2−ブロモアセトフェノン(101.6mg,0.51mmol)を加え、14時間加熱還流した。冷却後、析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(16.6mg,84%)を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.38(1H,d,J=10.2Hz),6.69(2H,d,J=8.8Hz),6.75(1H,d,J=10.2Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.23(1H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.31−7.36(3H,m),7.44−7.50(2H,m),10.76(1H,brs).
MS(FAB)m/z:423,425.
実施例3
工程1:エチル (5R*,6S*)−3−tert−ブチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例1の工程2において、実施例1の工程1で得た化合物の代わりに実施例2の工程1で得た化合物を用い、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタノアートを用いて同様に反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、次いで、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),1.36(3H,t,J=7.3Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),5.68(1H,d,J=8.7Hz),5.75(1H,d,J=8.7Hz),6.52(2H,brd,J=7.6Hz),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.12(4H,m).
MS(FAB)m/z:475,477.
工程2:4−{[(5R*,6S*)−3−tert−ブチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、対応するカルボン酸を得た。これを実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製後、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),3.40−3.57(2H,m),3.96−4.11(1H,m),4.20(1H,d,J=18.2Hz),4.36(1H,d,J=18.2Hz),5.46(1H,d,J=8.5Hz),5.80(1H,d,J=8.5Hz),6.09(1H,s),6.58(1H,brs),6.94(2H,d,J=8.3Hz),7.02−7.14(4H,m).
MS(EI)m/z:528.
実施例4
実施例1の工程2において、実施例1の工程1で得た化合物の代わりに実施例2の工程1で得た化合物を用い、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタノアートを用いて同様に反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、次いで、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),1.36(3H,t,J=7.3Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),5.68(1H,d,J=8.7Hz),5.75(1H,d,J=8.7Hz),6.52(2H,brd,J=7.6Hz),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.12(4H,m).
MS(FAB)m/z:475,477.
工程2:4−{[(5R*,6S*)−3−tert−ブチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、対応するカルボン酸を得た。これを実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製後、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物を無色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),3.40−3.57(2H,m),3.96−4.11(1H,m),4.20(1H,d,J=18.2Hz),4.36(1H,d,J=18.2Hz),5.46(1H,d,J=8.5Hz),5.80(1H,d,J=8.5Hz),6.09(1H,s),6.58(1H,brs),6.94(2H,d,J=8.3Hz),7.02−7.14(4H,m).
MS(EI)m/z:528.
実施例4
工程1:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアート(11.90g,61.8mmol)をエタノール(500ml)に溶解し、実施例2の工程1で得た化合物(15.36g,47.5mmol)を加え、15時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→50:1)にて精製し、標記化合物(19.0g,87%)を淡黄色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.2Hz),1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.33−3.43(1H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.44(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,brd,J=7.8Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.11(4H,m).
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(10:1))δ:1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=7.1Hz),3.37−3.47(1H,m),6.01(1H,d,J=9.5Hz),6.17(1H,d,J=9.5Hz),6.64−6.71(2H,m),6.97−7.04(2H,m),7.09−7.19(4H,m).
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにモルホリンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),2.40−2.60(1H,m),3.62−3.67(4H,m),3.69−3.74(4H,m),5.34(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.11−7.04(4H,m).
MS(ESI)m/z:502,504.
実施例5
エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアート(11.90g,61.8mmol)をエタノール(500ml)に溶解し、実施例2の工程1で得た化合物(15.36g,47.5mmol)を加え、15時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=100:1→50:1)にて精製し、標記化合物(19.0g,87%)を淡黄色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.2Hz),1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.33−3.43(1H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.44(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,brd,J=7.8Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.11(4H,m).
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD(10:1))δ:1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=7.1Hz),3.37−3.47(1H,m),6.01(1H,d,J=9.5Hz),6.17(1H,d,J=9.5Hz),6.64−6.71(2H,m),6.97−7.04(2H,m),7.09−7.19(4H,m).
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにモルホリンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),2.40−2.60(1H,m),3.62−3.67(4H,m),3.69−3.74(4H,m),5.34(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.11−7.04(4H,m).
MS(ESI)m/z:502,504.
実施例5
メチル 1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシラート
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチルピペリジン−4−カルボキシラートを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−0.99(6H,m),1.72−1.74(2H,m),2.00−2.03(2H,m),2.51−2.60(2H,m),3.10−3.12(2H,m),3.70−3.72(3H,m),4.15−4.19(2H,m),5.32(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:558.
実施例6
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチルピペリジン−4−カルボキシラートを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−0.99(6H,m),1.72−1.74(2H,m),2.00−2.03(2H,m),2.51−2.60(2H,m),3.10−3.12(2H,m),3.70−3.72(3H,m),4.15−4.19(2H,m),5.32(1H,d,J=9.3Hz),5.89(1H,d,J=9.3Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:558.
実施例6
2−(4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2−(ピペラジン−1−イル)エタノールを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.47−2.65(8H,m),3.59−3.72(6H,m),5.34(1H,d,J=9.5Hz),5.89(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.11(4H,m).
MS(ESI)m/z:545,547.
実施例7
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2−(ピペラジン−1−イル)エタノールを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.47−2.65(8H,m),3.59−3.72(6H,m),5.34(1H,d,J=9.5Hz),5.89(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.04−7.11(4H,m).
MS(ESI)m/z:545,547.
実施例7
工程1:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例2の工程1で得た化合物を、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアートを用いて実施例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.63−0.67(1H,m),0.69−0.74(1H,m),0.80−0.86(1H,m),0.93−1.02(1H,m),1.26−1.37(1H,m),1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.21−4.30(2H,m),5.44(1H,d,J=9.8Hz),5.87(1H,d,J=9.5Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:459.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.52−0.59(1H,m),0.75−0.80(1H,m),0.82−0.90(2H,m),1.55−1.63(1H,m),5.87(2H,s),6.79(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:431.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35−0.39(1H,m),0.58−0.63(3H,m),0.95−1.01(1H,m),3.43−3.51(2H,m),3.69−3.74(1H,m),3.98−4.03(1H,m),4.25(2H,s),5.45(1H,d,J=10.0Hz),5.90(1H,d,J=10.0Hz),6.10(1H,brs),6.76(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:513.
実施例8
実施例2の工程1で得た化合物を、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアートを用いて実施例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.63−0.67(1H,m),0.69−0.74(1H,m),0.80−0.86(1H,m),0.93−1.02(1H,m),1.26−1.37(1H,m),1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.21−4.30(2H,m),5.44(1H,d,J=9.8Hz),5.87(1H,d,J=9.5Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:459.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.52−0.59(1H,m),0.75−0.80(1H,m),0.82−0.90(2H,m),1.55−1.63(1H,m),5.87(2H,s),6.79(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:431.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35−0.39(1H,m),0.58−0.63(3H,m),0.95−1.01(1H,m),3.43−3.51(2H,m),3.69−3.74(1H,m),3.98−4.03(1H,m),4.25(2H,s),5.45(1H,d,J=10.0Hz),5.90(1H,d,J=10.0Hz),6.10(1H,brs),6.76(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:513.
実施例8
工程1:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−プロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−カルボキシラート
実施例4の工程1において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 3−ブロモ−2−オキソヘキサノアートを用いて同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→30:1、次いで、ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1→1:1→1:2)にて精製し、標記化合物を淡橙色油状物質のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.60−1.71(2H,m),2.87(2H,t,J=7.6Hz),4.05(2H,q,J=7.1Hz),5.67(1H,d,J=9.3Hz),5.81(1H,d,J=9.3Hz),6.60(2H,d,J=8.5Hz),6.97−7.07(6H,m).
工程2:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−プロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、対応するカルボン酸を得た。これを実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.49−1.77(3H,m),2.20−2.55(3H,m),2.85−3.16(2H,m),3.79(1H,d,J=17.5Hz),3.88(1H,d,J=17.5Hz),4.22(1H,d,J=12.2Hz),5.49(1H,d,J=10.2Hz),5.94(1H,d,J=10.2Hz),6.74(2H,d,J=8.1Hz),6.99−7.09(6H,m).
MS(FAB)m/z:515,517.
実施例9
実施例4の工程1において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 3−ブロモ−2−オキソヘキサノアートを用いて同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→30:1、次いで、ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1→1:1→1:2)にて精製し、標記化合物を淡橙色油状物質のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.60−1.71(2H,m),2.87(2H,t,J=7.6Hz),4.05(2H,q,J=7.1Hz),5.67(1H,d,J=9.3Hz),5.81(1H,d,J=9.3Hz),6.60(2H,d,J=8.5Hz),6.97−7.07(6H,m).
工程2:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−プロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、対応するカルボン酸を得た。これを実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.49−1.77(3H,m),2.20−2.55(3H,m),2.85−3.16(2H,m),3.79(1H,d,J=17.5Hz),3.88(1H,d,J=17.5Hz),4.22(1H,d,J=12.2Hz),5.49(1H,d,J=10.2Hz),5.94(1H,d,J=10.2Hz),6.74(2H,d,J=8.1Hz),6.99−7.09(6H,m).
MS(FAB)m/z:515,517.
実施例9
[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メタノール
実施例4の工程1で得た化合物(0.39g,0.85mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(64mg,1.69mmol)を少しずつ加え、同温で1時間撹拌した。水(64μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液(64μl)および水(192μl)を順次加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加え室温で撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(193mg,54%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),2.47−2.58(1H,m),3.65(1H,brs),4.42(1H,d,J=13.7Hz),4.47(1H,d,J=13.7Hz),5.31(1H,d,J=9.3Hz),5.84(1H,d,J=9.3Hz),6.61(2H,d,J=7.8Hz),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.09(4H,m).
MS(FAB)m/z:419,421.
実施例10
実施例4の工程1で得た化合物(0.39g,0.85mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(64mg,1.69mmol)を少しずつ加え、同温で1時間撹拌した。水(64μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液(64μl)および水(192μl)を順次加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加え室温で撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(193mg,54%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),2.47−2.58(1H,m),3.65(1H,brs),4.42(1H,d,J=13.7Hz),4.47(1H,d,J=13.7Hz),5.31(1H,d,J=9.3Hz),5.84(1H,d,J=9.3Hz),6.61(2H,d,J=7.8Hz),6.97(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.09(4H,m).
MS(FAB)m/z:419,421.
実施例10
エチル (4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−2−オキソピペラジン−1−イル)アセタート
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル(2−オキソピペラジン−1−イル)アセタートを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.53−2.62(1H,m),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.76(3H,s),3.93(2H,t,J=5.4Hz),4.19(2H,d,J=2.2Hz),4.33(2H,d,J=3.2Hz),5.39(1H,d,J=9.5Hz),5.93(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.13(4H,m).
MS(FAB)m/z:587,589.
実施例11
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル(2−オキソピペラジン−1−イル)アセタートを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.53−2.62(1H,m),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.76(3H,s),3.93(2H,t,J=5.4Hz),4.19(2H,d,J=2.2Hz),4.33(2H,d,J=3.2Hz),5.39(1H,d,J=9.5Hz),5.93(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.13(4H,m).
MS(FAB)m/z:587,589.
実施例11
工程1:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソブチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例4の工程1において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノエートの代わりにエチル 2−クロロ−5−メチル−3−オキソヘキサノエートを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.6Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.52(9H,s),1.56−1.59 (1H,m),1.87−1.94(1H,m),2.99(1H,dd,J=13.1,7.4Hz),5.31(1H,d,J=9.8Hz),5.89(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:503.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソブチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.82(3H,d,J=6.6Hz),0.85(3H,d,J=6.6Hz),1.56(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),1.87−1.94(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.3,8.7Hz),5.94(1H,d,J=9.8Hz),6.00(1H,d,J=9.8Hz),6.85(2H,d,J=7.6Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:447.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソブチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.3Hz),0.84(3H,d,J=6.6Hz),1.69(1H,dd,J=14.0,5.4Hz),1.76−1.83(1H,m),2.41(1H,dd,J=14.0,9.2Hz),3.45−3.49(2H,m),3.73−3.78(1H,m),3.87−3.93(1H,m),4.28(2H,d,J=1.7 Hz),5.36(1H,d,J=9.8Hz),5.92(1H,d,J=9.5Hz),6.18(1H,s),6.68(2H,d,J=8.5Hz),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:529.
実施例12
実施例4の工程1において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノエートの代わりにエチル 2−クロロ−5−メチル−3−オキソヘキサノエートを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.6Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.52(9H,s),1.56−1.59 (1H,m),1.87−1.94(1H,m),2.99(1H,dd,J=13.1,7.4Hz),5.31(1H,d,J=9.8Hz),5.89(1H,d,J=9.5Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:503.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソブチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.82(3H,d,J=6.6Hz),0.85(3H,d,J=6.6Hz),1.56(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),1.87−1.94(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.3,8.7Hz),5.94(1H,d,J=9.8Hz),6.00(1H,d,J=9.8Hz),6.85(2H,d,J=7.6Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:447.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソブチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.3Hz),0.84(3H,d,J=6.6Hz),1.69(1H,dd,J=14.0,5.4Hz),1.76−1.83(1H,m),2.41(1H,dd,J=14.0,9.2Hz),3.45−3.49(2H,m),3.73−3.78(1H,m),3.87−3.93(1H,m),4.28(2H,d,J=1.7 Hz),5.36(1H,d,J=9.8Hz),5.92(1H,d,J=9.5Hz),6.18(1H,s),6.68(2H,d,J=8.5Hz),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:529.
実施例12
工程1:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−メトキシメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例2の工程1で得た化合物を、実施例4の工程1におけるエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−4−メトキシ−3−オキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.20(3H,s),3.50(1H,d,J=13.4Hz),4.24−4.29(2H,m),4.94(1H,d,J=13.4Hz),5.60(1H,d,J=10.0Hz),5.94(1H,d,J=10.0Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:463.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−メトキシメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.07(3H,s),3.45(1H,d,J=13.2Hz),4.81(1H,d,J=12.9Hz),5.86(1H,d,J=10.0Hz),5.99(1H,d,J=10.0Hz),6.83(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:435.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−メトキシメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.12(3H,s),3.42(1H,d,J=12.9Hz),3.44−3.50(2H,m),3.75−3.81(1H,m),3.87−3.94(1H,m),4.21(1H,d,J=12.9Hz),4.22−4.31(2H,m),5.56(1H,d,J=10.0Hz),5.94(1H,d,J=10.0Hz),6.41(1H,brs),6.74(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:517.
実施例13
実施例2の工程1で得た化合物を、実施例4の工程1におけるエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−4−メトキシ−3−オキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.20(3H,s),3.50(1H,d,J=13.4Hz),4.24−4.29(2H,m),4.94(1H,d,J=13.4Hz),5.60(1H,d,J=10.0Hz),5.94(1H,d,J=10.0Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:463.
工程2:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−メトキシメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:3.07(3H,s),3.45(1H,d,J=13.2Hz),4.81(1H,d,J=12.9Hz),5.86(1H,d,J=10.0Hz),5.99(1H,d,J=10.0Hz),6.83(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:435.
工程3:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−メトキシメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.12(3H,s),3.42(1H,d,J=12.9Hz),3.44−3.50(2H,m),3.75−3.81(1H,m),3.87−3.94(1H,m),4.21(1H,d,J=12.9Hz),4.22−4.31(2H,m),5.56(1H,d,J=10.0Hz),5.94(1H,d,J=10.0Hz),6.41(1H,brs),6.74(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:517.
実施例13
4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン および 4−{[(5S,6R)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
実施例4の工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物のラセミ体を得た。次いで、光学活性カラム(CHIRALCEL OD(ダイセル化学社)、2cmφx25cm、溶出溶媒はヘキサン:イソプロパノール=70:30)で分割し、異性体A(先に溶出)および異性体Bを得た。
異性体A
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.52−2.62(1H,m),3.46−3.53(2H,m),3.81−3.91(2H,m),4.29(2H,brs),5.36(1H,d,J=9.5Hz),5.91(1H,d,J=9.5Hz),6.04(1H,brs),6.66(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.08(4H,dd,J=11.0,8.3Hz).
MS(FAB)m/z:515,517.
実施例14
実施例4の工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物のラセミ体を得た。次いで、光学活性カラム(CHIRALCEL OD(ダイセル化学社)、2cmφx25cm、溶出溶媒はヘキサン:イソプロパノール=70:30)で分割し、異性体A(先に溶出)および異性体Bを得た。
異性体A
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),2.52−2.62(1H,m),3.46−3.53(2H,m),3.81−3.91(2H,m),4.29(2H,brs),5.36(1H,d,J=9.5Hz),5.91(1H,d,J=9.5Hz),6.04(1H,brs),6.66(2H,d,J=8.3Hz),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.08(4H,dd,J=11.0,8.3Hz).
MS(FAB)m/z:515,517.
実施例14
(4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イルカルボニル]−2−オキソピペラジン−1−イル}酢酸
実施例10で得た化合物(169mg,0.29mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(432μl,0.43mmol)を滴下し、アルゴン気流下、約60℃にて2時間加熱した。冷却後、1規定塩酸水(432μl)を加えて中和し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製後、HPLC(カラムは、ノムラ化学社 Develosil Combi−PR−5、溶出溶媒は、水:アセトニトリル=84:16→46:53(0.1%のギ酸を含む))で再精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(51.8mg,31%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.52−2.62(1H,m),3.56−3.66(2H,m),3.85−3.93(2H,m),4.12−4.19(2H,m),4.26−4.30(2H,m),5.49(1H,d,J=9.7Hz),5.99(1H,d,J=9.7Hz),6.63(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.08−7.16(4H,m).
MS(FAB)m/z:573,575.
実施例15
実施例10で得た化合物(169mg,0.29mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(432μl,0.43mmol)を滴下し、アルゴン気流下、約60℃にて2時間加熱した。冷却後、1規定塩酸水(432μl)を加えて中和し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製後、HPLC(カラムは、ノムラ化学社 Develosil Combi−PR−5、溶出溶媒は、水:アセトニトリル=84:16→46:53(0.1%のギ酸を含む))で再精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(51.8mg,31%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.52−2.62(1H,m),3.56−3.66(2H,m),3.85−3.93(2H,m),4.12−4.19(2H,m),4.26−4.30(2H,m),5.49(1H,d,J=9.7Hz),5.99(1H,d,J=9.7Hz),6.63(2H,d,J=8.3Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),7.08−7.16(4H,m).
MS(FAB)m/z:573,575.
実施例15
1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−1,4ジアゼパン−5−オン
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1,4ジアゼパン−5−オンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),2.50−2.59(1H,m),2.67−2.72(2H,m),3.33−3.40(2H,m),3.76−3.83(4H,m),5.38(1H,d,J=9.4Hz),5.92(1H,d,J=9.4Hz),6.02(1H,brs),6.65(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.04−7.11(4H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例16
実施例4の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1,4ジアゼパン−5−オンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),2.50−2.59(1H,m),2.67−2.72(2H,m),3.33−3.40(2H,m),3.76−3.83(4H,m),5.38(1H,d,J=9.4Hz),5.92(1H,d,J=9.4Hz),6.02(1H,brs),6.65(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.04−7.11(4H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例16
工程1:(4R*,5S*)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
実施例1の工程1において、光学活性な(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりにラセミ体の(1R*,2S*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
を用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程2:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程4:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.15(6H,brs),1.84(3H,s),2.40−2.62(3H,m),2.72−2.92(2H,m),4.11−4.25(2H,m),4.97(1H,s),6.74(2H,brd,J=7.3Hz),7.04−7.07(4H,m),7.13(2H,d,J=8.8Hz).
MS(EI)m/z:542,544.
実施例17
実施例1の工程1において、光学活性な(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりにラセミ体の(1R*,2S*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
を用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程2:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程4:(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.15(6H,brs),1.84(3H,s),2.40−2.62(3H,m),2.72−2.92(2H,m),4.11−4.25(2H,m),4.97(1H,s),6.74(2H,brd,J=7.3Hz),7.04−7.07(4H,m),7.13(2H,d,J=8.8Hz).
MS(EI)m/z:542,544.
実施例17
(5R*,6S*)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.15(3H,s),2.50(1H,m),3.49−3.54(2H,m),3.58−3.69(6H,m),4.98(1H,s),6.73(2H,brd,J=6.8Hz),7.02−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:557,559.
実施例18
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.15(3H,s),2.50(1H,m),3.49−3.54(2H,m),3.58−3.69(6H,m),4.98(1H,s),6.73(2H,brd,J=6.8Hz),7.02−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:557,559.
実施例18
工程1:[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メタノール
実施例16の工程2で得た化合物を、実施例9と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.43−2.57(2H,m),4.46(1H,d,J=13.2Hz),4.52(1H,d,J=13.2Hz),4.93(1H,s),6.64−6.74(2H,m),6.99−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物(225mg,0.52mmol)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(115μl,1.04mmol)およびメタンスルホン酸クロリド(48μl,0.62mmol)を滴下し、同温で15分間撹拌後、ピペラジン−2−オン(260mg,2.59mmol)を加え、同温で2時間撹拌後、室温で13時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、次いで、酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製後、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(49.7mg,19%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.45−2.54(1H,m),2.70−2.75(2H,m),3.23(2H,s),3.40−3.46(4H,m),4.94(1H,s),5.79(1H,s),6.64−6.75(2H,m),6.99−7.06(4H,m),7.10−7.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:515,517.
実施例19
実施例16の工程2で得た化合物を、実施例9と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.43−2.57(2H,m),4.46(1H,d,J=13.2Hz),4.52(1H,d,J=13.2Hz),4.93(1H,s),6.64−6.74(2H,m),6.99−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
上記工程1で得た化合物(225mg,0.52mmol)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(115μl,1.04mmol)およびメタンスルホン酸クロリド(48μl,0.62mmol)を滴下し、同温で15分間撹拌後、ピペラジン−2−オン(260mg,2.59mmol)を加え、同温で2時間撹拌後、室温で13時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1、次いで、酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製後、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(49.7mg,19%)を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.45−2.54(1H,m),2.70−2.75(2H,m),3.23(2H,s),3.40−3.46(4H,m),4.94(1H,s),5.79(1H,s),6.64−6.75(2H,m),6.99−7.06(4H,m),7.10−7.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:515,517.
実施例19
工程1:(4R*,5R*)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
実施例1の工程1において、(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりに(1R*,2R*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,s),4.89(1H,s),6.27(1H,brs),6.41(1H,brs),7.13(2H,d,J=8.1Hz),7.31−7.41(6H,m).
MS(ESI)m/z:337,339.
工程2:エチル (5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1),0.95(3H,d,J=7.1),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,s),3.27(1H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),5.58(1H,s),6.77(1H,brd,J=5.9Hz),7.34(1H,brd,J=3.9Hz),7.44−7.53(6H,m).
MS(FAB)m/z:475,477.
工程3:(5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.79(6H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,s),3.15(1H,m),5.51(1H,s),6.90(1H,brd,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.50−7.57(4H,m),7.64(1H,brs).
MS(EI)m/z:446,448.
工程4:4−{[(5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,s),2.39−2.46(1H,m),3.46−3.51(2H,m),3.81−3.87(2H,m),4.29(2H,s),5.07(1H,s),6.02(1H,s),7.09(1H,brd,J=6.6Hz),7.20(1H,brd,J=6.6Hz),7.38−7.46(6H,m).
MS(EI)m/z:528,530.
実施例20
実施例1の工程1において、(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりに(1R*,2R*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,s),4.89(1H,s),6.27(1H,brs),6.41(1H,brs),7.13(2H,d,J=8.1Hz),7.31−7.41(6H,m).
MS(ESI)m/z:337,339.
工程2:エチル (5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1),0.95(3H,d,J=7.1),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,s),3.27(1H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),5.58(1H,s),6.77(1H,brd,J=5.9Hz),7.34(1H,brd,J=3.9Hz),7.44−7.53(6H,m).
MS(FAB)m/z:475,477.
工程3:(5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.79(6H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,s),3.15(1H,m),5.51(1H,s),6.90(1H,brd,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.50−7.57(4H,m),7.64(1H,brs).
MS(EI)m/z:446,448.
工程4:4−{[(5R*,6R*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,s),2.39−2.46(1H,m),3.46−3.51(2H,m),3.81−3.87(2H,m),4.29(2H,s),5.07(1H,s),6.02(1H,s),7.09(1H,brd,J=6.6Hz),7.20(1H,brd,J=6.6Hz),7.38−7.46(6H,m).
MS(EI)m/z:528,530.
実施例20
(3R)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルアミノピロリジン−3−アミン
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.03(6H,m),1.81(3H,s),1.84−1.89(1H,m),2.11−2.20(1H,m),2.30(6H,s),2.51−2.54(1H,m),2.69−2.79(1H,m),3.26−3.34(1H,m),3.44−3.60(1H,m),3.65−3.85(2H,m),4.97and4.95(total 1H,each s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.07−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:543,545.
実施例21
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.03(6H,m),1.81(3H,s),1.84−1.89(1H,m),2.11−2.20(1H,m),2.30(6H,s),2.51−2.54(1H,m),2.69−2.79(1H,m),3.26−3.34(1H,m),3.44−3.60(1H,m),3.65−3.85(2H,m),4.97and4.95(total 1H,each s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.07−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:543,545.
実施例21
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.27(6H,s),2.45−2.49(2H,m),3.31−3.42(3H,m),5.04(1H,s),6.19(1H,brs),6.65−6.73(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:517,519.
実施例22
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.27(6H,s),2.45−2.49(2H,m),3.31−3.42(3H,m),5.04(1H,s),6.19(1H,brs),6.65−6.73(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:517,519.
実施例22
(5R*,6S*)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにグリシンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.31−3.38(1H,m),3.98−4.07(2H, m),5.07(1H,s),5.48(1H,brs),5.94(1H,brs),6.26(1H,brs),6.57−6.75(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.09−7.11(2H,m).
MS(EI)m/z:502,504.
実施例23
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにグリシンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.31−3.38(1H,m),3.98−4.07(2H, m),5.07(1H,s),5.48(1H,brs),5.94(1H,brs),6.26(1H,brs),6.57−6.75(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.09−7.11(2H,m).
MS(EI)m/z:502,504.
実施例23
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペリジン−4−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.27(1H,m),1.47−1.52(1H,m),1.80(3H,s),1.94−2.01(2H,m),2.01−2.07(2H,m),2.28(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.26−3.33(1H,m),3.77−3.87(1H,m),5.04(1H,s),5.26(1H,brd,J=7.3Hz),6.55−6.73(2H,brs),6.99−7.04(4H,m),7.09−7.11(2H,m).
MS(FAB)m/z:543,545.
実施例24
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペリジン−4−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.27(1H,m),1.47−1.52(1H,m),1.80(3H,s),1.94−2.01(2H,m),2.01−2.07(2H,m),2.28(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.26−3.33(1H,m),3.77−3.87(1H,m),5.04(1H,s),5.26(1H,brd,J=7.3Hz),6.55−6.73(2H,brs),6.99−7.04(4H,m),7.09−7.11(2H,m).
MS(FAB)m/z:543,545.
実施例24
1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−ジメチルアミノアゼチジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.19(6H,s),3.05−3.12(1H,m),3.14−3.22(1H,m),3.95−4.04(2H,m),4.14−4.25(2H,m),5.02(1H,s),6.61−6.73(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例25
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−ジメチルアミノアゼチジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.19(6H,s),3.05−3.12(1H,m),3.14−3.22(1H,m),3.95−4.04(2H,m),4.14−4.25(2H,m),5.02(1H,s),6.61−6.73(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例25
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.37(3H,s),2.42−2.49(1H,m),3.11(3H,s),3.13−3.19(2H,m),3.58−3.66(2H,m),4.67−4.73(1H,m),4.94(1H,s),6.70−6.72(2H,m),6.99−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例26
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.37(3H,s),2.42−2.49(1H,m),3.11(3H,s),3.13−3.19(2H,m),3.58−3.66(2H,m),4.67−4.73(1H,m),4.94(1H,s),6.70−6.72(2H,m),6.99−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例26
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−[(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メタンスルホニルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.46−2.55(1H,m),2.83(3H,s),3.28(4H,t,J=4.9 Hz),3.72(4H,t,J=4.9Hz),5.00(1H,s),6.66−6.76(2H,m),7.02−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:593,595.
実施例27
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メタンスルホニルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.46−2.55(1H,m),2.83(3H,s),3.28(4H,t,J=4.9 Hz),3.72(4H,t,J=4.9Hz),5.00(1H,s),6.66−6.76(2H,m),7.02−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:593,595.
実施例27
1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}イミダゾリジン−4−オン
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにイミダゾリジン−4−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.85(3H,s),2.72−2.81(1H,m),4.13(1H,d,J=16.4Hz),4.20(1H,d,J=16.4Hz),4.99−5.06(3H,m),6.08(1H,brs),6.66−6.75(2H,m),7.02−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:515,517.
実施例28
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにイミダゾリジン−4−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.85(3H,s),2.72−2.81(1H,m),4.13(1H,d,J=16.4Hz),4.20(1H,d,J=16.4Hz),4.99−5.06(3H,m),6.08(1H,brs),6.66−6.75(2H,m),7.02−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:515,517.
実施例28
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N−メトキシ−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),3.25(3H,s),3.38(1H,sept,J=7.1Hz),3.75(3H,s),5.07(1H,s),6.68(2H,brd,J=7.6Hz),7.01−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=9.0Hz).
MS(FAB)m/z:490,492.
実施例29
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),3.25(3H,s),3.38(1H,sept,J=7.1Hz),3.75(3H,s),5.07(1H,s),6.68(2H,brd,J=7.6Hz),7.01−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=9.0Hz).
MS(FAB)m/z:490,492.
実施例29
工程1:1−[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]エタノン
氷冷下、実施例28で得た化合物(310mg,0.63mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(2.1ml,1.89mmol;0.89Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下した後、徐々に室温まで昇温した。1時間撹拌後、氷冷し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温にて撹拌した。反応混合液を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(241mg,86%)を黄色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.32(3H,s),3.39(1H,sept,J=7.1Hz),5.10(1H,s),6.69(2H,brs),7.02−7.06(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:445,447.
工程2:1−[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]エタノール
室温下、上記工程1で得た化合物(214mg,0.48mmol)のメタノール(5ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(18mg,0.48mmol)を徐々に加えた。反応終了後溶媒を減圧留去し、残さに水を加え撹拌し析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、低極性異性体(58mg,27%)および高極性異性体(95mg,44%)をそれぞれ無色固体として得た。
低極性異性体:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.46(3H,d,J=6.3Hz),1.81(3H,s),2.47(1H,sept,J=7.1Hz),4.89(1H,s),5.04(1H,q,J=6.3Hz),6.69(2H,brd,J=6.8Hz),6.99−7.03(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:447,449.
高極性異性体:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.46(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),2.54(1H,sept,J=7.1Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,q,J=6.3Hz),6.68(2H,brs),6.99−7.04(4H,td,J=5.1,2.9Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:447,449.
実施例30
氷冷下、実施例28で得た化合物(310mg,0.63mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(2.1ml,1.89mmol;0.89Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下した後、徐々に室温まで昇温した。1時間撹拌後、氷冷し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温にて撹拌した。反応混合液を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(241mg,86%)を黄色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.32(3H,s),3.39(1H,sept,J=7.1Hz),5.10(1H,s),6.69(2H,brs),7.02−7.06(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:445,447.
工程2:1−[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]エタノール
室温下、上記工程1で得た化合物(214mg,0.48mmol)のメタノール(5ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(18mg,0.48mmol)を徐々に加えた。反応終了後溶媒を減圧留去し、残さに水を加え撹拌し析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、低極性異性体(58mg,27%)および高極性異性体(95mg,44%)をそれぞれ無色固体として得た。
低極性異性体:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.46(3H,d,J=6.3Hz),1.81(3H,s),2.47(1H,sept,J=7.1Hz),4.89(1H,s),5.04(1H,q,J=6.3Hz),6.69(2H,brd,J=6.8Hz),6.99−7.03(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:447,449.
高極性異性体:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.46(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),2.54(1H,sept,J=7.1Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,q,J=6.3Hz),6.68(2H,brs),6.99−7.04(4H,td,J=5.1,2.9Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:447,449.
実施例30
メチル (3S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−3−カルボキシラート
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル ピロリジン−3−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00(6H,m),1.82(3H,s),2.20−2.25(2H,m),2.54−2.61(1H,m),3.09−3.17(1H,m),3.53−3.86(7H,m),4.97(1H,s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:558,560.
実施例31
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル ピロリジン−3−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00(6H,m),1.82(3H,s),2.20−2.25(2H,m),2.54−2.61(1H,m),3.09−3.17(1H,m),3.53−3.86(7H,m),4.97(1H,s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:558,560.
実施例31
(3S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−3−カルボン酸
室温下、実施例30で得た化合物(266mg,0.47mmol)のジオキサン(3ml)溶液に0.25規定水酸化ナトリウム水溶液(2.90ml,0.71mmol)を加えた。同温で6時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した後、残さを水で希釈し1規定塩酸水を加え酸性とし、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し、標記化合物(130mg、50%)を無色固体のジアステレオ異性体混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75−0.81(3H,m),0.94−0.99(3H,m),2.00(3H,s),2.04−2.19(2H,m),2.55−2.62(1H,m),3.09−3.17(1H,m),3.41−3.53(2H,m),3.58−3.70(2H,m),6.03(1H,s),6.78−7.26(8H,m).
MS(FAB)m/z:544,546.
実施例32
室温下、実施例30で得た化合物(266mg,0.47mmol)のジオキサン(3ml)溶液に0.25規定水酸化ナトリウム水溶液(2.90ml,0.71mmol)を加えた。同温で6時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した後、残さを水で希釈し1規定塩酸水を加え酸性とし、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し、標記化合物(130mg、50%)を無色固体のジアステレオ異性体混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75−0.81(3H,m),0.94−0.99(3H,m),2.00(3H,s),2.04−2.19(2H,m),2.55−2.62(1H,m),3.09−3.17(1H,m),3.41−3.53(2H,m),3.58−3.70(2H,m),6.03(1H,s),6.78−7.26(8H,m).
MS(FAB)m/z:544,546.
実施例32
4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.42−2.51(1H,m),2.87(6H,s),3.24−3.30(4H,m),3.61−3.66(4H,m),4.98(1H,s),6.67−6.77(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:586.
実施例33
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.42−2.51(1H,m),2.87(6H,s),3.24−3.30(4H,m),3.61−3.66(4H,m),4.98(1H,s),6.67−6.77(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:586.
実施例33
工程1:(3R)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−3−オール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−ピロリジン−3−オールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.02(6H,m),1.81(3H,s),1.97−2.10(2H,m),2.54−2.65(1H,m),3.50−3.81(5H,m),4.55(1H,brs),4.95and4.97(total 1H,each s),6.66−6.73(2H,m),6.99−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:516,518.
工程2:(3R)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メチル}ピロリジン−3−オール
上記工程1出た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.90(6H,m),1.80(3H,s),2.15−2.64(6H,m),2.70−2.74(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.41−3.54(2H,m),4.35(1H,brs),4.89(1H,s),6.65−6.71(2H,m),6.99−7.04(4H,m),7.10−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:502,504.
実施例34
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−ピロリジン−3−オールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.02(6H,m),1.81(3H,s),1.97−2.10(2H,m),2.54−2.65(1H,m),3.50−3.81(5H,m),4.55(1H,brs),4.95and4.97(total 1H,each s),6.66−6.73(2H,m),6.99−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:516,518.
工程2:(3R)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]メチル}ピロリジン−3−オール
上記工程1出た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.90(6H,m),1.80(3H,s),2.15−2.64(6H,m),2.70−2.74(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.41−3.54(2H,m),4.35(1H,brs),4.89(1H,s),6.65−6.71(2H,m),6.99−7.04(4H,m),7.10−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:502,504.
実施例34
4−{[(5S,6R)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
実施例1の一連の工程において、出発原料である(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりにその光学異性体である(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて、同様に一連の反応操作を実施し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.48−2.55(1H,m),3.44−3.52(2H,m),3.84(2H,td,J=5.4,2.1Hz),4.28(2H,s),4.97(1H,s),6.03(1H,brs),6.67−6.77(2H,m),7.02−7.10 6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例35
実施例1の一連の工程において、出発原料である(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりにその光学異性体である(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて、同様に一連の反応操作を実施し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.48−2.55(1H,m),3.44−3.52(2H,m),3.84(2H,td,J=5.4,2.1Hz),4.28(2H,s),4.97(1H,s),6.03(1H,brs),6.67−6.77(2H,m),7.02−7.10 6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例35
(3R,4S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−3,4−ジオール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−ピロリジン−3,4−ジオールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.55−2.68(1H,m),3.54−3.62(2H,m),3.72−3.85(2H,m),4.26−4.34(2H,m),4.98(1H,s),6.64−6.73(2H,m),7.00−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:532,534.
実施例36
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−ピロリジン−3,4−ジオールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.55−2.68(1H,m),3.54−3.62(2H,m),3.72−3.85(2H,m),4.26−4.34(2H,m),4.98(1H,s),6.64−6.73(2H,m),7.00−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:532,534.
実施例36
1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−3−メチルアゼチジン−3−オール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−メチルアゼチジン−3−オールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.53(3H,s),1.83(3H,s),3.18−3.32(1H,m),4.04−4.23(4H,m),5.06(1H,s),6.60−6.77(2H,m),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:516.
実施例37
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−メチルアゼチジン−3−オールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.53(3H,s),1.83(3H,s),3.18−3.32(1H,m),4.04−4.23(4H,m),5.06(1H,s),6.60−6.77(2H,m),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:516.
実施例37
(6S)−4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−6−メチルピペラジン−2−オン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(6S)−6−メチルピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.08(1H,dd,J=13.5,8.9Hz),3.71−3.75(1H,m),4.05(1H,d,J=18.1Hz),4.20(1H,dd,J=13.5,3.8Hz),4.44(1H,d,J=18.3Hz),4.97(1H,s),6.01(1H,brs),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:543.
実施例38
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(6S)−6−メチルピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.08(1H,dd,J=13.5,8.9Hz),3.71−3.75(1H,m),4.05(1H,d,J=18.1Hz),4.20(1H,dd,J=13.5,3.8Hz),4.44(1H,d,J=18.3Hz),4.97(1H,s),6.01(1H,brs),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:543.
実施例38
エチル N−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−メチルグリシナート
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル N−メチルグリシナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.15(3H,s),4.09−4.18(2H,m),4.21(2H,q,J=7.2Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.04(2H,d,J=8.1Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:546.
実施例39
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル N−メチルグリシナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.15(3H,s),4.09−4.18(2H,m),4.21(2H,q,J=7.2Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.04(2H,d,J=8.1Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:546.
実施例39
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.41−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例40
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.41−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例40
(5S,6R)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例34の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.39−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例41
実施例34の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.39−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例41
(4aR*,7aS*)−4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(4aR*,7aS*)−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.91(3H,m),1.00(3H,dd,J=12.0,7.1Hz),1.83(3H,s),2.42−2.52(1H,m),3.85−4.06(5H,m),4.14−4.21(1H,m),4.58(1H,dd,J=17.6,5.1Hz),4.97(1H,d,J=3.4Hz),5.17−5.28(1H,m),6.07(1H,brs),6.64−6.77(2H,m),7.02−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例42
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(4aR*,7aS*)−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.91(3H,m),1.00(3H,dd,J=12.0,7.1Hz),1.83(3H,s),2.42−2.52(1H,m),3.85−4.06(5H,m),4.14−4.21(1H,m),4.58(1H,dd,J=17.6,5.1Hz),4.97(1H,d,J=3.4Hz),5.17−5.28(1H,m),6.07(1H,brs),6.64−6.77(2H,m),7.02−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例42
(6R)−4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−6−(メトキシメチル)ピペラジン−2−オン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(6R)−6−(メトキシメチル)ピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.27−3.36(2H,m),3.38(3H,s),3.50(1H,dd,J=9.4,4.3Hz),3.75−3.80(1H,m),4.09(1H,dd,J=13.3,4.3Hz),4.14(1H,d,J=18.1Hz),4.38(1H,d,J=18.1Hz),4.98(1H,s),6.34(1H,brs),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573.
実施例43
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(6R)−6−(メトキシメチル)ピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.46−2.54(1H,m),3.27−3.36(2H,m),3.38(3H,s),3.50(1H,dd,J=9.4,4.3Hz),3.75−3.80(1H,m),4.09(1H,dd,J=13.3,4.3Hz),4.14(1H,d,J=18.1Hz),4.38(1H,d,J=18.1Hz),4.98(1H,s),6.34(1H,brs),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573.
実施例43
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにメチルアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.89(3H,d,J=4.9Hz),3.35−3.42(1H,m),5.06(1H,s),5.45(1H,brs),6.67−6.70(2H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
実施例44
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにメチルアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.89(3H,d,J=4.9Hz),3.35−3.42(1H,m),5.06(1H,s),5.45(1H,brs),6.67−6.70(2H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
実施例44
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに塩化アンモニウムを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.39−3.46(1H,m),5.08(1H,s),5.37(2H,brs),6.68−6.73(2H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:446.
実施例45
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに塩化アンモニウムを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.39−3.46(1H,m),5.08(1H,s),5.37(2H,brs),6.68−6.73(2H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:446.
実施例45
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにピロリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),1.90−1.98(4H,m),2.53−2.65(1H,m),3.47−3.61(4H,m),4.98(1H,s),6.65−6.75(2H,m),7.00−7.07(4H,m),7.09−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:500.
実施例46
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにピロリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),1.90−1.98(4H,m),2.53−2.65(1H,m),3.47−3.61(4H,m),4.98(1H,s),6.65−6.75(2H,m),7.00−7.07(4H,m),7.09−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:500.
実施例46
4−{1−[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]エチル}ピペラジン−2−オン
実施例29の工程2で得た化合物の高極性異性体を実施例18と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物の低極性異性体と高極性異性体を得た。
低極性異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.81(3H,s),2.47−2.60(2H,m),2.94(1H,m),3.13(1H,d,J=16.4Hz),3.33(1H,m),3.49−3.53(3H,m),4.89(1H,s),6.12(1H,brs),6.69(2H,brs),6.99−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=9.0Hz).
MS(EI)m/z:528,530.
高極性異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),2.46−2.53(2H,m),2.96(1H,m),3.07(1H,d,J=16.4Hz),3.31(1H,m),3.41−3.50(3H,m),4.89(1H,s),6.01(1H,brs),6.70(2H,brs),7.00−7.03(4H,m),7.11−7.13(2H,m).
MS(EI)m/z:528,530.
実施例47
実施例29の工程2で得た化合物の高極性異性体を実施例18と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物の低極性異性体と高極性異性体を得た。
低極性異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.81(3H,s),2.47−2.60(2H,m),2.94(1H,m),3.13(1H,d,J=16.4Hz),3.33(1H,m),3.49−3.53(3H,m),4.89(1H,s),6.12(1H,brs),6.69(2H,brs),6.99−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=9.0Hz).
MS(EI)m/z:528,530.
高極性異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),2.46−2.53(2H,m),2.96(1H,m),3.07(1H,d,J=16.4Hz),3.31(1H,m),3.41−3.50(3H,m),4.89(1H,s),6.01(1H,brs),6.70(2H,brs),7.00−7.03(4H,m),7.11−7.13(2H,m).
MS(EI)m/z:528,530.
実施例47
1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),1.88−2.00(2H,m),2.08−2.29(2H,m),2.60−2.72(1H,m),2.95(3H,s),3.12(3H,s),3.61−3.84(2H,m),4.86−4.94(1H,m),4.99(1H,s),6.65−6.74(2H,m),7.08−7.13(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:571.
実施例48
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),1.88−2.00(2H,m),2.08−2.29(2H,m),2.60−2.72(1H,m),2.95(3H,s),3.12(3H,s),3.61−3.84(2H,m),4.86−4.94(1H,m),4.99(1H,s),6.65−6.74(2H,m),7.08−7.13(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:571.
実施例48
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−2−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.04(6H,m),1.81(3H,s),1.82−1.87(1H,m),1.97−2.04(3H,m),2.50−2.61(1H,m),3.32(3H,s),3.42−3.68(4H,m),4.24−4.30(1H,m),4.96(1H,m),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.04(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:544.
実施例49
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.04(6H,m),1.81(3H,s),1.82−1.87(1H,m),1.97−2.04(3H,m),2.50−2.61(1H,m),3.32(3H,s),3.42−3.68(4H,m),4.24−4.30(1H,m),4.96(1H,m),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.04(4H,m),7.09−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:544.
実施例49
1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]ピロリジン}−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−D−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.99(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.98(2H,m),2.13−2.26(2H,m),2.65−2.74(1H,m),2.95(3H,s),3.12(3H,m),3.69−3.83(2H,m),4.89(1H,m),4.97(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:571.
実施例50
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−D−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.99(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.98(2H,m),2.13−2.26(2H,m),2.65−2.74(1H,m),2.95(3H,s),3.12(3H,m),3.69−3.83(2H,m),4.89(1H,m),4.97(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:571.
実施例50
1−((2S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]メタンアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.04(6H,m),1.83−2.07(4H,m),1.94(3H,m),2.19−2.27(1H,m),2.28(6H,s),2.52−2.64(2H,m),3.47−3.63(2H,m),4.26−4.30(1H,m),4.96(1H,m),7.09−7.12(2H,m),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.04(4H,m).
MS(FAB)m/z:557.
実施例51
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]メタンアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.04(6H,m),1.83−2.07(4H,m),1.94(3H,m),2.19−2.27(1H,m),2.28(6H,s),2.52−2.64(2H,m),3.47−3.63(2H,m),4.26−4.30(1H,m),4.96(1H,m),7.09−7.12(2H,m),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.04(4H,m).
MS(FAB)m/z:557.
実施例51
4−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−6,6−ジメチルピペラジン−2−オン
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに6,6−ジメチルピペラジン−2−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.32(6H,s),1.83(3H,s),2.48−2.56(1H,m),3.58(1H,d,J=13.2Hz),3.69(1H,d,J=13.2Hz),4.20−4.29(2H,m),4.97(1H,s),6.34(1H,brs),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=9.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例52
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに6,6−ジメチルピペラジン−2−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.32(6H,s),1.83(3H,s),2.48−2.56(1H,m),3.58(1H,d,J=13.2Hz),3.69(1H,d,J=13.2Hz),4.20−4.29(2H,m),4.97(1H,s),6.34(1H,brs),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=9.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例52
(3S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.00(6H,m),1.81−1.81(3H,m),1.98−2.01(1H,m),2.27−2.30(1H,m),2.59−2.62(1H,m),2.93(3H,s),3.14−3.16(3H,m),3.75−4.04(2H,m),4.35(1H,brs),4.84(1H,brs),4.99(1H,brs),6.65−6.69(2H,m),7.01−7.09(6H,m).
MS(FAB)m/z:587.
実施例53
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.00(6H,m),1.81−1.81(3H,m),1.98−2.01(1H,m),2.27−2.30(1H,m),2.59−2.62(1H,m),2.93(3H,s),3.14−3.16(3H,m),3.75−4.04(2H,m),4.35(1H,brs),4.84(1H,brs),4.99(1H,brs),6.65−6.69(2H,m),7.01−7.09(6H,m).
MS(FAB)m/z:587.
実施例53
(2S)−1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルピペリジン−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチルピペリジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.00(6H,m),1.41−1.51(1H,m),1.66−1.97(8H,m),2.40−2.48(1H,m),2.88−3.07(6H,m),3.87−3.79(1H,m),4.01(1H,s),4.95(1H,d,J=1.5Hz),5.34(1H,d,J=13.7Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:585.
実施例54
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチルピペリジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.00(6H,m),1.41−1.51(1H,m),1.66−1.97(8H,m),2.40−2.48(1H,m),2.88−3.07(6H,m),3.87−3.79(1H,m),4.01(1H,s),4.95(1H,d,J=1.5Hz),5.34(1H,d,J=13.7Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:585.
実施例54
(5R*,6S*)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N,N2−トリメチルグリシンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.52−2.57(1H,m),2.96(3H,s),3.01(3H,s),3.18(3H,s),4.18(1H,d,J=17.1Hz),4.24(1H,d,J=16.6Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:545.
実施例55
実施例16の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N,N2−トリメチルグリシンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.52−2.57(1H,m),2.96(3H,s),3.01(3H,s),3.18(3H,s),4.18(1H,d,J=17.1Hz),4.24(1H,d,J=16.6Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:545.
実施例55
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,dd,J=7.1,1.5Hz),1.80(3H,s),1.91−1.98(2H,m),2.15−2.21(2H,m),2.62−2.69(1H,m),3.53−3.80(10H,m),4.89(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例56
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,dd,J=7.1,1.5Hz),1.80(3H,s),1.91−1.98(2H,m),2.15−2.21(2H,m),2.62−2.69(1H,m),3.53−3.80(10H,m),4.89(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例56
(4S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(4S)−N,N−ジメチル−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.03(1H,d,J=13.9Hz),2.27−2.34(1H,m),2.51−2.58(1H,m),3.00(3H,s),3.27(3H,s),3.76(1H,dd,J=11.5,4.1Hz),3.91(1H,d,J=11.5Hz),4.39−4.44(1H,m),4.94(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,s),6.02(1H,s),6.71(2H,brd,J=8.5Hz),7.04(4H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:587.
実施例57
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(4S)−N,N−ジメチル−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.03(1H,d,J=13.9Hz),2.27−2.34(1H,m),2.51−2.58(1H,m),3.00(3H,s),3.27(3H,s),3.76(1H,dd,J=11.5,4.1Hz),3.91(1H,d,J=11.5Hz),4.39−4.44(1H,m),4.94(1H,d,J=9.5Hz),4.97(1H,s),6.02(1H,s),6.71(2H,brd,J=8.5Hz),7.04(4H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:587.
実施例57
1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−L−プロリンアミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN−(2−メトキシエチル)−N−メチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.99(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.94(1H,m),2.15−2.22(1H,m),2.59−2.65(1H,m),2.96(1H,brs),3.18 and 3.32(total 3H,each s),3.37−3.40(2H,m),3.52 and 3.58(total 2H,each t,J=5.2and5.6Hz),3.67−3.72 and 3.76−3.80(total 2H,each m),4.87−4.90(1H,m),4.950 and 4.954(total 1H,each s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:615.
実施例58
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN−(2−メトキシエチル)−N−メチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.99(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.94(1H,m),2.15−2.22(1H,m),2.59−2.65(1H,m),2.96(1H,brs),3.18 and 3.32(total 3H,each s),3.37−3.40(2H,m),3.52 and 3.58(total 2H,each t,J=5.2and5.6Hz),3.67−3.72 and 3.76−3.80(total 2H,each m),4.87−4.90(1H,m),4.950 and 4.954(total 1H,each s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:615.
実施例58
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N−(2−メトキシエチル)−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.40−2.46(1H,m),3.13(3H,s),3.33(3H,s),3.56−3.70(4H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:518.
実施例59
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.40−2.46(1H,m),3.13(3H,s),3.33(3H,s),3.56−3.70(4H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:518.
実施例59
(3S)−4−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン−2−オン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−3−メチルピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,d,J=7.1Hz),1.58(3H,s),1.82(3H,s),2.35−2.46(1H,m),3.31−3.42(2H,m),3.53−3.63(1H,m),4.23−4.34(1H,m),4.78−4.87(1H,m),4.95(1H,s),5.83(1H,brs),6.67−6.75(2H,m),6.99−7.13(6H,m).
MS(ESI)m/z:543.
実施例60
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−3−メチルピペラジン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,d,J=7.1Hz),1.58(3H,s),1.82(3H,s),2.35−2.46(1H,m),3.31−3.42(2H,m),3.53−3.63(1H,m),4.23−4.34(1H,m),4.78−4.87(1H,m),4.95(1H,s),5.83(1H,brs),6.67−6.75(2H,m),6.99−7.13(6H,m).
MS(ESI)m/z:543.
実施例60
((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−ピロリジン−2−イルメタノールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.68−1.86(2H,m),1.82(3H,s),1.93−2.02(1H,m),2.08−2.16(1H,m),2.49−2.57(1H,m),3.55−3.74(4H,m),4.21−4.27(1H,m),4.41(1H,brs),4.96(1H,s),6.70(2H,brd,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:530.
実施例61
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−ピロリジン−2−イルメタノールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.68−1.86(2H,m),1.82(3H,s),1.93−2.02(1H,m),2.08−2.16(1H,m),2.49−2.57(1H,m),3.55−3.74(4H,m),4.21−4.27(1H,m),4.41(1H,brs),4.96(1H,s),6.70(2H,brd,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:530.
実施例61
工程1:tert−ブチル 1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリナート
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル L−プロリナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),1.81(3H,s),1.93−2.04(3H,m),2.23−2.28(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.61−3.66(1H,m),3.71−3.76(1H,m),4.41−4.45(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリン
上記工程1で得た化合物(1.34g,2.23mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した後に70℃に昇温して2時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに4規定塩酸−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で10分間撹拌した後に反応溶媒を減圧留去した。残さにエタノール、ジエチルエーテルを加えて固化させ、60℃で減圧乾燥して標記化合物(1.23g,100%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=6.1Hz),1.89−1.95(3H,m),2.04(3H,s),2.22−2.27(1H,m),2.63−2.68(1H,m),3.56−3.62(2H,m),4.30−4.34(1H,m),6.14(1H,s),7.20−7.26(8H,m).
MS(ESI)m/z:544.
工程3:4−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),1.92−2.00(2H,m),2.16−2.25(2H,m),2.60−2.66(1H,m),3.36−3.44(2H,m),3.65−3.96(4H,m),4.09−4.17(1H,m),4.42(1H,t,J=18.0Hz),4.78−4.89(1H,m),4.96(1H,s),6.14(1H,brs),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:626.
実施例62
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル L−プロリナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),1.81(3H,s),1.93−2.04(3H,m),2.23−2.28(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.61−3.66(1H,m),3.71−3.76(1H,m),4.41−4.45(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリン
上記工程1で得た化合物(1.34g,2.23mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した後に70℃に昇温して2時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに4規定塩酸−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で10分間撹拌した後に反応溶媒を減圧留去した。残さにエタノール、ジエチルエーテルを加えて固化させ、60℃で減圧乾燥して標記化合物(1.23g,100%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=6.1Hz),1.89−1.95(3H,m),2.04(3H,s),2.22−2.27(1H,m),2.63−2.68(1H,m),3.56−3.62(2H,m),4.30−4.34(1H,m),6.14(1H,s),7.20−7.26(8H,m).
MS(ESI)m/z:544.
工程3:4−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)ピペラジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),1.92−2.00(2H,m),2.16−2.25(2H,m),2.60−2.66(1H,m),3.36−3.44(2H,m),3.65−3.96(4H,m),4.09−4.17(1H,m),4.42(1H,t,J=18.0Hz),4.78−4.89(1H,m),4.96(1H,s),6.14(1H,brs),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:626.
実施例62
(5R,6S)−2−({(2S)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,t,J=6.6Hz),1.81(3H,s),1.92−2.01(2H,m),2.12(3H,s),2.17−2.24(2H,m),2.61−2.67(1H,m),3.45−3.55(4H,m),3.70−3.83(6H,m),4.88−4.91(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例63
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,t,J=6.6Hz),1.81(3H,s),1.92−2.01(2H,m),2.12(3H,s),2.17−2.24(2H,m),2.61−2.67(1H,m),3.45−3.55(4H,m),3.70−3.83(6H,m),4.88−4.91(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例63
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.91−1.95(2H,m),2.16−2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.37−2.42(2H,m),2.55−2.65(1H,m),3.49−3.77(8H,m),4.90−4.93(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.1Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:626.
実施例64
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.91−1.95(2H,m),2.16−2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.37−2.42(2H,m),2.55−2.65(1H,m),3.49−3.77(8H,m),4.90−4.93(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.1Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:626.
実施例64
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S)−2−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.05−1.11(6H,m),1.27(1H,brs),1.81(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.11−2.24(3H,m),2.66−3.02(4H,m),3.70−3.81(3H,m),4.45(1H,d,J=11.7Hz),4.87−4.91(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=7.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640.
実施例65
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.05−1.11(6H,m),1.27(1H,brs),1.81(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.11−2.24(3H,m),2.66−3.02(4H,m),3.70−3.81(3H,m),4.45(1H,d,J=11.7Hz),4.87−4.91(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=7.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640.
実施例65
工程1:4,5−シス−4,5−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−チオン
メソ−1,2−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジアミンを実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.48(2H,s),7.33−7.44(4H,m),7.98−7.99(2H,m),8.96(2H,s).
MS(ESI)m/z:325.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.39−3.46(1H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.62(1H,d,J=9.3Hz),6.01(1H,d,J=9.3Hz),7.02−7.17(3H,m),7.33−7.35(1H,m),7.86(1H,d,J=2.4Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:463.
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:435.
工程4:1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.10(6H,m),1.90−2.00(2H,m),2.05−2.29(2H,m),2.65−2.85(1H,m),2.96(3H,s),3.13(3H,s),3.69−3.83(2H,m),4.88−4.92(1H,m),5.46−5.50(1H,m),5.97−6.00(1H,m),7.01−7.14(3H,m),7.31−7.34(1H,m),7.80−7.83(1H,m),8.17−8.18(1H,m).
MS(FAB)m/z:559.
実施例66
メソ−1,2−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジアミンを実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.48(2H,s),7.33−7.44(4H,m),7.98−7.99(2H,m),8.96(2H,s).
MS(ESI)m/z:325.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.39−3.46(1H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.62(1H,d,J=9.3Hz),6.01(1H,d,J=9.3Hz),7.02−7.17(3H,m),7.33−7.35(1H,m),7.86(1H,d,J=2.4Hz),8.18(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:463.
工程3:(5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:435.
工程4:1−{[(5R*,6S*)−5,6−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.10(6H,m),1.90−2.00(2H,m),2.05−2.29(2H,m),2.65−2.85(1H,m),2.96(3H,s),3.13(3H,s),3.69−3.83(2H,m),4.88−4.92(1H,m),5.46−5.50(1H,m),5.97−6.00(1H,m),7.01−7.14(3H,m),7.31−7.34(1H,m),7.80−7.83(1H,m),8.17−8.18(1H,m).
MS(FAB)m/z:559.
実施例66
工程1:(3aR,6aS)−5−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3aR,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,s),1.45(3H,s),1.52(1H,d,J=6.3Hz),1.81(3H,s),1.90−1.96(1H,m),2.03−2.09(1H,m),2.15−2.26(2H,m),2.60−2.66(1H,m),3.36−3.40(1H,m),3.67−3.80(3H,m),3.99(1H,d,J=13.9Hz),4.62−4.66(1H,m),4.74(1H,t,J=5.1Hz),4.78−4.82(1H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:669.
工程2:(3R,4S)−1−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)ピロリジン−3,4−ジオール
上記工程1で得た化合物(200mg,0.30mmol)を75%酢酸水溶液(4ml)に溶解し、70℃で2日間加熱撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて溶媒を減圧留去する操作を繰り返した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)にて精製した。酢酸エチルとヘキサンを加えて固体化させ、標記化合物(134mg,71%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.94 and 0.95(total 3H,each d,J=7.1Hz),1.81 and 1.82(total 3H,each s),1.92−2.02(2H,m),2.17−2.24(2H,m),2.58−2.64(1H,m),3.41−3.56(2H,m),3.61−3.79(3H,m),3.84−3.90 and 4.03−4.07(total 1H,each m),4.17−4.22 and 4.24−4.28(total 1H,each m),4.26 and 4.34(total 1H,each dd,J=9.4,4.3Hz),4.57−4.62(1H,m),4.95 and 4.96(1H,each s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:629.
実施例67
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3aR,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,s),1.45(3H,s),1.52(1H,d,J=6.3Hz),1.81(3H,s),1.90−1.96(1H,m),2.03−2.09(1H,m),2.15−2.26(2H,m),2.60−2.66(1H,m),3.36−3.40(1H,m),3.67−3.80(3H,m),3.99(1H,d,J=13.9Hz),4.62−4.66(1H,m),4.74(1H,t,J=5.1Hz),4.78−4.82(1H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:669.
工程2:(3R,4S)−1−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)ピロリジン−3,4−ジオール
上記工程1で得た化合物(200mg,0.30mmol)を75%酢酸水溶液(4ml)に溶解し、70℃で2日間加熱撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて溶媒を減圧留去する操作を繰り返した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)にて精製した。酢酸エチルとヘキサンを加えて固体化させ、標記化合物(134mg,71%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.94 and 0.95(total 3H,each d,J=7.1Hz),1.81 and 1.82(total 3H,each s),1.92−2.02(2H,m),2.17−2.24(2H,m),2.58−2.64(1H,m),3.41−3.56(2H,m),3.61−3.79(3H,m),3.84−3.90 and 4.03−4.07(total 1H,each m),4.17−4.22 and 4.24−4.28(total 1H,each m),4.26 and 4.34(total 1H,each dd,J=9.4,4.3Hz),4.57−4.62(1H,m),4.95 and 4.96(1H,each s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:629.
実施例67
(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−5−オキソピペラジン−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチル−5−オキソピペラジン−2−カルボキサミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(2H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.44−2.55(1H,m),2.97(3H,s),3.07(3H,s),3.62−3.65(2H,m),4.20−4.51(2H,m),4.97(1H,s),5.35−5.40(1H,m),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.02−7.10(6H,m),7.57(1H,d,J=9.3Hz).
MS(FAB)m/z:600.
実施例68
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチル−5−オキソピペラジン−2−カルボキサミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(2H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.44−2.55(1H,m),2.97(3H,s),3.07(3H,s),3.62−3.65(2H,m),4.20−4.51(2H,m),4.97(1H,s),5.35−5.40(1H,m),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.02−7.10(6H,m),7.57(1H,d,J=9.3Hz).
MS(FAB)m/z:600.
実施例68
工程1:メチル 1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル L−プロリナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.88−2.28(8H,m),2.62−2.65(1H,m),3.60−3.89(4H,m),3.71(3H,s),4.58(1H,d,J=4.9Hz),4.70−4.73(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.00−7.03(2H,m),7.11(4H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させて、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.10(6H,m),1.90−2.79(8H,m),2.12(3H,s),3.55−3.89(4H,m),4.34−4.78(2H,m),5.49(1H,s),7.05−7.09(6H,m),7.21−7.23(2H,m).
MS(FAB)m/z:641.
実施例69
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル L−プロリナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.88−2.28(8H,m),2.62−2.65(1H,m),3.60−3.89(4H,m),3.71(3H,s),4.58(1H,d,J=4.9Hz),4.70−4.73(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.00−7.03(2H,m),7.11(4H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させて、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.10(6H,m),1.90−2.79(8H,m),2.12(3H,s),3.55−3.89(4H,m),4.34−4.78(2H,m),5.49(1H,s),7.05−7.09(6H,m),7.21−7.23(2H,m).
MS(FAB)m/z:641.
実施例69
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.81−2.05(4H,m),2.29(1H,dd,J=12.3,8.9Hz),2.44−2.61(6H,m),3.52−3.73(6H,m),4.29−4.35(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:599.
実施例70
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピロリジンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.81−2.05(4H,m),2.29(1H,dd,J=12.3,8.9Hz),2.44−2.61(6H,m),3.52−3.73(6H,m),4.29−4.35(1H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:599.
実施例70
1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−L−プロリンアミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにビス(2−ヒドロキシエチル)アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.94−2.03(2H,m),2.20−2.27(2H,m),2.55−2.62(1H,m),3.31−3.37(1H,m),3.52−3.57(2H,m),3.71−3.76(2H,m),3.77−3.85(3H,m),3.90−3.97(2H,m),4.96(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:631.
実施例71
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにビス(2−ヒドロキシエチル)アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.94−2.03(2H,m),2.20−2.27(2H,m),2.55−2.62(1H,m),3.31−3.37(1H,m),3.52−3.57(2H,m),3.71−3.76(2H,m),3.77−3.85(3H,m),3.90−3.97(2H,m),4.96(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:631.
実施例71
工程1:メチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
氷冷下、実施例16の工程3で得た化合物(0.91g,2.03mmol)の濃硫酸(10ml)溶液に硝酸カリウム(226mg,2.24mmol)を徐々に加えた。同温にて30分間撹拌後、反応液を氷水の中に注ぎ撹拌し、析出した固体をろ取、水洗後乾燥した。得られた固体をベンゼン−メタノール(10:1)(10ml)の中に加え、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液)を滴下した。反応終了後濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(471mg,46%)をラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.35(1H,m),3.78(3H,s),5.11(1H,s),6.61−6.86(2H,brd),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,t,J=8.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:506,508.
工程2:メチル (5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(471mg,0.93mmol)のエタノール(3ml)溶液に酢酸(6ml)および鉄粉(260mg,4.65mmol)を加え1時間加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールで希釈し不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を減圧濃縮した。残さをジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で中和した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(426mg,96%)を淡褐色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.75(3H,s),3.31(1H,m),3.77(3H,s),3.84(2H,brs),5.02(1H,s),6.38(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.74(2H,brs),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:476,478.
工程3:(5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.65(3H,s),3.15(2H,brs),3.36(1H,m),5.50(1H,s),6.38(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.80(2H,d,J=1.5Hz),6.91(2H,brs),7.15(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:462,464.
工程4:4−{[(5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.3Hz),1.77(3H,s),2.51(1H,m),3.45−3.47(2H,m),3.79−3.86(4H,m),4.26(2H,brs),4.92(1H,s),6.09(1H,brs),6.34(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),6.69(1H,d,J=2.1Hz),6.74(2H,brd,J=7.6Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:544,546.
実施例72
氷冷下、実施例16の工程3で得た化合物(0.91g,2.03mmol)の濃硫酸(10ml)溶液に硝酸カリウム(226mg,2.24mmol)を徐々に加えた。同温にて30分間撹拌後、反応液を氷水の中に注ぎ撹拌し、析出した固体をろ取、水洗後乾燥した。得られた固体をベンゼン−メタノール(10:1)(10ml)の中に加え、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液)を滴下した。反応終了後濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(471mg,46%)をラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),3.35(1H,m),3.78(3H,s),5.11(1H,s),6.61−6.86(2H,brd),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,t,J=8.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)m/z:506,508.
工程2:メチル (5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(471mg,0.93mmol)のエタノール(3ml)溶液に酢酸(6ml)および鉄粉(260mg,4.65mmol)を加え1時間加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールで希釈し不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を減圧濃縮した。残さをジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で中和した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(426mg,96%)を淡褐色固体のラセミ体混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.75(3H,s),3.31(1H,m),3.77(3H,s),3.84(2H,brs),5.02(1H,s),6.38(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.74(2H,brs),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:476,478.
工程3:(5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.65(3H,s),3.15(2H,brs),3.36(1H,m),5.50(1H,s),6.38(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.80(2H,d,J=1.5Hz),6.91(2H,brs),7.15(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:462,464.
工程4:4−{[(5R*,6S*)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程4と同様にピペラジン−2−オンと反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.3Hz),1.77(3H,s),2.51(1H,m),3.45−3.47(2H,m),3.79−3.86(4H,m),4.26(2H,brs),4.92(1H,s),6.09(1H,brs),6.34(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),6.69(1H,d,J=2.1Hz),6.74(2H,brd,J=7.6Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:544,546.
実施例72
(3S,5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S,5S)−N,N−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),2.28(6H,s),2.38−2.45(1H,m),2.67−2.79(2H,m),3.50−3.90(11H,m),4.88(1H,t,J=8.7Hz),4.97(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.04(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:656.
実施例73
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S,5S)−N,N−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),2.28(6H,s),2.38−2.45(1H,m),2.67−2.79(2H,m),3.50−3.90(11H,m),4.88(1H,t,J=8.7Hz),4.97(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.04(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:656.
実施例73
N−{(2S)−2−[アセチル(メチル)アミノ]プロピル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−メチル−L−プロリンアミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.97(6H,m),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.89−1.96(1H,m),2.01−2.02(1H,m),2.03(3H,s),2.11−2.17(2H,m),2.63−2.68(1H,m),2.79−2.83(1H,m),2.83(3H,s),3.13(3H,s),3.63−3.69(1H,m),3.75−3.82(1H,m),4.11−4.16(1H,m),4.79−4.84(1H,m),4.96(1H,s),4.97−5.01(1H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例74
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.97(6H,m),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.89−1.96(1H,m),2.01−2.02(1H,m),2.03(3H,s),2.11−2.17(2H,m),2.63−2.68(1H,m),2.79−2.83(1H,m),2.83(3H,s),3.13(3H,s),3.63−3.69(1H,m),3.75−3.82(1H,m),4.11−4.16(1H,m),4.79−4.84(1H,m),4.96(1H,s),4.97−5.01(1H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例74
(5R,6S)−N−{(1S)−2−[アセチル(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]アセタミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.07(3H,s),2.35−2.40(1H,m),2.99(3H,s),2.99(3H,s),3.00−3.01(1H,m),4.02−4.21(1H,m),4.92−4.95(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573.
実施例75
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]アセタミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.07(3H,s),2.35−2.40(1H,m),2.99(3H,s),2.99(3H,s),3.00−3.01(1H,m),4.02−4.21(1H,m),4.92−4.95(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:573.
実施例75
N−{(1S)−2−[アセチル(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−メチル−L−プロリンアミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.03(6H,m),1.13 and 1.19(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.76−1.79(1H,m),1.79 and 1.80(total 3H,each s),1.90−1.95(1H,m),2.02 and 2.16(total 3H,each s),2.10−2.23(2H,m),2.49−2.54(1H,m),2.62−2.67(1H,m),2.82 and 2.94(total 3H,each s),3.00 and 3.06(total 3H,each s),3.59−3.67(1H,m),3.74−3.90(1H,m),4.18−4.20 and 4.35−4.38(total 1H,each m),4.71−4.75 and 4.78−4.81(total 1H,each m),4.92 and 4.95(total 1H,each s),4.95−4.99(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例76
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.03(6H,m),1.13 and 1.19(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.76−1.79(1H,m),1.79 and 1.80(total 3H,each s),1.90−1.95(1H,m),2.02 and 2.16(total 3H,each s),2.10−2.23(2H,m),2.49−2.54(1H,m),2.62−2.67(1H,m),2.82 and 2.94(total 3H,each s),3.00 and 3.06(total 3H,each s),3.59−3.67(1H,m),3.74−3.90(1H,m),4.18−4.20 and 4.35−4.38(total 1H,each m),4.71−4.75 and 4.78−4.81(total 1H,each m),4.92 and 4.95(total 1H,each s),4.95−4.99(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例76
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル――2−{[(2S,4S)−4−メトキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4S)−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.91−1.98(1H,m),2.51−2.58(1H,m),2.70(1H,t,J=6.8Hz),3.38(3H,s),3.58−3.70(10H,m),3.95−4.06(2H,m),4.88(1H,t,J=7.9Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:643.
実施例77
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4S)−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.91−1.98(1H,m),2.51−2.58(1H,m),2.70(1H,t,J=6.8Hz),3.38(3H,s),3.58−3.70(10H,m),3.95−4.06(2H,m),4.88(1H,t,J=7.9Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:643.
実施例77
(3S)−1−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.65−2.02(3H,m),1.81(3H,s),2.04−2.33(3H,m),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.55−2.88(2H,m),3.16−3.25(1H,m),3.34−3.48(1H,m),3.63−3.83(3H,m),3.97−4.13(1H,m),4.64−4.73(1H,m),4.96(1H,s),6.65−6.74(2H,m),6.98−7.06(4H,m),7.08−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:640.
実施例78
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.65−2.02(3H,m),1.81(3H,s),2.04−2.33(3H,m),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.55−2.88(2H,m),3.16−3.25(1H,m),3.34−3.48(1H,m),3.63−3.83(3H,m),3.97−4.13(1H,m),4.64−4.73(1H,m),4.96(1H,s),6.65−6.74(2H,m),6.98−7.06(4H,m),7.08−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:640.
実施例78
(3R)−1−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J=7.3Hz),1.69−2.09(3H,m),1.81(3H,s),2.11−2.30(3H,m),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.56−2.89(2H,m),3.07−3.35(1H,m),3.48−3.92(5H,m),4.60−4.69(1H,m),4.96(1H,s),6.64−6.73(2H,m),6.98−7.05(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:640.
実施例79
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J=7.3Hz),1.69−2.09(3H,m),1.81(3H,s),2.11−2.30(3H,m),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.56−2.89(2H,m),3.07−3.35(1H,m),3.48−3.92(5H,m),4.60−4.69(1H,m),4.96(1H,s),6.64−6.73(2H,m),6.98−7.05(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:640.
実施例79
工程1:9H−フルオレン−9−イルメチル [(3S,5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに9H−フルオレン−9−イルメチル [(3S,5S)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]カルバメートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:850.
工程2:(3S,5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(544mg,0.64mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、ピペリジン(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残さにジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取して、標記化合物(313mg,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94−0.98(6H,m),1.75−1.81(2H,m),1.81(3H,s),2.57−2.68(1H,m),3.53−3.68(10H,m),3.82(1H,t,J=7.8Hz),3.93−3.97(1H,m),4.89(1H,t,J=7.3Hz),4.96(1H,s),6.69−6.71(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:627.
実施例80
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに9H−フルオレン−9−イルメチル [(3S,5S)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]カルバメートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:850.
工程2:(3S,5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(544mg,0.64mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、ピペリジン(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残さにジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取して、標記化合物(313mg,78%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94−0.98(6H,m),1.75−1.81(2H,m),1.81(3H,s),2.57−2.68(1H,m),3.53−3.68(10H,m),3.82(1H,t,J=7.8Hz),3.93−3.97(1H,m),4.89(1H,t,J=7.3Hz),4.96(1H,s),6.69−6.71(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
MS(FAB)m/z:627.
実施例80
工程1:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリンヒドラジド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにヒドラジン一水和物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.90−1.96and2.02−2.08(1H,each m),2.12−2.17 and 2.36−2.40(total 1H,each m),2.21(3H,s),2.34−2.37(1H,m),2.57−2.65(1H,m),3.20−3.25(1H,m),3.64−3.73(2H,m),3.86(2H,brs),4.49−4.55(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:558.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物(90mg,0.16mmol)をオルト酢酸トリエチル(4ml)に溶解し、145℃で20時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、1,4−ジオキサンを用いて凍結乾燥して、標記化合物(5mg,5%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),2.05−2.10(1H,m),2.21−2.25(1H,m),2.35−2.38(1H,m),2.48(3H,s),2.61−2.65(1H,m),3.72−3.76(1H,m),3.86−3.89(1H,m),4.95(1H,s),5.02−5.06(1H,m),5.37−5.40(1H,m),6.65−6.70(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:582.
実施例81
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにヒドラジン一水和物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.90−1.96and2.02−2.08(1H,each m),2.12−2.17 and 2.36−2.40(total 1H,each m),2.21(3H,s),2.34−2.37(1H,m),2.57−2.65(1H,m),3.20−3.25(1H,m),3.64−3.73(2H,m),3.86(2H,brs),4.49−4.55(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:558.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物(90mg,0.16mmol)をオルト酢酸トリエチル(4ml)に溶解し、145℃で20時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)にて精製し、1,4−ジオキサンを用いて凍結乾燥して、標記化合物(5mg,5%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),2.05−2.10(1H,m),2.21−2.25(1H,m),2.35−2.38(1H,m),2.48(3H,s),2.61−2.65(1H,m),3.72−3.76(1H,m),3.86−3.89(1H,m),4.95(1H,s),5.02−5.06(1H,m),5.37−5.40(1H,m),6.65−6.70(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:582.
実施例81
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル――2−{[(2S,4R)−4−メトキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4R)−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.11−2.18(1H,m),2.25−2.30(1H,m),2.56−2.63(1H,m),3.28(3H,s),3.45−3.57(2H,m),3.68−3.87(9H,m),4.06−4.10(1H,m),4.95(1H,s),5.00(1H,t,J=7.9Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:643.
実施例82
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4R)−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.11−2.18(1H,m),2.25−2.30(1H,m),2.56−2.63(1H,m),3.28(3H,s),3.45−3.57(2H,m),3.68−3.87(9H,m),4.06−4.10(1H,m),4.95(1H,s),5.00(1H,t,J=7.9Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(FAB)m/z:643.
実施例82
工程1:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−(2−シアノエチル)−L−プロリンアミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−アミノプロピオニトリルを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,d,J=7.0Hz),1.80−2.20(3H,m),1.82(3H,s),2.30−2.42(1H,m),2.50−2.73(3H,m),3.39−3.80(4H,m),4.56(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),4.97(1H,s),6.65−6.77(2H,m),6.98−7.33(6H,m).
工程2:3−[5−((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]プロパンニトリル
上記工程1で得た化合物(0.62g,1.04mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、アルゴン気流下、アジ化ナトリウム(101mg,1.56mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(262μl,1.56mmol)を加え、室温で2時間撹拌後、アジ化ナトリウム(101mg,1.56mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(262μl,1.56mmol)を追加し、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物(192mg,30%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.76−1.84(2H,m),1.88(3H,s),2.26−2.36(2H,m),2.68(3H,t,J=6.5Hz),3.10(2H,td,J=6.7,3.4Hz),3.62(2H,q,J=6.5Hz),4.43−4.50(1H,m),5.08(1H,s),6.72−6.81(2H,m),6.98−7.15(6H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物(190mg,0.31mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)(229μl,1.53mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。DBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で9時間撹拌後、DBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で24時間撹拌し、更にDBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で24時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製後、HPLC(カラムは、ノムラ化学社 Develosil Combi−PR−5、展開溶媒は、水:アセトニトリル=69:31→40:60(0.1%のギ酸を含む))で再精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(6.1mg,4%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.87(3H,s),2.02−2.15(1H,m),2.26−2.48(2H,m),2.56−2.67(1H,m),3.72−3.82(1H,m),3.81−3.92(1H,m),4.71−5.39(2H,m),5.50(1H,s),6.55−6.85(2H,m),6.96−7.14(7.5H,m),8.21(0.5H,s).
MS(ESI)m/z:568,570.
実施例83
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−アミノプロピオニトリルを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,d,J=7.0Hz),1.80−2.20(3H,m),1.82(3H,s),2.30−2.42(1H,m),2.50−2.73(3H,m),3.39−3.80(4H,m),4.56(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),4.97(1H,s),6.65−6.77(2H,m),6.98−7.33(6H,m).
工程2:3−[5−((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]プロパンニトリル
上記工程1で得た化合物(0.62g,1.04mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、アルゴン気流下、アジ化ナトリウム(101mg,1.56mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(262μl,1.56mmol)を加え、室温で2時間撹拌後、アジ化ナトリウム(101mg,1.56mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(262μl,1.56mmol)を追加し、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物(192mg,30%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.76−1.84(2H,m),1.88(3H,s),2.26−2.36(2H,m),2.68(3H,t,J=6.5Hz),3.10(2H,td,J=6.7,3.4Hz),3.62(2H,q,J=6.5Hz),4.43−4.50(1H,m),5.08(1H,s),6.72−6.81(2H,m),6.98−7.15(6H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物(190mg,0.31mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)(229μl,1.53mmol)を滴下し、室温で15時間撹拌した。DBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で9時間撹拌後、DBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で24時間撹拌し、更にDBU(229μl,1.53mmol)を追加し室温で24時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:3:0.5)にて精製後、HPLC(カラムは、ノムラ化学社 Develosil Combi−PR−5、展開溶媒は、水:アセトニトリル=69:31→40:60(0.1%のギ酸を含む))で再精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(6.1mg,4%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.87(3H,s),2.02−2.15(1H,m),2.26−2.48(2H,m),2.56−2.67(1H,m),3.72−3.82(1H,m),3.81−3.92(1H,m),4.71−5.39(2H,m),5.50(1H,s),6.55−6.85(2H,m),6.96−7.14(7.5H,m),8.21(0.5H,s).
MS(ESI)m/z:568,570.
実施例83
工程1:(4R*,5S*)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−チオン
(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1,2−ジアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.92(1H,s),6.78(2H,d,J=8.3Hz),6.82−7.29(9H,m).
MS(ESI)m/z:261.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.33(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.07(1H,s),6.68−6.72(2H,m),6.96−7.06(5H,m),7.16(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:441.
工程3:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.50(1H,s),6.67−6.72(2H,m),6.99−7.10(5H,m),7.20(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:413.
工程4:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00(6H,m),1.84(3H,s),1.91−2.21(4H,m),2.66−2.78(1H,m),3.45−3.81(10H,m),4.88−4.91(1H,m),4.98(1H,m),6.68−6.71(2H,m),6.97−7.06(5H,m),7.16(2H,d,J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:579.
実施例84
(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1,2−ジアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.92(1H,s),6.78(2H,d,J=8.3Hz),6.82−7.29(9H,m).
MS(ESI)m/z:261.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.33(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.07(1H,s),6.68−6.72(2H,m),6.96−7.06(5H,m),7.16(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:441.
工程3:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.50(1H,s),6.67−6.72(2H,m),6.99−7.10(5H,m),7.20(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:413.
工程4:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00(6H,m),1.84(3H,s),1.91−2.21(4H,m),2.66−2.78(1H,m),3.45−3.81(10H,m),4.88−4.91(1H,m),4.98(1H,m),6.68−6.71(2H,m),6.97−7.06(5H,m),7.16(2H,d,J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:579.
実施例84
(4aS,7aS)−4−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)−6−メチルオクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−2−オン
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(4aS,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−2−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.89−1.95(1H,m),2.03−2.19(3H,m),2.31(3H,s),2.32−2.36(1H,m),2.49−2.58(2H,m),2.73(1H,dd,J=9.9,6.5Hz),3.07−3.12(2H,m),3.53(2H,d,J=1.5Hz),3.61−3.70(2H,m),4.01−4.06(1H,m),4.51(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,brs),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
実施例85
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(4aS,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−2−オンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.89−1.95(1H,m),2.03−2.19(3H,m),2.31(3H,s),2.32−2.36(1H,m),2.49−2.58(2H,m),2.73(1H,dd,J=9.9,6.5Hz),3.07−3.12(2H,m),3.53(2H,d,J=1.5Hz),3.61−3.70(2H,m),4.01−4.06(1H,m),4.51(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,brs),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
実施例85
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,4S)−4−フルオロ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=5.6Hz),1.82(3H,s),2.25−2.70(3H,m),3.49−3.71(8H,m),4.03−4.10(2H,m),5.00(2H,t,J=10.1Hz),5.28(1H,d,J=53.4Hz),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:631.
実施例86
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに4−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=5.6Hz),1.82(3H,s),2.25−2.70(3H,m),3.49−3.71(8H,m),4.03−4.10(2H,m),5.00(2H,t,J=10.1Hz),5.28(1H,d,J=53.4Hz),6.71(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:631.
実施例86
工程1:(4R*,5S*)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2−チオン
(1R*,2S*)−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1,2−ジアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.98(1H,s),6.49(1H,brs),6.84−6.88(4H,m),6.98(1H,brs),7.03−7.14(5H,m).
MS(ESI)m/z:261.
工程2:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.81(3H,s),3.36−3.29(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.07(1H,s),6.75(2H,brs),6.97−7.12(7H,m).
MS(ESI)m/z:441.
工程3:(5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.50(1H,s),6.67−6.72(2H,m),6.99−7.10(5H,m),7.20(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:413.
工程4:(5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.97(6H,m),1.82(3H,s),1.91−1.98(2H,m),2.13−2.23(2H,m),2.66−2.74(1H,m),3.64−3.83(10H,m),4.89(1H,s),4.98−4.99(1H,m),6.74(2H,brs),6.96−7.12(7H,m).
MS(FAB)m/z:579.
実施例87
(1R*,2S*)−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1,2−ジアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.98(1H,s),6.49(1H,brs),6.84−6.88(4H,m),6.98(1H,brs),7.03−7.14(5H,m).
MS(ESI)m/z:261.
工程2:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.81(3H,s),3.36−3.29(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.07(1H,s),6.75(2H,brs),6.97−7.12(7H,m).
MS(ESI)m/z:441.
工程3:(5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.50(1H,s),6.67−6.72(2H,m),6.99−7.10(5H,m),7.20(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:413.
工程4:(5R*,6S*)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.97(6H,m),1.82(3H,s),1.91−1.98(2H,m),2.13−2.23(2H,m),2.66−2.74(1H,m),3.64−3.83(10H,m),4.89(1H,s),4.98−4.99(1H,m),6.74(2H,brs),6.96−7.12(7H,m).
MS(FAB)m/z:579.
実施例87
工程1:エチル N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソブチルグリシナート
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル N−イソブチルグリシナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=6.6Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−1.99(1H,m),2.56−2.62(1H,m),3.33(2H,d,J=7.3Hz),4.14−4.19(2H,m),4.21(2H,q,J=6.8Hz),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.03(4H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:588.
工程2:N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソブチルグリシン
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75−0.92(12H,m),1.73(3H,s),1.86−1.97(1H,m),2.56−2.64(1H,m),3.16−3.24(2H,m),4.05−4.16(2H,m),5.56(1H,s),6.83−6.91(2H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:560.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−イソブチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにモルホリンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,d,J=6.6Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−2.00(1H,m),2.65−2.71(1H,m),3.37−3.40(2H,m),3.45−3.48(2H,m),3.58−3.62(2H,m),3.68−3.72(4H,m),4.18(1H,d,J=16.0Hz),4.25(1H,d,J=16.0Hz),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:629.
実施例88
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル N−イソブチルグリシナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=6.6Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−1.99(1H,m),2.56−2.62(1H,m),3.33(2H,d,J=7.3Hz),4.14−4.19(2H,m),4.21(2H,q,J=6.8Hz),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.03(4H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:588.
工程2:N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソブチルグリシン
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.75−0.92(12H,m),1.73(3H,s),1.86−1.97(1H,m),2.56−2.64(1H,m),3.16−3.24(2H,m),4.05−4.16(2H,m),5.56(1H,s),6.83−6.91(2H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:560.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−イソブチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにモルホリンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,d,J=6.6Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−2.00(1H,m),2.65−2.71(1H,m),3.37−3.40(2H,m),3.45−3.48(2H,m),3.58−3.62(2H,m),3.68−3.72(4H,m),4.18(1H,d,J=16.0Hz),4.25(1H,d,J=16.0Hz),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:629.
実施例88
(5R,6S)−N−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−イソブチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例87の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−2.00(1H,m),2.13(3H,s),2.64−2.71(1H,m),3.37−3.41(2H,m),3.46−3.50(2H,m),3.51−3.56(2H,m),3.60−3.70(4H,m),4.18−4.27(2H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例89
実施例87の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),1.93−2.00(1H,m),2.13(3H,s),2.64−2.71(1H,m),3.37−3.41(2H,m),3.46−3.50(2H,m),3.51−3.56(2H,m),3.60−3.70(4H,m),4.18−4.27(2H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:670.
実施例89
5−((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに5−((2S)−ピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの塩酸塩を用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.00−2.05(1H,m),2.10−2.17(2H,m),2.26−2.33(1H,m),2.61−2.67(1H,m),3.67−3.72(1H,m),3.78−3.82(1H,m),4.98(1H,s),5.05(1H,dd,J=7.8,3.9Hz),6.68(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:584.
実施例90
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに5−((2S)−ピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの塩酸塩を用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.00−2.05(1H,m),2.10−2.17(2H,m),2.26−2.33(1H,m),2.61−2.67(1H,m),3.67−3.72(1H,m),3.78−3.82(1H,m),4.98(1H,s),5.05(1H,dd,J=7.8,3.9Hz),6.68(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:584.
実施例90
(3S,5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−オール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−オールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.03−2.09(1H,m),2.17−2.22(1H,m),2.71−2.77(1H,m),3.45−3.49(1H,m),3.55−3.71(6H,m),3.77−3.81(3H,m),4.48(1H,s),4.99−5.04(2H,m),6.67(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(FAB)m/z:629.
実施例91
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−オールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.03−2.09(1H,m),2.17−2.22(1H,m),2.71−2.77(1H,m),3.45−3.49(1H,m),3.55−3.71(6H,m),3.77−3.81(3H,m),4.48(1H,s),4.99−5.04(2H,m),6.67(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(FAB)m/z:629.
実施例91
工程1:4−(4−クロロフェニル)−1,3−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−チオン
1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンタンアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.34−1.59(3H,m),1.66−1.75(2H,m),1.85−1.92(1H,m),2.03(1H,m),4.79(1H,s),6.05(1H,brs),6.17(1H,brs),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:267,269.
工程2:エチル 5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.60(1H,m),1.74−1.84(2H,m),1.91−2.00(2H,m),2.10(1H,m),2.32(1H,m),3.31(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.26(1H,s),6.77−7.14(2H,brd),7.42(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:405,407.
工程3:5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.16(1H,m),1.39−1.52(2H,m),1.66(1H,m),1.75−1.82(2H,m),2.03−2.17(2H,m),3.20(1H,m),5.87(1H,s),7.30(2H,brs),7.50(2H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:377,379.
工程4:1−{[5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.99(6H,m),1.04−1.13(1H,m),1.35−1.42(1H,m),1.45−1.52(1H,m),1.66−1.81(3H,m),1.85−2.02(4H,m),2.07−2.23(2H,m),2.62−2.74(1H,m),2.94(3H,s),3.10 and 3.11(total 3H,each s),3.66−3.77(2H,m),4.78and4.79(total 1H,each s),4.86−4.89(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:501,503.
実施例92
1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンタンアミンを実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,m),1.34−1.59(3H,m),1.66−1.75(2H,m),1.85−1.92(1H,m),2.03(1H,m),4.79(1H,s),6.05(1H,brs),6.17(1H,brs),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:267,269.
工程2:エチル 5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例4の工程1と同様にして、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.60(1H,m),1.74−1.84(2H,m),1.91−2.00(2H,m),2.10(1H,m),2.32(1H,m),3.31(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.26(1H,s),6.77−7.14(2H,brd),7.42(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:405,407.
工程3:5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−カルボン酸
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.16(1H,m),1.39−1.52(2H,m),1.66(1H,m),1.75−1.82(2H,m),2.03−2.17(2H,m),3.20(1H,m),5.87(1H,s),7.30(2H,brs),7.50(2H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:377,379.
工程4:1−{[5’−(4−クロロフェニル)−3’−イソプロピルスピロ[シクロペンタン−1,6’−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール]−2’−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.99(6H,m),1.04−1.13(1H,m),1.35−1.42(1H,m),1.45−1.52(1H,m),1.66−1.81(3H,m),1.85−2.02(4H,m),2.07−2.23(2H,m),2.62−2.74(1H,m),2.94(3H,s),3.10 and 3.11(total 3H,each s),3.66−3.77(2H,m),4.78and4.79(total 1H,each s),4.86−4.89(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:501,503.
実施例92
N−{2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−メチル−L−プロリンアミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.98(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.96(2H,m),2.05 and 2.12(total 3H,each s),2.09−2.14(1H,m),2.19−2.26(1H,m),2.58−2.66(1H,m),2.95 and 3.02(total 3H,each s),3.10 and 3.17(total 3H,each s),3.35−3.43(2H,m),3.65−3.72(2H,m),3.73−3.82(2H,m),4.79−4.83(1H,m),4.93 and 4.96(total 1H,each s),6.70(2H,d,J=7.6 Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:656.
実施例93
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.98(6H,m),1.81(3H,s),1.89−1.96(2H,m),2.05 and 2.12(total 3H,each s),2.09−2.14(1H,m),2.19−2.26(1H,m),2.58−2.66(1H,m),2.95 and 3.02(total 3H,each s),3.10 and 3.17(total 3H,each s),3.35−3.43(2H,m),3.65−3.72(2H,m),3.73−3.82(2H,m),4.79−4.83(1H,m),4.93 and 4.96(total 1H,each s),6.70(2H,d,J=7.6 Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:656.
実施例93
(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルアゼチジン−2−カルボキサミド
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチルアゼチジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.22−2.28(1H,m),2.57−2.62(1H,m),3.00(3H,s),3.03(3H,s),3.24−3.31(1H,m),4.13−4.17(1H,m),4.38−4.43(1H,m),5.02(1H,s),5.20−5.24(1H,m),6.65(2H,d,J=7.3Hz),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例94
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−N,N−ジメチルアゼチジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.22−2.28(1H,m),2.57−2.62(1H,m),3.00(3H,s),3.03(3H,s),3.24−3.31(1H,m),4.13−4.17(1H,m),4.38−4.43(1H,m),5.02(1H,s),5.20−5.24(1H,m),6.65(2H,d,J=7.3Hz),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例94
工程1:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−オキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.82(3H,s),2.03(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.97(1H,s),6.66−6.80(2H,m),7.01−7.07(6H,m).
MS(ESI)m/z:447.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.00(3H,s),5.63(1H,s),6.94−6.99(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=7.3Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:419.
工程3:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.41−1.44(1H,m),1.80(3H,s),1.80−1.85(3H,m),1.86(3H,brs),2.18−2.26(2H,m),2.91(3H,brs),3.10(3H,s),4.17−4.22(1H,m),4.91(1H,s),4.98(1H,d,J=8.5Hz),6.68−6.72(2H,m),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例95
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−オキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.82(3H,s),2.03(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.97(1H,s),6.66−6.80(2H,m),7.01−7.07(6H,m).
MS(ESI)m/z:447.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80(3H,s),2.00(3H,s),5.63(1H,s),6.94−6.99(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=7.3Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:419.
工程3:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.41−1.44(1H,m),1.80(3H,s),1.80−1.85(3H,m),1.86(3H,brs),2.18−2.26(2H,m),2.91(3H,brs),3.10(3H,s),4.17−4.22(1H,m),4.91(1H,s),4.98(1H,d,J=8.5Hz),6.68−6.72(2H,m),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例95
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.04(9H,m),1.35−1.43(1H,m),1.58−1.64(1H,m),1.79(3H,s),1.79−1.85(2H,m),2.14−2.20(1H,m),2.25−2.32(1H,m),2.69−2.77(2H,m),2.95(3H,s),3.11(3H,s),4.37−4.40(1H,m),4.94(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.66(2H,d,J=7.8Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:599.
実施例96
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.04(9H,m),1.35−1.43(1H,m),1.58−1.64(1H,m),1.79(3H,s),1.79−1.85(2H,m),2.14−2.20(1H,m),2.25−2.32(1H,m),2.69−2.77(2H,m),2.95(3H,s),3.11(3H,s),4.37−4.40(1H,m),4.94(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.66(2H,d,J=7.8Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:599.
実施例96
工程1:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−オキソプロパノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.84(3H,s),4.22−4.27(2H,m),4.99(1H,s),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.09(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:433.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.72(3H,s),5.35(1H,s),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:405.
工程3:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),1.88−1.92(1H,m),1.95−2.00(1H,m),2.09−2.14(1H,m),2.20−2.25(1H,m),2.95(3H,s),3.14(3H,s),3.65−3.71(2H,m),4.93−4.98(1H,m),4.97(1H,s),6.71(2H,d,J=8.3Hz),6.77(1H,s),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
実施例97
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりにエチル 2−クロロ−3−オキソプロパノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.84(3H,s),4.22−4.27(2H,m),4.99(1H,s),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.09(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:433.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例31と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.72(3H,s),5.35(1H,s),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:405.
工程3:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),1.88−1.92(1H,m),1.95−2.00(1H,m),2.09−2.14(1H,m),2.20−2.25(1H,m),2.95(3H,s),3.14(3H,s),3.65−3.71(2H,m),4.93−4.98(1H,m),4.97(1H,s),6.71(2H,d,J=8.3Hz),6.77(1H,s),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
実施例97
工程1:(4R*,5S*)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
実施例1の工程1において、(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりに(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.99(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.30(5H,m),7.95(1H,s),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:338.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.83(3H,s),3.36(1H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.13(1H,s),6.65−6.81(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.21(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:476.
工程3:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.14(3H,s),3.25−3.27(2H,m),6.27(1H,s),6.68(1H,s),7.18−7.30(4H,m),7.72(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.26(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:448.
工程4:異性体A:(5S,6R)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾールおよび異性体B:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物のジアステレオ異性体混合物を得た。次いで、光学活性カラム(CHIRALCEL OD−H(ダイセル化学社)、2cmφx25cm、溶出溶媒はヘキサン:エタノール=80:20)で分割し、異性体A(先に溶出)および異性体Bを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.02(6H,m),1.84(3H,s),1.91−1.99(2H,m),2.14−2.25(2H,m),2.63−2.77(1H,m),3.45−3.81(10H,m),4.87−4.90(1H,m),5.02−5.04(1H,m),6.71(2H,brs),6.99(1H,d,J=8.1Hz),7.08(2H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),8.20−8.21(1H,m).
MS(FAB)m/z:614.
実施例98
実施例1の工程1において、(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンの代わりに(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミンを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.99(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.30(5H,m),7.95(1H,s),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:338.
工程2:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.83(3H,s),3.36(1H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.13(1H,s),6.65−6.81(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.21(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:476.
工程3:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.14(3H,s),3.25−3.27(2H,m),6.27(1H,s),6.68(1H,s),7.18−7.30(4H,m),7.72(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.26(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:448.
工程4:異性体A:(5S,6R)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾールおよび異性体B:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−(L−プロリル)モルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物のジアステレオ異性体混合物を得た。次いで、光学活性カラム(CHIRALCEL OD−H(ダイセル化学社)、2cmφx25cm、溶出溶媒はヘキサン:エタノール=80:20)で分割し、異性体A(先に溶出)および異性体Bを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.02(6H,m),1.84(3H,s),1.91−1.99(2H,m),2.14−2.25(2H,m),2.63−2.77(1H,m),3.45−3.81(10H,m),4.87−4.90(1H,m),5.02−5.04(1H,m),6.71(2H,brs),6.99(1H,d,J=8.1Hz),7.08(2H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),8.20−8.21(1H,m).
MS(FAB)m/z:614.
実施例98
工程1:エチル (5R*,6S*)および(5R*,6R*)−6−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミンの立体異性体混合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、続いて実施例1の工程2と同様にエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物のシス型異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.28(2H,s),1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.16(1H,d,J=13.7Hz),2.40(1H,d,J=13.7Hz),3.29−3.36(1H,m),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.88(1H,s),6.99(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.13−7.24(6H,m),7.31−7.42(2H,m).
MS(ESI)m/z:455,457.
トランス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.69(3H,d,J=7.1Hz),0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,s),1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.85(1H,d,J=13.7Hz),3.02−3.08(2H,m),4.14−4.27(2H,m),4.97(1H,s),6.83−6.89(2H,m),7.21−7.36(7H,m).
MS(ESI)m/z:455,457.
工程2:1−{[(5R*,6S*)−6−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たシス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−1.08(6H,m),1.17−1.39(3H,m),1.84−2.01(2H,m),2.05−2.30(3H,m),2.39(1H,d,J=13.2Hz),2.58−2.84(1H,m),2.95(3H,s),3.05−3.18(3H,m),3.61−3.88(2H,m),4.71−5.01(2H,m),6.99−7.56(9H,m).
MS(ESI)m/z:551,553.
工程3:1−{[(5R*,6R*)−6−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たトランス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.63−0.73(3H,m),0.78−1.00(6H,m),1.46−2.70(5H,m),2.79−3.19(2H,m),2.91−2.97(3H,m),3.10(3H,s),3.32−3.80(2H,m),4.75−5.03(2H,m),6.66−7.08(2H,m),7.16−7.52(7H,m).
MS(ESI)m/z:551,553.
実施例99
1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミンの立体異性体混合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、続いて実施例1の工程2と同様にエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物のシス型異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.28(2H,s),1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.16(1H,d,J=13.7Hz),2.40(1H,d,J=13.7Hz),3.29−3.36(1H,m),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.88(1H,s),6.99(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.13−7.24(6H,m),7.31−7.42(2H,m).
MS(ESI)m/z:455,457.
トランス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.69(3H,d,J=7.1Hz),0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,s),1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.85(1H,d,J=13.7Hz),3.02−3.08(2H,m),4.14−4.27(2H,m),4.97(1H,s),6.83−6.89(2H,m),7.21−7.36(7H,m).
MS(ESI)m/z:455,457.
工程2:1−{[(5R*,6S*)−6−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たシス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−1.08(6H,m),1.17−1.39(3H,m),1.84−2.01(2H,m),2.05−2.30(3H,m),2.39(1H,d,J=13.2Hz),2.58−2.84(1H,m),2.95(3H,s),3.05−3.18(3H,m),3.61−3.88(2H,m),4.71−5.01(2H,m),6.99−7.56(9H,m).
MS(ESI)m/z:551,553.
工程3:1−{[(5R*,6R*)−6−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たトランス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.63−0.73(3H,m),0.78−1.00(6H,m),1.46−2.70(5H,m),2.79−3.19(2H,m),2.91−2.97(3H,m),3.10(3H,s),3.32−3.80(2H,m),4.75−5.03(2H,m),6.66−7.08(2H,m),7.16−7.52(7H,m).
MS(ESI)m/z:551,553.
実施例99
工程1:エチル (5R*,6S*)および(5R*,6R*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−ペンチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
1−(4−クロロフェニル)−2−メチルヘプタン−1,2−ジアミンの立体異性体混合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、続いて実施例1の工程2と同様にエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物のシス型異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,s),0.87−0.93(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.29−1.45(6H,m),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.64−1.72(2H,m),3.28−3.37(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.88(1H,s),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.31−7.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:435.
トランス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.2Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.91−1.44(8H,m),0.99(3H,d,J=7.6Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.40(3H,s),3.25−3.38(1H,m),4.17−4.26(2H,m),4.78(1H,s),6.85−6.93(1H,m),7.05−7.12(1H,m),7.26−7.36(2H,m).
MS(ESI)m/z:435.
工程2:1−{[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−ペンチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たシス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.3Hz),0.83−1.29(11H,m),1.40(3H,s),1.58(3H,s),1.86−1.98(2H,m),2.06−2.27(2H,m),2.61−2.79(1H,m),2.94(3H,s),3.11 and 3.12(total 3H,each s),3.64−3.81(2H,m),4.68 and 4.70(total 1H,each s),4.84−4.92(1H,m),6.87−6.96(1H,m),7.02−7.11(1H,m),7.25−7.34(2H,m).
MS(ESI)m/z:531.
工程3:1−{[(5R*,6R*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−ペンチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たトランス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82 and 0.82(total 3H,each s),0.84−0.95(6H,m),1.01(3H,t,J=8.0Hz),1.23−1.37(4H,m),1.38−1.47(2H,m),1.57−1.71(3H,m),1.86−1.97(2H,m),2.05−2.28(1H,m),2.62−2.79(1H,m),2.95 and 2.95(total 3H,each s),3.12 and 3.12(total 3H,each s),3.66−3.81(2H,m),4.78 and 4.79(total 1H,each s),4.84−4.93(1H,m),6.86−6.94(1H,m),7.01−7.07(1H,m),7.28−7.35(2H,m).
MS(ESI)m/z:531.
実施例100
1−(4−クロロフェニル)−2−メチルヘプタン−1,2−ジアミンの立体異性体混合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、続いて実施例1の工程2と同様にエチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートと反応させ、標記化合物のシス型異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,s),0.87−0.93(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.29−1.45(6H,m),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.64−1.72(2H,m),3.28−3.37(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.88(1H,s),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.31−7.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:435.
トランス型異性体
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.2Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.91−1.44(8H,m),0.99(3H,d,J=7.6Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.40(3H,s),3.25−3.38(1H,m),4.17−4.26(2H,m),4.78(1H,s),6.85−6.93(1H,m),7.05−7.12(1H,m),7.26−7.36(2H,m).
MS(ESI)m/z:435.
工程2:1−{[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−ペンチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たシス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(3H,t,J=7.3Hz),0.83−1.29(11H,m),1.40(3H,s),1.58(3H,s),1.86−1.98(2H,m),2.06−2.27(2H,m),2.61−2.79(1H,m),2.94(3H,s),3.11 and 3.12(total 3H,each s),3.64−3.81(2H,m),4.68 and 4.70(total 1H,each s),4.84−4.92(1H,m),6.87−6.96(1H,m),7.02−7.11(1H,m),7.25−7.34(2H,m).
MS(ESI)m/z:531.
工程3:1−{[(5R*,6R*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−6−ペンチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程1で得たトランス型異性体化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,N−ジメチル−L−プロリンアミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82 and 0.82(total 3H,each s),0.84−0.95(6H,m),1.01(3H,t,J=8.0Hz),1.23−1.37(4H,m),1.38−1.47(2H,m),1.57−1.71(3H,m),1.86−1.97(2H,m),2.05−2.28(1H,m),2.62−2.79(1H,m),2.95 and 2.95(total 3H,each s),3.12 and 3.12(total 3H,each s),3.66−3.81(2H,m),4.78 and 4.79(total 1H,each s),4.84−4.93(1H,m),6.86−6.94(1H,m),7.01−7.07(1H,m),7.28−7.35(2H,m).
MS(ESI)m/z:531.
実施例100
工程1:エチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリナート
実施例94の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.35−1.45(2H,m),1.79−1.86(2H,m),1.80(3H,s),1.82(3H,s),2.07−2.21(2H,m),4.14−4.26(3H,m),4.60−4.66(1H,m),4.92(1H,s),6.68−6.74(2H,m),7.01−7.05(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:572.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80(3H,t,J=7.6Hz),1.31−1.43(1H,m),1.68−1.83(2H,m),1.73(3H,s),1.76(3H,s),1.90−2.03(2H,m),2.16−2.35(1H,m),4.02−4.12(1H,m),4.38−4.49(1H,m),5.52(1H,s),7.10−7.24(8H,m).
MS(ESI)m/z:544.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2R,5S)−2−エチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.45(1H,m),1.74−1.82(3H,m),1.80(3H,s),1.86(3H,s),2.13−2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.35−2.43(3H,m),2.49−2.54(1H,m),3.48−3.54(2H,m),3.60−3.67(2H,m),4.17−4.22(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,d,J=7.3Hz),6.67−6.72(2H,m),7.01−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:626.
実施例101
実施例94の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにエチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.35−1.45(2H,m),1.79−1.86(2H,m),1.80(3H,s),1.82(3H,s),2.07−2.21(2H,m),4.14−4.26(3H,m),4.60−4.66(1H,m),4.92(1H,s),6.68−6.74(2H,m),7.01−7.05(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:572.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80(3H,t,J=7.6Hz),1.31−1.43(1H,m),1.68−1.83(2H,m),1.73(3H,s),1.76(3H,s),1.90−2.03(2H,m),2.16−2.35(1H,m),4.02−4.12(1H,m),4.38−4.49(1H,m),5.52(1H,s),7.10−7.24(8H,m).
MS(ESI)m/z:544.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2R,5S)−2−エチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−3,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.45(1H,m),1.74−1.82(3H,m),1.80(3H,s),1.86(3H,s),2.13−2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.35−2.43(3H,m),2.49−2.54(1H,m),3.48−3.54(2H,m),3.60−3.67(2H,m),4.17−4.22(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,d,J=7.3Hz),6.67−6.72(2H,m),7.01−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:626.
実施例101
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりに1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),1.91−1.97(1H,m),4.91(1H,s),5.38(1H,d,J=1.2Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
実施例102
実施例1の工程2において、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノアートの代わりに1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),1.91−1.97(1H,m),4.91(1H,s),5.38(1H,d,J=1.2Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
実施例102
工程1:メチル (5R,6S)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、実施例71の工程1および工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:メチル (5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.30g,4.82mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(1.05g,4.82mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.65g,5.31mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(1.46g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程3:メチル (5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
氷冷下、上記工程2で得た化合物(1.46g,2.53mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.0M;2.80ml)を滴下し、同温40分間撹拌後、臭化メチル(0.32ml,5.06mmol)を加え室温まで昇温した。1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(440mg,30%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,m),1.00(3H,m),1.29(9H,brs),1.79−1.83(3H,m),2.91−2.99(3H,m),3.21−3.47(1H,m),3.79(3H,s),5.04−5.11(1H,m),6.63−6.74(2H,brs),7.00−7.12(5H,m).
工程4:(5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80−0.97(6H,m),1.21(9H,brs),1.80−1.93(3H,m),2.78−2.93(3H,m),3.74(1H,m),5.90(1H,brs),6.58−6.73(2H,m),7.11−7.32(5H,m).
工程5:tert−ブチル {2−クロロ−5−[(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]フェニル}メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチル−4−(L−プロリル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,brd,J=7.1Hz),1.32(9H,brs),1.81(3H,brs),1.87−1.94(2H,m),2.09−2.25(2H,m),2.30(3H,brs),2.35−2.76(5H,m),2.94(3H,brs),3.47−3.86(6H,m),4.89−5.00(2H,m),6.66−6.79(2H,m),7.00−7.11(5H,m).
MS(ESI)m/z:755,757.
工程6:(5R,6S)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
氷冷下、上記工程5で得た化合物(420mg,0.55mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3ml)を滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残さに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(303mg,83%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.07−2.22(2H,m),2.30(3H,s),2.33−2.34(4H,m),2.67(1H,m),2.77(3H,d,J=3.7Hz),3.55−3.67(4H,m),3.71(1H,m),3.79(1H,m),4.08(1H,m),4.93(1H,s),4.94(1H,m),6.42(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.49(1H,d,J=2.0Hz),6.74(2H,d,J=8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:655,657.
実施例103
実施例1の工程3で得た化合物を、実施例71の工程1および工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:メチル (5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.30g,4.82mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(1.05g,4.82mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.65g,5.31mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(1.46g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程3:メチル (5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
氷冷下、上記工程2で得た化合物(1.46g,2.53mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.0M;2.80ml)を滴下し、同温40分間撹拌後、臭化メチル(0.32ml,5.06mmol)を加え室温まで昇温した。1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(440mg,30%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,m),1.00(3H,m),1.29(9H,brs),1.79−1.83(3H,m),2.91−2.99(3H,m),3.21−3.47(1H,m),3.79(3H,s),5.04−5.11(1H,m),6.63−6.74(2H,brs),7.00−7.12(5H,m).
工程4:(5R,6S)−6−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−クロロフェニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80−0.97(6H,m),1.21(9H,brs),1.80−1.93(3H,m),2.78−2.93(3H,m),3.74(1H,m),5.90(1H,brs),6.58−6.73(2H,m),7.11−7.32(5H,m).
工程5:tert−ブチル {2−クロロ−5−[(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]フェニル}メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチル−4−(L−プロリル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,brd,J=7.1Hz),1.32(9H,brs),1.81(3H,brs),1.87−1.94(2H,m),2.09−2.25(2H,m),2.30(3H,brs),2.35−2.76(5H,m),2.94(3H,brs),3.47−3.86(6H,m),4.89−5.00(2H,m),6.66−6.79(2H,m),7.00−7.11(5H,m).
MS(ESI)m/z:755,757.
工程6:(5R,6S)−6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
氷冷下、上記工程5で得た化合物(420mg,0.55mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3ml)を滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残さに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(303mg,83%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.07−2.22(2H,m),2.30(3H,s),2.33−2.34(4H,m),2.67(1H,m),2.77(3H,d,J=3.7Hz),3.55−3.67(4H,m),3.71(1H,m),3.79(1H,m),4.08(1H,m),4.93(1H,s),4.94(1H,m),6.42(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.49(1H,d,J=2.0Hz),6.74(2H,d,J=8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:655,657.
実施例103
工程1:メチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリナート
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),0.98−1.04(3H,m),1.35−1.43(1H,m),1.77−1.83(2H,m),1.80(3H,s),1.99−2.04(1H,m),2.11−2.19(1H,m),2.25−2.31(1H,m),2.68−2.77(1H,m),3.69(3H,s),4.29−4.35(1H,m),4.95(1H,s),6.65(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:586.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.78−0.87(6H,m),0.93−0.98(3H,m),1.34−1.40(1H,m),1.71−2.03(3H,m),2.19−2.39(1H,m),2.65−2.76(1H,m),4.04−4.17(1H,m),4.34−4.46 and 4.62−4.73(total 1H,each m),5.74−5.84(1H,m),7.13−7.18(4H,m),7.21−7.29(4H,m).
MS(ESI)m/z:572.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2R,5S)−2−エチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),1.02−1.06(3H,m),1.38−1.44(1H,m),1.66−1.85(2H,m),1.79(3H,s),2.22−2.43(6H,m),2.31(3H,s),2.51−2.59(1H,m),2.70−2.77(1H,m),3.52−3.66(4H,m),4.38(1H,t,J=8.7Hz),4.94(1H,s),4.99−5.02(1H,m),6.63−6.68(2H,m),6.99−7.03(4H,m),7.12−7.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:654.
実施例104
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりにメチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),0.98−1.04(3H,m),1.35−1.43(1H,m),1.77−1.83(2H,m),1.80(3H,s),1.99−2.04(1H,m),2.11−2.19(1H,m),2.25−2.31(1H,m),2.68−2.77(1H,m),3.69(3H,s),4.29−4.35(1H,m),4.95(1H,s),6.65(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:586.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.78−0.87(6H,m),0.93−0.98(3H,m),1.34−1.40(1H,m),1.71−2.03(3H,m),2.19−2.39(1H,m),2.65−2.76(1H,m),4.04−4.17(1H,m),4.34−4.46 and 4.62−4.73(total 1H,each m),5.74−5.84(1H,m),7.13−7.18(4H,m),7.21−7.29(4H,m).
MS(ESI)m/z:572.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2R,5S)−2−エチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),1.02−1.06(3H,m),1.38−1.44(1H,m),1.66−1.85(2H,m),1.79(3H,s),2.22−2.43(6H,m),2.31(3H,s),2.51−2.59(1H,m),2.70−2.77(1H,m),3.52−3.66(4H,m),4.38(1H,t,J=8.7Hz),4.94(1H,s),4.99−5.02(1H,m),6.63−6.68(2H,m),6.99−7.03(4H,m),7.12−7.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:654.
実施例104
(3S)−1−((5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.98(6H,m),1.04(3H,d,J=6.6Hz),1.36−1.45(1H,m),1.68−1.88(4H,m),1.80(3H,s),2.06−2.22(3H,m),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.66−2.83(2H,m),3.18−3.24(1H,m),3.39−3.46(1H,m),3.66−3.77(1H,m),3.96−4.04(1H,m),4.33−4.41(1H,m),4.76−4.82(1H,m),4.94(1H,s),6.64−6.68(2H,m),6.99−7.06(4H,m),7.12−7.17(2H,m).
MS(ESI)m/z:668.
実施例105
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.98(6H,m),1.04(3H,d,J=6.6Hz),1.36−1.45(1H,m),1.68−1.88(4H,m),1.80(3H,s),2.06−2.22(3H,m),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.66−2.83(2H,m),3.18−3.24(1H,m),3.39−3.46(1H,m),3.66−3.77(1H,m),3.96−4.04(1H,m),4.33−4.41(1H,m),4.76−4.82(1H,m),4.94(1H,s),6.64−6.68(2H,m),6.99−7.06(4H,m),7.12−7.17(2H,m).
MS(ESI)m/z:668.
実施例105
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.97(6H,m),1.02−1.11(9H,m),1.37−1.45(1H,m),1.62(1H,s),1.69−1.83(3H,m),2.12−2.29(3H,m),2.65−2.88(4H,m),3.65−3.72(1H,m),4.34−4.41(1H,m),4.42−4.49(1H,m),4.94(1H,s),5.00−5.06(1H,m),6.67(2H,d,J=7.6Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.1Hz),7.12−7.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:668.
実施例106
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.97(6H,m),1.02−1.11(9H,m),1.37−1.45(1H,m),1.62(1H,s),1.69−1.83(3H,m),2.12−2.29(3H,m),2.65−2.88(4H,m),3.65−3.72(1H,m),4.34−4.41(1H,m),4.42−4.49(1H,m),4.94(1H,s),5.00−5.06(1H,m),6.67(2H,d,J=7.6Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.1Hz),7.12−7.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:668.
実施例106
(5R)−N−{(2S)−2−[アセチル(メチル)アミノ]プロピル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N−メチル−L−プロリンアミド
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.97(6H,m),1.02−1.11(9H,m),1.37−1.45(1H,m),1.62(1H,s),1.69−1.83(3H,m),2.12−2.29(3H,m),2.65−2.88(4H,m),3.65−3.72(1H,m),4.34−4.41(1H,m),4.42−4.49(1H,m),4.94(1H,s),5.00−5.06(1H,m),6.67(2H,d,J=7.6Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.1Hz),7.12−7.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例107
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.97(6H,m),1.02−1.11(9H,m),1.37−1.45(1H,m),1.62(1H,s),1.69−1.83(3H,m),2.12−2.29(3H,m),2.65−2.88(4H,m),3.65−3.72(1H,m),4.34−4.41(1H,m),4.42−4.49(1H,m),4.94(1H,s),5.00−5.06(1H,m),6.67(2H,d,J=7.6Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.02(2H,d,J=8.1Hz),7.12−7.16(2H,m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例107
2−((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)アセタミド
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに((2S)−ピロリジン−2−イル)アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.76−1.89(1H,m),1.81(3H,s),1.93−2.07(2H,m),2.12−2.25(1H,m),2.46(1H,dd,J=14.2,8.3Hz),2.51−2.62(1H,m),2.79(1H,dd,J=14.3,3.3Hz),3.53−3.68(2H,m),4.29−4.39(1H,m),4.95(1H,s),5.26(1H,brs),6.00(1H,brs),6.65−6.73(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:557.
実施例108
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに((2S)−ピロリジン−2−イル)アセタミドを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.76−1.89(1H,m),1.81(3H,s),1.93−2.07(2H,m),2.12−2.25(1H,m),2.46(1H,dd,J=14.2,8.3Hz),2.51−2.62(1H,m),2.79(1H,dd,J=14.3,3.3Hz),3.53−3.68(2H,m),4.29−4.39(1H,m),4.95(1H,s),5.26(1H,brs),6.00(1H,brs),6.65−6.73(2H,m),7.00−7.06(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:557.
実施例108
工程1:(3aR,6aS)−5−((5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3aR,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,t,J=7.6Hz),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.32(3H,s),1.37−1.41(1H,m),1.44(3H,s),1.74−1.84(3H,m),1.78(3H,s),1.96−2.02(1H,m),2.20−2.34(2H,m),2.73−2.81(1H,m),3.71−3.77(2H,m),3.97(1H,d,J=13.9Hz),4.33−4.38(1H,m),4.70−4.81(3H,m),4.93(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),6.98−7.04(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:697.
工程2:(3R,4S)−1−((5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル)ピロリジン−3,4−ジオール
上記工程1で得た化合物を、実施例66の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.95(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.44(1H,m),1.73−1.81(2H,m),1.80(3H,d,J=2.9Hz),1.87−1.94(1H,m),2.13−2.21(1H,m),2.27−2.34(1H,m),2.71−2.77(1H,m),3.39−3.46(1H,m),3.52−3.59(1H,m),3.63(1H,dd,J=10.5,5.9Hz),3.69−3.76(1H,m),4.18−4.37(3H,m),4.70(1H,d,J=7.8Hz),4.93(1H,s),6.64−6.68(2H,m),6.99−7.04(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:657.
実施例109
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3aR,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,t,J=7.6Hz),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.32(3H,s),1.37−1.41(1H,m),1.44(3H,s),1.74−1.84(3H,m),1.78(3H,s),1.96−2.02(1H,m),2.20−2.34(2H,m),2.73−2.81(1H,m),3.71−3.77(2H,m),3.97(1H,d,J=13.9Hz),4.33−4.38(1H,m),4.70−4.81(3H,m),4.93(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),6.98−7.04(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:697.
工程2:(3R,4S)−1−((5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル)ピロリジン−3,4−ジオール
上記工程1で得た化合物を、実施例66の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.95(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.44(1H,m),1.73−1.81(2H,m),1.80(3H,d,J=2.9Hz),1.87−1.94(1H,m),2.13−2.21(1H,m),2.27−2.34(1H,m),2.71−2.77(1H,m),3.39−3.46(1H,m),3.52−3.59(1H,m),3.63(1H,dd,J=10.5,5.9Hz),3.69−3.76(1H,m),4.18−4.37(3H,m),4.70(1H,d,J=7.8Hz),4.93(1H,s),6.64−6.68(2H,m),6.99−7.04(4H,m),7.07−7.13(2H,m).
MS(ESI)m/z:657.
実施例109
(5R,6S)−2−({(2S,5R)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−エチルピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.46(1H,m),1.77−1.84(3H,m),1.78(3H,s),2.10(3H,s),2.20−2.31(2H,m),2.72−2.79(1H,m),3.44−3.52(4H,m),3.61−3.75(4H,m),4.35−4.39(1H,m),4.93(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例110
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.46(1H,m),1.77−1.84(3H,m),1.78(3H,s),2.10(3H,s),2.20−2.31(2H,m),2.72−2.79(1H,m),3.44−3.52(4H,m),3.61−3.75(4H,m),4.35−4.39(1H,m),4.93(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例110
工程1:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−(ジブロモメチル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
実施例94の工程1で得た化合物(4.39g,9.81mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(4.37g,24.5mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.161g,0.981mmol)を加え、窒素置換した後20時間加熱還流した。冷却後、不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、標記化合物(2.50g,42%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.85(3H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.68(1H,s),6.73(1H,brs),6.92(1H,brs),7.04−7.08(4H,m),7.15(2H,d,J=9.1Hz),7.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:602,604,606,608.
工程2:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−ホルミル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
室温下、上記工程1で得た化合物(2.50g,4.13mmol)のアセトン(40ml)溶液に硝酸銀(3.51g)水溶液(10ml)を加えた。10時間撹拌後、水および酢酸エチルを加え10分間撹拌し、不溶物を吸引ろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルにて抽出後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、標記化合物(1.27g,67%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.51(1H,s),6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),10.06(1H,s).
MS(ESI)m/z:461,463.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−カルバルデヒド
上記工程2で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させた。次いで、得られた化合物を、ピペラジ−2−オンの代わりに1−メチル−4−(L−プロリル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.79(3H,s),1.89−2.04(2H,m),2.09−2.54(9H,m),3.44−3.79(6H,m),4.96(1H,m),5.45(1H,s),6.66−6.79(2H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),9.56(1H,s).
工程4:1−[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−イル]エタノール
窒素雰囲気下、上記工程3で得た化合物(350mg,0.57mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−78℃に冷却後、臭化メチルマグネシウム(0.87Mテトラヒドロフラン溶液:0.79ml,0.68mmol)を滴下した。同温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、水および酢酸エチルを加えて撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2−プロパノール=5:1)にて精製し、標記化合物(85mg,24%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.84(3H,s),1.89−2.01(3H,m),2.13−2.23(2H,m),2.33(3H,s),2.34−2.44(3H,m),2.53(1H,m),3.49−3.62(4H,m),3.83−3.90(2H,m),4.26(1H,s),4.95(1H,m),4.96(1H,s),6.73(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.08(6H,m).
MS(FAB)m/z:628,630.
実施例111
実施例94の工程1で得た化合物(4.39g,9.81mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(4.37g,24.5mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.161g,0.981mmol)を加え、窒素置換した後20時間加熱還流した。冷却後、不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、標記化合物(2.50g,42%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.85(3H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.68(1H,s),6.73(1H,brs),6.92(1H,brs),7.04−7.08(4H,m),7.15(2H,d,J=9.1Hz),7.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:602,604,606,608.
工程2:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−ホルミル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
室温下、上記工程1で得た化合物(2.50g,4.13mmol)のアセトン(40ml)溶液に硝酸銀(3.51g)水溶液(10ml)を加えた。10時間撹拌後、水および酢酸エチルを加え10分間撹拌し、不溶物を吸引ろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルにて抽出後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、標記化合物(1.27g,67%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),5.51(1H,s),6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),10.06(1H,s).
MS(ESI)m/z:461,463.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−カルバルデヒド
上記工程2で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させた。次いで、得られた化合物を、ピペラジ−2−オンの代わりに1−メチル−4−(L−プロリル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.79(3H,s),1.89−2.04(2H,m),2.09−2.54(9H,m),3.44−3.79(6H,m),4.96(1H,m),5.45(1H,s),6.66−6.79(2H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),9.56(1H,s).
工程4:1−[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−3−イル]エタノール
窒素雰囲気下、上記工程3で得た化合物(350mg,0.57mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−78℃に冷却後、臭化メチルマグネシウム(0.87Mテトラヒドロフラン溶液:0.79ml,0.68mmol)を滴下した。同温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、水および酢酸エチルを加えて撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:2−プロパノール=5:1)にて精製し、標記化合物(85mg,24%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.84(3H,s),1.89−2.01(3H,m),2.13−2.23(2H,m),2.33(3H,s),2.34−2.44(3H,m),2.53(1H,m),3.49−3.62(4H,m),3.83−3.90(2H,m),4.26(1H,s),4.95(1H,m),4.96(1H,s),6.73(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.08(6H,m).
MS(FAB)m/z:628,630.
実施例111
(5R,6S)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,brs),1.39−1.46(1H,m),1.78−1.84(3H,m),1.79(3H,s),2.09(3H,s),2.15−2.20(2H,m),2.33−2.37(1H,m),2.73−2.80(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.12−3.19(1H,m),3.41−3.49(1H,m),3.68−3.77(1H,m),3.96−4.01(1H,m),4.31−4.37(2H,m),4.94(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例112
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=6.8Hz),0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,brs),1.39−1.46(1H,m),1.78−1.84(3H,m),1.79(3H,s),2.09(3H,s),2.15−2.20(2H,m),2.33−2.37(1H,m),2.73−2.80(1H,m),2.89−2.96(1H,m),3.12−3.19(1H,m),3.41−3.49(1H,m),3.68−3.77(1H,m),3.96−4.01(1H,m),4.31−4.37(2H,m),4.94(1H,s),4.95−4.99(1H,m),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例112
(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N,5−トリメチル−L−プロリンアミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(5S)−N,N,5−トリメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.45(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),1.80−1.85(1H,m),1.96−2.01(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.12−2.18(1H,m),2.63−2.71(1H,m),2.96(3H,s),3.11(3H,s),4.22−4.28(1H,m),4.84−4.88(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:585.
実施例113
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(5S)−N,N,5−トリメチル−L−プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.45(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),1.80−1.85(1H,m),1.96−2.01(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.12−2.18(1H,m),2.63−2.71(1H,m),2.96(3H,s),3.11(3H,s),4.22−4.28(1H,m),4.84−4.88(1H,m),4.96(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:585.
実施例113
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロプロピルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.39−0.51(4H,m),0.88(1H,t,J=6.8Hz),0.97(6H,d,J=7.3Hz),1.59−1.86(1H,m),1.81(3H,s),1.87−1.99(2H,m),2.05−2.29(2H,m),2.49−2.79(4H,m),3.42−3.52(1H,m),3.58(3H,s),3.66−3.83(2H,m),4.89−4.98(1H,m),4.96(1H,s),6.65−6.73(2H,m),6.99−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:652.
実施例114
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロプロピルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.39−0.51(4H,m),0.88(1H,t,J=6.8Hz),0.97(6H,d,J=7.3Hz),1.59−1.86(1H,m),1.81(3H,s),1.87−1.99(2H,m),2.05−2.29(2H,m),2.49−2.79(4H,m),3.42−3.52(1H,m),3.58(3H,s),3.66−3.83(2H,m),4.89−4.98(1H,m),4.96(1H,s),6.65−6.73(2H,m),6.99−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:652.
実施例114
(2S,3aR,6aS)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,N−ジメチルヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミド
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.11−2.14(2H,m),2.11(3H,s),2.71−2.78(1H,m),3.13−3.20(1H,m),3.43−3.50(4H,m),3.61−3.77(7H,m),3.91−3.96(1H,m),4.90−4.93(1H,m),4.94(1H,s),5.15(1H,t,J=5.5Hz),6.66(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例115
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.11−2.14(2H,m),2.11(3H,s),2.71−2.78(1H,m),3.13−3.20(1H,m),3.43−3.50(4H,m),3.61−3.77(7H,m),3.91−3.96(1H,m),4.90−4.93(1H,m),4.94(1H,s),5.15(1H,t,J=5.5Hz),6.66(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例115
(5R,6S)−2−({(2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−1−イル}カルボニル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,3aR,6aS)−N,N−ジメチルヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.94(3H,m),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.79(3H,s),2.10−2.18(2H,m),2.73−2.80(1H,m),2.90(3H,s),3.08−3.11(1H,m),3.09(3H,s),3.62−3.66(1H,m),3.71−3.77(2H,m),3.93−3.98(1H,m),4.89−4.93(1H,m),4.94(1H,s),5.18−5.22(1H,m),6.65(2H,d,J=8.5Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例116
実施例1の工程4において、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,3aR,6aS)−N,N−ジメチルヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.94(3H,m),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.79(3H,s),2.10−2.18(2H,m),2.73−2.80(1H,m),2.90(3H,s),3.08−3.11(1H,m),3.09(3H,s),3.62−3.66(1H,m),3.71−3.77(2H,m),3.93−3.98(1H,m),4.89−4.93(1H,m),4.94(1H,s),5.18−5.22(1H,m),6.65(2H,d,J=8.5Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例116
4−((5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル)−1−メチルピペラジン−2−オン
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.3Hz),0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.37−1.45(1H,m),1.76−1.86(3H,m),1.79(3H,s),2.19−2.33(2H,m),2.70−2.76(1H,m),3.00(3H,s),3.33−3.39(2H,m),3.75−3.83(2H,m),4.11−4.17(1H,m),4.23−4.38(2H,m),4.85−4.89(1H,m),4.93(1H,s),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例117
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.3Hz),0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.37−1.45(1H,m),1.76−1.86(3H,m),1.79(3H,s),2.19−2.33(2H,m),2.70−2.76(1H,m),3.00(3H,s),3.33−3.39(2H,m),3.75−3.83(2H,m),4.11−4.17(1H,m),4.23−4.38(2H,m),4.85−4.89(1H,m),4.93(1H,s),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例117
(5R,6S)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.14(3H,s),2.46−2.52(1H,m),3.49−3.54(2H,m),3.58−3.68(6H,m),4.96(1H,s),6.72(2H,d,J=6.1Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例118
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.14(3H,s),2.46−2.52(1H,m),3.49−3.54(2H,m),3.58−3.68(6H,m),4.96(1H,s),6.72(2H,d,J=6.1Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557.
実施例118
(5R,6S)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.22−1.27(3H,m),1.82(3H,s),2.11(3H,s),2.50−2.57(1H,m),2.97−3.04(1H,m),3.12(1H,dd,J=13.2,3.9Hz),3.53−3.65(1H,m),4.03−4.12(2H,m),4.16−4.24(2H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例119
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.22−1.27(3H,m),1.82(3H,s),2.11(3H,s),2.50−2.57(1H,m),2.97−3.04(1H,m),3.12(1H,dd,J=13.2,3.9Hz),3.53−3.65(1H,m),4.03−4.12(2H,m),4.16−4.24(2H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例119
(5R,6S)−2−{[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.24(3H,m),1.82(3H,s),2.11(3H,s),2.50−2.59(1H,m),2.95−3.01(1H,m),3.16(1H,dd,J=13.2,3.9Hz),3.59−3.65(1H,m),4.06−4.13(2H,m),4.17−4.24(2H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例120
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.24(3H,m),1.82(3H,s),2.11(3H,s),2.50−2.59(1H,m),2.95−3.01(1H,m),3.16(1H,dd,J=13.2,3.9Hz),3.59−3.65(1H,m),4.06−4.13(2H,m),4.17−4.24(2H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例120
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリンアミド
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.7Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.44(1H,m),1.76−1.88(2H,m),1.81(3H,s),2.04−2.11(1H,m),2.19−2.30(2H,m),2.75−2.83(1H,m),4.25−4.30(1H,m),4.69−4.72(1H,m),4.95(1H,s),5.28(1H,brs),6.14(1H,brs),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例121
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.7Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.36−1.44(1H,m),1.76−1.88(2H,m),1.81(3H,s),2.04−2.11(1H,m),2.19−2.30(2H,m),2.75−2.83(1H,m),4.25−4.30(1H,m),4.69−4.72(1H,m),4.95(1H,s),5.28(1H,brs),6.14(1H,brs),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例121
工程1:エチル(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例26の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.95(6H,m),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.38−1.44(1H,m),1.72−1.78(2H,m),1.79(3H,s),1.98−2.06(1H,m),2.20−2.28(1H,m),2.74−2.79(1H,m),2.97(1H,d,J=4.9Hz),3.16(3H,s),3.46(1H,d,J=17.1Hz),4.14(2H,dd,J=16.2,9.1Hz),4.36−4.38(1H,m),4.66−4.69(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.07(1H,m),6.66(2H,d,J=8.0Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:671.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(6H,t,J=7.2Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.38−1.43(1H,m),1.61−1.67(1H,m),1.71−1.88(3H,m),1.79(3H,s),1.94−2.01(1H,m),2.25−2.33(1H,m),2.73−2.82(3H,m),3.67(1H,d,J=16.8Hz),4.13−4.19(2H,m),5.00−5.04(1H,m),5.60(1H,s),6.87−6.89(2H,m),7.11(2H,d,J=9.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:643.
実施例122
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例26の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.95(6H,m),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.38−1.44(1H,m),1.72−1.78(2H,m),1.79(3H,s),1.98−2.06(1H,m),2.20−2.28(1H,m),2.74−2.79(1H,m),2.97(1H,d,J=4.9Hz),3.16(3H,s),3.46(1H,d,J=17.1Hz),4.14(2H,dd,J=16.2,9.1Hz),4.36−4.38(1H,m),4.66−4.69(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.07(1H,m),6.66(2H,d,J=8.0Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:671.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(6H,t,J=7.2Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.38−1.43(1H,m),1.61−1.67(1H,m),1.71−1.88(3H,m),1.79(3H,s),1.94−2.01(1H,m),2.25−2.33(1H,m),2.73−2.82(3H,m),3.67(1H,d,J=16.8Hz),4.13−4.19(2H,m),5.00−5.04(1H,m),5.60(1H,s),6.87−6.89(2H,m),7.11(2H,d,J=9.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:643.
実施例122
工程1:メチル [((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)メトキシ]アセタート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例27の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.80−1.85(1H,m),1.80(3H,s),2.01−2.10(2H,m),2.12−2.17(1H,m),2.51−2.60(1H,m),3.55−3.62(2H,m),3.69(2H,d,J=4.4Hz),3.74(3H,s),4.04−4.07(2H,m),4.28−4.33(1H,m),4.93(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:602.
工程2:[((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)メトキシ]酢酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.69−1.77(4H,m),1.94(3H,brs),2.50−2.53(1H,m),3.41−3.50(3H,m),3.53−3.58(1H,m),3.97(2H,brs),4.11−4.18(1H,m),5.48(1H,s),6.82−6.92(2H,m),7.09(2H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,JJ=8.1Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:588.
実施例123
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例27の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.80−1.85(1H,m),1.80(3H,s),2.01−2.10(2H,m),2.12−2.17(1H,m),2.51−2.60(1H,m),3.55−3.62(2H,m),3.69(2H,d,J=4.4Hz),3.74(3H,s),4.04−4.07(2H,m),4.28−4.33(1H,m),4.93(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:602.
工程2:[((2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル)メトキシ]酢酸
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.85(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.69−1.77(4H,m),1.94(3H,brs),2.50−2.53(1H,m),3.41−3.50(3H,m),3.53−3.58(1H,m),3.97(2H,brs),4.11−4.18(1H,m),5.48(1H,s),6.82−6.92(2H,m),7.09(2H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,JJ=8.1Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:588.
実施例123
工程1:[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル](1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(238mg,1.20mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、−78℃下、1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(0.83ml,1.32mmol)を滴下し、同温で25分間撹拌後、更に実施例1の工程2で得た化合物(475mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1)にて精製して、標記化合物(272mg,43%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.01(9H,s),0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.95(2H,t,J=8.4Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.60(2H,t,J=8.4Hz),3.61−3.66(1H,m),5.16(1H,s),5.82(2H,d,J=2.7Hz),6.76(2H,brs),7.04−7.06(4H,m),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:627.
工程2:[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル](1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
上記工程1で得た化合物(270mg,0.43mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、3規定塩酸水(20ml)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(230mg,定量的)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.17(1H,s),6.75(2H,brs),7.02−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,brs),7.31(1H,brs),1.1.71(1H,brs).
MS(ESI)m/z:497.
実施例124
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(238mg,1.20mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、−78℃下、1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(0.83ml,1.32mmol)を滴下し、同温で25分間撹拌後、更に実施例1の工程2で得た化合物(475mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1)にて精製して、標記化合物(272mg,43%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.01(9H,s),0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.95(2H,t,J=8.4Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.60(2H,t,J=8.4Hz),3.61−3.66(1H,m),5.16(1H,s),5.82(2H,d,J=2.7Hz),6.76(2H,brs),7.04−7.06(4H,m),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:627.
工程2:[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル](1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
上記工程1で得た化合物(270mg,0.43mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、3規定塩酸水(20ml)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(230mg,定量的)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.55−3.62(1H,m),5.17(1H,s),6.75(2H,brs),7.02−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,brs),7.31(1H,brs),1.1.71(1H,brs).
MS(ESI)m/z:497.
実施例124
工程1:[(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル](1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例28の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:724.
工程2:[(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル](1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
上記工程1で得た化合物を実施例123の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.03(6H,m),1.82(3H,s),1.99−2.12(3H,m),2.43−2.59(2H,m),3.71−3.97(2H,m),4.96(1H,s),5.69(1H,s),6.69(2H,brs),7.00−7.06(5H,m),7.12−7.17(3H,m),13.14(1H,brs).
MS(ESI)m/z:594.
実施例125
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例28の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:724.
工程2:[(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル](1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
上記工程1で得た化合物を実施例123の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.03(6H,m),1.82(3H,s),1.99−2.12(3H,m),2.43−2.59(2H,m),3.71−3.97(2H,m),4.96(1H,s),5.69(1H,s),6.69(2H,brs),7.00−7.06(5H,m),7.12−7.17(3H,m),13.14(1H,brs).
MS(ESI)m/z:594.
実施例125
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.04−1.09(3H,m),1.80(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.12−2.23(2H,m),2.28(3H,s),2.58−2.65(2H,m),2.70−2.78(1H,m),3.43−3.49(1H,m),2.82−2.91(1H,m),3.69−3.81(3H,m),4.17−4.18(1H,m),4.36−4.37(1H,m),4.90−4.93(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640.
実施例126
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.04−1.09(3H,m),1.80(3H,s),1.90−1.95(2H,m),2.12−2.23(2H,m),2.28(3H,s),2.58−2.65(2H,m),2.70−2.78(1H,m),3.43−3.49(1H,m),2.82−2.91(1H,m),3.69−3.81(3H,m),4.17−4.18(1H,m),4.36−4.37(1H,m),4.90−4.93(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640.
実施例126
工程1:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.03(6H,m),1.20(3H,d,J=6.1Hz),1.45(9H,s),1.66−1.68(1H,m),1.80(3H,s),1.96−2.00(1H,m),2.23−2.29(2H,m),2.62−2.68(1H,m),4.47−4.59(2H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz),1.63−1.67(1H,m),1.94(3H,s),1.96−2.01(1H,m),2.04−2.10(1H,m),2.34−2.40(1H,m),2.67−2.75(1H,m),4.26−4.35(1H,m),4.52−4.59(1H,m),5.89(1H,s),6.84−6.92(2H,m),7.17(4H,d,J=8.3Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:558.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.05−1.07(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.51−1.54(1H,m),1.61−1.66(1H,m),1.79(3H,s),1.83−1.87(1H,m),1.97−2.01(1H,m),2.17−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.71−2.79(2H,m),2.83−2.88 and 3.40−3.45(total 1H,each m),3.64−3.74(1H,m),4.16−4.22 and 4.32−4.37(total 1H,each m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.99−5.04(1H,m),6.68(2H,d,J=7.6Hz),7.01(4H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例127
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.03(6H,m),1.20(3H,d,J=6.1Hz),1.45(9H,s),1.66−1.68(1H,m),1.80(3H,s),1.96−2.00(1H,m),2.23−2.29(2H,m),2.62−2.68(1H,m),4.47−4.59(2H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz),1.63−1.67(1H,m),1.94(3H,s),1.96−2.01(1H,m),2.04−2.10(1H,m),2.34−2.40(1H,m),2.67−2.75(1H,m),4.26−4.35(1H,m),4.52−4.59(1H,m),5.89(1H,s),6.84−6.92(2H,m),7.17(4H,d,J=8.3Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:558.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.05−1.07(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.51−1.54(1H,m),1.61−1.66(1H,m),1.79(3H,s),1.83−1.87(1H,m),1.97−2.01(1H,m),2.17−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.71−2.79(2H,m),2.83−2.88 and 3.40−3.45(total 1H,each m),3.64−3.74(1H,m),4.16−4.22 and 4.32−4.37(total 1H,each m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.99−5.04(1H,m),6.68(2H,d,J=7.6Hz),7.01(4H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例127
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2S,5R)−2−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例32の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.40−0.48(4H,m),0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.66(2H,m),1.79(3H,s),1.82−1.87(1H,m),2.25−2.32(2H,m),2.53−2.64(3H,m),2.70−2.77(2H,m),3.43−3.55(4H,m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),5.02(1H,d,J=6.3Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,d,J=7.6Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:666.
実施例128
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例32の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.40−0.48(4H,m),0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.66(2H,m),1.79(3H,s),1.82−1.87(1H,m),2.25−2.32(2H,m),2.53−2.64(3H,m),2.70−2.77(2H,m),3.43−3.55(4H,m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),5.02(1H,d,J=6.3Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,d,J=7.6Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:666.
実施例128
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例33の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,t,J=7.4Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.05−1.08(3H,m),1.37−1.44(1H,m),1.79(3H,s),1.79−1.83(3H,m),2.17−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.76−2.84(3H,m),3.40−3.46(1H,m),3.66−3.74(1H,m),4.17−4.21(1H,m),4.35−4.39(2H,m),4.93(1H,s),4.99−5.02(1H,m),6.66(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例129
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例33の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,t,J=7.4Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.05−1.08(3H,m),1.37−1.44(1H,m),1.79(3H,s),1.79−1.83(3H,m),2.17−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.76−2.84(3H,m),3.40−3.46(1H,m),3.66−3.74(1H,m),4.17−4.21(1H,m),4.35−4.39(2H,m),4.93(1H,s),4.99−5.02(1H,m),6.66(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例129
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例34の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.93(3H,m),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.1Hz),1.44(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),1.96−2.15(4H,m),2.29(3H,s),2.59−2.65(2H,m),2.78−2.92(2H,m),3.41−3.50(1H,m),3.69−3.75(1H,m),4.18−4.29(2H,m),4.36−4.43(1H,m),4.84−4.89(1H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例130
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例34の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.93(3H,m),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.1Hz),1.44(3H,d,J=6.3Hz),1.80(3H,s),1.96−2.15(4H,m),2.29(3H,s),2.59−2.65(2H,m),2.78−2.92(2H,m),3.41−3.50(1H,m),3.69−3.75(1H,m),4.18−4.29(2H,m),4.36−4.43(1H,m),4.84−4.89(1H,m),4.95(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例130
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−[((2S)−2−{[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.91−1.96(2H,m),2.14−2.19(2H,m),2.62−2.69(4H,m),2.78−2.81(1H,m),2.99(2H,q,J=9.4Hz),3.53−3.57(2H,m),3.67−3.81(4H,m),4.90(1H,dd,J=7.9,4.5Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:694.
実施例131
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.80(3H,s),1.91−1.96(2H,m),2.14−2.19(2H,m),2.62−2.69(4H,m),2.78−2.81(1H,m),2.99(2H,q,J=9.4Hz),3.53−3.57(2H,m),3.67−3.81(4H,m),4.90(1H,dd,J=7.9,4.5Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:694.
実施例131
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2S,5R)−2−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例35の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.75(2H,m),1.79(3H,s),1.81−1.89(4H,m),1.97−2.07(2H,m),2.21−2.47(6H,m),2.71−2.78(2H,m),3.48−3.61(4H,m),4.53−4.57(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:680.
実施例132
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例35の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.75(2H,m),1.79(3H,s),1.81−1.89(4H,m),1.97−2.07(2H,m),2.21−2.47(6H,m),2.71−2.78(2H,m),3.48−3.61(4H,m),4.53−4.57(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:680.
実施例132
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5R)−2−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例36の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.09−1.11(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.64(1H,m),1.79(3H,s),1.82−1.86(1H,m),2.07−2.12(2H,m),2.22−2.27(1H,m),2.29(3H,s),2.71−2.80(2H,m),2.98−3.05(1H,m),3.27−3.33(1H,m),3.59−3.64(1H,m),3.76−3.82(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.52−4.58(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.68(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例133
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例36の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.09−1.11(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.64(1H,m),1.79(3H,s),1.82−1.86(1H,m),2.07−2.12(2H,m),2.22−2.27(1H,m),2.29(3H,s),2.71−2.80(2H,m),2.98−3.05(1H,m),3.27−3.33(1H,m),3.59−3.64(1H,m),3.76−3.82(1H,m),4.23−4.27(1H,m),4.52−4.58(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.68(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例133
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−2−({(2S)−2−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−イソプロピルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.80(3H,s),1.89−1.97(2H,m),2.09−2.22(2H,m),2.46−2.52(3H,m),2.62−2.74(3H,m),3.48−3.82(6H,m),4.91−4.93(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=7.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例134
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−イソプロピルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=6.8Hz),1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.80(3H,s),1.89−1.97(2H,m),2.09−2.22(2H,m),2.46−2.52(3H,m),2.62−2.74(3H,m),3.48−3.82(6H,m),4.91−4.93(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=7.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例134
工程1:メチル(5R)−1−{[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリナート
実施例97の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにメチル(5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程2:(5R)−1−{[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.02(9H,m),1.21−1.37(1H,m),1.75−2.35(9H,m),2.56−2.64(1H,m),4.19−4.26(1H,m),5.13−5.55(1H,m),6.54−6.82(1H,m),6.97−7.14(4H,m),7.47−7.56(1H,m),8.19−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:573.
工程3:(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.97(6H,m),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.20−1.26(3H,m),1.38−1.45(1H,m),1.65−1.86(5H,m),1.82(3H,s),2.12(3H,s),2.90−3.75(9H,m),4.77−4.85(1H,m),4.91(1H,brs),5.01(1H,s),6.69(2H,brs),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:697.
実施例135
実施例97の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにメチル(5R)−5−エチル−L−プロリナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程2:(5R)−1−{[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.02(9H,m),1.21−1.37(1H,m),1.75−2.35(9H,m),2.56−2.64(1H,m),4.19−4.26(1H,m),5.13−5.55(1H,m),6.54−6.82(1H,m),6.97−7.14(4H,m),7.47−7.56(1H,m),8.19−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:573.
工程3:(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程2で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.97(6H,m),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.20−1.26(3H,m),1.38−1.45(1H,m),1.65−1.86(5H,m),1.82(3H,s),2.12(3H,s),2.90−3.75(9H,m),4.77−4.85(1H,m),4.91(1H,brs),5.01(1H,s),6.69(2H,brs),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:697.
実施例135
実施例134の工程2で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93−0.97(6H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.36−1.47(1H,m),1.71−1.86(3H,m),1.82(3H,s),2.12(3H,s),2.18−2.32(2H,m),2.69−2.76(1H,m),3.43−3.79(8H,m),4.37(1H,t,J=7.8Hz),4.98(1H,brs),5.00(1H,s),6.67−6.69(2H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.23(1H,brs).
MS(ESI)m/z:683.
実施例136
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93−0.97(6H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.36−1.47(1H,m),1.71−1.86(3H,m),1.82(3H,s),2.12(3H,s),2.18−2.32(2H,m),2.69−2.76(1H,m),3.43−3.79(8H,m),4.37(1H,t,J=7.8Hz),4.98(1H,brs),5.00(1H,s),6.67−6.69(2H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.23(1H,brs).
MS(ESI)m/z:683.
実施例136
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S)−2−{[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2−フルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.87−1.99(2H,m),2.07−2.29(2H,m),2.46−2.59(3H,m),2.59−2.81(4H,m),3.50−3.83(6H,m),4.51(1H,t,J=4.8Hz),4.63(1H,t,J=4.8Hz),4.88−4.95(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:658,660.
実施例137
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2−フルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.87−1.99(2H,m),2.07−2.29(2H,m),2.46−2.59(3H,m),2.59−2.81(4H,m),3.50−3.83(6H,m),4.51(1H,t,J=4.8Hz),4.63(1H,t,J=4.8Hz),4.88−4.95(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:658,660.
実施例137
工程1:(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例37の工程10で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−L−プロリルモルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.00(6H,m),1.81(3H,s),1.94−1.97(2H,m),2.12−2.25(2H,m),2.65(1H,m),3.49−3.83(10H,m),4.89(1H,m),4.97(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.02−7.04(4H,m),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:4−[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]ベンゾニトリル
上記工程1で得た化合物(300mg,0.437mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液にシアン化銅(47mg,0.526mmol)を加え窒素雰囲気下、140℃にて20時間加熱した。冷却後、反応混合液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(134mg,51%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94−0.99(6H,m),1.83(3H,s),1.91−1.97(2H,m),2.12−2.25(2H,m),2.68(1H,m),3.44−3.84(10H,m),4.88(1H,m),5.01(1H,m),6.69(2H,brs),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.29−7.36(4H,m).
MS(FAB)m/z:604,606.
実施例138
参考例37の工程10で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−L−プロリルモルホリンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.00(6H,m),1.81(3H,s),1.94−1.97(2H,m),2.12−2.25(2H,m),2.65(1H,m),3.49−3.83(10H,m),4.89(1H,m),4.97(1H,m),6.68−6.71(2H,m),7.02−7.04(4H,m),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:4−[(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]ベンゾニトリル
上記工程1で得た化合物(300mg,0.437mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液にシアン化銅(47mg,0.526mmol)を加え窒素雰囲気下、140℃にて20時間加熱した。冷却後、反応混合液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(134mg,51%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94−0.99(6H,m),1.83(3H,s),1.91−1.97(2H,m),2.12−2.25(2H,m),2.68(1H,m),3.44−3.84(10H,m),4.88(1H,m),5.01(1H,m),6.69(2H,brs),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.29−7.36(4H,m).
MS(FAB)m/z:604,606.
実施例138
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S)−2−{[4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.86−2.00(2H,m),2.07−2.28(2H,m),2.50−2.75(5H,m),2.76(2H,td,J=14.9,4.2Hz),3.47−3.83(6H,m),4.87−4.93(1H,m),4.96(1H,s),5.88(1H,tt,J=56.2,4.2Hz),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:676,678.
実施例139
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.86−2.00(2H,m),2.07−2.28(2H,m),2.50−2.75(5H,m),2.76(2H,td,J=14.9,4.2Hz),3.47−3.83(6H,m),4.87−4.93(1H,m),4.96(1H,s),5.88(1H,tt,J=56.2,4.2Hz),6.70(2H,d,J=8.1Hz),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:676,678.
実施例139
(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例38の工程9で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.11(9H,m),1.22−1.25(3H,m),1.65−1.71(1H,m),1.82−1.84(1H,m),1.83(3H,s),2.13−2.91(8H,m),3.41−3.75(1H,m),4.23−4.43(1H,m),4.55(1H,t,J=6.6Hz),5.00(1H,s),5.01−5.05(1H,m),6.69−6.72(2H,m),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:655.
実施例140
参考例38の工程9で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.11(9H,m),1.22−1.25(3H,m),1.65−1.71(1H,m),1.82−1.84(1H,m),1.83(3H,s),2.13−2.91(8H,m),3.41−3.75(1H,m),4.23−4.43(1H,m),4.55(1H,t,J=6.6Hz),5.00(1H,s),5.01−5.05(1H,m),6.69−6.72(2H,m),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:655.
実施例140
工程1:2−[(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)アミノ]エチルアセタート
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2−アミノエチルアセタートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.88−2.14(3H,m),2.06(3H,s),2.37−2.43(1H,m),2.54−2.61(1H,m),3.47−3.51(2H,m),3.61−3.70(2H,m),4.14(2H,t,J=5.4Hz),4.58(1H,dd,J=7.8,4.2Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,brs),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:629.
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−L−プロリンアミド
上記工程1で得た化合物(70mg,0.11mmol)をメタノール(4.00ml)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(2μl,0.01mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にイオン交換樹脂を加え、反応液のpHを7に調製した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、得られた残さに酢酸エチル、ヘキサンを加えて固化した。60℃で減圧乾燥して標記化合物(65mg,定量的)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),1.88−1.94(1H,m),2.03−2.09(1H,m),2.11−2.18(1H,m),2.33−2.39(1H,m),2.55−2.62(1H,m),3.32−3.37(1H,m),3.41−3.48(1H,m),3.64−3.74(4H,m),4.51(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),6.78(1H,brs),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:587.
実施例141
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2−アミノエチルアセタートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.88−2.14(3H,m),2.06(3H,s),2.37−2.43(1H,m),2.54−2.61(1H,m),3.47−3.51(2H,m),3.61−3.70(2H,m),4.14(2H,t,J=5.4Hz),4.58(1H,dd,J=7.8,4.2Hz),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,brs),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:629.
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−L−プロリンアミド
上記工程1で得た化合物(70mg,0.11mmol)をメタノール(4.00ml)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液(2μl,0.01mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にイオン交換樹脂を加え、反応液のpHを7に調製した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、得られた残さに酢酸エチル、ヘキサンを加えて固化した。60℃で減圧乾燥して標記化合物(65mg,定量的)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.3Hz),1.81(3H,s),1.88−1.94(1H,m),2.03−2.09(1H,m),2.11−2.18(1H,m),2.33−2.39(1H,m),2.55−2.62(1H,m),3.32−3.37(1H,m),3.41−3.48(1H,m),3.64−3.74(4H,m),4.51(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),6.78(1H,brs),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:587.
実施例141
(5R*,6S*)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例39の工程8で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.69−1.96(18H,m),1.79(3H,s),2.12(3H,s),2.66−3.74(6H,m),3.94−4.05(1H,m),4.31−4.45(2H,m),4.79−5.01(2H,m),6.68(2H,d,J=8.0Hz),6.80−6.91(2H,m),7.08−7.01(3H,m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例142
参考例39の工程8で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.69−1.96(18H,m),1.79(3H,s),2.12(3H,s),2.66−3.74(6H,m),3.94−4.05(1H,m),4.31−4.45(2H,m),4.79−5.01(2H,m),6.68(2H,d,J=8.0Hz),6.80−6.91(2H,m),7.08−7.01(3H,m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例142
(5R,6S)−2−[((2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−5−エチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例40の工程4で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.27−1.29(3H,m),1.34−1.41(1H,m),1.69−1.73(1H,m),1.80(3H,s),2.06(3H,s),2.09−2.23(4H,m),2.42−2.46(1H,m),2.66−2.72(1H,m),2.74−2.88(3H,m),3.34−3.49(2H,m),3.91−4.00(1H,m),4.16−4.19(1H,m),4.27−4.35(1H,m),4.30−4.33(1H,m),4.71−4.76(1H,m),4.95(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例143
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例40の工程4で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.27−1.29(3H,m),1.34−1.41(1H,m),1.69−1.73(1H,m),1.80(3H,s),2.06(3H,s),2.09−2.23(4H,m),2.42−2.46(1H,m),2.66−2.72(1H,m),2.74−2.88(3H,m),3.34−3.49(2H,m),3.91−4.00(1H,m),4.16−4.19(1H,m),4.27−4.35(1H,m),4.30−4.33(1H,m),4.71−4.76(1H,m),4.95(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例143
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2R,5S)−2−エチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例41の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=7.1Hz),1.33−1.40(1H,m),1.67−1.95(5H,m),1.81(3H,d,J=4.6Hz),2.74−2.82(1H,m),2.86−2.92(1H,m),3.19(1H,dd,J=13.2,3.2Hz),4.11−4.15(1H,m),4.64−4.68(1H,m),4.95(1H,s),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.86−6.90(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12−7.20(4H,m),7.61(1H,td,J=7.6,1.9Hz),8.56(1H,d,J=4.2Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例144
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例41の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=7.1Hz),1.33−1.40(1H,m),1.67−1.95(5H,m),1.81(3H,d,J=4.6Hz),2.74−2.82(1H,m),2.86−2.92(1H,m),3.19(1H,dd,J=13.2,3.2Hz),4.11−4.15(1H,m),4.64−4.68(1H,m),4.95(1H,s),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.86−6.90(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12−7.20(4H,m),7.61(1H,td,J=7.6,1.9Hz),8.56(1H,d,J=4.2Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例144
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2S,5S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例42の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.96(9H,m),1.06−1.09(3H,m),1.69−1.74(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.89(1H,m),1.94−2.14(4H,m),2.29(3H,s),2.60−2.66(2H,m),2.74−2.78(1H,m),2.95−3.03(1H,m),3.29−3.34(1H,m),3.59−3.65(1H,m),3.81−3.86(1H,m),3.98−4.02(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.83−4.88(1H,m),4.95(1H,s),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例145
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例42の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.96(9H,m),1.06−1.09(3H,m),1.69−1.74(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.89(1H,m),1.94−2.14(4H,m),2.29(3H,s),2.60−2.66(2H,m),2.74−2.78(1H,m),2.95−3.03(1H,m),3.29−3.34(1H,m),3.59−3.65(1H,m),3.81−3.86(1H,m),3.98−4.02(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.83−4.88(1H,m),4.95(1H,s),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例145
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.37(3H,s),2.42−2.49(1H,m),3.11(3H,s),3.13−3.19(2H,m),3.58−3.66(2H,m),4.67−4.73(1H,m),4.94(1H,s),6.70−6.72(2H,m),6.99−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例146
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.37(3H,s),2.42−2.49(1H,m),3.11(3H,s),3.13−3.19(2H,m),3.58−3.66(2H,m),4.67−4.73(1H,m),4.94(1H,s),6.70−6.72(2H,m),6.99−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:529,531.
実施例146
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2R,5S)−2−エチル−5−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例43で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.33−1.40(1H,m),1.64−1.76(3H,m),1.82(3H,s),1.86−1.94(2H,m),2.60(1H,dd,J=13.1,9.6Hz),2.77−2.84(1H,m),3.12(1H,dd,J=13.3,3.3Hz),4.15−4.19(1H,m),4.48−4.51(1H,m),4.97(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=6.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.13−7.16(4H,m),8.54(2H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例147
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例43で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.33−1.40(1H,m),1.64−1.76(3H,m),1.82(3H,s),1.86−1.94(2H,m),2.60(1H,dd,J=13.1,9.6Hz),2.77−2.84(1H,m),3.12(1H,dd,J=13.3,3.3Hz),4.15−4.19(1H,m),4.48−4.51(1H,m),4.97(1H,s),6.66(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=6.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.13−7.16(4H,m),8.54(2H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例147
(5R*,6S*)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例44の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.71(1H,d,J=6.8Hz),0.87−0.99(5H,m),0.99−1.33(6H,m),1.34−1.55(1H,m),1.57−1.98(4H,m),1.78(3H,s),2.02−2.43(4H,m),2.67−3.84(5H,m),3.90−4.20(1H,m),4.24−4.50(2H,m),4.75−5.03(3H,m),6.70(2H,d,J=6.3Hz),6.84−6.95(1H,m),7.01−7.10(4H,m).
MS(FAB)m/z:714.
実施例148
参考例44の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.71(1H,d,J=6.8Hz),0.87−0.99(5H,m),0.99−1.33(6H,m),1.34−1.55(1H,m),1.57−1.98(4H,m),1.78(3H,s),2.02−2.43(4H,m),2.67−3.84(5H,m),3.90−4.20(1H,m),4.24−4.50(2H,m),4.75−5.03(3H,m),6.70(2H,d,J=6.3Hz),6.84−6.95(1H,m),7.01−7.10(4H,m).
MS(FAB)m/z:714.
実施例148
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例45の工程8で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.96(6H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.17−2.24(6H,m),1.83(3H,s),2.12(3H,s),2.33−4.51(8H,m),4.92−5.06(2H,m),5.42(1H,s),6.59−6.61(1H,m),6.79−6.85(2H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:714.
実施例149
参考例45の工程8で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.96(6H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.17−2.24(6H,m),1.83(3H,s),2.12(3H,s),2.33−4.51(8H,m),4.92−5.06(2H,m),5.42(1H,s),6.59−6.61(1H,m),6.79−6.85(2H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:714.
実施例149
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例147で得た化合物(60mg)を光学活性カラムで分離し、標記化合物(27.2mg,45%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.98(5H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.07−1.34(3H,m),1.35−1.48(1H,m),1.58−1.97(6H,m),2.03−2.46(5H,m),2.66−2.99(2H,m),3.09−3.25(1H,m),3.27−3.81(2H,m),3.88−4.11(1H,m),4.27−4.49(3H,m),4.74−5.04(3H,m),6.66−6.73(2H,m),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.01−7.10(4H,m).
MS(FAB)m/z:714,716.
実施例150
実施例147で得た化合物(60mg)を光学活性カラムで分離し、標記化合物(27.2mg,45%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−0.98(5H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.07−1.34(3H,m),1.35−1.48(1H,m),1.58−1.97(6H,m),2.03−2.46(5H,m),2.66−2.99(2H,m),3.09−3.25(1H,m),3.27−3.81(2H,m),3.88−4.11(1H,m),4.27−4.49(3H,m),4.74−5.04(3H,m),6.66−6.73(2H,m),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.01−7.10(4H,m).
MS(FAB)m/z:714,716.
実施例150
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例46の工程7で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.88(6H,m),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.07−1.95(9H,m),1.74(3H,s),2.11(3H,s),2.16−2.40(1H,m),2.75−2.93(2H,m),3.15−3.74(2H,m),3.91−4.04(1H,m),4.28−4.44(2H,m),4.79−5.05(2H,m),5.14(1H,s),6.76(1H,d,J=11.2Hz),6.90−6.93(3H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.66−7.72(1H,m).
MS(ESI)m/z:714.
実施例151
参考例46の工程7で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.88(6H,m),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.07−1.95(9H,m),1.74(3H,s),2.11(3H,s),2.16−2.40(1H,m),2.75−2.93(2H,m),3.15−3.74(2H,m),3.91−4.04(1H,m),4.28−4.44(2H,m),4.79−5.05(2H,m),5.14(1H,s),6.76(1H,d,J=11.2Hz),6.90−6.93(3H,m),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.66−7.72(1H,m).
MS(ESI)m/z:714.
実施例151
工程1:tert−ブチル (5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例47で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.82(3H,s),2.20−2.25(1H,m),2.35−2.53(3H,m),2.64−2.69(1H,m),4.70(1H,d,J=7.8Hz),4.98(1H,s),5.11−5.14(1H,m),6.67(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:625.
工程2:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.75(3H,s),2.13−2.18(1H,m),2.24−2.34(2H,m),2.42−2.47(1H,m),2.64−2.71(1H,m),4.72−4.74(1H,m),5.08−5.11(1H,m),5.51(1H,s),6.83(2H,d,J=7.3Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:569.
工程3:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.01−2.08(1H,m),2.29−2.36(1H,m),2.45−2.52(1H,m),2.58−2.63(1H,m),2.69−2.76(1H,m),2.93(3H,s),3.13(3H,s),4.96(1H,s),5.11−5.14(1H,m),5.19(1H,d,J=7.1Hz),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:596.
実施例152
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例47で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.82(3H,s),2.20−2.25(1H,m),2.35−2.53(3H,m),2.64−2.69(1H,m),4.70(1H,d,J=7.8Hz),4.98(1H,s),5.11−5.14(1H,m),6.67(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:625.
工程2:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.75(3H,s),2.13−2.18(1H,m),2.24−2.34(2H,m),2.42−2.47(1H,m),2.64−2.71(1H,m),4.72−4.74(1H,m),5.08−5.11(1H,m),5.51(1H,s),6.83(2H,d,J=7.3Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:569.
工程3:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.01−2.08(1H,m),2.29−2.36(1H,m),2.45−2.52(1H,m),2.58−2.63(1H,m),2.69−2.76(1H,m),2.93(3H,s),3.13(3H,s),4.96(1H,s),5.11−5.14(1H,m),5.19(1H,d,J=7.1Hz),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:596.
実施例152
工程1:エチル (5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにエチル (5S)−5−シアノ−L−プロリナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.13−2.18(1H,m),2.22−2.27(1H,m),2.31−2.40(1H,m),2.46−2.53(1H,m),2.64−2.71(1H,m),4.15−4.22(2H,m),4.80−4.83(1H,m),4.98(1H,s),5.12−5.15(1H,m),6.66(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:597.
工程2:エチル (5S)−5−(アミノメチル)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリナート
上記工程1で得た化合物(100mg,0.17mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、塩化コバルト(II)(22mg,0.17mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(34mg,0.90mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=50:1)より精製して、標記化合物(99mg,94%)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.96(3H,m),1.02−1.05(3H,m),1.25−1.29(3H,m),1.80(3H,s),1.93−2.02(2H,m),2.12−2.20(1H,m),2.33−2.37(1H,m),2.68(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),2.69−2.77(1H,m),2.90−2.95(1H,m),3.67−3.75(1H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.35−4.40(1H,m),4.95(1H,s),6.65(2H,d,J=8.1Hz),7.02(7H,d,J=8.5Hz),7.12(7H,d,J=8.8Hz).
工程3:エチル (5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−L−プロリナート
上記工程2で得た化合物(99mg,0.16mmol)を1,4−ジオキサン(4.00ml)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(124μl,1.6mmol)、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(84mg,0.4mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)より精製して標記化合物(45mg,45%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.95(3H,m),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.79(3H,s),2.03−2.13(3H,m),2.24−2.34(3H,m),2.28(6H,s),2.75−2.82(1H,m),3.65−3.72(1H,m),4.07−4.18(2H,m),4.45−4.50(1H,m),4.95(1H,s),6.67−6.69(2H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−L−プロリン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.71(3H,s),1.89−1.97(4H,m),2.17(6H,s),2.22−2.31(2H,m),2.76−2.81(1H,m),4.26−4.29(1H,m),4.48−4.52(1H,m),5.45(1H,s),6.84−6.88(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=10.0Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:601.
工程5:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程4で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.88(3H,m),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.47−1.63(2H,m),1.78(3H,s),1.86−1.91(1H,m),2.13−2.30(3H,m),2.34(6H,brs),2.88(3H,brs),2.89−2.93(1H,m),3.11(3H,brs),4.52−4.58(1H,m),4.95(1H,s),5.00−5.05(1H,m),6.67(2H,d,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:628.
実施例153
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにエチル (5S)−5−シアノ−L−プロリナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.13−2.18(1H,m),2.22−2.27(1H,m),2.31−2.40(1H,m),2.46−2.53(1H,m),2.64−2.71(1H,m),4.15−4.22(2H,m),4.80−4.83(1H,m),4.98(1H,s),5.12−5.15(1H,m),6.66(2H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:597.
工程2:エチル (5S)−5−(アミノメチル)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリナート
上記工程1で得た化合物(100mg,0.17mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、塩化コバルト(II)(22mg,0.17mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(34mg,0.90mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=50:1)より精製して、標記化合物(99mg,94%)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.96(3H,m),1.02−1.05(3H,m),1.25−1.29(3H,m),1.80(3H,s),1.93−2.02(2H,m),2.12−2.20(1H,m),2.33−2.37(1H,m),2.68(1H,dd,J=12.8,7.9Hz),2.69−2.77(1H,m),2.90−2.95(1H,m),3.67−3.75(1H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.35−4.40(1H,m),4.95(1H,s),6.65(2H,d,J=8.1Hz),7.02(7H,d,J=8.5Hz),7.12(7H,d,J=8.8Hz).
工程3:エチル (5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−L−プロリナート
上記工程2で得た化合物(99mg,0.16mmol)を1,4−ジオキサン(4.00ml)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(124μl,1.6mmol)、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(84mg,0.4mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)より精製して標記化合物(45mg,45%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−0.95(3H,m),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.79(3H,s),2.03−2.13(3H,m),2.24−2.34(3H,m),2.28(6H,s),2.75−2.82(1H,m),3.65−3.72(1H,m),4.07−4.18(2H,m),4.45−4.50(1H,m),4.95(1H,s),6.67−6.69(2H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−L−プロリン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.71(3H,s),1.89−1.97(4H,m),2.17(6H,s),2.22−2.31(2H,m),2.76−2.81(1H,m),4.26−4.29(1H,m),4.48−4.52(1H,m),5.45(1H,s),6.84−6.88(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=10.0Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:601.
工程5:(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程4で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.88(3H,m),1.10(3H,d,J=7.1Hz),1.47−1.63(2H,m),1.78(3H,s),1.86−1.91(1H,m),2.13−2.30(3H,m),2.34(6H,brs),2.88(3H,brs),2.89−2.93(1H,m),3.11(3H,brs),4.52−4.58(1H,m),4.95(1H,s),5.00−5.05(1H,m),6.67(2H,d,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:628.
実施例153
(2S,5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例151の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.05(6H,m),1.14−1.20(3H,m),1.81(3H,s),2.06−2.09(2H,m),2.10(3H,s),2.34−2.45(2H,m),2.64−2.73(2H,m),2.90−2.95(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.45−3.49(1H,m),3.70−3.74(1H,m),3.95−4.00(1H,m),4.27−4.32(1H,m),4.96(1H,s),5.10−5.13(1H,m),5.21(1H,d,J=7.8Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:693.
実施例154
実施例151の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.05(6H,m),1.14−1.20(3H,m),1.81(3H,s),2.06−2.09(2H,m),2.10(3H,s),2.34−2.45(2H,m),2.64−2.73(2H,m),2.90−2.95(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.45−3.49(1H,m),3.70−3.74(1H,m),3.95−4.00(1H,m),4.27−4.32(1H,m),4.96(1H,s),5.10−5.13(1H,m),5.21(1H,d,J=7.8Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:693.
実施例154
工程1:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例47で得た化合物(異性体B)を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),1.82(3H,s),2.27−2.41(4H,m),2.73−2.81(1H,m),4.59−4.62(1H,m),4.87(1H,t,J=6.6Hz),5.01(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:625.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.10−2.23(2H,m),2.35−2.44(2H,m),2.66−2.73(1H,m),4.63−4.66(1H,m),4.92−4.96(1H,m),5.70(1H,s),6.86−6.88(2H,m),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:569.
工程3:(2R,5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボニトリル
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−0.93(6H,m),1.19−1.22(3H,m),1.82(3H,s),2.09(3H,s),2.12−2.17(1H,m),2.22−2.28(2H,m),2.40−2.46(1H,m),2.58−2.68(2H,m),2.90−2.98(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.44−3.51(1H,m),3.59−3.66(1H,m),3.94−3.98(1H,m),4.38−4.41(1H,m),4.93−4.98(2H,m),5.02(1H,s),6.72(2H,d,J=7.1Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:693.
実施例155
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例47で得た化合物(異性体B)を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),1.51(9H,s),1.82(3H,s),2.27−2.41(4H,m),2.73−2.81(1H,m),4.59−4.62(1H,m),4.87(1H,t,J=6.6Hz),5.01(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:625.
工程2:(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−シアノ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.10−2.23(2H,m),2.35−2.44(2H,m),2.66−2.73(1H,m),4.63−4.66(1H,m),4.92−4.96(1H,m),5.70(1H,s),6.86−6.88(2H,m),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:569.
工程3:(2R,5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボニトリル
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−0.93(6H,m),1.19−1.22(3H,m),1.82(3H,s),2.09(3H,s),2.12−2.17(1H,m),2.22−2.28(2H,m),2.40−2.46(1H,m),2.58−2.68(2H,m),2.90−2.98(1H,m),3.17−3.22(1H,m),3.44−3.51(1H,m),3.59−3.66(1H,m),3.94−3.98(1H,m),4.38−4.41(1H,m),4.93−4.98(2H,m),5.02(1H,s),6.72(2H,d,J=7.1Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:693.
実施例155
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−ブロモフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例48の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−2.40(18H,m),1.79(3H,s),2.12(3H,s),2.70−2.96(2H,m),3.12−4.44(7H,m),4.78−5.02(2H,m),6.60−6.63(2H,m),7.03(2H,d,J=8.3Hz),7.13−7.17(4H,m).
実施例156
参考例48の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−2.40(18H,m),1.79(3H,s),2.12(3H,s),2.70−2.96(2H,m),3.12−4.44(7H,m),4.78−5.02(2H,m),6.60−6.63(2H,m),7.03(2H,d,J=8.3Hz),7.13−7.17(4H,m).
実施例156
(2S,5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例151の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.12(9H,m),1.81(3H,s),2.15−2.26(2H,m),2.30(3H,s),2.45−2.56(2H,m),2.69−2.93(3H,m),3.42−3.48(1H,m),3.63−3.72(2H,m),4.14(1H,d,J=13.7Hz),4.33(1H,d,J=12.2Hz),4.96(1H,s),5.13(1H,d,J=7.3Hz),5.19(1H,d,J=8.1Hz),6.66(2H,d,J=7.6Hz),7.01−7.05(6H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:665.
実施例157
実施例151の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.12(9H,m),1.81(3H,s),2.15−2.26(2H,m),2.30(3H,s),2.45−2.56(2H,m),2.69−2.93(3H,m),3.42−3.48(1H,m),3.63−3.72(2H,m),4.14(1H,d,J=13.7Hz),4.33(1H,d,J=12.2Hz),4.96(1H,s),5.13(1H,d,J=7.3Hz),5.19(1H,d,J=8.1Hz),6.66(2H,d,J=7.6Hz),7.01−7.05(6H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:665.
実施例157
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例37の工程10で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.12−2.33(10H,m),1.80(3H,s),2.12(3H,s),2.74−3.73(4H,m),3.94−4.43(2H,m),4.80−5.02(1H,m),4.95(1H,s),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:740.
実施例158
参考例37の工程10で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−0.96(6H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.12−2.33(10H,m),1.80(3H,s),2.12(3H,s),2.74−3.73(4H,m),3.94−4.43(2H,m),4.80−5.02(1H,m),4.95(1H,s),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:740.
実施例158
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例50の工程6で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93−0.96(6H,m),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.14−1.91(5H,m),1.53(3H,brs),1.80(3H,brs),2.05−2.36(2H,m),2.12(3H,brs),2.74−3.73(4H,m),4.00−4.38(2H,m),4.81−5.03(2H,m),4.93(1H,s),6.48−6.54(2H,m),7.17−7.04(5H,m).
MS(ESI)m/z:714.
実施例159
参考例50の工程6で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例97で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93−0.96(6H,m),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.14−1.91(5H,m),1.53(3H,brs),1.80(3H,brs),2.05−2.36(2H,m),2.12(3H,brs),2.74−3.73(4H,m),4.00−4.38(2H,m),4.81−5.03(2H,m),4.93(1H,s),6.48−6.54(2H,m),7.17−7.04(5H,m).
MS(ESI)m/z:714.
実施例159
工程1:(5S)−5−(アミノカルボニル)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリン
実施例151の工程1で得た化合物(300mg,0.48mmol)をエタノール(10ml)に懸濁し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、70℃で16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さに氷水(10ml)を加え溶解し、1規定塩酸水溶液(2ml)を加え析出した固体をろ取した。60℃で減圧乾燥して標記化合物を含む無色固体を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程2:(2S,5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.22−1.27(3H,m),1.78(3H,s),2.02−2.06(1H,m),2.11(3H,s),2.16−2.26(2H,m),2.34−2.39(1H,m),2.56−2.61(1H,m),2.91−3.00(1H,m),3.19−3.28(1H,m),3.55−3.72(1H,m),4.02−4.06(1H,m),4.35−4.58(3H,m),4.84−4.94(2H,m),5.52(1H,s),6.68(2H,d,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=9.5Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),9.34−9.47(2H,m).
MS(ESI)m/z:711.
実施例160
実施例151の工程1で得た化合物(300mg,0.48mmol)をエタノール(10ml)に懸濁し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、70℃で16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さに氷水(10ml)を加え溶解し、1規定塩酸水溶液(2ml)を加え析出した固体をろ取した。60℃で減圧乾燥して標記化合物を含む無色固体を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程2:(2S,5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.22−1.27(3H,m),1.78(3H,s),2.02−2.06(1H,m),2.11(3H,s),2.16−2.26(2H,m),2.34−2.39(1H,m),2.56−2.61(1H,m),2.91−3.00(1H,m),3.19−3.28(1H,m),3.55−3.72(1H,m),4.02−4.06(1H,m),4.35−4.58(3H,m),4.84−4.94(2H,m),5.52(1H,s),6.68(2H,d,J=6.8Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=9.5Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),9.34−9.47(2H,m).
MS(ESI)m/z:711.
実施例160
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−[((2R,5S)−2−エチル−5−{[(3R)−3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル)カルボニル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例49の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.21−1.24(3H,m),1.38−1.45(1H,m),1.73−1.76(1H,m),1.79(3H,s),1.81−1.86(2H,m),2.14−2.18(1H,m),2.34−2.38(1H,m),2.73−2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.94−2.99(1H,m),3.27−3.30(1H,m),3.43−3.47(1H,m),3.58−3.62(1H,m),4.01−4.03(1H,m),413−4.15(1H,m),4.28−4.33(2H,m),4.94(1H,s),4.94−4.98(1H,m),6.68(2H,d,J=8.1Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:732.
実施例161
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例49の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=6.6Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.21−1.24(3H,m),1.38−1.45(1H,m),1.73−1.76(1H,m),1.79(3H,s),1.81−1.86(2H,m),2.14−2.18(1H,m),2.34−2.38(1H,m),2.73−2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.94−2.99(1H,m),3.27−3.30(1H,m),3.43−3.47(1H,m),3.58−3.62(1H,m),4.01−4.03(1H,m),413−4.15(1H,m),4.28−4.33(2H,m),4.94(1H,s),4.94−4.98(1H,m),6.68(2H,d,J=8.1Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:732.
実施例161
工程1:tert−ブチル 3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例51の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3:60℃)δ:0.88−0.91(3H,m),1.01−1.05(3H,m),1.18−1.32(6H,m),1.45(9H,s),1.81(3H,s),2.45(1H,m),3.45(1H,m),4.02−4.19(3H,m),4.30−4.36(2H,m),4.92(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
工程2:(5R,6S)−N−アゼチジン−3−イル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.17−1.30(6H,m),1.80(3H,s),2.40(1H,m),3.38−3.51(2H,m),3.63(1H,m),4.16−4.24(2H,m),4.92(1H,s),6.69−6.71(2H,m),6.98−7.11(6H,m).
工程3:(5R,6S)−N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(305mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(0.12ml,0.84mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、無水酢酸(58μl,0.62mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物(229mg,70%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88 and 0.91(total 3H,each d,J=7.1Hz),1.05 and 1.09(tota l3H,each d,J=7.1Hz),1.22 and 1.25(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.29 and 1.31(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.81 and 1.83(total 3H,each s),1.90 and 1.91(total 3H,each s),2.41−2.50(1H,m),410−4.32(4H,m),4.44−4.50(1H,m),4.63−4.70(1H,m),4.96 and 4.97(total 1H,each s),6.69−6.76(2H,m),7.03−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例162
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例51の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3:60℃)δ:0.88−0.91(3H,m),1.01−1.05(3H,m),1.18−1.32(6H,m),1.45(9H,s),1.81(3H,s),2.45(1H,m),3.45(1H,m),4.02−4.19(3H,m),4.30−4.36(2H,m),4.92(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
工程2:(5R,6S)−N−アゼチジン−3−イル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.17−1.30(6H,m),1.80(3H,s),2.40(1H,m),3.38−3.51(2H,m),3.63(1H,m),4.16−4.24(2H,m),4.92(1H,s),6.69−6.71(2H,m),6.98−7.11(6H,m).
工程3:(5R,6S)−N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(305mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(0.12ml,0.84mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、無水酢酸(58μl,0.62mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、標記化合物(229mg,70%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88 and 0.91(total 3H,each d,J=7.1Hz),1.05 and 1.09(tota l3H,each d,J=7.1Hz),1.22 and 1.25(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.29 and 1.31(total 3H,each d,J=6.8Hz),1.81 and 1.83(total 3H,each s),1.90 and 1.91(total 3H,each s),2.41−2.50(1H,m),410−4.32(4H,m),4.44−4.50(1H,m),4.63−4.70(1H,m),4.96 and 4.97(total 1H,each s),6.69−6.76(2H,m),7.03−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例162
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.32(3H,s),2.37−2.53(5H,m),3.63(4H,t,J=4.5Hz),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),6.99−7.13(6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例163
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.32(3H,s),2.37−2.53(5H,m),3.63(4H,t,J=4.5Hz),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),6.99−7.13(6H,m).
MS(ESI)m/z:529,531.
実施例163
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.1Hz),1.82(3H,s),2.01−2.11(1H,m),2.17(1H,td,J=11.6,3.2Hz),2.31(3H,s),2.41−2.51(1H,m),2.73(1H,dd,J=12.8,10.4Hz),2.82(1H,dt,J=11.6,3.2Hz),3.18(1H,t,J=11.6Hz),3.97−4.18(2H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:543,545.
実施例164
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.1Hz),1.82(3H,s),2.01−2.11(1H,m),2.17(1H,td,J=11.6,3.2Hz),2.31(3H,s),2.41−2.51(1H,m),2.73(1H,dd,J=12.8,10.4Hz),2.82(1H,dt,J=11.6,3.2Hz),3.18(1H,t,J=11.6Hz),3.97−4.18(2H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:543,545.
実施例164
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−シス−(メチルアミノ)シクロブタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.99(3H,d,J=7.0Hz),1.82(3H,s),2.10−2.18(2H,m),2.41−2.48(1H,m),2.60−2.69(2H,m),3.02(3H,s),4.09−4.13(1H,m),4.16−4.23(1H,m),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:530,532.
実施例165
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−シス−(メチルアミノ)シクロブタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.0Hz),0.99(3H,d,J=7.0Hz),1.82(3H,s),2.10−2.18(2H,m),2.41−2.48(1H,m),2.60−2.69(2H,m),3.02(3H,s),4.09−4.13(1H,m),4.16−4.23(1H,m),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:530,532.
実施例165
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−トランス−(メチルアミノ)シクロブタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.20−2.26(1H,m),2.29−2.39(1H,m),2.41−2.55(3H,m),2.98(3H,s),4.47(1H,t,J=6.2Hz),4.95(1H,s),5.04−5.10(1H,m),6.72(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:530,532.
実施例166
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに3−トランス−(メチルアミノ)シクロブタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.20−2.26(1H,m),2.29−2.39(1H,m),2.41−2.55(3H,m),2.98(3H,s),4.47(1H,t,J=6.2Hz),4.95(1H,s),5.04−5.10(1H,m),6.72(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:530,532.
実施例166
工程1:tert−ブチル 1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−オキソ−L−プロリナート
実施例1の工程3で得た化合物(3.0g,6.7mmol)をトルエン(10ml)に懸濁し、塩化チオニル(1.0ml)を加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去後、得られた残さにトルエンを加え共沸した。テトラヒドロフラン、ヘキサンを加えて固化し、60℃で減圧乾燥して酸クロリド(3.5g)を淡橙色固体として得た。
また、別途tert−ブチル 5−オキソ−L−プロリナート(1.0g,5.4mmol)をトルエン(3ml)に懸濁し、トリエチルアミン(903μl,6.5mmol)を加え、100℃で1時間加熱還流した後、更にクロロトリメチルシラン(818μl,6.5mmol)のトルエン(1ml)溶液を同温で滴下し、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出物をろ去後、ろ液溶媒を減圧留去してN−シリル体(1.2g)を淡橙色油状物質として得た。
上記酸クロリド(1.17g,2.33mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、別途調製したN−シリル体、トリエチルアミン(974μl,6.99mmol)を加え、70℃で2日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)より精製した。酢酸エチル、ヘキサンを用いて固化し、60℃で減圧乾燥して標記化合物(586mg,41%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.9Hz),0.97(3H,d,J=6.9Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.03−2.11(1H,m),2.36−2.46(1H,m),2.53−2.62(1H,m),2.66−2.74(1H,m),2.83−2.91(1H,m),4.65(1H,dd,J=8.7,5.5Hz),5.01(1H,s),6.73(2H,d,J=8.7Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−オキソ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.81(3H,d,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.89(3H,s),1.95−2.03(1H,m),2.34−2.44(1H,m),2.60(2H,t,J=8.2Hz),2.79−2.86(1H,m),4.66(1H,dd,J=9.0,4.4Hz),5.99(1H,s),7.17−7.25(8H,m).
MS(ESI)m/z:558.
工程3:(5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.95(6H,m),1.19−1.23(3H,m),1.83(3H,s),2.00−2.05(1H,m),2.10(3H,s),2.28−2.34(1H,m),2.53−2.61(1H,m),2.76−2.87(2H,m),2.91−2.97(1H,m),3.19−3.26(1H,m),3.44−3.50(1H,m),3.61−3.66(1H,m),3.90−3.95(1H,m),4.36−4.45(2H,m),5.01(1H,s),5.12−5.16(1H,m),6.72(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.05(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例167
実施例1の工程3で得た化合物(3.0g,6.7mmol)をトルエン(10ml)に懸濁し、塩化チオニル(1.0ml)を加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去後、得られた残さにトルエンを加え共沸した。テトラヒドロフラン、ヘキサンを加えて固化し、60℃で減圧乾燥して酸クロリド(3.5g)を淡橙色固体として得た。
また、別途tert−ブチル 5−オキソ−L−プロリナート(1.0g,5.4mmol)をトルエン(3ml)に懸濁し、トリエチルアミン(903μl,6.5mmol)を加え、100℃で1時間加熱還流した後、更にクロロトリメチルシラン(818μl,6.5mmol)のトルエン(1ml)溶液を同温で滴下し、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出物をろ去後、ろ液溶媒を減圧留去してN−シリル体(1.2g)を淡橙色油状物質として得た。
上記酸クロリド(1.17g,2.33mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、別途調製したN−シリル体、トリエチルアミン(974μl,6.99mmol)を加え、70℃で2日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)より精製した。酢酸エチル、ヘキサンを用いて固化し、60℃で減圧乾燥して標記化合物(586mg,41%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.9Hz),0.97(3H,d,J=6.9Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.03−2.11(1H,m),2.36−2.46(1H,m),2.53−2.62(1H,m),2.66−2.74(1H,m),2.83−2.91(1H,m),4.65(1H,dd,J=8.7,5.5Hz),5.01(1H,s),6.73(2H,d,J=8.7Hz),7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−オキソ−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を、実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.81(3H,d,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.89(3H,s),1.95−2.03(1H,m),2.34−2.44(1H,m),2.60(2H,t,J=8.2Hz),2.79−2.86(1H,m),4.66(1H,dd,J=9.0,4.4Hz),5.99(1H,s),7.17−7.25(8H,m).
MS(ESI)m/z:558.
工程3:(5S)−5−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.95(6H,m),1.19−1.23(3H,m),1.83(3H,s),2.00−2.05(1H,m),2.10(3H,s),2.28−2.34(1H,m),2.53−2.61(1H,m),2.76−2.87(2H,m),2.91−2.97(1H,m),3.19−3.26(1H,m),3.44−3.50(1H,m),3.61−3.66(1H,m),3.90−3.95(1H,m),4.36−4.45(2H,m),5.01(1H,s),5.12−5.16(1H,m),6.72(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.05(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例167
(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例50の工程6で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.12(6H,m),1.17−1.27(6H,m),1.58−2.02(5H,m),2.09−2.42(5H,m),2.48−2.94(3H,m),3.37−3.77(4H,m),4.19−4.44(1H,m),4.50−4.61(1H,m),4.87−5.06(2H,m),6.43−6.57(2H,m),7.00−7.18(5H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例168
参考例50の工程6で得た化合物を、4−(L−プロリル)モルホリンの代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例97の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.12(6H,m),1.17−1.27(6H,m),1.58−2.02(5H,m),2.09−2.42(5H,m),2.48−2.94(3H,m),3.37−3.77(4H,m),4.19−4.44(1H,m),4.50−4.61(1H,m),4.87−5.06(2H,m),6.43−6.57(2H,m),7.00−7.18(5H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例168
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.13(3H,d,J=6.1Hz),1.34(3H,d,J=6.1Hz),1.82(3H,s),2.33−2.48(1H,m),2.63−2.79(2H,m),2.86(1H,dd,J=12.2,1.3Hz),2.95(1H,dd,J=12.2,4.2Hz),3.82−4.07(1H,m),4.33−4.53(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.12(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S,5S)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物(150mg,0.28mmol)のエタノール(4ml)溶液に、氷冷下1規定塩酸/エタノール溶液(0.5ml,0.5mmol)、1Mシアノトリヒドロほう酸ナトリウム/テトラヒドロフラン溶液,0.5ml,0.5mmol)、および35%ホルマリン水溶液(4.2μl,0.55mmol)を順次加え、徐々に室温に戻しながら18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で分離・精製し、目的とする画分を濃縮した。得られた残さにヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、標記化合物(77mg,50%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.79(3H,s),1.86−1.99(1H,m),2.13−2.31(1H,m),2.22(3H,s),2.34−2.41(1H,m),2.65(1H,d,J=11.7Hz),2.74−2.93(1H,m),3.68−4.03(1H,m),4.32−4.54(1H,m),4.91(1H,s),6.68(2H,d,J=8.1Hz),6.98−7.05(4H,m),7.09(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例169
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.13(3H,d,J=6.1Hz),1.34(3H,d,J=6.1Hz),1.82(3H,s),2.33−2.48(1H,m),2.63−2.79(2H,m),2.86(1H,dd,J=12.2,1.3Hz),2.95(1H,dd,J=12.2,4.2Hz),3.82−4.07(1H,m),4.33−4.53(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.12(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S,5S)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物(150mg,0.28mmol)のエタノール(4ml)溶液に、氷冷下1規定塩酸/エタノール溶液(0.5ml,0.5mmol)、1Mシアノトリヒドロほう酸ナトリウム/テトラヒドロフラン溶液,0.5ml,0.5mmol)、および35%ホルマリン水溶液(4.2μl,0.55mmol)を順次加え、徐々に室温に戻しながら18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で分離・精製し、目的とする画分を濃縮した。得られた残さにヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、標記化合物(77mg,50%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.79(3H,s),1.86−1.99(1H,m),2.13−2.31(1H,m),2.22(3H,s),2.34−2.41(1H,m),2.65(1H,d,J=11.7Hz),2.74−2.93(1H,m),3.68−4.03(1H,m),4.32−4.54(1H,m),4.91(1H,s),6.68(2H,d,J=8.1Hz),6.98−7.05(4H,m),7.09(2H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例169
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:654,656.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2R,5S)−2−メチル−5−{[(2S,5S)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.72−2.86(8H,m),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.06−1:14(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.25−1.34(3H,m),1.79(3H,s),2.23(3H,s),2.99−3.59(1H,m),4.15−4.69(2H,m),4.30(1H,s),4.82−5.08(1H,m),4.92(1H,s),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00(4H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668,670.
実施例170
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S,5S)−2,5−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:654,656.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2R,5S)−2−メチル−5−{[(2S,5S)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.72−2.86(8H,m),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.06−1:14(3H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.25−1.34(3H,m),1.79(3H,s),2.23(3H,s),2.99−3.59(1H,m),4.15−4.69(2H,m),4.30(1H,s),4.82−5.08(1H,m),4.92(1H,s),6.68(2H,d,J=8.3Hz),7.00(4H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668,670.
実施例170
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.19−1.21(3H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.65−1.71(1H,m),1.81(3H,s),1.83−1.87(1H,m),2.09(3H,s),2.20−2.25(1H,m),2.41−2.47(1H,m),2.69−2.76(1H,m),2.89−2.94(1H,m),3.14−3.20(1H,m),3.44−3.50(1H,m),3.69−3.75(1H,m),3.97−4.03(1H,m),4.31−4.37(1H,m),4.49−4.55(1H,m),4.84−4.88(1H,m),4.97(1H,s),5.00−5.02(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例171
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.19−1.21(3H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.65−1.71(1H,m),1.81(3H,s),1.83−1.87(1H,m),2.09(3H,s),2.20−2.25(1H,m),2.41−2.47(1H,m),2.69−2.76(1H,m),2.89−2.94(1H,m),3.14−3.20(1H,m),3.44−3.50(1H,m),3.69−3.75(1H,m),3.97−4.03(1H,m),4.31−4.37(1H,m),4.49−4.55(1H,m),4.84−4.88(1H,m),4.97(1H,s),5.00−5.02(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例171
(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.17−1.20(3H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.67−1.71(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.89(1H,m),2.10(3H,s),2.13−2.16(1H,m),2.28−2.32(1H,m),2.70−2.75(1H,m),2.90−2.93(1H,m),3.30−3.34(1H,m),3.65−3.69(1H,m),3.85−3.89(1H,m),4.05−4.09(1H,m),4.35−4.40(1H,m),4.53−4.57(1H,m),4.84−4.87(1H,m),4.95(1H,s),4.98−5.01(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例172
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−2−メチル−1−アセチルピペラジン塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.17−1.20(3H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.67−1.71(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.89(1H,m),2.10(3H,s),2.13−2.16(1H,m),2.28−2.32(1H,m),2.70−2.75(1H,m),2.90−2.93(1H,m),3.30−3.34(1H,m),3.65−3.69(1H,m),3.85−3.89(1H,m),4.05−4.09(1H,m),4.35−4.40(1H,m),4.53−4.57(1H,m),4.84−4.87(1H,m),4.95(1H,s),4.98−5.01(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例172
(5R,6S)−N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチル−N−メチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.90(3H,s),2.50(1H,m),3.11(3H,s),4.06(1H,dd,J=10.1,5.9Hz),4.15(1H,m),4.24(1H,m),4.39(1H,dt,J=16.4,7.3Hz),4.95(1H,s),4.97(1H,m),6.69−6.71(2H,m),7.00−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例173
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−アセチル−N−メチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.90(3H,s),2.50(1H,m),3.11(3H,s),4.06(1H,dd,J=10.1,5.9Hz),4.15(1H,m),4.24(1H,m),4.39(1H,dt,J=16.4,7.3Hz),4.95(1H,s),4.97(1H,m),6.69−6.71(2H,m),7.00−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例173
工程1:tert−ブチル(2S)−2−{[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例52で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.81(3H,s),2.21−2.23(2H,m),2.42(1H,m),3.50(1H,m),3.72−3.78(3H,m),4.33−4.36(2H,m),4.93(1H,s),6.69−6.71(2H,m),6.98−7.03(4H,m),7.07−7.10(2H,m).
工程2:(5R,6S)−N−{[(2S)−1−アセチルアゼチジン−2−イル]メチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
氷冷下、上記工程1で得た化合物(487mg,0.74mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液にトリフルオロ酢酸(4ml)を滴下し、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮し残さを1規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温下無水酢酸(48μl,0.51mmol)を滴下した。2時間撹拌後、反応混合液をジクロロメタンにて希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(113mg,26%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.83(3H,s),2.36−2.39(2H,m),3.69−3.72(2H,m),3.95(1H,m),4.01(1H,m),4.33−4.39(2H,m),4.93(1H,s),6.68−6.70(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.06−7.09(2H,m).
MS(ESI)m/z:599,560.
実施例174
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例52で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.81(3H,s),2.21−2.23(2H,m),2.42(1H,m),3.50(1H,m),3.72−3.78(3H,m),4.33−4.36(2H,m),4.93(1H,s),6.69−6.71(2H,m),6.98−7.03(4H,m),7.07−7.10(2H,m).
工程2:(5R,6S)−N−{[(2S)−1−アセチルアゼチジン−2−イル]メチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
氷冷下、上記工程1で得た化合物(487mg,0.74mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液にトリフルオロ酢酸(4ml)を滴下し、室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮し残さを1規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温下無水酢酸(48μl,0.51mmol)を滴下した。2時間撹拌後、反応混合液をジクロロメタンにて希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(113mg,26%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.81(3H,s),1.83(3H,s),2.36−2.39(2H,m),3.69−3.72(2H,m),3.95(1H,m),4.01(1H,m),4.33−4.39(2H,m),4.93(1H,s),6.68−6.70(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.06−7.09(2H,m).
MS(ESI)m/z:599,560.
実施例174
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N,5−ジメチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−L−プロリンアミド
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),2.25(1H,m),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.72(1H,m),3.01−3.35(5H,m),3.57−3.71(2H,m),4.53(1H,m),4.67(1H,m),4.91(1H,m),4.92(1H,s),6.68(2H,d,J=8.0Hz),7.00(5H,dd,J=8.5,8.0Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640,642.
実施例175
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),2.25(1H,m),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.72(1H,m),3.01−3.35(5H,m),3.57−3.71(2H,m),4.53(1H,m),4.67(1H,m),4.91(1H,m),4.92(1H,s),6.68(2H,d,J=8.0Hz),7.00(5H,dd,J=8.5,8.0Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640,642.
実施例175
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3S)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例53の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.98(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.60−1.71(2H,m),1.79(3H,s),1.81−1.86(1H,m),2.09−2.16(1H,m),2.30(3H,s),2.31−2.38(2H,m),2.69−2.85(3H,m),3.04−3.13(1H,m),3.36−3.44(1H,m),3.68−3.81(2H,m),4.25−4.32(1H,m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.99−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=6.8Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
実施例176
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例53の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.98(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.60−1.71(2H,m),1.79(3H,s),1.81−1.86(1H,m),2.09−2.16(1H,m),2.30(3H,s),2.31−2.38(2H,m),2.69−2.85(3H,m),3.04−3.13(1H,m),3.36−3.44(1H,m),3.68−3.81(2H,m),4.25−4.32(1H,m),4.52−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.99−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=6.8Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
実施例176
(5S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン
実施例166の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=7.3Hz),1.05−1.11(3H,m),1.48−1.55(1H,m),1.81(3H,s),1.97−2.05(1H,m),2.16−2.23(1H,m),2.30(3H,s),2.31−2.36(1H,m),2.51−2.59(1H,m),2.72−2.79(1H,m),2.83−2.89(1H,m),2.93−2.98(1H,m),3.43−3.49(1H,m),3.60−3.66(1H,m),4.20−4.25(1H,m),4.36−4.42(1H,m),4.98(1H,s),5.11−5.17(1H,m),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
実施例177
実施例166の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=7.3Hz),1.05−1.11(3H,m),1.48−1.55(1H,m),1.81(3H,s),1.97−2.05(1H,m),2.16−2.23(1H,m),2.30(3H,s),2.31−2.36(1H,m),2.51−2.59(1H,m),2.72−2.79(1H,m),2.83−2.89(1H,m),2.93−2.98(1H,m),3.43−3.49(1H,m),3.60−3.66(1H,m),4.20−4.25(1H,m),4.36−4.42(1H,m),4.98(1H,s),5.11−5.17(1H,m),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
実施例177
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにN−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)プロパン−2−アミンを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.91(9H,s),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.41(1H,m),3.36−3.42(2H,m),3.76−3.79(2H,m),4.36(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.02−7.06(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(170mg,0.262mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(0.29ml,0.290mmol)を滴下した。室温にて1時間撹拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(120mg,86%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.41(1H,m),3.49−3.50(2H,m),3.70−3.81(3H,m),4.41(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),7.03−7.05(4H,m),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
実施例178
1H−NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.91(9H,s),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.41(1H,m),3.36−3.42(2H,m),3.76−3.79(2H,m),4.36(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.02−7.06(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(170mg,0.262mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(0.29ml,0.290mmol)を滴下した。室温にて1時間撹拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(120mg,86%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.41(1H,m),3.49−3.50(2H,m),3.70−3.81(3H,m),4.41(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),7.03−7.05(4H,m),7.10(2H,d,J=8.8Hz).
実施例178
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例161の工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.31(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.42(3H,s),2.47(1H,m),3.36−3.39(2H,m),3.66−3.70(2H,m),4.17(1H,m),4.30(1H,m),4.95(1H,s),6.73(2H,d,J=8.1Hz),7.04−7.06(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例179
実施例161の工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.31(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.42(3H,s),2.47(1H,m),3.36−3.39(2H,m),3.66−3.70(2H,m),4.17(1H,m),4.30(1H,m),4.95(1H,s),6.73(2H,d,J=8.1Hz),7.04−7.06(4H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例179
2−{(2S)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}エタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例54の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−4.11(20H,m),0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,d,J=8.3Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.00(4H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:684.686.
実施例180
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例54の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−4.11(20H,m),0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,d,J=8.3Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),7.00(4H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:684.686.
実施例180
(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
参考例55の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1:13(9H,m),1.22−1.29(3H,m),1.62−2.04(6H,m),2.08−2.44(5H,m),2.52−2.97(3H,m),3.39−3.49(1H,m),3.62−3.81(1H,m),4.20−4.33(1H,m),4.34−4.47(1H,m),4.52−4.61(1H,m),4.96−5.07(1H,m),5.01(1H,s),6.82−6.89(2H,m),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.06−7.14(2H,m),7.26−7.33(2H,m).
MS(FAB)m/z:688.
実施例181
参考例55の工程10で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例31の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1:13(9H,m),1.22−1.29(3H,m),1.62−2.04(6H,m),2.08−2.44(5H,m),2.52−2.97(3H,m),3.39−3.49(1H,m),3.62−3.81(1H,m),4.20−4.33(1H,m),4.34−4.47(1H,m),4.52−4.61(1H,m),4.96−5.07(1H,m),5.01(1H,s),6.82−6.89(2H,m),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.06−7.14(2H,m),7.26−7.33(2H,m).
MS(FAB)m/z:688.
実施例181
工程1:(5R,6S)−N−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例56の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.11(6H,s),0.92(9H,s),0.93(3H,d,J=6.4Hz),0.96(3H,d,J=6.4Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.50−2.57(1H,m),3.26(1H,d,J=14.0Hz),3.38(1H,d,J=14.0Hz),3.82(2H,AB type d,J=10.0Hz),4.27(2H,dd,J=8.5,6.4Hz),4.35−4.42(1H,m),4.58(1H,d,J=6.4Hz),4.66(1H,d,J=6.4Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.9Hz),7.01−7.11(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),0.99(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.58(2H,AB type d,J=14.4Hz),3.77−3.82(3H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.51(2H,t,J=6.1Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:588,590.
実施例182
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例56の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.11(6H,s),0.92(9H,s),0.93(3H,d,J=6.4Hz),0.96(3H,d,J=6.4Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.50−2.57(1H,m),3.26(1H,d,J=14.0Hz),3.38(1H,d,J=14.0Hz),3.82(2H,AB type d,J=10.0Hz),4.27(2H,dd,J=8.5,6.4Hz),4.35−4.42(1H,m),4.58(1H,d,J=6.4Hz),4.66(1H,d,J=6.4Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.9Hz),7.01−7.11(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),0.99(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.58(2H,AB type d,J=14.4Hz),3.77−3.82(3H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.51(2H,t,J=6.1Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:588,590.
実施例182
工程1:(5R,6S)−N−[2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)エチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例57の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.05(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.32−2.43(1H,m),3.39−3.47(2H,m),3.54−3.58(2H,m),3.61−3.65(2H,m),3.78(2H,t,J=5.1Hz),4.31−4.37(1H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.5Hz),7.01−7.69(16H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),1.99(1H,br),2.36−2.43(1H,m),3.43−3.51(2H,m),3.57(2H,t,J=4.5Hz),3.64−3.67(2H,m),3.71−3.73(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:576,578.
実施例183
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例57の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.0Hz),1.05(9H,s),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.32−2.43(1H,m),3.39−3.47(2H,m),3.54−3.58(2H,m),3.61−3.65(2H,m),3.78(2H,t,J=5.1Hz),4.31−4.37(1H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.5Hz),7.01−7.69(16H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),1.99(1H,br),2.36−2.43(1H,m),3.43−3.51(2H,m),3.57(2H,t,J=4.5Hz),3.64−3.67(2H,m),3.71−3.73(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:576,578.
実施例183
工程1:tert−ブチル (3S,4S)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル (3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.26(1H,t,J=7.0Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.02(3H,s),3.22(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),3.25(1H,br),3.72−3.77(2H,m),4.37(1H,q,J=6.6Hz),4.63(1H,br),4.97(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.02−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:645,647.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(200mg,0.31mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え室温にて40分撹拌した。濃縮後、得られた残さをジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.045ml,0.32mmol)を加え室温にて10分撹拌した後、35%ホルマリン水溶液(0.055ml,0.64mmol)、酢酸(0.027ml,0.47mmol)およびトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(105mg,0.50mmol)を添加、室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルにて希釈し飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)より展開・精製した。エーテル/n−ヘキサンを加え析出した固体をろ取、乾燥させることにより、標記化合物(109mg,63%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.35(3H,s),2.41−2.53(2H,m),2.70−2.74(1H,m),2.82−2.87(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.08(3H,s),4.18−4.21(1H,m),4.42−4.45(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:559,561.
実施例184
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル (3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.26(1H,t,J=7.0Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.02(3H,s),3.22(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),3.25(1H,br),3.72−3.77(2H,m),4.37(1H,q,J=6.6Hz),4.63(1H,br),4.97(1H,s),6.70(2H,d,J=7.6Hz),7.02−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:645,647.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−N,6−ジメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(200mg,0.31mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え室温にて40分撹拌した。濃縮後、得られた残さをジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.045ml,0.32mmol)を加え室温にて10分撹拌した後、35%ホルマリン水溶液(0.055ml,0.64mmol)、酢酸(0.027ml,0.47mmol)およびトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(105mg,0.50mmol)を添加、室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルにて希釈し飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)より展開・精製した。エーテル/n−ヘキサンを加え析出した固体をろ取、乾燥させることにより、標記化合物(109mg,63%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.35(3H,s),2.41−2.53(2H,m),2.70−2.74(1H,m),2.82−2.87(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.08(3H,s),4.18−4.21(1H,m),4.42−4.45(1H,m),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:559,561.
実施例184
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−L−プロリンアミド
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.07(10H,m),1.41−1.43(2H,m),1.61−1.63(4H,m),1.73−1.79(5H,m),1.92−2.07(3H,m),2.24−2.28(4H,m),2.69−2.96(5H,m),4.39−4.43(2H,m),4.93−4.94(2H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,t,J=8.2Hz),7.14(2H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:682.
実施例185
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにN,1−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.07(10H,m),1.41−1.43(2H,m),1.61−1.63(4H,m),1.73−1.79(5H,m),1.92−2.07(3H,m),2.24−2.28(4H,m),2.69−2.96(5H,m),4.39−4.43(2H,m),4.93−4.94(2H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.01(4H,t,J=8.2Hz),7.14(2H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:682.
実施例185
{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−1−メチルピペラジン−2−イル}メタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに[(2R)−1−メチルピペラジン−2−イル]メタノール二塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.59−1.69(1H,m),1.75−1.87(1H,m),1.79(3H,s),2.09−4.26(13H,m),2.39(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.00−5.14(1H,m),6.68(2H,d,J=8.5Hz),6.97−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670,672.
実施例186
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに[(2R)−1−メチルピペラジン−2−イル]メタノール二塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.59−1.69(1H,m),1.75−1.87(1H,m),1.79(3H,s),2.09−4.26(13H,m),2.39(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.00−5.14(1H,m),6.68(2H,d,J=8.5Hz),6.97−7.03(4H,m),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:670,672.
実施例186
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−({(2S,5R)−2−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−イル}カルボニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.07−1:15(6H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.69(1H,m),1.79(3H,s),1.83−1.88(1H,m),2.22−2.39(2H,m),2.72−2.78(1H,m),2.87−2.96(2H,m),3.20−3.27(1H,m),3.38−3.55(3H,m),4.52−4.56(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.04(1H,m),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(5H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例187
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.07−1:15(6H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.69(1H,m),1.79(3H,s),1.83−1.88(1H,m),2.22−2.39(2H,m),2.72−2.78(1H,m),2.87−2.96(2H,m),3.20−3.27(1H,m),3.38−3.55(3H,m),4.52−4.56(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.04(1H,m),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.01(5H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例187
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2R,5S)−2−メチル−5−[(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例186で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95−1.02(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.61−1.67(1H,m),1.79(3H,s),1.82−1.86(1H,m),2.24(3H,s),2.26−2.36(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.73−2.76(1H,m),3.18−3.34(2H,m),3.47−3.65(4H,m),4.51−4.56(1H,m),4.93(1H,s),5.02−5.05(1H,m),6.68(2H,d,J=7.8Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例188
実施例186で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95−1.02(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.61−1.67(1H,m),1.79(3H,s),1.82−1.86(1H,m),2.24(3H,s),2.26−2.36(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.73−2.76(1H,m),3.18−3.34(2H,m),3.47−3.65(4H,m),4.51−4.56(1H,m),4.93(1H,s),5.02−5.05(1H,m),6.68(2H,d,J=7.8Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例188
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−エチル−1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.97(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.63−1.67(2H,m),1.79(3H,s),1.84−1.87(1H,m),2.18−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.72−3.02(3H,m),3.39−3.46(1H,m),3.67−3.72(2H,m),4.24−4.30(2H,m),4.50−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.98−5.02(1H,m),6.68(2H,d,J=7.6Hz),7.01(4H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例189
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−2−エチル−1−メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−0.97(6H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.63−1.67(2H,m),1.79(3H,s),1.84−1.87(1H,m),2.18−2.26(3H,m),2.29(3H,s),2.72−3.02(3H,m),3.39−3.46(1H,m),3.67−3.72(2H,m),4.24−4.30(2H,m),4.50−4.57(1H,m),4.93(1H,s),4.98−5.02(1H,m),6.68(2H,d,J=7.6Hz),7.01(4H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例189
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N−メチル−N−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−L−プロリンアミド
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例58で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.94(8H,m),1.04(3H,dd,J=6.7,3.1Hz),1.25−1.40(3H,m),1.78−1.80(6H,m),2.22−2.31(6H,m),2.72−2.89(4H,m),3.09(2H,s),4.36−4.39(1H,m),4.92−4.95(2H,m),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.14(2H,d,J=6.3Hz).
MS(FAB)m/z:668.
実施例190
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例58で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−0.94(8H,m),1.04(3H,dd,J=6.7,3.1Hz),1.25−1.40(3H,m),1.78−1.80(6H,m),2.22−2.31(6H,m),2.72−2.89(4H,m),3.09(2H,s),4.36−4.39(1H,m),4.92−4.95(2H,m),6.66(2H,d,J=8.5Hz),7.02(4H,dd,J=8.5,5.9Hz),7.14(2H,d,J=6.3Hz).
MS(FAB)m/z:668.
実施例190
(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−エチル−N−メチル−N−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−L−プロリンアミド
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例59で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−1.04(10H,m),1.31−1.41(3H,m),1.58−1.60(2H,m),1.78−1.80(5H,m),2.26−2.89(9H,m),3.10−3.13(2H,m),4.35−4.38(2H,m),4.92−4.95(2H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.02(4H,dd,J=8.2,6.5Hz),7.13−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:668.
実施例191
実施例103の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例59で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88−1.04(10H,m),1.31−1.41(3H,m),1.58−1.60(2H,m),1.78−1.80(5H,m),2.26−2.89(9H,m),3.10−3.13(2H,m),4.35−4.38(2H,m),4.92−4.95(2H,m),6.67(2H,d,J=8.3Hz),7.02(4H,dd,J=8.2,6.5Hz),7.13−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:668.
実施例191
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例60の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.05(7H,m),1.25−1.28(6H,m),1.51−1.56(5H,m),1.82−1.85(4H,m),2.23−2.40(5H,m),2.69−2.72(2H,m),4.00−4.28(1H,m),4.55(1H,m),4.94−5.00(2H,m),6.68−6.69(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.13−7.15(2H,m).
MS(FAB)m/z:654.
実施例192
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例60の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.05(7H,m),1.25−1.28(6H,m),1.51−1.56(5H,m),1.82−1.85(4H,m),2.23−2.40(5H,m),2.69−2.72(2H,m),4.00−4.28(1H,m),4.55(1H,m),4.94−5.00(2H,m),6.68−6.69(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.13−7.15(2H,m).
MS(FAB)m/z:654.
実施例192
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3S)−4−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例61で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.77−4.29(14H,m),0.89(3H,t,J=6.5Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.01(1H,d,J=7.1Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),6.96−7.03(4H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例193
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例61で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,70℃)δ:0.77−4.29(14H,m),0.89(3H,t,J=6.5Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.79(3H,s),4.48−4.59(1H,m),4.92(1H,s),5.01(1H,d,J=7.1Hz),6.68(2H,d,J=8.3Hz),6.96−7.03(4H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例193
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例62の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.24(3H,m),1.26−1.29(3H,m),1.83(3H,s),2.39−2.46(1H,m),3.23(3H,s),3.42−3.45(2H,m),3.55−3.62(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:641,643.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(620mg,0.966mmol)のメタノール(15ml)/水(1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(140mg,1.0mmol)を加え室温にて14時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(505mg,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.38−2.44(1H,m),2.47(3H,s),3.35−3.38(2H,m),4.36−4.39(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:544,546.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),1.02(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.29(6H,s),2.37−2.44(1H,m),2.46−2.50(2H,m),3.32−3.43(2H,m),4.33−4.40(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:559,561.
実施例194
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例62の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.18−1.24(3H,m),1.26−1.29(3H,m),1.83(3H,s),2.39−2.46(1H,m),3.23(3H,s),3.42−3.45(2H,m),3.55−3.62(2H,m),4.35−4.41(1H,m),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:641,643.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(620mg,0.966mmol)のメタノール(15ml)/水(1.5ml)溶液に、炭酸カリウム(140mg,1.0mmol)を加え室温にて14時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(505mg,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.38−2.44(1H,m),2.47(3H,s),3.35−3.38(2H,m),4.36−4.39(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:544,546.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),1.02(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.29(6H,s),2.37−2.44(1H,m),2.46−2.50(2H,m),3.32−3.43(2H,m),4.33−4.40(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:559,561.
実施例194
tert−ブチル 3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル 3−(エチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.84(3H,s),2.47(1H,m),3.59−3.63(2H,m),3.99−4.01(2H,m),4.18−4.26(2H,m),4.77(1H,m),4.97(1H,s),6.73(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.12(6H,m).
実施例195
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル 3−(エチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.84(3H,s),2.47(1H,m),3.59−3.63(2H,m),3.99−4.01(2H,m),4.18−4.26(2H,m),4.77(1H,m),4.97(1H,s),6.73(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.12(6H,m).
実施例195
工程1:(5R,6S)−N−アゼチジン−3−イル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例194で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.44(1H,m),3.57−3.66(2H,m),3.72−3.85(4H,m),4.88(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.02−7.12(6H,m).
工程2:N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例161の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,td,J=7.0,2.1Hz),1.82(3H,s),1.90 and 1.91(total 3H,each s),2.49(1H,m),3.54(1H,m),3.66(1H,m),4.09−4.29(3H,m),4.41(1H,m),4.71(1H,m),4.96(1H,s),6.68−6.75(2H,m),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例196
実施例194で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.44(1H,m),3.57−3.66(2H,m),3.72−3.85(4H,m),4.88(1H,m),4.95(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.02−7.12(6H,m).
工程2:N−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例161の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,td,J=7.0,2.1Hz),1.82(3H,s),1.90 and 1.91(total 3H,each s),2.49(1H,m),3.54(1H,m),3.66(1H,m),4.09−4.29(3H,m),4.41(1H,m),4.71(1H,m),4.96(1H,s),6.68−6.75(2H,m),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例196
5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例195の工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.37(3H,s),2.43(1H,m),3.01−3.06(2H,m),3.54−3.63(2H,m),3.66−3.74(2H,m),4.57(1H,m),4.94(1H,s),6.68−6.76(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:543.
実施例197
実施例195の工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.37(3H,s),2.43(1H,m),3.01−3.06(2H,m),3.54−3.63(2H,m),3.66−3.74(2H,m),4.57(1H,m),4.94(1H,s),6.68−6.76(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:543.
実施例197
5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例195の工程2で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに1−エトキシシクロプロピルトリメチルシランを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.84(2H,m),0.92−1.06(7H,m),1.13(3H,td,J=7.1,2.2Hz),1.82(3H,s),2.63−2.74(2H,m),2.76−2.95(2H,m),3.31−3.47(2H,m),3.60−3.76(2H,m),4.98(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.14(6H,m).
MS(ESI)m/z:569.
実施例198
実施例195の工程2で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに1−エトキシシクロプロピルトリメチルシランを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.84(2H,m),0.92−1.06(7H,m),1.13(3H,td,J=7.1,2.2Hz),1.82(3H,s),2.63−2.74(2H,m),2.76−2.95(2H,m),3.31−3.47(2H,m),3.60−3.76(2H,m),4.98(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.14(6H,m).
MS(ESI)m/z:569.
実施例198
5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[1−(ジメチルcarbamoイル)アゼチジン−3−イル]−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
氷冷下、実施例195の工程2で得た化合物(200mg,0.337mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、トリエチルアミン(80μl,0.57mmol)およびN,N−ジメチルカルバモイルクロライド(38μl,0.42mmol)を加えた。1時間撹拌後、クロロホルムにて抽出し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルにて固化させ、標記化合物(205mg,91%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.48(1H,m),2.88(6H,s),3.58−3.64(2H,m),3.96−4.02(2H,m),4.17−4.26(2H,m),4.73(1H,m),4.97(1H,s),6.69−6.72(2H,m),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:600,602.
実施例199
氷冷下、実施例195の工程2で得た化合物(200mg,0.337mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、トリエチルアミン(80μl,0.57mmol)およびN,N−ジメチルカルバモイルクロライド(38μl,0.42mmol)を加えた。1時間撹拌後、クロロホルムにて抽出し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルにて固化させ、標記化合物(205mg,91%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.48(1H,m),2.88(6H,s),3.58−3.64(2H,m),3.96−4.02(2H,m),4.17−4.26(2H,m),4.73(1H,m),4.97(1H,s),6.69−6.72(2H,m),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:600,602.
実施例199
工程1:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−エチル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
エチル 2−クロロ−3−オキソペンタノアート(1.48g,8.30mmol)のエタノール(50ml)溶液に、(4S,5R)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン(2.00g,5.93mmol)を加え、2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製し、標記化合物(2.90g,定量的)を淡黄色固体として得た。
工程2:エチル (5R,6S)−3−(1−ブロモエチル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.90g,6.29mmol)の四塩化炭素(50ml)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.23g,6.91mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(50mg)を加え、18時間加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で分離・精製し、標記化合物(1.87g,55%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=7.6Hz),1.35(3H,t,J=7.3Hz),1.83(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),5.59(1H,s),6.27(1H,q,J=7.6Hz),6.64(1H,brs),6.84(1H,brs),7.01−7.07(4H,m),7.11−7.16(2H,m).
工程3:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−[1−ヒドロキシエチル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(1.87g,3.46mmol)のアセトン(40ml)溶液に、硝酸銀(1.18g,6.92mmol)の水(10ml)溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製し、標記化合物(592mg,36%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),4.24−4.40(3H,m),5.06(1H,s),5.35(1H,d,J=12.0Hz),6.63−7.09(8H,m).
工程4:エチル (5R,6S)−3−アセチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(592mg,1.24mmol)のクロロホルム(20ml)溶液に、二酸化マンガン(1.84g,18.6mmol)を加え、60℃下10日間加熱撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製して標記化合物(250mg,42%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.81(3H,s),1.88(3H,s),4.23−4.31(2H,m),5.07(1H,s),6.57−6.81(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
工程5:(5R,6S)−3−アセチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,N,6−トリメチル5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程4で得た化合物(225mg,0.473mmol)のエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を加え、20分間加熱還流した。氷冷下、反応液に1規定塩酸水(2.0ml)および水(50ml)を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ取した。得られた固体(174mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(63.4mg,0.778mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(149mg,0.778mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52.6mg,0.389mmol)、およびトリエチルアミン(54μl,0.39mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を、飽和重曹水中に注ぎ、撹拌後、析出した不溶物をろ取した。得られた固体を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で分離・精製し、標記化合物(30mg,16%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.81(3H,s),2.04(3H,s),3.11(6H,s),5.46(1H,s),6.74(2H,d,J=7.8Hz),6.95−7.06(4H,m),7.13(2H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:474,476.
実施例200
エチル 2−クロロ−3−オキソペンタノアート(1.48g,8.30mmol)のエタノール(50ml)溶液に、(4S,5R)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン(2.00g,5.93mmol)を加え、2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製し、標記化合物(2.90g,定量的)を淡黄色固体として得た。
工程2:エチル (5R,6S)−3−(1−ブロモエチル)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.90g,6.29mmol)の四塩化炭素(50ml)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.23g,6.91mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(50mg)を加え、18時間加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で分離・精製し、標記化合物(1.87g,55%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=7.6Hz),1.35(3H,t,J=7.3Hz),1.83(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),5.59(1H,s),6.27(1H,q,J=7.6Hz),6.64(1H,brs),6.84(1H,brs),7.01−7.07(4H,m),7.11−7.16(2H,m).
工程3:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−[1−ヒドロキシエチル]−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(1.87g,3.46mmol)のアセトン(40ml)溶液に、硝酸銀(1.18g,6.92mmol)の水(10ml)溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製し、標記化合物(592mg,36%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),4.24−4.40(3H,m),5.06(1H,s),5.35(1H,d,J=12.0Hz),6.63−7.09(8H,m).
工程4:エチル (5R,6S)−3−アセチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(592mg,1.24mmol)のクロロホルム(20ml)溶液に、二酸化マンガン(1.84g,18.6mmol)を加え、60℃下10日間加熱撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離・精製して標記化合物(250mg,42%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.81(3H,s),1.88(3H,s),4.23−4.31(2H,m),5.07(1H,s),6.57−6.81(2H,m),7.01−7.12(6H,m).
工程5:(5R,6S)−3−アセチル−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,N,6−トリメチル5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程4で得た化合物(225mg,0.473mmol)のエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を加え、20分間加熱還流した。氷冷下、反応液に1規定塩酸水(2.0ml)および水(50ml)を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ取した。得られた固体(174mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩(63.4mg,0.778mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(149mg,0.778mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52.6mg,0.389mmol)、およびトリエチルアミン(54μl,0.39mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を、飽和重曹水中に注ぎ、撹拌後、析出した不溶物をろ取した。得られた固体を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で分離・精製し、標記化合物(30mg,16%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.81(3H,s),2.04(3H,s),3.11(6H,s),5.46(1H,s),6.74(2H,d,J=7.8Hz),6.95−7.06(4H,m),7.13(2H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:474,476.
実施例200
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−(2−{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例63の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.36−2.43(1H,m),3.20−3.21(2H,m),3.40−3.44(2H,m),3.61−3.65(4H,m),4.09−4.15(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.5Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:685,687.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.36−2.41(1H,m),2.50(3H,s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),3.42−3.53(2H,m),3.59−3.64(4H,m),4.34−4.41(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:589,561.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.26(6H,s),2.36−2.43(1H,m),2.49(2H,t,J=5.8Hz),3.42−3.47(2H,m),3.54(2H,t,J=5.8Hz),3.59−3.64(2H,m),4.32−4.39(1H,m),4.93(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例201
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例63の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.36−2.43(1H,m),3.20−3.21(2H,m),3.40−3.44(2H,m),3.61−3.65(4H,m),4.09−4.15(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.5Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:685,687.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エチル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.83(3H,s),2.36−2.41(1H,m),2.50(3H,s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),3.42−3.53(2H,m),3.59−3.64(4H,m),4.34−4.41(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=8.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:589,561.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.26(6H,s),2.36−2.43(1H,m),2.49(2H,t,J=5.8Hz),3.42−3.47(2H,m),3.54(2H,t,J=5.8Hz),3.59−3.64(2H,m),4.32−4.39(1H,m),4.93(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例201
1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−ジメチルアミノピペリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.84(1H,m),0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.93(1H,m),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.25−1.42(3H,m),1.58(1H,m),1.72(3H,s),1.73−1.82(4H,m),2.04−2.16(2H,m),2.20(6H,s),2.27−2.36(2H,m),2.71(1H,m),3.98−4.12(2H,m),4.32(1H,m),4.97(1H,m),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=7.6Hz),7.06(2H,d,J=7.6Hz),7.11(2H,d,J=7.6Hz),7.25(2H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:668,670.
実施例202
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに4−ジメチルアミノピペリジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.84(1H,m),0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.93(1H,m),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.25−1.42(3H,m),1.58(1H,m),1.72(3H,s),1.73−1.82(4H,m),2.04−2.16(2H,m),2.20(6H,s),2.27−2.36(2H,m),2.71(1H,m),3.98−4.12(2H,m),4.32(1H,m),4.97(1H,m),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=7.6Hz),7.06(2H,d,J=7.6Hz),7.11(2H,d,J=7.6Hz),7.25(2H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:668,670.
実施例202
工程1:(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例186で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.00(6H,s),0.83−0.94(18H,m),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.48−1.51(1H,m),1.55−1.58(1H,m),1.73(3H,s),1.78−1.81(1H,m),2.22−2.26(1H,m),2.39−2.45(2H,m),2.53−2.59(2H,m),2.67−2.73(2H,m),3.12−3.17(1H,m),3.44−3.49(2H,m),3.54−3.59(2H,m),4.44−4.49(1H,m),4.87(1H,s),4.94−4.99(1H,m),6.63(2H,d,J=8.3Hz),6.93−6.97(4H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:813.
工程2:2−{4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.99−1:10(9H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.56−1.67(2H,m),1.79(3H,s),1.84−1.87(1H,m),2.23−2.40(2H,m),2.47−2.64(3H,m),2.70−2.78(1H,m),3.20−3.71(6H,m),4.50−4.55(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.04(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:698.
実施例203
実施例186で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.00(6H,s),0.83−0.94(18H,m),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.48−1.51(1H,m),1.55−1.58(1H,m),1.73(3H,s),1.78−1.81(1H,m),2.22−2.26(1H,m),2.39−2.45(2H,m),2.53−2.59(2H,m),2.67−2.73(2H,m),3.12−3.17(1H,m),3.44−3.49(2H,m),3.54−3.59(2H,m),4.44−4.49(1H,m),4.87(1H,s),4.94−4.99(1H,m),6.63(2H,d,J=8.3Hz),6.93−6.97(4H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:813.
工程2:2−{4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2,2−ジメチルピペラジン−1−イル}エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.99−1:10(9H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.56−1.67(2H,m),1.79(3H,s),1.84−1.87(1H,m),2.23−2.40(2H,m),2.47−2.64(3H,m),2.70−2.78(1H,m),3.20−3.71(6H,m),4.50−4.55(1H,m),4.93(1H,s),5.01−5.04(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:698.
実施例203
(5R,6S)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
参考例64の工程12で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2規定ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.41−2.49(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),6.95−7.06(5H,m),7.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:474.
実施例204
参考例64の工程12で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2規定ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.83(3H,s),2.41−2.49(1H,m),3.07(6H,s),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),6.95−7.06(5H,m),7.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:474.
実施例204
2−{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}エタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(2H,t,J=7.0Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.06(1H,d,J=6.1Hz),1.12−1.15(1H,m),1.23−1.30(4H,m),1.48−1.80(8H,m),2.06−2.71(5H,m),2.99−3.11(2H,m),3.61−3.67(3H,m),4.54−4.56(1H,m),4.94(1H,s),4.98−5.00(1H,m),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:684.
実施例205
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(2H,t,J=7.0Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.06(1H,d,J=6.1Hz),1.12−1.15(1H,m),1.23−1.30(4H,m),1.48−1.80(8H,m),2.06−2.71(5H,m),2.99−3.11(2H,m),3.61−3.67(3H,m),4.54−4.56(1H,m),4.94(1H,s),4.98−5.00(1H,m),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:684.
実施例205
3−{(2S)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例66の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=5.3Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.62(3H,m),1.69−1.78(1H,m),1.73(3H,s),2.03−2.38(3H,m),2.40−2.54(6H,m),2.63−2.81(2H,m),3.47(2H,t,J=6.2Hz),3.66(2H,dd,J=12.9,2.2Hz),4.27−4.39(1H,m),4.96(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.13(4H,m),7.23−7.28(2H,m).
MS(ESI)m/z:698,700.
実施例206
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例66の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=5.3Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.62(3H,m),1.69−1.78(1H,m),1.73(3H,s),2.03−2.38(3H,m),2.40−2.54(6H,m),2.63−2.81(2H,m),3.47(2H,t,J=6.2Hz),3.66(2H,dd,J=12.9,2.2Hz),4.27−4.39(1H,m),4.96(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.13(4H,m),7.23−7.28(2H,m).
MS(ESI)m/z:698,700.
実施例206
(2S)−3−{(2S)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例67の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=4.9Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.51−1.62(1H,m),1.70−1.79(1H,m),1.73(3H,s),2.03−2.13(1H,m),2.22−2.40(2H,m),2.46−2.58(1H,m),2.62−2.75(1H,m),2.83−3.01(5H,m),3.18−3.44(3H,m),3.60−3.66(3H,m),4.03(1H,brs),4.27−4.37(1H,m),4.96(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.12(4H,m),7.25(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:714,716.
実施例207
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例67の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=4.9Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.51−1.62(1H,m),1.70−1.79(1H,m),1.73(3H,s),2.03−2.13(1H,m),2.22−2.40(2H,m),2.46−2.58(1H,m),2.62−2.75(1H,m),2.83−3.01(5H,m),3.18−3.44(3H,m),3.60−3.66(3H,m),4.03(1H,brs),4.27−4.37(1H,m),4.96(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.12(4H,m),7.25(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:714,716.
実施例207
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−[(3−{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}オキセタン−3−イル)メチル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例68の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.49−2.56(1H,m),3.29(1H,d,J=13.9Hz),3.37(3H,s),3.64(1H,d,J=13.9Hz),3.75(1H,d,J=9.0Hz),4.38−4.49(3H,m),4.59(1H,d,J=7.1Hz),4.65(1H,d,J=7.1Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:697,699.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−({3−[(メチルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.49(3H,s),2.52−2.57(1H,m),2.86(2H,s),3.33(1H,d,J=14.2Hz),3.45(1H,d,J=14.2Hz),4.34−4.43(3H,m),4.57(1H,d,J=6.3Hz),4.62(1H,d,J=6.3Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:601,603.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.0Hz),0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.22(6H,s),2.55−2.59(1H,m),2.70(2H,s),3.38(1H,d,J=6.3Hz),3.48(1H,d,J=6.3Hz),4.38(2H,d,J=6.3Hz),4.42−4.45(1H,m),4.59(1H,d,J=6.3Hz),4.65(1H,d,J=6.3Hz),4.97(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:615,617.
実施例208
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例68の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.49−2.56(1H,m),3.29(1H,d,J=13.9Hz),3.37(3H,s),3.64(1H,d,J=13.9Hz),3.75(1H,d,J=9.0Hz),4.38−4.49(3H,m),4.59(1H,d,J=7.1Hz),4.65(1H,d,J=7.1Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:697,699.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−({3−[(メチルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.49(3H,s),2.52−2.57(1H,m),2.86(2H,s),3.33(1H,d,J=14.2Hz),3.45(1H,d,J=14.2Hz),4.34−4.43(3H,m),4.57(1H,d,J=6.3Hz),4.62(1H,d,J=6.3Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:601,603.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.0Hz),0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.22(6H,s),2.55−2.59(1H,m),2.70(2H,s),3.38(1H,d,J=6.3Hz),3.48(1H,d,J=6.3Hz),4.38(2H,d,J=6.3Hz),4.42−4.45(1H,m),4.59(1H,d,J=6.3Hz),4.65(1H,d,J=6.3Hz),4.97(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:615,617.
実施例208
工程1:(5R,6S)−N−[(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例69で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.15(3H,s),−0.11(3H,s),0.80(9H,s),0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.07(9H,s),1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.72−1.79(1H,m),1.81(3H,s),1.94−2.01(1H,m),2.29−2.36(1H,m),3.23−3.29(2H,m),3.39−3.48(2H,m),3.76−3.81(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.91(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m),7.30−7.44(6H,m),7.68−7.71(4H,m).
MS(ESI)m/z:928,930.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),0.99(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.58(2H,AB type d,J=14.4Hz),3.77−3.82(3H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.51(2H,t,J=6.1Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:576,578.
実施例209
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例69で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.15(3H,s),−0.11(3H,s),0.80(9H,s),0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.07(9H,s),1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.72−1.79(1H,m),1.81(3H,s),1.94−2.01(1H,m),2.29−2.36(1H,m),3.23−3.29(2H,m),3.39−3.48(2H,m),3.76−3.81(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.91(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.01−7.11(6H,m),7.30−7.44(6H,m),7.68−7.71(4H,m).
MS(ESI)m/z:928,930.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.9Hz),0.99(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.46−2.53(1H,m),3.58(2H,AB type d,J=14.4Hz),3.77−3.82(3H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.51(2H,t,J=6.1Hz),4.96(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:576,578.
実施例209
2−[4−(1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−L−プロリル)ピペラジン−1−イル]エタノール
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.89(6H,d,J=7.1Hz),1.62−2.04(3H,m),1.73(3H,s),2.18−2.32(1H,m),2.39−2.53(6H,m),2.58−2.69(1H,m),3.41−3.63(8H,m),4.00(1H,t,J=5.4Hz),4.87(1H,dd,J=8.4,4.5Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.15(4H,m),7.24(2H,dt,J=8.3,2.1Hz).
MS(ESI)m/z:656,658.
実施例210
実施例61の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.89(6H,d,J=7.1Hz),1.62−2.04(3H,m),1.73(3H,s),2.18−2.32(1H,m),2.39−2.53(6H,m),2.58−2.69(1H,m),3.41−3.63(8H,m),4.00(1H,t,J=5.4Hz),4.87(1H,dd,J=8.4,4.5Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.15(4H,m),7.24(2H,dt,J=8.3,2.1Hz).
MS(ESI)m/z:656,658.
実施例210
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−({(2S)−2−[(ピリジン−4−イルオキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例70で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.79(3H,s),1.89(1H,m),2.03−2.20(3H,m),2.53(1H,m),3.63−3.66(2H,m),4.19−4.20(2H,m),4.47(1H,m),4.93(1H,s),6.67−6.69(2H,m),6.81(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),8.41(2H,dd,J=4.6,1.5Hz).
実施例211
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例70で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.79(3H,s),1.89(1H,m),2.03−2.20(3H,m),2.53(1H,m),3.63−3.66(2H,m),4.19−4.20(2H,m),4.47(1H,m),4.93(1H,s),6.67−6.69(2H,m),6.81(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.01(4H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),8.41(2H,dd,J=4.6,1.5Hz).
実施例211
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2S)−2−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例71の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.56−1.66(2H,m),1.76−1.87[6H,m(include 3H,s)],1.99−2.08(3H,m),2.12−2.17(2H,m),2.25(3H,s),2.52−2.64(3H,m),3.28(1H,m),3.53−3.67(4H,m),4.28(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:627.
実施例212
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例71の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.56−1.66(2H,m),1.76−1.87[6H,m(include 3H,s)],1.99−2.08(3H,m),2.12−2.17(2H,m),2.25(3H,s),2.52−2.64(3H,m),3.28(1H,m),3.53−3.67(4H,m),4.28(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:627.
実施例212
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−(1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}アゼチジン−3−イル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例195の工程2で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.36(3H,s),1.43(3H,s),1.82(3H,s),2.43(1H,m),2.59−2.68(2H,m),3.06−3.13(2H,m),3.52−3.64(3H,m),3.77−3.82(3H,m),4.24(1H,m),4.64(1H,m),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.00−7.10(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
氷冷下、上記工程1で得た化合物(322mg,0.50mmol)のメタノール(1ml)溶液に、1規定塩酸水(5ml)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷した1規定水酸化ナトリウム水溶液の中に反応液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さにジエチルエーテルおよびヘキサンを加えて得られた固体をろ取、乾燥し標記化合物(233mg,77%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.44(1H,m),2.57(1H,dd,J=12.1,3.8Hz),2.72(1H,dd,J=12.1,7.2Hz),3.13(1H,t,J=7.4Hz),3.18(1H,t,J=7.4Hz),3.50−3.61(3H,m),3.63−3.72(3H,m),3.80(1H,m),4.57(1H,m),4.94(1H,s),6.67−6.73(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.07−7.10(2H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例213
実施例195の工程2で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりに4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.36(3H,s),1.43(3H,s),1.82(3H,s),2.43(1H,m),2.59−2.68(2H,m),3.06−3.13(2H,m),3.52−3.64(3H,m),3.77−3.82(3H,m),4.24(1H,m),4.64(1H,m),4.94(1H,s),6.72(2H,d,J=8.1Hz),7.00−7.10(6H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アゼチジン−3−イル}−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
氷冷下、上記工程1で得た化合物(322mg,0.50mmol)のメタノール(1ml)溶液に、1規定塩酸水(5ml)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷した1規定水酸化ナトリウム水溶液の中に反応液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さにジエチルエーテルおよびヘキサンを加えて得られた固体をろ取、乾燥し標記化合物(233mg,77%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),2.44(1H,m),2.57(1H,dd,J=12.1,3.8Hz),2.72(1H,dd,J=12.1,7.2Hz),3.13(1H,t,J=7.4Hz),3.18(1H,t,J=7.4Hz),3.50−3.61(3H,m),3.63−3.72(3H,m),3.80(1H,m),4.57(1H,m),4.94(1H,s),6.67−6.73(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.07−7.10(2H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例213
(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキサミド
参考例72の工程14で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.39−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.99(1H,s),6.99−7.02(2H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,s).
MS(EI)m/z:475,497.
実施例214
参考例72の工程14で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.39−2.48(1H,m),3.07(6H,s),4.99(1H,s),6.99−7.02(2H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,s).
MS(EI)m/z:475,497.
実施例214
(5S,6S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
参考例73の工程13で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2規定ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.84(3H,s),2.42−2.54(1H,m),3.07(6H,s),5.18(1H,s),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.01−7.06(2H,m),7.14−7.20(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:519.
実施例215
参考例73の工程13で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに2規定ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.3Hz),0.95(3H,d,J=7.3Hz),1.84(3H,s),2.42−2.54(1H,m),3.07(6H,s),5.18(1H,s),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.01−7.06(2H,m),7.14−7.20(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:519.
実施例215
工程1:tert−ブチル[(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3R,4R)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(1.14g,1.46mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解し、アニソール(179μL,1.65mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温にて40分撹拌した。溶媒を留去後、残さをメタノール(20ml)に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(440μL,5.84mmol)、酢酸(334μL,5.84mmol)を加えて0℃にて10分撹拌した。次いで、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(367mg,5.84mmol)を加え、室温に昇温し26時間撹拌した。溶媒を留去、残さに酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0→20:1)にて精製後、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、標記化合物(775mg,74%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.03(7H,m),1.23−1.25(3H,m),1.56−1.58(3H,m),1.67(1H,brs),1.80(3H,s),1.89(1H,brs),2.22−2.24(6H,m),2.69−2.70(3H,m),3.75−3.78(2H,m),4.26−4.75(4H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.07(4H,m),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例216
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3R,4R)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(1.14g,1.46mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解し、アニソール(179μL,1.65mmol)、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温にて40分撹拌した。溶媒を留去後、残さをメタノール(20ml)に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(440μL,5.84mmol)、酢酸(334μL,5.84mmol)を加えて0℃にて10分撹拌した。次いで、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(367mg,5.84mmol)を加え、室温に昇温し26時間撹拌した。溶媒を留去、残さに酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0→20:1)にて精製後、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、標記化合物(775mg,74%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.03(7H,m),1.23−1.25(3H,m),1.56−1.58(3H,m),1.67(1H,brs),1.80(3H,s),1.89(1H,brs),2.22−2.24(6H,m),2.69−2.70(3H,m),3.75−3.78(2H,m),4.26−4.75(4H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.07(4H,m),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例216
工程1:tert−ブチル [(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3S,4S)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.99(6H,m),1.21−1.26(3H,m),1.57−1.60(4H,m),1.81−1.85(4H,m),2.24(6H,d,J=12.0Hz),2.68−2.69(1H,m),3.22−3.99(5H,m),4.44−4.69(4H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.03−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例217
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3S,4S)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.99(6H,m),1.21−1.26(3H,m),1.57−1.60(4H,m),1.81−1.85(4H,m),2.24(6H,d,J=12.0Hz),2.68−2.69(1H,m),3.22−3.99(5H,m),4.44−4.69(4H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.03−7.11(6H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例217
工程1:tert−ブチル [(3R,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例74の工程2で得た化合物((3R,4S)−体)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3R,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.1Hz),1.61−1.64(3H,m),1.80(3H,s),1.86−1.89(1H,m),2.31(6H,d,J=9.8Hz),2.57−2.64(2H,m),3.09−3.24(1H,m),3.49−3.61(3H,m),3.96−4.07(1H,m),4.36−4.55(3H,m),4.77−4.80(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz).
MS(FAB)m/z:684.
実施例218
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例74の工程2で得た化合物((3R,4S)−体)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3R,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.1Hz),1.61−1.64(3H,m),1.80(3H,s),1.86−1.89(1H,m),2.31(6H,d,J=9.8Hz),2.57−2.64(2H,m),3.09−3.24(1H,m),3.49−3.61(3H,m),3.96−4.07(1H,m),4.36−4.55(3H,m),4.77−4.80(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.01−7.03(4H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz).
MS(FAB)m/z:684.
実施例218
工程1:tert−ブチル [(3S,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例74の工程2で得た化合物((3S,4R)−体)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3S,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.63(3H,m),1.80(3H,s),1.86−1.89(1H,m),2.28(3H,s),2.35(2H,s),2.57−2.82(2H,m),3.29−3.31(1H,m),3.41−3.59(1H,m),3.71−3.76(1H,m),4.40−4.41(1H,m),4.49−4.60(1H,m),4.75−4.78(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.02(4H,dd,J=8.7,3.3Hz),7.10−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例219
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例74の工程2で得た化合物((3S,4R)−体)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程2:(3S,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(フルオロメチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例216の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.61−1.63(3H,m),1.80(3H,s),1.86−1.89(1H,m),2.28(3H,s),2.35(2H,s),2.57−2.82(2H,m),3.29−3.31(1H,m),3.41−3.59(1H,m),3.71−3.76(1H,m),4.40−4.41(1H,m),4.49−4.60(1H,m),4.75−4.78(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.02(4H,dd,J=8.7,3.3Hz),7.10−7.12(2H,m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例219
工程1:tert−ブチル {トランス−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]シクロブチル}メチルカルバマート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例75の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.35−2.43(1H,m),2.50−2.55(2H,m),2.88−2.93(2H,m),2.92(3H,s),4.10−4.15(2H,m),4.67−4.72(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:671,673.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[トランス−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.29(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.18(6H,s),2.16−2.22(2H,m),2.33−2.39(1H,m),2.72−2.76(2H,m),2.85−2.88(1H,m),4.05−4.08(1H,m),4.20−4.23(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例220
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例75の工程5で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.35−2.43(1H,m),2.50−2.55(2H,m),2.88−2.93(2H,m),2.92(3H,s),4.10−4.15(2H,m),4.67−4.72(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:671,673.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[トランス−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.06(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.29(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.18(6H,s),2.16−2.22(2H,m),2.33−2.39(1H,m),2.72−2.76(2H,m),2.85−2.88(1H,m),4.05−4.08(1H,m),4.20−4.23(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.1Hz),7.01−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例220
(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
参考例38の工程9で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.42−2.51(1H,m),3.07(6H,s),5.00(1H,s),6.70−6.75(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:475.
実施例221
参考例38の工程9で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,s),2.42−2.51(1H,m),3.07(6H,s),5.00(1H,s),6.70−6.75(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:475.
実施例221
(3R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミン
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例76の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.43−0.52(4H,m),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.58−1.65(7H,m),1.80(3H,s),1.88(1H,brs),2.29−2.35(4H,m),2.69−2.71(1H,m),3.20−3.22(1H,m),3.56−3.58(2H,m),4.55(1H,t,J=5.9Hz),4.77(1H,brs),4.94(1H,s),6.66−6.69(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.11−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:680.
実施例222
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例76の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.43−0.52(4H,m),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.58−1.65(7H,m),1.80(3H,s),1.88(1H,brs),2.29−2.35(4H,m),2.69−2.71(1H,m),3.20−3.22(1H,m),3.56−3.58(2H,m),4.55(1H,t,J=5.9Hz),4.77(1H,brs),4.94(1H,s),6.66−6.69(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.11−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:680.
実施例222
(3S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミン
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.48−0.54(4H,m),0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.59−1.62(6H,m),1.80(3H,s),1.88(1H,brs),2.14−2.16(1H,m),2.36(3H,d,J=9.3Hz),2.67−2.70(1H,m),3.18−3.49(2H,m),3.62−3.82(1H,m),3.95−4.01(1H,m),4.53−4.55(1H,m),4.78−4.81(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,dt,J=8.5,3.2Hz),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:680.
実施例223
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(3R)−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.48−0.54(4H,m),0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.59−1.62(6H,m),1.80(3H,s),1.88(1H,brs),2.14−2.16(1H,m),2.36(3H,d,J=9.3Hz),2.67−2.70(1H,m),3.18−3.49(2H,m),3.62−3.82(1H,m),3.95−4.01(1H,m),4.53−4.55(1H,m),4.78−4.81(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.1Hz),7.01(4H,dt,J=8.5,3.2Hz),7.10−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:680.
実施例223
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[1−(N,N−ジメチルグリシル)アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例195の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(N,N−ジメチルグリシンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.81(3H,s),2.27(6H,s),2.47(1H,m),2.98(2H,s),3.52(1H,m),3.65(1H,m),4.12(1H,m),4.24−4.30(2H,m),4.51(1H,m),4.73(1H,m),4.95(1H,s),6.69−6.71(2H,m),7.02−7.08(6H,m).
MS(ESI)m/z:614.
実施例224
実施例195の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(N,N−ジメチルグリシンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.81(3H,s),2.27(6H,s),2.47(1H,m),2.98(2H,s),3.52(1H,m),3.65(1H,m),4.12(1H,m),4.24−4.30(2H,m),4.51(1H,m),4.73(1H,m),4.95(1H,s),6.69−6.71(2H,m),7.02−7.08(6H,m).
MS(ESI)m/z:614.
実施例224
2−{(2S)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−1−メチルピペラジン−2−イル}エタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例77の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.40−1.64(2H,m),1.67−1.82(2H,m),1.73(3H,s),2.01−2.39(4H,m),2.24(3H,s),2.62−2.77(2H,m),2.88−3.07(2H,m),3.52(2H,brs),3.68−3.89(2H,m),4.12(1H,brs),4.25−4.37(1H,m),4.95(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.11(4H,m),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:684,686.
実施例225
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例77の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.40−1.64(2H,m),1.67−1.82(2H,m),1.73(3H,s),2.01−2.39(4H,m),2.24(3H,s),2.62−2.77(2H,m),2.88−3.07(2H,m),3.52(2H,brs),3.68−3.89(2H,m),4.12(1H,brs),4.25−4.37(1H,m),4.95(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.05−7.11(4H,m),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:684,686.
実施例225
工程1:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(2R,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R,5R)−2,5−ジメチルピペラジン二臭化水素酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−1.16(13H,m),1.42−1.47(2H,m),1.79−1.81(7H,m),2.04−2.51(2H,m),2.81−2.88(4H,m),3.57−3.92(1H,m),4.25−4.71(2H,m),4.96−5.02(2H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.3,5.1Hz),7.11−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:654.
工程2:(5R,6R)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2R,5S)−2−メチル−5−{[(2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99−1.16(13H,m),1.50−1.70(10H,m),2.12−2.23(6H,m),2.69−2.72(2H,m),3.96−4.17(1H,m),4.56(1H,d,J=6.1Hz),4.96−5.01(2H,m),6.69(2H,d,J=6.1Hz),7.01(4H,dd,J=8.3,3.9Hz),7.11−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:668.
実施例226
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R,5R)−2,5−ジメチルピペラジン二臭化水素酸塩を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−1.16(13H,m),1.42−1.47(2H,m),1.79−1.81(7H,m),2.04−2.51(2H,m),2.81−2.88(4H,m),3.57−3.92(1H,m),4.25−4.71(2H,m),4.96−5.02(2H,m),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.3,5.1Hz),7.11−7.13(2H,m).
MS(FAB)m/z:654.
工程2:(5R,6R)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−2−{[(2R,5S)−2−メチル−5−{[(2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−1−イル]カルボニル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
上記工程1で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99−1.16(13H,m),1.50−1.70(10H,m),2.12−2.23(6H,m),2.69−2.72(2H,m),3.96−4.17(1H,m),4.56(1H,d,J=6.1Hz),4.96−5.01(2H,m),6.69(2H,d,J=6.1Hz),7.01(4H,dd,J=8.3,3.9Hz),7.11−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:668.
実施例226
工程1:tert−ブチル {シス−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]シクロブチル}メチルカルバマート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例78の工程6で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.06(3H,d,J=7.0Hz),1.25(3H,d,J=7.0Hz),1.30(3H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.82(3H,s),2.26−2.34(2H,m),2.36−2.42(1H,m),2.92(3H,s),2.95−3.00(2H,m),3.58−3.64(1H,m),4.07−4.15(2H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:671,673.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[シス−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.16(6H,s),2.17−2.23(2H,m),2.33−2.46(4H,m),3.85−3.89(1H,m),4.04−4.11(1H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例227
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例78の工程6で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.0Hz),1.06(3H,d,J=7.0Hz),1.25(3H,d,J=7.0Hz),1.30(3H,d,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.82(3H,s),2.26−2.34(2H,m),2.36−2.42(1H,m),2.92(3H,s),2.95−3.00(2H,m),3.58−3.64(1H,m),4.07−4.15(2H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:671,673.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[シス−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.16(6H,s),2.17−2.23(2H,m),2.33−2.46(4H,m),3.85−3.89(1H,m),4.04−4.11(1H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.12(6H,m).
MS(ESI)m/z:585,587.
実施例227
工程1:tert−ブチル (3R,4R)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例79の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.62(6H,t,J=7.6Hz),0.88−0.97(15H,m),1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),1.83(3H,s),2.30−2.55(2H,m),3.07(2H,q,J=7.2Hz),3.37−4.04(5H,m),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=6.9Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:773,775.
工程2:tert−ブチル (3R,4R)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.47(9H,s),1.83(3H,s),2.43(1H,br),3.21(1H,dd,J=10.2,7.0Hz),3.46−3.51(4H,m),3.70(1H,br),3.80(1H,br),4.29(1H,br),4.54(1H,q,J=7.0Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=6.9Hz),7.00−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:659,661.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.0Hz),1.83(3H,s),2.35(3H,s),2.40−2.46(1H,m),2.59−2.66(2H,m),2.88−2.94(2H,m),3.53(2H,q,J=7.0Hz),4.20(1H,br),4.29(1H,br),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:573,575.
実施例228
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例79の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.62(6H,t,J=7.6Hz),0.88−0.97(15H,m),1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),1.83(3H,s),2.30−2.55(2H,m),3.07(2H,q,J=7.2Hz),3.37−4.04(5H,m),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=6.9Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:773,775.
工程2:tert−ブチル (3R,4R)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.47(9H,s),1.83(3H,s),2.43(1H,br),3.21(1H,dd,J=10.2,7.0Hz),3.46−3.51(4H,m),3.70(1H,br),3.80(1H,br),4.29(1H,br),4.54(1H,q,J=7.0Hz),4.96(1H,s),6.71(2H,d,J=6.9Hz),7.00−7.10(6H,m).
MS(ESI)m/z:659,661.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.0Hz),1.83(3H,s),2.35(3H,s),2.40−2.46(1H,m),2.59−2.66(2H,m),2.88−2.94(2H,m),3.53(2H,q,J=7.0Hz),4.20(1H,br),4.29(1H,br),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:573,575.
実施例228
2−[(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例80の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.52−1.63(1H,m),1.70−1.81(1H,m),1.73(3H,s),2.01−2.16(1H,m),2.27−2.55(5H,m),2.62−2.74(1H,m),2.75−2.89(1H,m),3.05−3.81(8H,m),3.97−4.40(3H,m),4.96(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.14(4H,m),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:700,702.
実施例229
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例80の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.52−1.63(1H,m),1.70−1.81(1H,m),1.73(3H,s),2.01−2.16(1H,m),2.27−2.55(5H,m),2.62−2.74(1H,m),2.75−2.89(1H,m),3.05−3.81(8H,m),3.97−4.40(3H,m),4.96(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.3Hz),7.03−7.14(4H,m),7.26(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:700,702.
実施例229
工程1:tert−ブチル (2S,4S)−4−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例81で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.06(6H,s),0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.91(9H,s),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.82(3H,s),2.23−2.30(3H,m),2.41(1H,m),3.15(1H,m),3.43−3.44(2H,m),3.63(1H,m),3.75(1H,m),3.91(1H,m),4.58(1H,m),4.93(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.09(3H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:787.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(256mg,0.324mmol)に濃塩酸(3ml)を加えた。30分後、氷1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し標記化合物(125mg,67%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.71−1.77(2H,m),1.82(3H,s),2.14(1H,m),2.39(1H,m),2.92(1H,dd,J=11.2,7.1Hz),3.13(1H,dd,J=11.2,8.1Hz),3.35(1H,m),3.40−3.49(2H,m),3.53(1H,dd,J=11.0,5.7Hz),3.68(1H,dd,J=11.0,3.9Hz),4.51(1H,m),4.94(1H,s),6.69−6.74(2H,m),7.01−7.05(4H,m),7.08−7.10(2H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.05(1H,m),2.24(1H,m),2.28(3H,s),2.32−2.41(2H,m),2.56(1H,t,J=10.1Hz),3.03(1H,dd,J=10.7,2.9Hz),3.42−3.60(3H,m),3.77(1H,dd,J=11.3,3.3Hz),4.71(1H,m),4.92(1H,s),6.96−6.71(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:587,589.
実施例230
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例81で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.06(6H,s),0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.91(9H,s),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.82(3H,s),2.23−2.30(3H,m),2.41(1H,m),3.15(1H,m),3.43−3.44(2H,m),3.63(1H,m),3.75(1H,m),3.91(1H,m),4.58(1H,m),4.93(1H,s),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.09(3H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:787.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(256mg,0.324mmol)に濃塩酸(3ml)を加えた。30分後、氷1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し標記化合物(125mg,67%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.71−1.77(2H,m),1.82(3H,s),2.14(1H,m),2.39(1H,m),2.92(1H,dd,J=11.2,7.1Hz),3.13(1H,dd,J=11.2,8.1Hz),3.35(1H,m),3.40−3.49(2H,m),3.53(1H,dd,J=11.0,5.7Hz),3.68(1H,dd,J=11.0,3.9Hz),4.51(1H,m),4.94(1H,s),6.69−6.74(2H,m),7.01−7.05(4H,m),7.08−7.10(2H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.80(3H,s),2.05(1H,m),2.24(1H,m),2.28(3H,s),2.32−2.41(2H,m),2.56(1H,t,J=10.1Hz),3.03(1H,dd,J=10.7,2.9Hz),3.42−3.60(3H,m),3.77(1H,dd,J=11.3,3.3Hz),4.71(1H,m),4.92(1H,s),6.96−6.71(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:587,589.
実施例230
工程1:tert−ブチル 4−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル 4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.61−1.76(4H,m),1.79(3H,s),2.38(1H,m),2.57−2.85(2H,m),3.30−3.40(2H,m),410(1H,m),4.16−4.32(2H,m),4.93(1H,s),6.67−6.71(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:657,659.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(265mg,0.402mmol)に濃塩酸(3ml)を加えた。30分後、氷冷した1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾燥した。得られた固体(222mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、35%ホルマリン(0.450ml)加え1時間撹拌後、反応混合液を氷冷しトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(101mg,0.477mmol)を加えた。室温にて2時間撹拌後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し標記化合物(193mg,58%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.63(3H,s),1.74(1H,m),1.81(3H,s),1.84−1.95(3H,m),2.06(1H,m),2.30(3H,s),2.36(1H,m),2.91−2.98(2H,m),3.32−3.42(2H,m),3.96(1H,m),4.92(1H,s),6.96−6.71(2H,m),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例231
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル 4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.61−1.76(4H,m),1.79(3H,s),2.38(1H,m),2.57−2.85(2H,m),3.30−3.40(2H,m),410(1H,m),4.16−4.32(2H,m),4.93(1H,s),6.67−6.71(2H,m),7.00−7.04(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:657,659.
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(265mg,0.402mmol)に濃塩酸(3ml)を加えた。30分後、氷冷した1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾燥した。得られた固体(222mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、35%ホルマリン(0.450ml)加え1時間撹拌後、反応混合液を氷冷しトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(101mg,0.477mmol)を加えた。室温にて2時間撹拌後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し標記化合物(193mg,58%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.63(3H,s),1.74(1H,m),1.81(3H,s),1.84−1.95(3H,m),2.06(1H,m),2.30(3H,s),2.36(1H,m),2.91−2.98(2H,m),3.32−3.42(2H,m),3.96(1H,m),4.92(1H,s),6.96−6.71(2H,m),7.01−7.04(4H,m),7.11(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:571,573.
実施例231
{(2S)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−1−メチルピペラジン−2−イル}メタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに[(2S)−1−メチルピペラジン−2−イル]メタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,t,J=5.4Hz),1.68(1H,brs),1.79−1.82(6H,m),2.24(1H,brs),2.38−2.40(6H,m),2.68−2.69(1H,m),2.87−2.94(2H,m),3.34−3.36(1H,m),3.55(1H,brs),3.73−3.84(2H,m),4.54−4.56(1H,m),4.95(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=6.6Hz),7.00−7.03(4H,m),7.12−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:670.
実施例232
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに[(2S)−1−メチルピペラジン−2−イル]メタノールを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,t,J=5.4Hz),1.68(1H,brs),1.79−1.82(6H,m),2.24(1H,brs),2.38−2.40(6H,m),2.68−2.69(1H,m),2.87−2.94(2H,m),3.34−3.36(1H,m),3.55(1H,brs),3.73−3.84(2H,m),4.54−4.56(1H,m),4.95(1H,s),5.00−5.03(1H,m),6.69(2H,d,J=6.6Hz),7.00−7.03(4H,m),7.12−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:670.
実施例232
工程1:tert−ブチル [(2S)−4−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]メチルカルバマート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例82の工程6で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.15(3H,s),0.83(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.08(9H,s),1.37,1.41(total 9H,each s),1.80(3H,s),1.82−1.85(1H,m),2.30(1H,br),2.56,2.66(total 3H,each s),2.75−3.60(5H,m),3.95−3.98(1H,m),419(1H,br),4.91(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.10(6H,m),7.38−7.72(10H,m).
工程2:(5R,6S)−N−[(3S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−(ジメチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.06(9H,s),1.15(3H,d,J=4.4Hz),1.17(3H,d,J=4.4Hz),1.72(1H,br),1.81(3H,s),1.88(6H,s),1.96(1H,br),2.17−2.39(3H,m),3.31−3.35(2H,m),3.79−3.83(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.11(6H,m),7.34−7.42(6H,m),7.69−7.73(4H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−4−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.46−1.52(4H,m),1.82(3H,s),2.20−2.41(3H,m),2.29(6H,s),3.43−3.51(1H,m),3.67−3.72(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例233
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例82の工程6で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.15(3H,s),0.83(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.08(9H,s),1.37,1.41(total 9H,each s),1.80(3H,s),1.82−1.85(1H,m),2.30(1H,br),2.56,2.66(total 3H,each s),2.75−3.60(5H,m),3.95−3.98(1H,m),419(1H,br),4.91(1H,s),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.10(6H,m),7.38−7.72(10H,m).
工程2:(5R,6S)−N−[(3S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−(ジメチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.06(9H,s),1.15(3H,d,J=4.4Hz),1.17(3H,d,J=4.4Hz),1.72(1H,br),1.81(3H,s),1.88(6H,s),1.96(1H,br),2.17−2.39(3H,m),3.31−3.35(2H,m),3.79−3.83(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.3Hz),7.00−7.11(6H,m),7.34−7.42(6H,m),7.69−7.73(4H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−4−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.46−1.52(4H,m),1.82(3H,s),2.20−2.41(3H,m),2.29(6H,s),3.43−3.51(1H,m),3.67−3.72(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例233
工程1:(5R,6S)−N−{(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例83の工程8で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.2Hz),1.01(3H,d,J=7.2Hz),1.02(9H,s),1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),1.81(3H,s),1.80−1.90(2H,m),2.34−2.37(1H,m),3.06(3H,s),3.13−3.20(2H,m),3.65(2H,d,J=6.6Hz),4.30−4.37(1H,m),4.70(1H,br),4.92(1H,s),6.69(2H,d,J=7.2Hz),7.01−7.12(6H,m),7.38−7.63(10H,m).
工程2:(5R,6S)−N−[(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−(メチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.06(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.69−1.74(2H,m),1.81(3H,s),2.34(6H,s),2.33−2.40(1H,m),2.54−2.57(1H,m),3.23−3.33(1H,m),3.62(2H,dq,J=10.2,5.6Hz),4.31−4.34(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.11(6H,m),7.36−7.44(6H,m),7.64−7.66(4H,m).
工程3:(5R,6S)−N−[(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−(ジメチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.05(9H,s),1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.74−1.77(2H,m),1.81(3H,s),2.32(6H,s),2.33−2.36(1H,m),2.61(1H,br),3.17(1H,br),3.37(1,br),3.60−3.63(1H,m),3.73−3.77(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m),7.36−7.45(6H,m),7.65−7.67(4H,m).
工程4:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程3で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.43−1.47(1H,m),1.66−1.81(3H,m),1.82(3H,s),2.31(6H,s),2.36−2.44(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.18−3.27(1H,m),3.35−3.46(1H,m),3.58−3.62(1H,m),4.34−4.39(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例234
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例83の工程8で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.2Hz),1.01(3H,d,J=7.2Hz),1.02(9H,s),1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),1.81(3H,s),1.80−1.90(2H,m),2.34−2.37(1H,m),3.06(3H,s),3.13−3.20(2H,m),3.65(2H,d,J=6.6Hz),4.30−4.37(1H,m),4.70(1H,br),4.92(1H,s),6.69(2H,d,J=7.2Hz),7.01−7.12(6H,m),7.38−7.63(10H,m).
工程2:(5R,6S)−N−[(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−(メチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.06(9H,s),1.16(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.69−1.74(2H,m),1.81(3H,s),2.34(6H,s),2.33−2.40(1H,m),2.54−2.57(1H,m),3.23−3.33(1H,m),3.62(2H,dq,J=10.2,5.6Hz),4.31−4.34(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.11(6H,m),7.36−7.44(6H,m),7.64−7.66(4H,m).
工程3:(5R,6S)−N−[(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−(ジメチルアミノ)ブチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.05(9H,s),1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.74−1.77(2H,m),1.81(3H,s),2.32(6H,s),2.33−2.36(1H,m),2.61(1H,br),3.17(1H,br),3.37(1,br),3.60−3.63(1H,m),3.73−3.77(1H,m),4.92(1H,s),6.70(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.11(6H,m),7.36−7.45(6H,m),7.65−7.67(4H,m).
工程4:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシブチル]−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程3で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.43−1.47(1H,m),1.66−1.81(3H,m),1.82(3H,s),2.31(6H,s),2.36−2.44(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.18−3.27(1H,m),3.35−3.46(1H,m),3.58−3.62(1H,m),4.34−4.39(1H,m),4.94(1H,s),6.71(2H,d,J=7.6Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:603,605.
実施例234
工程1:tert−ブチル (3S,4S)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例84の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.50−0.63(6H,m),0.86−1.01(15H,m),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.46(2H,br),3.02−3.07(2H,m),3.36−4.13(5H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:773,775.
工程2:tert−ブチル (3S,4S)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.41(1H,q,J=7.1Hz),3.19(1H,dd,J=11.3,6.7Hz),3.40−3.48(3H,m),3.75−3.80(2H,m),4.31−4.37(1H,m),4.51(1H,br),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:659,661.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.36(3H,s),2.37−2.45(1H,m),2.59−2.63(2H,m),2.87(1H,dd,J=9.8,6.0Hz),2.99(1H,t,J=8.8Hz),3.42−3.49(1H,m),3.54−3.59(1H,m),4.26−4.29(2H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:573,575.
実施例235
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例84の工程2で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.50−0.63(6H,m),0.86−1.01(15H,m),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.46(2H,br),3.02−3.07(2H,m),3.36−4.13(5H,m),4.95(1H,s),6.70(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:773,775.
工程2:tert−ブチル (3S,4S)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.2Hz),1.48(9H,s),1.83(3H,s),2.41(1H,q,J=7.1Hz),3.19(1H,dd,J=11.3,6.7Hz),3.40−3.48(3H,m),3.75−3.80(2H,m),4.31−4.37(1H,m),4.51(1H,br),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=6.8Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:659,661.
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル]−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を実施例183の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,d,J=7.1Hz),1.82(3H,s),2.36(3H,s),2.37−2.45(1H,m),2.59−2.63(2H,m),2.87(1H,dd,J=9.8,6.0Hz),2.99(1H,t,J=8.8Hz),3.42−3.49(1H,m),3.54−3.59(1H,m),4.26−4.29(2H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),7.00−7.11(6H,m).
MS(ESI)m/z:573,575.
実施例235
3−{[(2S)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}ピロリジン−2−イル]メトキシ}フェノール
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例85の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,d,J=7.3Hz),1.73(3H,s),1.77−1.90(1H,m),1.96−2.12(3H,m),2.46−2.57(1H,m),3.52−3.59(2H,m),4.00−4.05(2H,m),4.31−4.41(1H,m),5.38(1H,s),6.30−6.40(3H,m),6.87(2H,d,J=8.1Hz),6.98−7.12(5H,m),7.24(2H,d,J=8.1Hz),8.98(1H,brs).
MS(ESI)m/z:622,624.
実施例236
実施例1の工程3で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例85の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,d,J=7.3Hz),1.73(3H,s),1.77−1.90(1H,m),1.96−2.12(3H,m),2.46−2.57(1H,m),3.52−3.59(2H,m),4.00−4.05(2H,m),4.31−4.41(1H,m),5.38(1H,s),6.30−6.40(3H,m),6.87(2H,d,J=8.1Hz),6.98−7.12(5H,m),7.24(2H,d,J=8.1Hz),8.98(1H,brs).
MS(ESI)m/z:622,624.
実施例236
工程1:tert−ブチル N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソプロピルグリシナート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル N−イソプロピルグリシナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.40−2.49(1H,m),3.88(2H,s),4.40−4.49(1H,m),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.06(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
工程2:N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソプロピルグリシン
上記工程1で得た化合物を実施例126の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.1Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.15−1.23(6H,m),2.09(3H,s),2.47−2.57(1H,m),4.00−4.18(2H,m),4.61−4.73(1H,m),5.50(1H,s),6.65−6.89(2H,m),7.02−7.16(6H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−oxoエチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.06,1.11(total 3H,each d,J=6.1Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.82(3H,s),2.11−4.36(9H,m),2.30(3H,s),2.46−2.57(1H,m),4.41−4.52(1H,m),4.96(1H,s),6.69−6.74(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:642.
実施例237
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル N−イソプロピルグリシナートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.40−2.49(1H,m),3.88(2H,s),4.40−4.49(1H,m),4.95(1H,s),6.71(2H,d,J=7.8Hz),7.01−7.06(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
工程2:N−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−N−イソプロピルグリシン
上記工程1で得た化合物を実施例126の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.1Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.15−1.23(6H,m),2.09(3H,s),2.47−2.57(1H,m),4.00−4.18(2H,m),4.61−4.73(1H,m),5.50(1H,s),6.65−6.89(2H,m),7.02−7.16(6H,m).
工程3:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{2−[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−oxoエチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.06,1.11(total 3H,each d,J=6.1Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.82(3H,s),2.11−4.36(9H,m),2.30(3H,s),2.46−2.57(1H,m),4.41−4.52(1H,m),4.96(1H,s),6.69−6.74(2H,m),7.00−7.05(4H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
MS(ESI)m/z:642.
実施例237
(2S)−3−{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例86の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.01(6H,m),1.07−1.09(3H,m),1.23(3H,d,J=6.1Hz),1.68(4H,brs),1.79−1.81(4H,m),2.24−2.27(3H,m),2.37−2.51(2H,m),2.68−2.70(1H,m),2.95−2.97(3H,m),3.49−3.52(1H,m),3.78(3H,d,J=10.7Hz),4.06−4.28(1H,m),4.54−4.57(1H,m),4.94(1H,s),4.99(1H,brs),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.4,3.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:714.
実施例238
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例86の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.01(6H,m),1.07−1.09(3H,m),1.23(3H,d,J=6.1Hz),1.68(4H,brs),1.79−1.81(4H,m),2.24−2.27(3H,m),2.37−2.51(2H,m),2.68−2.70(1H,m),2.95−2.97(3H,m),3.49−3.52(1H,m),3.78(3H,d,J=10.7Hz),4.06−4.28(1H,m),4.54−4.57(1H,m),4.94(1H,s),4.99(1H,brs),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.4,3.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:714.
実施例238
3−{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例87の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.92(1H,m),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.08(2H,d,J=6.1Hz),1.15(1H,d,J=5.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.65−1.66(5H,m),1.79−1.84(5H,m),2.21−2.24(2H,m),2.41−2.44(2H,m),2.66−2.73(1H,m),3.01−3.04(3H,m),3.58(1H,brs),3.79−3.82(2H,m),4.55(1H,t,J=6.2Hz),4.94(1H,s),4.99(1H,t,J=9.6Hz),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:698.
実施例239
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例87の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−0.92(1H,m),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.08(2H,d,J=6.1Hz),1.15(1H,d,J=5.1Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.65−1.66(5H,m),1.79−1.84(5H,m),2.21−2.24(2H,m),2.41−2.44(2H,m),2.66−2.73(1H,m),3.01−3.04(3H,m),3.58(1H,brs),3.79−3.82(2H,m),4.55(1H,t,J=6.2Hz),4.94(1H,s),4.99(1H,t,J=9.6Hz),6.69(2H,d,J=7.8Hz),7.02(4H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:698.
実施例239
(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−3−オール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例88の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.60(1H,m),1.71(3H,s),1.70−1.73(1H,m),2.23(6H,s),2.13−2.30(2H,m),2.66−2.73(2H,m),3.01−3.66(4H,m),4.17(1H,br),4.32(1H,t,J=5.1Hz),4.74(1H,br),4.88(1H,br),5.37(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.04−7.15(6H,m).
MS(ESI)m/z:670,672.
実施例240
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例88の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.55−1.60(1H,m),1.71(3H,s),1.70−1.73(1H,m),2.23(6H,s),2.13−2.30(2H,m),2.66−2.73(2H,m),3.01−3.66(4H,m),4.17(1H,br),4.32(1H,t,J=5.1Hz),4.74(1H,br),4.88(1H,br),5.37(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.04−7.15(6H,m).
MS(ESI)m/z:670,672.
実施例240
工程1:tert−ブチル {(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−イル}カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.02(6H,m),1.25(3H,d,J=6.1Hz),1.41(9H,s),1.65−1.76(1H,m),1.80(3H,s),1.92−2.05(2H,m),2.15−2.30(1H,m),2.40−2.67(2H,m),3.50−3.90(3H,m),4.02−4.38(2H,m),4.47−4.65(2H,m),4.94(1H,s),5.01−5.23(1H,m),6.70(2H,d,J=7.8Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(210mg,0.28mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残さに飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、1,4−ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(169mg,93%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.42−1.73(3H,m),1.79(3H,s),1.84−2.58(3H,m),2.59−2.72(1H,m),3.28−3.90(4H,m),3.98−4.36(1H,m),4.48−4.82(2H,m),4.82−5.01(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:644.
実施例241
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.02(6H,m),1.25(3H,d,J=6.1Hz),1.41(9H,s),1.65−1.76(1H,m),1.80(3H,s),1.92−2.05(2H,m),2.15−2.30(1H,m),2.40−2.67(2H,m),3.50−3.90(3H,m),4.02−4.38(2H,m),4.47−4.65(2H,m),4.94(1H,s),5.01−5.23(1H,m),6.70(2H,d,J=7.8Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物(210mg,0.28mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残さに飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、1,4−ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物(169mg,93%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.42−1.73(3H,m),1.79(3H,s),1.84−2.58(3H,m),2.59−2.72(1H,m),3.28−3.90(4H,m),3.98−4.36(1H,m),4.48−4.82(2H,m),4.82−5.01(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=8.0Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:644.
実施例241
工程1:tert−ブチル {(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−イル}カルバマート
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3S,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.55(9H,s),1.64−1.84(1H,m),1.80(3H,s),1.97−2.22(2H,m),2.48−2.63(2H,m),3.50(1H,dd,J=27.0,14.8Hz),3.70−3.97(2H,m),4.11−4.26(2H,m),4.46−4.54(1H,m),4.57−4.63(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.18(1H,m),5.64−5.73(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.37−1.74(4H,m),1.79(3H,s),1.87−2.02(1H,m),2.13−2.77(3H,m),3.38−4.11(6H,m),4.49−4.61(1H,m),4.69−5.00(2H,m),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.0Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.06−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例242
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりにtert−ブチル [(3S,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル]カルバマートを用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.55(9H,s),1.64−1.84(1H,m),1.80(3H,s),1.97−2.22(2H,m),2.48−2.63(2H,m),3.50(1H,dd,J=27.0,14.8Hz),3.70−3.97(2H,m),4.11−4.26(2H,m),4.46−4.54(1H,m),4.57−4.63(1H,m),4.93(1H,s),5.00−5.18(1H,m),5.64−5.73(1H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.37−1.74(4H,m),1.79(3H,s),1.87−2.02(1H,m),2.13−2.77(3H,m),3.38−4.11(6H,m),4.49−4.61(1H,m),4.69−5.00(2H,m),4.94(1H,s),6.70(2H,d,J=8.0Hz),7.01(4H,d,J=8.8Hz),7.06−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例242
工程1:tert−ブチル {3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−イル}カルバマート(異性体A)
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例89の工程2で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.02−3.15(1H,m),0.92−1.05(6H,m),1.20−1.27(3H,m),1.42−1.96(3H,m),1.46(9H,s),1.80(3H,s),2.16−2.74(2H,m),3.47−4.18(3H,m),4.22−4.47(1H,m),4.50−4.85(2H,m),4.90−5.24(2H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=6.6Hz),6.99−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン(異性体A)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−1.07(6H,m),1.15−1.29(3H,m),1.42−1.96(4H,m),1.80(3H,s),2.96−3.08(1H,m),3.37−4.12(8H,m),4.48−4.69(1H,m),4.71−5.08(1H,m),4.94(1H,s),6.59−6.73(2H,m),6.94−7.05(4H,m),7.05−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例243
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例89の工程2で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.02−3.15(1H,m),0.92−1.05(6H,m),1.20−1.27(3H,m),1.42−1.96(3H,m),1.46(9H,s),1.80(3H,s),2.16−2.74(2H,m),3.47−4.18(3H,m),4.22−4.47(1H,m),4.50−4.85(2H,m),4.90−5.24(2H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=6.6Hz),6.99−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン(異性体A)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−1.07(6H,m),1.15−1.29(3H,m),1.42−1.96(4H,m),1.80(3H,s),2.96−3.08(1H,m),3.37−4.12(8H,m),4.48−4.69(1H,m),4.71−5.08(1H,m),4.94(1H,s),6.59−6.73(2H,m),6.94−7.05(4H,m),7.05−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例243
工程1:tert−ブチル {3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−イル}カルバマート(異性体B)
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例89の工程2で得た化合物(異性体B)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.02(6H,m),1.20−1.27(3H,m),1.44−1.48(9H,m),1.59−1.73(3H,m),1.77−1.93(3H,m),1.84(1H,d,J=35.4Hz),2.14−2.52(2H,m),2.60−2.72(1H,m),3.22(1H,t,J=9.8Hz),3.56−4.01(2H,m),419−4.60(2H,m),4.65−5.16(3H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン(異性体B)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.05(6H,m),1.19−1.25(3H,m),1.40−1.75(3H,m),1.80(3H,s),1.83−1.97(1H,m),2.14−2.31(1H,m),2.35−2.52(1H,m),2.58−2.72(1H,m),3.11−3.22(1H,m),3.53−3.92(4H,m),4.09−4.24(1H,m),4.48−4.58(1H,m),4.72−4.98(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.6Hz),6.96−7.05(4H,m),7.07−7.17(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例244
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例89の工程2で得た化合物(異性体B)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.02(6H,m),1.20−1.27(3H,m),1.44−1.48(9H,m),1.59−1.73(3H,m),1.77−1.93(3H,m),1.84(1H,d,J=35.4Hz),2.14−2.52(2H,m),2.60−2.72(1H,m),3.22(1H,t,J=9.8Hz),3.56−4.01(2H,m),419−4.60(2H,m),4.65−5.16(3H,m),6.69(2H,d,J=8.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−アミン(異性体B)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91−1.05(6H,m),1.19−1.25(3H,m),1.40−1.75(3H,m),1.80(3H,s),1.83−1.97(1H,m),2.14−2.31(1H,m),2.35−2.52(1H,m),2.58−2.72(1H,m),3.11−3.22(1H,m),3.53−3.92(4H,m),4.09−4.24(1H,m),4.48−4.58(1H,m),4.72−4.98(1H,m),4.94(1H,s),6.69(2H,d,J=7.6Hz),6.96−7.05(4H,m),7.07−7.17(2H,m).
MS(FAB)m/z:644.
実施例244
(3R,4R)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例240の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(3H,m),0.92−1.05(4H,m),1.18−1.32(4H,m),1.61−2.01(1H,m),1.80(3H,s),2.17−2.76(3H,m),2.29(6H,s),2.85−3.20(1H,m),3.35−3.94(2H,m),3.99−4.33(1H,m),4.49−4.60(1H,m),4.64−4.86(1H,m),4.88−5.26(1H,m),4.94(1H,s),6.61−6.74(2H,m),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例245
実施例240の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.91(3H,m),0.92−1.05(4H,m),1.18−1.32(4H,m),1.61−2.01(1H,m),1.80(3H,s),2.17−2.76(3H,m),2.29(6H,s),2.85−3.20(1H,m),3.35−3.94(2H,m),3.99−4.33(1H,m),4.49−4.60(1H,m),4.64−4.86(1H,m),4.88−5.26(1H,m),4.94(1H,s),6.61−6.74(2H,m),6.98−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例245
(3S,4S)−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例241の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−1.08(7H,m),1.18−1.32(4H,m),1.59−1.97(3H,m),2.18−2.52(2H,m),2.29(6H,s),2.56−2.95(1H,m),2.99−3.25(1H,m),3.34−4.01(4H,m),4.49−4.60(1H,m),4.63−4.84(1H,m),4.88−5.28(1H,m),4.94(1H,s),6.61−6.74(2H,m),6.98−7.04(4H,m),7.06−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例246
実施例241の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−1.08(7H,m),1.18−1.32(4H,m),1.59−1.97(3H,m),2.18−2.52(2H,m),2.29(6H,s),2.56−2.95(1H,m),2.99−3.25(1H,m),3.34−4.01(4H,m),4.49−4.60(1H,m),4.63−4.84(1H,m),4.88−5.28(1H,m),4.94(1H,s),6.61−6.74(2H,m),6.98−7.04(4H,m),7.06−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例246
3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(異性体A)
実施例242の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.20−1.27(4H,m),1.60−2.00(1H,m),1.80(3H,s),2.17−2.76(4H,m),2.35(6H,s),3.27−3.36(1H,m),3.47−3.88(2H,m),3.98−4.18(1H,m),4.50−4.72(2H,m),4.94(1H,s),5.03−5.28(1H,m),6.69(2H,d,J=7.6Hz),6.99−7.05(4H,m),7.09−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例247
実施例242の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.20−1.27(4H,m),1.60−2.00(1H,m),1.80(3H,s),2.17−2.76(4H,m),2.35(6H,s),3.27−3.36(1H,m),3.47−3.88(2H,m),3.98−4.18(1H,m),4.50−4.72(2H,m),4.94(1H,s),5.03−5.28(1H,m),6.69(2H,d,J=7.6Hz),6.99−7.05(4H,m),7.09−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例247
3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(異性体B)
実施例243の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=7.2Hz),1.01(3H,d,J=7.2Hz),1.21−1.28(4H,m),1.60−1.97(2H,m),1.81(3H,s),2.18−2.56(2H,m),2.38(6H,s),2.59−2.80(1H,m),3.45−3.53(1H,m),3.54−3.78(1H,m),3.89(1H,dd,J=24.9,14.6Hz),4.11−4.26(1H,m),4.50−4.60(1H,m),4.78−4.84(1H,m),4.94(1H,s),5.02−5.29(1H,m),6.69(2H,d,J=8.0Hz),6.99−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例248
実施例243の工程2で得た化合物を実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d,J=7.2Hz),1.01(3H,d,J=7.2Hz),1.21−1.28(4H,m),1.60−1.97(2H,m),1.81(3H,s),2.18−2.56(2H,m),2.38(6H,s),2.59−2.80(1H,m),3.45−3.53(1H,m),3.54−3.78(1H,m),3.89(1H,dd,J=24.9,14.6Hz),4.11−4.26(1H,m),4.50−4.60(1H,m),4.78−4.84(1H,m),4.94(1H,s),5.02−5.29(1H,m),6.69(2H,d,J=8.0Hz),6.99−7.05(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例248
工程1:tert−ブチル (3R)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル (3R)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.05(2H,m),2.42(1H,m),3.26−3.31(2H,m),3.38−3.42(2H,m),3.60−3.66(2H,m),4.65(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=8.3Hz),7.01−7.03(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例231の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.84(1H,m),2.14(1H,m),2.34(1H,m),2.35(3H,s),2.47(1H,m),2.60(1H,m),2.67−2.76(2H,m),3.36−3.53(2H,m),4.71(1H,m),4.92(1H,s),6.66−6.73(2H,m),6.99−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例249
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル (3R)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),1.82(3H,s),2.05(2H,m),2.42(1H,m),3.26−3.31(2H,m),3.38−3.42(2H,m),3.60−3.66(2H,m),4.65(1H,m),4.93(1H,s),6.71(2H,d,J=8.3Hz),7.01−7.03(4H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例231の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.84(1H,m),2.14(1H,m),2.34(1H,m),2.35(3H,s),2.47(1H,m),2.60(1H,m),2.67−2.76(2H,m),3.36−3.53(2H,m),4.71(1H,m),4.92(1H,s),6.66−6.73(2H,m),6.99−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例249
工程1:tert−ブチル (3S)−3−[{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}(エチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル (3S)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.82(3H,s),2.06−2.16(2H,m),2.42(1H,m),3.24−3.50(4H,m),3.57−3.59(2H,m),4.60−4.68(1H,m),4.93(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例231の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.88(1H,m),2.21−2.32(3H,m),2.33(3H,s),2.45(1H,m),2.54−2.60(2H,m),2.74(1H,m),3.46(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,m),4.91(1H,s),6.67−6.73(2H,m),6.98−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例250
実施例1の工程3で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりにtert−ブチル (3S)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.47(9H,s),1.82(3H,s),2.06−2.16(2H,m),2.42(1H,m),3.24−3.50(4H,m),3.57−3.59(2H,m),4.60−4.68(1H,m),4.93(1H,s),6.70(2H,d,J=8.3Hz),7.00−7.04(4H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−エチル−3−イソプロピル−6−メチル−N−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例231の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),1.88(1H,m),2.21−2.32(3H,m),2.33(3H,s),2.45(1H,m),2.54−2.60(2H,m),2.74(1H,m),3.46(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,m),4.91(1H,s),6.67−6.73(2H,m),6.98−7.09(6H,m).
MS(ESI)m/z:557,559.
実施例250
2−{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}エタノール
参考例50の工程8で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.09(8H,m),1.24−1.25(6H,m),1.78−1.81(5H,m),2.34(4H,brs),2.55−2.66(2H,m),2.93(2H,brs),3.08(1H,brs),3.57−3.64(3H,m),3.94−4.07(1H,m),4.55−4.58(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,s),6.49−6.52(2H,m),7.06−7.12(5H,m).
MS(FAB)m/z:702.
実施例251
参考例50の工程8で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87−1.09(8H,m),1.24−1.25(6H,m),1.78−1.81(5H,m),2.34(4H,brs),2.55−2.66(2H,m),2.93(2H,brs),3.08(1H,brs),3.57−3.64(3H,m),3.94−4.07(1H,m),4.55−4.58(1H,m),4.92(1H,s),5.00(1H,s),6.49−6.52(2H,m),7.06−7.12(5H,m).
MS(FAB)m/z:702.
実施例251
工程1:4−[(5R,6S)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]ベンゾニトリル
参考例90の工程5で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例91の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,65℃)δ:0.06(6H,s),0.91(9H,s),0.93−0.96(3H,d,J=6.3Hz),1.05(6H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.44−1.51(2H,m),1.64(1H,m),1.82(3H,s),1.83−1.88(2H,m),2.20−2.54(4H,m),2.78−2.98(4H,m),3.41(1H,m),3.70−3.74(3H,m),3.99(1H,m),4.53(1H,m),4.98(1H,s),5.01(1H,d,J=9.8Hz),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.3Hz),7.32−7.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:789,791.
工程2:4−[(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]ベンゾニトリル
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.93−0.98(6H,m),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.32−1.38(2H,m),1.53−1.66(2H,m),1.73(1H,m),1.75(3H,s),2.09(1H,m),2.32−2.43(3H,m),2.67−2.78(2H,m),2.91(1H,m),3.18(1H,m),3.48−3.54(2H,m),3.66−3.79(2H,m),4.31(1H,m),4.95(1H,d,J=7.8Hz),5.45(1H,s),6.88(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=7.8Hz),7.44−7.46(4H,m).
MS(ESI)m/z:675.
実施例252
参考例90の工程5で得た化合物を、参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例91の工程3で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,65℃)δ:0.06(6H,s),0.91(9H,s),0.93−0.96(3H,d,J=6.3Hz),1.05(6H,d,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.44−1.51(2H,m),1.64(1H,m),1.82(3H,s),1.83−1.88(2H,m),2.20−2.54(4H,m),2.78−2.98(4H,m),3.41(1H,m),3.70−3.74(3H,m),3.99(1H,m),4.53(1H,m),4.98(1H,s),5.01(1H,d,J=9.8Hz),6.69(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.3Hz),7.32−7.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:789,791.
工程2:4−[(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]ベンゾニトリル
上記工程1で得た化合物を実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),0.93−0.98(6H,m),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.32−1.38(2H,m),1.53−1.66(2H,m),1.73(1H,m),1.75(3H,s),2.09(1H,m),2.32−2.43(3H,m),2.67−2.78(2H,m),2.91(1H,m),3.18(1H,m),3.48−3.54(2H,m),3.66−3.79(2H,m),4.31(1H,m),4.95(1H,d,J=7.8Hz),5.45(1H,s),6.88(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=7.8Hz),7.44−7.46(4H,m).
MS(ESI)m/z:675.
実施例252
シス−3−{4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン−1−イル}シクロブタノール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例92の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.52−1.79(5H,m),1.73(3H,s),1.99−2.41(8H,m),2.63−2.78(1H,m),3.34−3.56(4H,m),3.72−3.90(1H,m),4.23−4.40(1H,m),4.58(1H,d,J=6.1Hz),4.95(1H,d,J=6.6Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.00−7.14(4H,m),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696,698.
実施例253
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例92の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.52−1.79(5H,m),1.73(3H,s),1.99−2.41(8H,m),2.63−2.78(1H,m),3.34−3.56(4H,m),3.72−3.90(1H,m),4.23−4.40(1H,m),4.58(1H,d,J=6.1Hz),4.95(1H,d,J=6.6Hz),5.38(1H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.00−7.14(4H,m),7.26(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696,698.
実施例253
工程1:(5R,6S)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例173の工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.81(3H,s),2.11(1H,m),2.29(1H,m),2.39(1H,m),3.26−3.34(2H,m),3.45(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),3.55(1H,q,J=8.0Hz),410(1H,m),4.31(1H,m),4.92(1H,s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.06−7.10(2H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−{[(2S)−1−メチルアゼチジン−2−イル]メチル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.80(3H,s),1.95(1H,m),2.06(1H,m),2.33(3H,s),2.42(1H,m),2.70(1H,m),3.13−3.25(2H,m),3.35(1H,m),3.43(1H,dd,J=13.4,3.4Hz),4.31(1H,m),4.93(1H,s),6.66−6.73(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例254
実施例173の工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.81(3H,s),2.11(1H,m),2.29(1H,m),2.39(1H,m),3.26−3.34(2H,m),3.45(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),3.55(1H,q,J=8.0Hz),410(1H,m),4.31(1H,m),4.92(1H,s),6.66−6.72(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.06−7.10(2H,m).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−N−{[(2S)−1−メチルアゼチジン−2−イル]メチル}−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.21(3H,d,J=6.6Hz),1.80(3H,s),1.95(1H,m),2.06(1H,m),2.33(3H,s),2.42(1H,m),2.70(1H,m),3.13−3.25(2H,m),3.35(1H,m),3.43(1H,dd,J=13.4,3.4Hz),4.31(1H,m),4.93(1H,s),6.66−6.73(2H,m),7.00−7.03(4H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例254
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{[(2S)−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−2−イル]メチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例253の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにtert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、次いで、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),1.80(3H,s),2.00(1H,m),2.12(1H,m),2.41(1H,m),2.52(1H,td,J=8.2,4.1Hz),2.76−2.89(2H,m),3.23(1H,dd,J=13.4,7.1Hz),3.42−3.62(5H,m),4.32(1H,m),4.93(1H,s),6.68−6.70(2H,m),7.00−7.02(4H,m),7.07−7.09(2H,m).
MS(ESI)m/z:601.
実施例255
実施例253の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにtert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、次いで、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),1.80(3H,s),2.00(1H,m),2.12(1H,m),2.41(1H,m),2.52(1H,td,J=8.2,4.1Hz),2.76−2.89(2H,m),3.23(1H,dd,J=13.4,7.1Hz),3.42−3.62(5H,m),4.32(1H,m),4.93(1H,s),6.68−6.70(2H,m),7.00−7.02(4H,m),7.07−7.09(2H,m).
MS(ESI)m/z:601.
実施例255
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{シス−3−[シクロブチル(メチル)アミノ]シクロブチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例226の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにシクロブタノンを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.59−1.72(2H,m),1.82(3H,s),1.92−2.41(9H,m),2.05(3H,s),2.43−2.53(1H,m),2.77−2.87(1H,m),3.86−4.02(2H,m),4.93(1H,s),6.69−6.75(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:625.
実施例256
実施例226の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにシクロブタノンを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.59−1.72(2H,m),1.82(3H,s),1.92−2.41(9H,m),2.05(3H,s),2.43−2.53(1H,m),2.77−2.87(1H,m),3.86−4.02(2H,m),4.93(1H,s),6.69−6.75(2H,m),7.01−7.06(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:625.
実施例256
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{シス−3−[シクロプロピル(メチル)アミノ]シクロブチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例226の工程1で得た化合物を、実施例197と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.42−0.50(4H,m),0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.51−1.57(10H,m),1.84(3H,s),2.29(3H,s),2.31−2.49(5H,m),2.71−2.80(1H,m),3.85−3.93(1H,m),3.98−4.08(1H,m),4.95(1H,s),6.73−6.77(2H,m),7.03−7.08(4H,m),7.11−7.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:611.
実施例257
実施例226の工程1で得た化合物を、実施例197と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.42−0.50(4H,m),0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.51−1.57(10H,m),1.84(3H,s),2.29(3H,s),2.31−2.49(5H,m),2.71−2.80(1H,m),3.85−3.93(1H,m),3.98−4.08(1H,m),4.95(1H,s),6.73−6.77(2H,m),7.03−7.08(4H,m),7.11−7.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:611.
実施例257
(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−2−{[(2S,5R)−2−{[(3S)−3−(フルオロメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例93の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−1.03(7H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.59(8H,brs),1.81(3H,s),2.26−2.44(5H,m),2.68−2.77(1H,m),2.97−3.07(1H,m),3.59−3.63(1H,m),4.54−4.56(1H,m),4.94−5.01(2H,m),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.02−7.03(4H,m),7.12−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例258
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例93の工程3で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96−1.03(7H,m),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.59(8H,brs),1.81(3H,s),2.26−2.44(5H,m),2.68−2.77(1H,m),2.97−3.07(1H,m),3.59−3.63(1H,m),4.54−4.56(1H,m),4.94−5.01(2H,m),6.69(2H,d,J=7.3Hz),7.02−7.03(4H,m),7.12−7.14(2H,m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例258
工程1:3,4−シス−tert−ブチル {1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロピロリジン−3−イル}メチルカルバマート(異性体A)
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例94の工程2で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.05(6H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.48(9H,s),1.48−1.51(1H,m),1.59−1.78(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.97(1H,m),2.18−2.55(1H,m),2.60−3.04(2H,m),2.91(3H,s),3.45−3.81(2H,m),3.81−4.07(2H,m),4.51−4.88(2H,m),4.94(1H,s),5.04−5.36(1H,m),6.69(2H,d,J=6.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N−メチルピロリジン−3−アミン(異性体A)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.07(9H,m),1.19−1.31(2H,m),1.45−1.73(1H,m),1.80(3H,s),1.83−1.97(1H,m),2.16−2.47(1H,m),2.49−2.77(1H,m),2.50(3H,s),3.05(1H,t,J=10.6Hz),3.14−3.66(2H,m),3.73−4.18(2H,m),4.50−4.83(2H,m),4.94(1H,s),5.04−5.31(1H,m),6.69(2H,d,J=7.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.09−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:658.
実施例259
実施例126の工程2で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例94の工程2で得た化合物(異性体A)を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92−1.05(6H,m),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.48(9H,s),1.48−1.51(1H,m),1.59−1.78(1H,m),1.80(3H,s),1.84−1.97(1H,m),2.18−2.55(1H,m),2.60−3.04(2H,m),2.91(3H,s),3.45−3.81(2H,m),3.81−4.07(2H,m),4.51−4.88(2H,m),4.94(1H,s),5.04−5.36(1H,m),6.69(2H,d,J=6.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.14(2H,d,J=8.3Hz).
工程2:3,4−シス−1−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−4−フルオロ−N−メチルピロリジン−3−アミン(異性体A)
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.07(9H,m),1.19−1.31(2H,m),1.45−1.73(1H,m),1.80(3H,s),1.83−1.97(1H,m),2.16−2.47(1H,m),2.49−2.77(1H,m),2.50(3H,s),3.05(1H,t,J=10.6Hz),3.14−3.66(2H,m),3.73−4.18(2H,m),4.50−4.83(2H,m),4.94(1H,s),5.04−5.31(1H,m),6.69(2H,d,J=7.3Hz),6.98−7.05(4H,m),7.09−7.16(2H,m).
MS(FAB)m/z:658.
実施例259
工程1:(5R,6S)−N−{シス−3−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]シクロブチル}−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
実施例226の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにtert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,d,J=5.1Hz),0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.91(9H,d,J=1.7Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.12−2.20(1H,m),2.20(3H,s),2.27−2.49(5H,m),2.55−2.63(1H,m),2.93(1H,s),3.62−3.66(1H,m),3.69−3.75(3H,m),3.87(1H,t,J=6.8Hz),4.03(1H,s),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.3Hz),7.03(6H,dd,J=8.5,5.1Hz),7.10(6H,t,J=5.7Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{シス−3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]シクロブチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.17(3H,s),2.29−2.48(8H,m),2.59−2.67(1H,m),3.61(2H,t,J=5.2Hz),3.89−3.99(2H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),7.01−7.05(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:615.
実施例260
実施例226の工程1で得た化合物を、35%ホルマリン水溶液の代わりにtert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒドを用いて、実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.08(6H,d,J=5.1Hz),0.86(3H,d,J=7.1Hz),0.91(9H,d,J=1.7Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.38(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.12−2.20(1H,m),2.20(3H,s),2.27−2.49(5H,m),2.55−2.63(1H,m),2.93(1H,s),3.62−3.66(1H,m),3.69−3.75(3H,m),3.87(1H,t,J=6.8Hz),4.03(1H,s),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.3Hz),7.03(6H,dd,J=8.5,5.1Hz),7.10(6H,t,J=5.7Hz).
工程2:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−N−{シス−3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]シクロブチル}−N,3−ジイソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキサミド
上記工程1で得た化合物を、実施例177の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.82(3H,s),2.17(3H,s),2.29−2.48(8H,m),2.59−2.67(1H,m),3.61(2H,t,J=5.2Hz),3.89−3.99(2H,m),4.93(1H,s),6.72(2H,d,J=7.6Hz),7.01−7.05(4H,m),7.08−7.12(2H,m).
MS(ESI)m/z:615.
実施例260
2−{(2R)−4−[(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−yl)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン−1−イル}エタノール
参考例95の工程9で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.90(3H,m),0.95−1.02(6H,m),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.56−1.60(1H,m),1.74−1.78(1H,m),1.75(3H,s),2.05−2.10(1H,m),2.29−2.41(3H,m),2.68−2.75(2H,m),2.82−2.97(2H,m),3.41−3.51(3H,m),3.67−3.86(2H,m),4.09−4.16(1H,m),4.29−4.35(1H,m),4.96(1H,d,J=7.3Hz),5.54(1H,s),6.70−6.74(1H,m),6.90−6.93(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz),7.67(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:703.
参考例1
参考例95の工程9で得た化合物を、ピペラジン−2−オンの代わりに参考例65の工程2で得た化合物を用いて、実施例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.90(3H,m),0.95−1.02(6H,m),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.56−1.60(1H,m),1.74−1.78(1H,m),1.75(3H,s),2.05−2.10(1H,m),2.29−2.41(3H,m),2.68−2.75(2H,m),2.82−2.97(2H,m),3.41−3.51(3H,m),3.67−3.86(2H,m),4.09−4.16(1H,m),4.29−4.35(1H,m),4.96(1H,d,J=7.3Hz),5.54(1H,s),6.70−6.74(1H,m),6.90−6.93(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz),7.67(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:703.
参考例1
工程1:3,4−ビス(4−クロロフェニル)−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
1,2−ビス(4−クロロフェニル)エタン−1,2−ジオン(80.0g,0.29mol)をエタノール(1.5l)に懸濁し、トリエチルアミン(15ml)、スルファミド(55.1g,0.57mol)を加え、19時間加熱還流した。冷却後、トルエンを加え溶媒を減圧留去し、残さに酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮して析出物をろ取、酢酸エチルにほぼ溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにヘキサンとイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(59.5g,61%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.47(4H,d,J=8.8Hz),7.53(4H,d,J=8.8Hz).
工程2:3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
上記工程1で得た化合物(10.0g,29.5mmol)をトルエン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下、0℃にて0.89Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液(43.1ml,38.3mmol)を10分間かけて滴下した。室温で1時間撹拌後、1規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物(11.1g)を無色物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.06(3H,s),4.70(1H,s),7.30−7.48(6H,m),7.63(2H,d,J=9.0Hz).
工程3:(3R*,4S*)−3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン 1,1−ジオキシド
上記工程2で得た化合物(11.1g)をエタノール(300ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(4.5g,0.12mol)を少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残さに1規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにクロロホルムと酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(4.9g,47%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85(3H,s),4.63(1H,d,J=6.8Hz),4.72(1H,s),4.93(1H,d,J=6.8Hz),6.77(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物(14.2g,39.8mmol)にピリジン(55ml)および水(5.5ml)を加え、34時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、トルエンを加えて再び溶媒を減圧留去した。残さに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、濃縮し、1規定塩酸水にて抽出した。氷冷下、水酸化ナトリウムにてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにヘキサンとジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(8.2g,70%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),4.08(1H,s),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.28(4H,m).
工程5:(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンおよび(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物(10.00g,33.9mmol)のエタノール(100ml)溶液に、L−酒石酸(5.05g,33.9mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールとジエチルエーテルからなる混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、一方の標記化合物(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン(3.05g,31%)を無色固体として得た。
先のろ液を濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残さ(7.00g,23.7mmol)のエタノール(100ml)溶液に、D−酒石酸(3.56g,23.7mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールと水からなる混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、もう一方の標記化合物(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−プロパンジアミン(3.85g,39%)を無色固体として得た。
両標記化合物は、機器データおよびキラルカラムを用いたHPLC解析の結果から、異なる異性体の単一化合物であることを確認した。
HPLC条件
カラム:DAICELCHEMICAL INDUSTRIES CHIRALPAK AS−H(0.46Φ×25cm)
溶出液:ヘキサン/イソプロパノール(4/1,)
流速:1.0ml/分
検出:UV254nm
保持時間:8.73分(前者);7.52分(後者)
旋光度
前者の化合物:[α]23 D=+69.2°(c.1.05、メタノール)
参考例2
1,2−ビス(4−クロロフェニル)エタン−1,2−ジオン(80.0g,0.29mol)をエタノール(1.5l)に懸濁し、トリエチルアミン(15ml)、スルファミド(55.1g,0.57mol)を加え、19時間加熱還流した。冷却後、トルエンを加え溶媒を減圧留去し、残さに酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮して析出物をろ取、酢酸エチルにほぼ溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにヘキサンとイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(59.5g,61%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.47(4H,d,J=8.8Hz),7.53(4H,d,J=8.8Hz).
工程2:3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
上記工程1で得た化合物(10.0g,29.5mmol)をトルエン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下、0℃にて0.89Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液(43.1ml,38.3mmol)を10分間かけて滴下した。室温で1時間撹拌後、1規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物(11.1g)を無色物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.06(3H,s),4.70(1H,s),7.30−7.48(6H,m),7.63(2H,d,J=9.0Hz).
工程3:(3R*,4S*)−3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン 1,1−ジオキシド
上記工程2で得た化合物(11.1g)をエタノール(300ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(4.5g,0.12mol)を少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残さに1規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにクロロホルムと酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(4.9g,47%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85(3H,s),4.63(1H,d,J=6.8Hz),4.72(1H,s),4.93(1H,d,J=6.8Hz),6.77(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物(14.2g,39.8mmol)にピリジン(55ml)および水(5.5ml)を加え、34時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、トルエンを加えて再び溶媒を減圧留去した。残さに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、濃縮し、1規定塩酸水にて抽出した。氷冷下、水酸化ナトリウムにてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにヘキサンとジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物(8.2g,70%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),4.08(1H,s),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.28(4H,m).
工程5:(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミンおよび(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物(10.00g,33.9mmol)のエタノール(100ml)溶液に、L−酒石酸(5.05g,33.9mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールとジエチルエーテルからなる混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、一方の標記化合物(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン(3.05g,31%)を無色固体として得た。
先のろ液を濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残さ(7.00g,23.7mmol)のエタノール(100ml)溶液に、D−酒石酸(3.56g,23.7mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールと水からなる混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、もう一方の標記化合物(1S,2R)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−プロパンジアミン(3.85g,39%)を無色固体として得た。
両標記化合物は、機器データおよびキラルカラムを用いたHPLC解析の結果から、異なる異性体の単一化合物であることを確認した。
HPLC条件
カラム:DAICELCHEMICAL INDUSTRIES CHIRALPAK AS−H(0.46Φ×25cm)
溶出液:ヘキサン/イソプロパノール(4/1,)
流速:1.0ml/分
検出:UV254nm
保持時間:8.73分(前者);7.52分(後者)
旋光度
前者の化合物:[α]23 D=+69.2°(c.1.05、メタノール)
参考例2
工程1:tert−ブチル (4aR*,7aS*)−3−オキソヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−カルボキシラート
ブロモ酢酸フェニル(1.94g,8.86mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に、(3R,4S)−テトラヒドロフラン−3,4−ジアミンの二塩酸塩(1.41g,8.05mmol)、トリエチルアミン(5.64ml,40.2mmol)、およびアセトニトリル(50ml)からなる懸濁液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルムで希釈し、炭酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをクロロホルム(20ml)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(3.74ml,16.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(0.56g,29%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.74−3.92(4H,m),4.00(1H,t,J=8.7Hz),4.06−4.12(1H,m),4.34(1H,d,J=18.1Hz),5.00(1H,brs),6.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z:187(M−55)+.
工程2:(4aR*,7aS*)−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オン
上記工程1で得た化合物(0.56g,2.31mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)溶液に、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムとメタノール(9:1)からなる混合溶媒で希釈し、炭酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.35g)を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.39(1H,d,J=17.6Hz),3.51(1H,d,J=17.6Hz),3.68−3.79(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.9,2.8Hz),3.88−3.97(2H,m),4.01(1H,dd,J=9.9,6.1Hz),6.57(1H,brs).
MS(ESI)m/z:143.
参考例3
ブロモ酢酸フェニル(1.94g,8.86mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に、(3R,4S)−テトラヒドロフラン−3,4−ジアミンの二塩酸塩(1.41g,8.05mmol)、トリエチルアミン(5.64ml,40.2mmol)、およびアセトニトリル(50ml)からなる懸濁液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルムで希釈し、炭酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをクロロホルム(20ml)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(3.74ml,16.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(0.56g,29%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.74−3.92(4H,m),4.00(1H,t,J=8.7Hz),4.06−4.12(1H,m),4.34(1H,d,J=18.1Hz),5.00(1H,brs),6.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z:187(M−55)+.
工程2:(4aR*,7aS*)−ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オン
上記工程1で得た化合物(0.56g,2.31mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)溶液に、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムとメタノール(9:1)からなる混合溶媒で希釈し、炭酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.35g)を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.39(1H,d,J=17.6Hz),3.51(1H,d,J=17.6Hz),3.68−3.79(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.9,2.8Hz),3.88−3.97(2H,m),4.01(1H,dd,J=9.9,6.1Hz),6.57(1H,brs).
MS(ESI)m/z:143.
参考例3
メソ−1,2−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジアミン
1,2−ビス(2−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジアミン(2.44g,10.0mmol)と6−クロロニコチンアルデヒド(2.83g,20.0mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、14時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、氷冷して析出したジイミンをろ取した(工程1)。これをエタノール(18ml)に懸濁し、4規定硫酸(18ml)を加えて65℃で10分間加熱し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して黄色固体を得た。これをジエチルエーテルで洗浄、ろ取して標記化合物(1.82g,64%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.94(4H,brs),4.01(2H,brs),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.12(2H,d,J=2.7Hz)
MS(ESI)m/z:283.
参考例4
1,2−ビス(2−ヒドロキシフェニル)エタン−1,2−ジアミン(2.44g,10.0mmol)と6−クロロニコチンアルデヒド(2.83g,20.0mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、14時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、氷冷して析出したジイミンをろ取した(工程1)。これをエタノール(18ml)に懸濁し、4規定硫酸(18ml)を加えて65℃で10分間加熱し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して黄色固体を得た。これをジエチルエーテルで洗浄、ろ取して標記化合物(1.82g,64%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.94(4H,brs),4.01(2H,brs),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.12(2H,d,J=2.7Hz)
MS(ESI)m/z:283.
参考例4
工程1:4−tert−ブチル 1−メチル N−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−L−アスパルタート
4−tert−ブチル 1−メチル L−アスパルタートの塩酸塩(19.6g,81.8mmol)をアセトニトリル(150ml)に懸濁し、室温撹拌下炭酸カリウム(27.6g,200mmol)およびブロモ酢酸ベンジル(24.3g,106mmol)を加え、45℃で一晩撹拌した。室温まで放冷後不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン4:1→2:1)にて精製して、標記化合物(25.4g,89%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.33(1H,brs),2.60−2.72(2H,m),3.49(1H,d,J=17.3Hz),3.57(1H,d,J=17.6Hz),3.63(1H,t,J=7.0Hz),3.71(3H,d,J=3.4Hz),5.15(2H,s),7.32−7.36(5H,m).
工程2:1−メチル N−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルタート
上記工程1で得た化合物(25.4g,72.3mmol)を氷−メタノール浴(−10℃)で冷却して、95%トリフルオロ酢酸水溶液(50ml)を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷撹拌下5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約3に調整した。析出した油状物質をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さを飽和重曹水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、氷冷撹拌下濃塩酸を滴下してpHを約3に調整し、再びクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、無色油状物質を得た。これをジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下トリエチルアミン(7.32ml,52mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(11.4g,52.3mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を1規定塩酸水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標記化合物(16.6g,65%)を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:396.
工程3:メチル 3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−N−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニナート
上記工程2で得た化合物(16.5g,41.7mmol)をベンゼン(100ml)に溶解し、室温撹拌下アジ化ジフェニルホスホリル(11.0g,40.0mmol)、次いでトリエチルアミン(5.6ml,40.0mmol)を加えた。混合液を室温で45分間撹拌後、45分間加熱還流した。これにベンジルアルコール(10.3ml,100mmol)を加え、さらに一晩加熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解して1規定塩酸水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=4:1→2:1)にて精製して、標記化合物(4.95g,25%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.40(9H,s),3.11−3.22(2H,m),3.71(3H,s),3.72(3H,s),3.80−4.20(4H,m),4.68(1H,dd,J=10.0,4.4Hz),4.89(1H,dd,J=10.0,4.4Hz),5.06−5.23(8H,m),5.98−6.13(2H,m),7.28−7.38(20H,m).
MS(ESI)m/z:501.
工程4:1−tert−ブチル 2−メチル (2S)−5−オキソピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
上記工程3で得た化合物(4.95g,9.89mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(2.00g)を加えて、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残さにトルエンを加えて溶媒を再び減圧留去した。得られた油状物質をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.49g,11.0mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.49g,13.0mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(3.13g)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46−1.49(9H,m),3.64−3.68(1H,m),3.73−3.82(1H,m),3.78(3H,s),3.96−4.05(1H,m),4.19−4.24(1H,m),4.76−4.99(1H,m),7.02−7.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:259.
工程5:(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−オキソピペラジン−2−カルボン酸
上記工程4で得た化合物(3.13g,9.45mmol)をメタノール(35ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加えて室温で1.5時間撹拌した。氷冷撹拌下1規定塩酸水を滴下してpHを7に調整後、メタノールを減圧留去した。得られた水溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約12に調整後、ジエチルエーテルで洗浄し、氷冷撹拌下1規定塩酸水を加えてpHを約2に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて固化させて、標記化合物(1.79g,78%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37−1.41(9H,m),3.40−3.54(2H,m),3.61−4.04(2H,m),4.52−4.64(1H,m),8.10(1H,d,J=4.4Hz),13.13(1H,brs).
MS(ESI)m/z:245.
工程6:(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−5−オキソピペラジン−2−カルボキサミド
上記工程5で得た化合物(244mg,1.00mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg,1.50mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、氷冷撹拌下50%ジメチルアミン水溶液(0.16ml,1.5mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg,1.50mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えた後、食塩を飽和するまで加え,クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→10:1)にて精製して、標記化合物(270mg,99%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.97(3H,s),3.08(3H,s),3.54−3.69(2H,m),4.08−4.31(2H,m),5.17−5.19(1H,m),6.75(1H,brs).
MS(ESI)m/z:272.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例5
4−tert−ブチル 1−メチル L−アスパルタートの塩酸塩(19.6g,81.8mmol)をアセトニトリル(150ml)に懸濁し、室温撹拌下炭酸カリウム(27.6g,200mmol)およびブロモ酢酸ベンジル(24.3g,106mmol)を加え、45℃で一晩撹拌した。室温まで放冷後不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン4:1→2:1)にて精製して、標記化合物(25.4g,89%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.33(1H,brs),2.60−2.72(2H,m),3.49(1H,d,J=17.3Hz),3.57(1H,d,J=17.6Hz),3.63(1H,t,J=7.0Hz),3.71(3H,d,J=3.4Hz),5.15(2H,s),7.32−7.36(5H,m).
工程2:1−メチル N−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルタート
上記工程1で得た化合物(25.4g,72.3mmol)を氷−メタノール浴(−10℃)で冷却して、95%トリフルオロ酢酸水溶液(50ml)を加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷撹拌下5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約3に調整した。析出した油状物質をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さを飽和重曹水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、氷冷撹拌下濃塩酸を滴下してpHを約3に調整し、再びクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、無色油状物質を得た。これをジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下トリエチルアミン(7.32ml,52mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(11.4g,52.3mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を1規定塩酸水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標記化合物(16.6g,65%)を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:396.
工程3:メチル 3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−N−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニナート
上記工程2で得た化合物(16.5g,41.7mmol)をベンゼン(100ml)に溶解し、室温撹拌下アジ化ジフェニルホスホリル(11.0g,40.0mmol)、次いでトリエチルアミン(5.6ml,40.0mmol)を加えた。混合液を室温で45分間撹拌後、45分間加熱還流した。これにベンジルアルコール(10.3ml,100mmol)を加え、さらに一晩加熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解して1規定塩酸水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=4:1→2:1)にて精製して、標記化合物(4.95g,25%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.40(9H,s),3.11−3.22(2H,m),3.71(3H,s),3.72(3H,s),3.80−4.20(4H,m),4.68(1H,dd,J=10.0,4.4Hz),4.89(1H,dd,J=10.0,4.4Hz),5.06−5.23(8H,m),5.98−6.13(2H,m),7.28−7.38(20H,m).
MS(ESI)m/z:501.
工程4:1−tert−ブチル 2−メチル (2S)−5−オキソピペラジン−1,2−ジカルボキシラート
上記工程3で得た化合物(4.95g,9.89mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(2.00g)を加えて、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残さにトルエンを加えて溶媒を再び減圧留去した。得られた油状物質をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.49g,11.0mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.49g,13.0mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(3.13g)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46−1.49(9H,m),3.64−3.68(1H,m),3.73−3.82(1H,m),3.78(3H,s),3.96−4.05(1H,m),4.19−4.24(1H,m),4.76−4.99(1H,m),7.02−7.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:259.
工程5:(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−オキソピペラジン−2−カルボン酸
上記工程4で得た化合物(3.13g,9.45mmol)をメタノール(35ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加えて室温で1.5時間撹拌した。氷冷撹拌下1規定塩酸水を滴下してpHを7に調整後、メタノールを減圧留去した。得られた水溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを約12に調整後、ジエチルエーテルで洗浄し、氷冷撹拌下1規定塩酸水を加えてpHを約2に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて固化させて、標記化合物(1.79g,78%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37−1.41(9H,m),3.40−3.54(2H,m),3.61−4.04(2H,m),4.52−4.64(1H,m),8.10(1H,d,J=4.4Hz),13.13(1H,brs).
MS(ESI)m/z:245.
工程6:(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−5−オキソピペラジン−2−カルボキサミド
上記工程5で得た化合物(244mg,1.00mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg,1.50mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、氷冷撹拌下50%ジメチルアミン水溶液(0.16ml,1.5mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg,1.50mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えた後、食塩を飽和するまで加え,クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→10:1)にて精製して、標記化合物(270mg,99%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.97(3H,s),3.08(3H,s),3.54−3.69(2H,m),4.08−4.31(2H,m),5.17−5.19(1H,m),6.75(1H,brs).
MS(ESI)m/z:272.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例5
工程1:tert−ブチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(11.6g,50.0mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.11g,60.0mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下モルホリン(5.25ml,60mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.5g,65.0mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→10:1)にて精製して、標記化合物(10.4g,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.45(9H,m),1.95−2.24(2H,m),2.67−2.91(1H,m),3.46−3.82(9H,m),4.48−4.54(1H,m),4.69−4.81(1H,m).
MS(ESI)m/z:301.
工程2:tert−ブチル (2S,4S)−4−アジド−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.40g,7.99mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下トリフェニルホスフィン(2.62g,9.99mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.16ml,10.4mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(2.15ml,9.99mmol)を加え、そのまま10分間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解して1規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(2.03g,78%)を無色油状物質として得た。
工程3:(3S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミン
上記工程2で得た化合物(1.00g,3.07mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加えて水素雰囲気下室温で1時間40分間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残さに1,2−ジクロロエタンを加えて減圧濃縮した。残さを1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下37%ホルマリン溶液(0.572ml,7.68mmol)、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.82g,8.60mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→10:1)にて精製して、標記化合物(703mg,70%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.46(9H,m),1.65−1.80(2H,m),2.23−2.24(6H,m),2.32−2.41(1H,m),2.61−2.74(1H,m),3.21−3.27(1H,m),3.48−3.91(8H,m),4.49−4.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:328.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例6
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(11.6g,50.0mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.11g,60.0mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下モルホリン(5.25ml,60mmol)、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.5g,65.0mmol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→10:1)にて精製して、標記化合物(10.4g,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.45(9H,m),1.95−2.24(2H,m),2.67−2.91(1H,m),3.46−3.82(9H,m),4.48−4.54(1H,m),4.69−4.81(1H,m).
MS(ESI)m/z:301.
工程2:tert−ブチル (2S,4S)−4−アジド−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(2.40g,7.99mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下トリフェニルホスフィン(2.62g,9.99mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.16ml,10.4mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(2.15ml,9.99mmol)を加え、そのまま10分間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解して1規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(2.03g,78%)を無色油状物質として得た。
工程3:(3S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−3−アミン
上記工程2で得た化合物(1.00g,3.07mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加えて水素雰囲気下室温で1時間40分間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残さに1,2−ジクロロエタンを加えて減圧濃縮した。残さを1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下37%ホルマリン溶液(0.572ml,7.68mmol)、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.82g,8.60mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→10:1)にて精製して、標記化合物(703mg,70%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.46(9H,m),1.65−1.80(2H,m),2.23−2.24(6H,m),2.32−2.41(1H,m),2.61−2.74(1H,m),3.21−3.27(1H,m),3.48−3.91(8H,m),4.49−4.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:328.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例6
工程1:tert−ブチル {(1S)−2−[(ジフェニルメチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カルバマート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(3.8g,0.02mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg,2.0mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.6g,0.024mol)を加え、室温で10分間撹拌した。ベンズヒドリルアミン(4.4g,0.024mol)を加え、55℃で5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水(100ml)と飽和重曹水(50ml)を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをジエチルエーテル、ヘキサンを用いて再結晶し、60℃で減圧乾燥して標記化合物(4.78g,67%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=7.1Hz),1.43(9H,s),4.21(1H,brs),4.92(1H,brs),6.21(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,brs),7.21−7.34(10H,m).
MS(ESI)m/z:377.
工程2:tert−ブチル {(1S)−2−[(ジフェニルメチル)アミノ]−1−メチルエチル}カルバマート
上記工程1で得た化合物(4.1g,0.012mol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の1Mテトラヒドロフラン溶液(51ml,0.051mol)を氷冷下で滴下し、その後室温で20時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、メタノール(20ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、標記化合物(1.21g,30%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),2.53(1H,dd,J=12.0,6.6Hz),2.61(1H,dd,J=12.0,4.9Hz),3.74−3.87(1H,m),4.54−4.66(1H,m),4.81(1H,s),7.18−7.23(2H,m),7.27−7.33(4H,m),7.37−7.40(4H,m).
MS(ESI)m/z:341.
工程3:tert−ブチル {(1S)−2−[(ジフェニルメチル)(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}メチルカルバマート
上記工程2で得た化合物(1.85g,5.43mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、650mg,16.3mmol)とヨウ化メチル(2.0ml,32.6mmol)を加えた後に70℃で2日間加熱還流した。反応液を一度氷冷し、再度水素化ナトリウム(60%油性、440mg,10.9mmol)とヨウ化メチル(2.0ml,32.6mmol)を加えた後に70℃で3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製して標記化合物(695mg,35%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.48 and 1.50(total 9H,each s),2.08−2.12(1H,m),2.19(3H,s),2.38−2.42(1H,m),2.52 and 2.56(total 3H,each s),4.36−4.44(1H,m),4.53−4.61(1H,m),7.16−7.20(2H,m),7.24−7.28(4H,m),7.36−7.39(4H,m).
MS(ESI)m/z:369.
工程4:(2S)−N,N2−ジメチル−N−(ジフェニルメチル)プロパン−1,2−ジアミン 二塩酸塩
上記工程3で得た化合物(350mg,0.95mmol)をジオキサン(6ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(2ml)を加え、40℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去して標記化合物(325mg,100%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(3H,brs),2.74−2.88(2H,m),3.40(3H,brs),3.43(3H,brs),4.03−4.05(1H,m),5.66−5.68(1H,m),7.22−7.59(6H,m),7.66−8.00(4H,m),9.17(1H,brs),9.53(1H,brs).
MS(ESI)m/z:269.
工程5:N−{(1S)−2−[(ジフェニルメチル)(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物(325mg,0.95mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(530μl,3.8mmol)と塩化アセチル(101μl,1.43mmol)を氷冷下で加え、その後室温で16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、標記化合物(329mg,100%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01 and 1.11(total 3H,each d,J=6.8Hz),2.12 and 2.19(total 3H,each s),2.13−2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.40 and 2.54(total 1H,each dd,J=12.4,9.3Hz),2.53 and 2.66(total 3H,each s),3.99−4.04 and 5.02−5.09(total 1H,each m),4.35 and 4.41(total 1H,each s),7.17−7.20(2H,m),7.24−7.30(4H,m),7.33−7.38(4H,m).
工程6:N−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミド
上記工程5で得た化合物(320mg,1.03mmol)をエタノール(4ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製して、標記化合物(130mg,88%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08 and 1.16(total 3H,each d,J=6.8Hz),2.11 and 2.15(total 3H,each s),2.41 and 2.44(total 3H,each s),2.49−2.58(1H,m),2.63−2.73(1H,m),2.76 and 2.83(total 3H,each s),3.97−4.05 and 4.83−4.91(total 1H,each m),4.35 and 4.41(total 1H,each s),7.17−7.20(2H,m),7.24−7.30(4H,m),7.33−7.38(4H,m).
MS(ESI)m/z:145.
参考例7
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(3.8g,0.02mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg,2.0mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.6g,0.024mol)を加え、室温で10分間撹拌した。ベンズヒドリルアミン(4.4g,0.024mol)を加え、55℃で5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水(100ml)と飽和重曹水(50ml)を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをジエチルエーテル、ヘキサンを用いて再結晶し、60℃で減圧乾燥して標記化合物(4.78g,67%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=7.1Hz),1.43(9H,s),4.21(1H,brs),4.92(1H,brs),6.21(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,brs),7.21−7.34(10H,m).
MS(ESI)m/z:377.
工程2:tert−ブチル {(1S)−2−[(ジフェニルメチル)アミノ]−1−メチルエチル}カルバマート
上記工程1で得た化合物(4.1g,0.012mol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の1Mテトラヒドロフラン溶液(51ml,0.051mol)を氷冷下で滴下し、その後室温で20時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、メタノール(20ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、標記化合物(1.21g,30%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),2.53(1H,dd,J=12.0,6.6Hz),2.61(1H,dd,J=12.0,4.9Hz),3.74−3.87(1H,m),4.54−4.66(1H,m),4.81(1H,s),7.18−7.23(2H,m),7.27−7.33(4H,m),7.37−7.40(4H,m).
MS(ESI)m/z:341.
工程3:tert−ブチル {(1S)−2−[(ジフェニルメチル)(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}メチルカルバマート
上記工程2で得た化合物(1.85g,5.43mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、650mg,16.3mmol)とヨウ化メチル(2.0ml,32.6mmol)を加えた後に70℃で2日間加熱還流した。反応液を一度氷冷し、再度水素化ナトリウム(60%油性、440mg,10.9mmol)とヨウ化メチル(2.0ml,32.6mmol)を加えた後に70℃で3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製して標記化合物(695mg,35%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.48 and 1.50(total 9H,each s),2.08−2.12(1H,m),2.19(3H,s),2.38−2.42(1H,m),2.52 and 2.56(total 3H,each s),4.36−4.44(1H,m),4.53−4.61(1H,m),7.16−7.20(2H,m),7.24−7.28(4H,m),7.36−7.39(4H,m).
MS(ESI)m/z:369.
工程4:(2S)−N,N2−ジメチル−N−(ジフェニルメチル)プロパン−1,2−ジアミン 二塩酸塩
上記工程3で得た化合物(350mg,0.95mmol)をジオキサン(6ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(2ml)を加え、40℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去して標記化合物(325mg,100%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(3H,brs),2.74−2.88(2H,m),3.40(3H,brs),3.43(3H,brs),4.03−4.05(1H,m),5.66−5.68(1H,m),7.22−7.59(6H,m),7.66−8.00(4H,m),9.17(1H,brs),9.53(1H,brs).
MS(ESI)m/z:269.
工程5:N−{(1S)−2−[(ジフェニルメチル)(メチル)アミノ]−1−メチルエチル}−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物(325mg,0.95mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(530μl,3.8mmol)と塩化アセチル(101μl,1.43mmol)を氷冷下で加え、その後室温で16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、標記化合物(329mg,100%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01 and 1.11(total 3H,each d,J=6.8Hz),2.12 and 2.19(total 3H,each s),2.13−2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.40 and 2.54(total 1H,each dd,J=12.4,9.3Hz),2.53 and 2.66(total 3H,each s),3.99−4.04 and 5.02−5.09(total 1H,each m),4.35 and 4.41(total 1H,each s),7.17−7.20(2H,m),7.24−7.30(4H,m),7.33−7.38(4H,m).
工程6:N−メチル−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)エチル]アセタミド
上記工程5で得た化合物(320mg,1.03mmol)をエタノール(4ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製して、標記化合物(130mg,88%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08 and 1.16(total 3H,each d,J=6.8Hz),2.11 and 2.15(total 3H,each s),2.41 and 2.44(total 3H,each s),2.49−2.58(1H,m),2.63−2.73(1H,m),2.76 and 2.83(total 3H,each s),3.97−4.05 and 4.83−4.91(total 1H,each m),4.35 and 4.41(total 1H,each s),7.17−7.20(2H,m),7.24−7.30(4H,m),7.33−7.38(4H,m).
MS(ESI)m/z:145.
参考例7
工程1:tert−ブチル (2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
参考例5の工程1で得た化合物(4.51g,15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(4.72g,18.0mmol)および4−ニトロ安息香酸(3.04g,18.2mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.73ml,18.0mmol)を加え、そのまま5分間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製して、4−ニトロ安息香酸エステル(9.38g)を得た。これをテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、水酸化リチウム(479mg,20mmol)の水溶液(20ml)を加えて、室温で2.5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水を加えてpHを約7に調整後、溶媒を減圧留去した。残さに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→20:1)にて精製して、標記化合物(3.84g,85%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.61(9H,m),1.93−1.99(1H,m),2.22−2.34(1H,m),3.46−3.98(10H,m),4.31−4.37(1H,m),4.65−4.72(1H,m),4.79(1H,d,J=9.5Hz),5.70(1H,d,J=11.7Hz).
MS(ESI)m/z:301.
工程2:4−[(4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリン
上記工程1で得た化合物(1.05g,3.50mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム(50%油性、235mg,4.90mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌後、氷冷撹拌下ヨウ化メチル(1.09ml,17.5mmol)を加えた。室温で45分間撹拌後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(773mg,70%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.46(9H,m),1.84−1.92(1H,m),2.45−2.56(1H,m),3.31(3H,s),3.49−3.36(3H,m),3.49−4.00(8H,m),4.49−4.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:315.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例8
参考例5の工程1で得た化合物(4.51g,15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(4.72g,18.0mmol)および4−ニトロ安息香酸(3.04g,18.2mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.73ml,18.0mmol)を加え、そのまま5分間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製して、4−ニトロ安息香酸エステル(9.38g)を得た。これをテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、水酸化リチウム(479mg,20mmol)の水溶液(20ml)を加えて、室温で2.5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水を加えてpHを約7に調整後、溶媒を減圧留去した。残さに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→20:1)にて精製して、標記化合物(3.84g,85%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.61(9H,m),1.93−1.99(1H,m),2.22−2.34(1H,m),3.46−3.98(10H,m),4.31−4.37(1H,m),4.65−4.72(1H,m),4.79(1H,d,J=9.5Hz),5.70(1H,d,J=11.7Hz).
MS(ESI)m/z:301.
工程2:4−[(4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−L−プロリル]モルホリン
上記工程1で得た化合物(1.05g,3.50mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム(50%油性、235mg,4.90mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌後、氷冷撹拌下ヨウ化メチル(1.09ml,17.5mmol)を加えた。室温で45分間撹拌後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(773mg,70%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.46(9H,m),1.84−1.92(1H,m),2.45−2.56(1H,m),3.31(3H,s),3.49−3.36(3H,m),3.49−4.00(8H,m),4.49−4.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:315.
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例8
工程1:1−クロロ−4−[(1E)−2−フェニルプロ−1−エン−1−イル]ベンゼン
マグネシウム粉末(3.65g,150mmol)とジエチルエーテル(80ml)を、還流冷却器を付けた300ml三口フラスコに入れ、室温(時々氷冷して反応を制御)にて激しく撹拌しながら4−クロロベンジルクロリド(25.0g,155mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を、適度な還流を保ちながら17分間で滴下した。滴下終了後室温で20分撹拌し、アセトフェノン(21.6g,140mmol)のジエチルエーテル(80ml)溶液を40分間で滴下した。滴下終了後4時間加熱還流し、得られた白色スラリーに氷冷撹拌下1規定塩酸水(170ml)を滴下した(スラリーは徐々に溶解)。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物質を得た。これをベンゼン(200ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.0g)を加えてDean−Stark water separatorにて生成する水を系外に除去しながら一晩加熱還流した。室温まで放冷後反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにヘキサンを加えて氷冷下で結晶化させて、標記化合物(16.2g,51%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,brs),6.76(1H,s),7.25−7.39(7H,m),7.52(2H,d,J=8.1Hz).
工程2:(2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−フェニルオキシラン
上記工程1で得た化合物(8.00g,35.0mmol)をアセトニトリル(210ml)に溶解し、室温撹拌下0.4Mエチレンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液(140ml)を加えた。得られた懸濁液にテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン 1,1−ジオキシド(317mg,2.5mmol)を加えた後、室温撹拌下オキソン(34.4g,56.0mmol)と重曹14.1g(168mmol)の混合物を5時間かけて徐々に添加した。その後さらに室温で30分撹拌後不溶物を濾別し、不溶物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせてジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(8.50g)を無色油状物質として得た。
工程3:(1R*,2S*)−2−アジド−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物(8.44g,34.5mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(6.83g,105mmol)および塩化アンモニウム(3.74g,70.0mmol)を加えて105℃で14時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製して、標記化合物(9.78g)を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を約12%含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.73(3H,s),2.34(1H,d,J=3.7Hz),4.68(1H,d,J=3.7Hz),6.99(2H,d,J=8.3Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.23−7.32(5H,m).
工程4:(1R*,2R*)−2−アジド−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1−オール
上記工程3で得た化合物を参考例7の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。このものは不純物として構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,s),4.76(1H,d,J=2.4Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.11−7.34(7H,m).
工程5:1−クロロ−4−[(1R*,2S*)−1,2−ジアジド−2−フェニルプロピル]ベンゼン
上記工程4で得た化合物を、参考例5の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76(3H,s),4.61(1H,s),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.25−7.31(5H,m).
工程6:(4R*,5S*)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物(675mg,2.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム粉末(328mg,8.63mmol)を加えた。そのまま15分間撹拌後、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に氷冷撹拌下、水(330μl)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(330μl)、水(990μl)の順で加え、不溶物を濾去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してジアミン化合物を得た。本化合物をエタノール(15ml)に溶解し、二硫化炭素(1ml,16mmol)を加えて2時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製して、標記化合物(326mg,50%)を無色油状物質として得た。
本化合物は実施例83の工程1で得た化合物である。
参考例9
マグネシウム粉末(3.65g,150mmol)とジエチルエーテル(80ml)を、還流冷却器を付けた300ml三口フラスコに入れ、室温(時々氷冷して反応を制御)にて激しく撹拌しながら4−クロロベンジルクロリド(25.0g,155mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を、適度な還流を保ちながら17分間で滴下した。滴下終了後室温で20分撹拌し、アセトフェノン(21.6g,140mmol)のジエチルエーテル(80ml)溶液を40分間で滴下した。滴下終了後4時間加熱還流し、得られた白色スラリーに氷冷撹拌下1規定塩酸水(170ml)を滴下した(スラリーは徐々に溶解)。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物質を得た。これをベンゼン(200ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.0g)を加えてDean−Stark water separatorにて生成する水を系外に除去しながら一晩加熱還流した。室温まで放冷後反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにヘキサンを加えて氷冷下で結晶化させて、標記化合物(16.2g,51%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,brs),6.76(1H,s),7.25−7.39(7H,m),7.52(2H,d,J=8.1Hz).
工程2:(2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−フェニルオキシラン
上記工程1で得た化合物(8.00g,35.0mmol)をアセトニトリル(210ml)に溶解し、室温撹拌下0.4Mエチレンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液(140ml)を加えた。得られた懸濁液にテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン 1,1−ジオキシド(317mg,2.5mmol)を加えた後、室温撹拌下オキソン(34.4g,56.0mmol)と重曹14.1g(168mmol)の混合物を5時間かけて徐々に添加した。その後さらに室温で30分撹拌後不溶物を濾別し、不溶物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせてジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(8.50g)を無色油状物質として得た。
工程3:(1R*,2S*)−2−アジド−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物(8.44g,34.5mmol)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(6.83g,105mmol)および塩化アンモニウム(3.74g,70.0mmol)を加えて105℃で14時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製して、標記化合物(9.78g)を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を約12%含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.73(3H,s),2.34(1H,d,J=3.7Hz),4.68(1H,d,J=3.7Hz),6.99(2H,d,J=8.3Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.23−7.32(5H,m).
工程4:(1R*,2R*)−2−アジド−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン−1−オール
上記工程3で得た化合物を参考例7の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。このものは不純物として構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,s),4.76(1H,d,J=2.4Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.11−7.34(7H,m).
工程5:1−クロロ−4−[(1R*,2S*)−1,2−ジアジド−2−フェニルプロピル]ベンゼン
上記工程4で得た化合物を、参考例5の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.76(3H,s),4.61(1H,s),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.25−7.31(5H,m).
工程6:(4R*,5S*)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物(675mg,2.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム粉末(328mg,8.63mmol)を加えた。そのまま15分間撹拌後、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に氷冷撹拌下、水(330μl)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(330μl)、水(990μl)の順で加え、不溶物を濾去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してジアミン化合物を得た。本化合物をエタノール(15ml)に溶解し、二硫化炭素(1ml,16mmol)を加えて2時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製して、標記化合物(326mg,50%)を無色油状物質として得た。
本化合物は実施例83の工程1で得た化合物である。
参考例9
工程1:ベンジル (3R,4R)−3,4−ビス[(メチルスルホニル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
(3R,4R)−1−ベンジルピロリジン−3,4−ジイル ジメタンスルホナート(7.7g,0.022mol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル(4.7ml,0.033mol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)にて精製して、標記化合物(7.77g,90%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.10(6H,s),3.79−3.90(4H,m),5.16(2H,s),5.20−5.23(2H,brm),7.35−7.39(5H,m).
工程2:ベンジル (3S,4S)−3,4−ジアジドピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(7.77g,0.02mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(64ml)と水(16ml)の混合溶媒に溶解し、アジ化ナトリウム(10.45g,0.16mol)を加え,100℃で24時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、標記化合物(3.65g,64%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.51(2H,m),3.74(2H,m),3.98−4.01(2H,m),5.15(2H,s),7.31−7.38(5H,m).
工程3:ベンジル (3S,4S)−3,4−ジアミノピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(3.65g,0.013mol)を酢酸エチル(40ml)に溶解し、リンドラー触媒(3.5g)を加え,常圧水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物(2.87g,94%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(4H,brs),3.07−3.10(2H,m),3.09−3.13(2H,m),3.75−3.81(2H,m),5.13(2H,s),7.29−7.38(5H,m).
工程4:ベンジル (3S,4S)−3−アミノ−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(1.69g,5.88mmol)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、トリエチルアミン(983μl,7.06mmol)を加えた後に、二炭酸ジ−t−ブチル(1.35ml,5.88mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)希釈溶液を0℃で滴下し、1時間氷冷下撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)にて精製して、標記化合物(875mg,48%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(2H,brs),1.44(9H,s),3.13−3.18(1H,m),3.18−3.25(1H,m),3.30−3.38(1H,m),3.67−3.72(1H,m),3.77−3.82(1H,m),3.85−3.92(1H,m),4.61(1H,brs),5.12(2H,s),7.31−7.37(5H,m).
工程5:ベンジル (3S,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物(870mg,2.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(540mg,3.9mmol)、ブロモ酢酸エチル(346μl,3.12mmol)を加え、55℃で16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1→50:1)にて精製して、標記化合物(757mg,69%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),3.16−3.27(3H,m),3.41(2H,d,J=17.6Hz),3.49(2H,d,J=17.8Hz),3.66−3.72(1H,m),3.84−3.93(2H,m),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.69(1H,m),5.12(2H,s),7.30−7.36(5H,m).
工程6:ベンジル (3S,4S)−3−アミノ−4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート 塩酸塩
上記工程5で得た化合物(750mg,1.72mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(4ml)を加え,室温で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、標記化合物を含む粗精製物をそのまま次の反応へ付した。
工程7:ベンジル (4aS,7aS)−2−オキソオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−6−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物をエタノール(8ml)に溶解し、トリエチルアミン(2ml)を加え85℃で3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去後、残さに酢酸エチルを加えてスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、標記化合物を含む粗精製物を淡褐色固体として得、そのまま次の反応へ付した。
工程8:6−ベンジル 1−tert−ブチル (4aS,7aS)−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1,6(2H)−ジカルボキシラート
上記工程7で得た化合物をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(288μl,2.06mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(474μl,2.06mmol)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(600mg,93%,3工程)を淡桃色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46 and 1.48(total 9H,each s),3.17−3.24(1H,m),3.43−3.49(2H,m),3.70−3.76(1H,m),3.87−3.94(1H,m),4.09−4.14(2H,m),4.31−4.35(1H,m),5.12(1H,d,J=12.5Hz),5.17(1H,d,J=12.2Hz),6.64 and 6.81(total 1H,each brs),7.32−7.37(5H,m).
工程9:tert−ブチル (4aS,7aS)−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物(590mg,1.57mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え,常圧水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物(351mg,93%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45and1.46(total 9H,each s),3.34−3.54(2H,m),3.65−3.76(1H,m),3.90−4.24(5H,m),6.33(1H,brs).
工程10:tert−ブチル (4aS,7aS)−6−メチル−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1−カルボキシラート
上記工程9で得た化合物(350mg,1.45mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)とメタノール(2ml)の混合溶媒に溶解し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(614mg,2.90mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さにクロロホルムを加えスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→9:1)にて精製して、標記化合物(100mg,27%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.50(3H,s),2.68(1H,dd,J=10.1,8.7Hz),3.00−3.07(2H,m),3.38−3.50(2H,m),3.72−3.81(1H,m),4.09(2H,d,J=1.2Hz),6.35(1H,brs).
工程11:(4aS,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−2−オン 二塩酸塩
上記工程10で得た化合物(100mg,0.39mmol)を1,4−ジオキサン(4ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(2ml)を加え,室温で3日間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さにエタノールを加えスラリー状態にしてろ取し、60℃で減圧乾燥して、標記化合物(83mg,94%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.92(3H,s),3.53−3.57(2H,m),3.60−3.63(1H,m),3.87−3.95(2H,m),3.96−4.04(2H,m),4.17−4.23(1H,m).
参考例10
(3R,4R)−1−ベンジルピロリジン−3,4−ジイル ジメタンスルホナート(7.7g,0.022mol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル(4.7ml,0.033mol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)にて精製して、標記化合物(7.77g,90%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.10(6H,s),3.79−3.90(4H,m),5.16(2H,s),5.20−5.23(2H,brm),7.35−7.39(5H,m).
工程2:ベンジル (3S,4S)−3,4−ジアジドピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(7.77g,0.02mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(64ml)と水(16ml)の混合溶媒に溶解し、アジ化ナトリウム(10.45g,0.16mol)を加え,100℃で24時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、標記化合物(3.65g,64%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.51(2H,m),3.74(2H,m),3.98−4.01(2H,m),5.15(2H,s),7.31−7.38(5H,m).
工程3:ベンジル (3S,4S)−3,4−ジアミノピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(3.65g,0.013mol)を酢酸エチル(40ml)に溶解し、リンドラー触媒(3.5g)を加え,常圧水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物(2.87g,94%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(4H,brs),3.07−3.10(2H,m),3.09−3.13(2H,m),3.75−3.81(2H,m),5.13(2H,s),7.29−7.38(5H,m).
工程4:ベンジル (3S,4S)−3−アミノ−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(1.69g,5.88mmol)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、トリエチルアミン(983μl,7.06mmol)を加えた後に、二炭酸ジ−t−ブチル(1.35ml,5.88mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)希釈溶液を0℃で滴下し、1時間氷冷下撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)にて精製して、標記化合物(875mg,48%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(2H,brs),1.44(9H,s),3.13−3.18(1H,m),3.18−3.25(1H,m),3.30−3.38(1H,m),3.67−3.72(1H,m),3.77−3.82(1H,m),3.85−3.92(1H,m),4.61(1H,brs),5.12(2H,s),7.31−7.37(5H,m).
工程5:ベンジル (3S,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物(870mg,2.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(540mg,3.9mmol)、ブロモ酢酸エチル(346μl,3.12mmol)を加え、55℃で16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1→50:1)にて精製して、標記化合物(757mg,69%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.44(9H,s),1.78(1H,brs),3.16−3.27(3H,m),3.41(2H,d,J=17.6Hz),3.49(2H,d,J=17.8Hz),3.66−3.72(1H,m),3.84−3.93(2H,m),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.69(1H,m),5.12(2H,s),7.30−7.36(5H,m).
工程6:ベンジル (3S,4S)−3−アミノ−4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシラート 塩酸塩
上記工程5で得た化合物(750mg,1.72mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(4ml)を加え,室温で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、標記化合物を含む粗精製物をそのまま次の反応へ付した。
工程7:ベンジル (4aS,7aS)−2−オキソオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−6−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物をエタノール(8ml)に溶解し、トリエチルアミン(2ml)を加え85℃で3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去後、残さに酢酸エチルを加えてスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、標記化合物を含む粗精製物を淡褐色固体として得、そのまま次の反応へ付した。
工程8:6−ベンジル 1−tert−ブチル (4aS,7aS)−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1,6(2H)−ジカルボキシラート
上記工程7で得た化合物をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(288μl,2.06mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(474μl,2.06mmol)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(600mg,93%,3工程)を淡桃色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46 and 1.48(total 9H,each s),3.17−3.24(1H,m),3.43−3.49(2H,m),3.70−3.76(1H,m),3.87−3.94(1H,m),4.09−4.14(2H,m),4.31−4.35(1H,m),5.12(1H,d,J=12.5Hz),5.17(1H,d,J=12.2Hz),6.64 and 6.81(total 1H,each brs),7.32−7.37(5H,m).
工程9:tert−ブチル (4aS,7aS)−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物(590mg,1.57mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え,常圧水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物(351mg,93%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45and1.46(total 9H,each s),3.34−3.54(2H,m),3.65−3.76(1H,m),3.90−4.24(5H,m),6.33(1H,brs).
工程10:tert−ブチル (4aS,7aS)−6−メチル−3−オキソオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−1−カルボキシラート
上記工程9で得た化合物(350mg,1.45mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)とメタノール(2ml)の混合溶媒に溶解し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(614mg,2.90mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さにクロロホルムを加えスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1→9:1)にて精製して、標記化合物(100mg,27%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.50(3H,s),2.68(1H,dd,J=10.1,8.7Hz),3.00−3.07(2H,m),3.38−3.50(2H,m),3.72−3.81(1H,m),4.09(2H,d,J=1.2Hz),6.35(1H,brs).
工程11:(4aS,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−2−オン 二塩酸塩
上記工程10で得た化合物(100mg,0.39mmol)を1,4−ジオキサン(4ml)に溶解し、4N塩酸−ジオキサン溶液(2ml)を加え,室温で3日間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さにエタノールを加えスラリー状態にしてろ取し、60℃で減圧乾燥して、標記化合物(83mg,94%)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.92(3H,s),3.53−3.57(2H,m),3.60−3.63(1H,m),3.87−3.95(2H,m),3.96−4.04(2H,m),4.17−4.23(1H,m).
参考例10
工程1:1−クロロ−4−[(E)−1−メチル−2−フェニルビニル]ベンゼン
ベンジルクロリドと4’−クロロアセトフェノンを参考例8の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,d,J=1.5Hz),6.81(1H,brs),7.21−7.27(1H,m),7.30−7.39(6H,m),7.45(2H,d,J=8.8Hz).
工程2:(2R*,3R*)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルオキシラン
上記工程1で得た化合物を参考例8の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
工程3:(1R*,2S*)−2−アジド−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物を参考例8の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.31(1H,d,J=3.4Hz),4.71(1H,d,J=3.4Hz),7.02−7.27(9H,m).
工程4:(1R*,2R*)−2−アジド−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1−オール
上記工程3で得た化合物を参考例7の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),2.60(1H,d,J=2.9Hz),4.76(1H,d,J=2.7Hz),6.92(2H,d,J=7.6Hz),7.16−7.30(7H,m).
工程5:1−クロロ−4−[(1R*,2S*)−1,2−ジアジド−2−フェニル−1−メチルエチル]ベンゼン
上記工程4で得た化合物を参考例5の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(3H,brs),4.62(1H,s),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.20−7.30(7H,m).
本化合物は参考例8の工程6と同様に反応させて、実施例86の工程1に示す化合物を得た。
参考例11
ベンジルクロリドと4’−クロロアセトフェノンを参考例8の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,d,J=1.5Hz),6.81(1H,brs),7.21−7.27(1H,m),7.30−7.39(6H,m),7.45(2H,d,J=8.8Hz).
工程2:(2R*,3R*)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルオキシラン
上記工程1で得た化合物を参考例8の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
工程3:(1R*,2S*)−2−アジド−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物を参考例8の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.31(1H,d,J=3.4Hz),4.71(1H,d,J=3.4Hz),7.02−7.27(9H,m).
工程4:(1R*,2R*)−2−アジド−2−(4−クロロフェニル)−1−フェニルプロパン−1−オール
上記工程3で得た化合物を参考例7の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),2.60(1H,d,J=2.9Hz),4.76(1H,d,J=2.7Hz),6.92(2H,d,J=7.6Hz),7.16−7.30(7H,m).
工程5:1−クロロ−4−[(1R*,2S*)−1,2−ジアジド−2−フェニル−1−メチルエチル]ベンゼン
上記工程4で得た化合物を参考例5の工程2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(3H,brs),4.62(1H,s),7.06(2H,d,J=8.3Hz),7.20−7.30(7H,m).
本化合物は参考例8の工程6と同様に反応させて、実施例86の工程1に示す化合物を得た。
参考例11
工程1:tert−ブチル (2S)−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (2S)−2−ヒドラジノカルボニルピロリジン−1−カルボキシラート(600mg,2.62mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(422mg,2.62mmol)を氷冷下で加え、その後室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(567mg,85%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40and1.46(1H,s),1.92−1.99(1H,m),2.02−2.12(2H,m),2.18−2.27(1H,m),3.42−3.58(2H,m),4.63−4.67 and 4.74−4.79(total 1H,each m).
工程2:5−((2S)−ピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.92−2.05(2H,m),2.11−2.19(1H,m),2.21−2.28(1H,m),3.22−3.26(2H,m),4.64(1H,t,J=7.7Hz),10.12(1H,s),12.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:156.
参考例12
tert−ブチル (2S)−2−ヒドラジノカルボニルピロリジン−1−カルボキシラート(600mg,2.62mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(422mg,2.62mmol)を氷冷下で加え、その後室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、標記化合物(567mg,85%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40and1.46(1H,s),1.92−1.99(1H,m),2.02−2.12(2H,m),2.18−2.27(1H,m),3.42−3.58(2H,m),4.63−4.67 and 4.74−4.79(total 1H,each m).
工程2:5−((2S)−ピロリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.92−2.05(2H,m),2.11−2.19(1H,m),2.21−2.28(1H,m),3.22−3.26(2H,m),4.64(1H,t,J=7.7Hz),10.12(1H,s),12.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:156.
参考例12
工程1:tert−ブチル (1−シアノシクロペンチル)カルバマート
1−アミノシクロペンタンカルボニトリル(8.05g,54.9mmol)のジオキサン(250ml)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)および二炭酸ジ−t−ブチル(14.4g,65.9mmol)を加え19時間室温にて撹拌した。水で希釈し酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物(7.61g,66%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.82−1.88(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.31−2.34(2H,m),4.76(1H,brs).
MS(EI)m/z:210.
工程2:tert−ブチル {1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンチル}カルバマート
氷冷下、上記工程1で得た化合物(3.86g,18.3mmol)のトルエン(120ml)溶液に臭化4−クロロフェニルマグネシウム(1.0Mジエチルエーテル溶液;42ml,42mmol)を滴下した。室温に戻し、3時間撹拌した後、再度氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(1.38g,36.4mmol)のメタノール(10ml)懸濁液を滴下した。3時間撹拌後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(4.69g,79%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.53−1.87(8H,m),4.32(1H,s),4.47(1H,s),7.25−7.28(4H,m).
工程3:1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンタンアミン
氷冷下、上記工程2で得た化合物(4.69g,14.4mmol)のジクロロメタン(60ml)溶液にトリフルオロ酢酸(60ml)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去後、残さをジクロロメタンで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性とし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(2.56g,79%)を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.02(1H,m),1.34−1.94(7H,m),3.86(1H,s),7.27−7.34(4H,m).
参考例13
1−アミノシクロペンタンカルボニトリル(8.05g,54.9mmol)のジオキサン(250ml)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)および二炭酸ジ−t−ブチル(14.4g,65.9mmol)を加え19時間室温にて撹拌した。水で希釈し酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物(7.61g,66%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.82−1.88(4H,m),2.00−2.08(2H,m),2.31−2.34(2H,m),4.76(1H,brs).
MS(EI)m/z:210.
工程2:tert−ブチル {1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンチル}カルバマート
氷冷下、上記工程1で得た化合物(3.86g,18.3mmol)のトルエン(120ml)溶液に臭化4−クロロフェニルマグネシウム(1.0Mジエチルエーテル溶液;42ml,42mmol)を滴下した。室温に戻し、3時間撹拌した後、再度氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(1.38g,36.4mmol)のメタノール(10ml)懸濁液を滴下した。3時間撹拌後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(4.69g,79%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.53−1.87(8H,m),4.32(1H,s),4.47(1H,s),7.25−7.28(4H,m).
工程3:1−[アミノ(4−クロロフェニル)メチル]シクロペンタンアミン
氷冷下、上記工程2で得た化合物(4.69g,14.4mmol)のジクロロメタン(60ml)溶液にトリフルオロ酢酸(60ml)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去後、残さをジクロロメタンで希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性とし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(2.56g,79%)を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97−1.02(1H,m),1.34−1.94(7H,m),3.86(1H,s),7.27−7.34(4H,m).
参考例13
工程1:1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−エチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
窒素置換した容器にジエチルエーテル(50ml)、ブロモ(ジメチルスルフィド)銅(I)(2.45g,11.9mmol)を加え、そこに0.5Mエチルリチウムのベンゼン/シクロヘキサン(9:1)溶液(22.4ml,11.9mmol)を−78℃で滴下し、30分間撹拌した。その後三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル(1.51ml,11.9mmol)を−78℃で加え、5分間撹拌した。次いで、1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(2.0g,5.96mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で滴下した後に、室温まで昇温して3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製して、標記化合物(1.25g,63%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83 and 0.89(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.33 and 1.44(total 9H,each s),1.66−1.73(2H,m),1.83−1.94(2H,m),1.99−2.07(1H,m),2.15−2.23(1H,m),3.92−3.99(1H,m),4.24(1H,t,J=7.8Hz),5.06−5.20(2H,m),7.27−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:356(M+23).
工程2:(5R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物(1.1g,3.3mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温で1時間撹拌した後に60℃に昇温し、さらに1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去して標記化合物(1.0g)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85 and 0.89(total 3H,each t,J=7.6and7.9Hz),1.31−1.48(2H,m),1.73−1.79 and 1.82−1.89(total 1H,each m),2.02−2.32(3H,m),3.89−3.94 and 3.96−4.02(total 1H,each m),4.41(1H,dd,J=13.5,8.9Hz),5.06−5.23(2H,m),7.20−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:278(M+23).
工程3:ベンジル (2S,5R)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(437mg,1.58mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(21mg,0.158mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(454mg,2.37mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩(258mg,3.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(550μl,3.16mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:1)にて精製して標記化合物(377mg,78%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84 and 0.90(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.33−1.41(1H,m),1.66−1.93(3H,m),2.15−2.25(2H,m),2.83 and 2.88(total 3H,each s),2.97 and 3.08(total 3H,each s),4.00−4.04 and 4.06−4.10(total 1H,each m),4.63 and 4.71(total 1H,each d,J=8.3Hz),4.96 and 5.07(total 1H,each d,J=12.2Hz),5.12 and 5.23(total 1H,each d,J=12.2Hz),7.26−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:305.
工程4:(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物(370mg,1.22mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、常圧水素下、室温で5時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)に付し、標記化合物(204mg,98%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.49(3H,m),1.60−1.70(1H,m),1.89−1.97(1H,m),2.17−2.27(1H,m),2.97(3H,s),3.00(3H,s),3.16−3.23(1H,m),3.98(1H,t,J=7.7Hz).
MS(ESI)m/z:171.
参考例14
窒素置換した容器にジエチルエーテル(50ml)、ブロモ(ジメチルスルフィド)銅(I)(2.45g,11.9mmol)を加え、そこに0.5Mエチルリチウムのベンゼン/シクロヘキサン(9:1)溶液(22.4ml,11.9mmol)を−78℃で滴下し、30分間撹拌した。その後三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル(1.51ml,11.9mmol)を−78℃で加え、5分間撹拌した。次いで、1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(2.0g,5.96mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で滴下した後に、室温まで昇温して3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製して、標記化合物(1.25g,63%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83 and 0.89(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.33 and 1.44(total 9H,each s),1.66−1.73(2H,m),1.83−1.94(2H,m),1.99−2.07(1H,m),2.15−2.23(1H,m),3.92−3.99(1H,m),4.24(1H,t,J=7.8Hz),5.06−5.20(2H,m),7.27−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:356(M+23).
工程2:(5R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物(1.1g,3.3mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温で1時間撹拌した後に60℃に昇温し、さらに1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去して標記化合物(1.0g)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85 and 0.89(total 3H,each t,J=7.6and7.9Hz),1.31−1.48(2H,m),1.73−1.79 and 1.82−1.89(total 1H,each m),2.02−2.32(3H,m),3.89−3.94 and 3.96−4.02(total 1H,each m),4.41(1H,dd,J=13.5,8.9Hz),5.06−5.23(2H,m),7.20−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:278(M+23).
工程3:ベンジル (2S,5R)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物(437mg,1.58mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(21mg,0.158mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(454mg,2.37mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩(258mg,3.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(550μl,3.16mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:1)にて精製して標記化合物(377mg,78%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84 and 0.90(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.33−1.41(1H,m),1.66−1.93(3H,m),2.15−2.25(2H,m),2.83 and 2.88(total 3H,each s),2.97 and 3.08(total 3H,each s),4.00−4.04 and 4.06−4.10(total 1H,each m),4.63 and 4.71(total 1H,each d,J=8.3Hz),4.96 and 5.07(total 1H,each d,J=12.2Hz),5.12 and 5.23(total 1H,each d,J=12.2Hz),7.26−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:305.
工程4:(5R)−5−エチル−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
上記工程3で得た化合物(370mg,1.22mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加え、常圧水素下、室温で5時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)に付し、標記化合物(204mg,98%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.49(3H,m),1.60−1.70(1H,m),1.89−1.97(1H,m),2.17−2.27(1H,m),2.97(3H,s),3.00(3H,s),3.16−3.23(1H,m),3.98(1H,t,J=7.7Hz).
MS(ESI)m/z:171.
参考例14
工程1:2−クロロ−5−[(E)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルビニル]ピリジン
4−クロロベンジルクロリドと1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンを参考例8の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,d,J=1.2Hz),6.78(1H,s),7.26−7.37(5H,m),7.75(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),8.52(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルホナート
上記工程1で得た化合物(2.64g,10.0mmol)、2,2,2−トリクロロエトキシスルホンアミド(2.50g,11.0mmol)、ロジウムビス(ペルフルオロブチリルアミド)ダイマー(238mg,0.226mmol)、酸化マグネシウム(0.93g,23.0mmol)およびヨードベンゼンジアセタート(4.18g,13.0mmol)をベンゼン(20ml)に懸濁し、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を濾別し、濾液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して、標記化合物(1.68g,34%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),4.64(1H,s),4.80(2H,s),7.38−7.45(5H,m),7.94(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.62(1H,d,J=2.7Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル [(1R*,2S*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物(923mg,1.88mmol)を7Mアンモニア/メタノール溶液(30ml)に懸濁し、室温で20時間撹拌した。さらに50℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(1.06g,定量的)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),3.49(2H,d,J=1.0Hz),3.75(1H,s),4.36(2H,s),4.64(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物(1.06g)を0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管中60℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、食塩を飽和するまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→9:1)にて精製して、標記化合物(386mg,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),4.07(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
参考例15
4−クロロベンジルクロリドと1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンを参考例8の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,d,J=1.2Hz),6.78(1H,s),7.26−7.37(5H,m),7.75(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),8.52(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルホナート
上記工程1で得た化合物(2.64g,10.0mmol)、2,2,2−トリクロロエトキシスルホンアミド(2.50g,11.0mmol)、ロジウムビス(ペルフルオロブチリルアミド)ダイマー(238mg,0.226mmol)、酸化マグネシウム(0.93g,23.0mmol)およびヨードベンゼンジアセタート(4.18g,13.0mmol)をベンゼン(20ml)に懸濁し、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を濾別し、濾液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して、標記化合物(1.68g,34%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),4.64(1H,s),4.80(2H,s),7.38−7.45(5H,m),7.94(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.62(1H,d,J=2.7Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル [(1R*,2S*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物(923mg,1.88mmol)を7Mアンモニア/メタノール溶液(30ml)に懸濁し、室温で20時間撹拌した。さらに50℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(1.06g,定量的)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),3.49(2H,d,J=1.0Hz),3.75(1H,s),4.36(2H,s),4.64(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物(1.06g)を0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管中60℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、食塩を飽和するまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→9:1)にて精製して、標記化合物(386mg,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),4.07(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
参考例15
工程1:tert−ブチル (1−シアノ−1−メチル−2−フェニルエチル)カルバマート
2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパンニトリルを参考例12の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.59(3H,s),3.17(1H,d,J=13.4Hz),3.31(1H,d,J=13.4Hz),4.58(1H,brs),7.25−7.38(5H,m).
工程2:1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミン
上記工程1で得た化合物を、参考例12の工程2と同様に反応させ、次いで参考例12の工程3と同様に反応させて、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−1.04(3H,m),2.55−2.85(2H,m),3.74−3.91(1H,m),7.14−7.40(9H,m).
参考例16
2−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパンニトリルを参考例12の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.59(3H,s),3.17(1H,d,J=13.4Hz),3.31(1H,d,J=13.4Hz),4.58(1H,brs),7.25−7.38(5H,m).
工程2:1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−フェニルプロパン−1,2−ジアミン
上記工程1で得た化合物を、参考例12の工程2と同様に反応させ、次いで参考例12の工程3と同様に反応させて、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−1.04(3H,m),2.55−2.85(2H,m),3.74−3.91(1H,m),7.14−7.40(9H,m).
参考例16
工程1:tert−ブチル (1−シアノ−1−メチルヘキシル)カルバマート
2−アミノ−2−メチルヘプタンニトリルを参考例12の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.30−1.37(4H,m),1.43−1.54(11H,m),1.59 and 1.63(total 3H,esch s),1.74−1.94(2H,m),4.42 and 4.69(total 1H,each brs).
工程2:1−(4−クロロフェニル)−2−メチルヘプタン−1,2−ジアミン
上記工程1で得た化合物を、参考例12の工程2と同様に反応させ、次いで参考例12の工程3と同様に反応させて、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
参考例17
2−アミノ−2−メチルヘプタンニトリルを参考例12の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.30−1.37(4H,m),1.43−1.54(11H,m),1.59 and 1.63(total 3H,esch s),1.74−1.94(2H,m),4.42 and 4.69(total 1H,each brs).
工程2:1−(4−クロロフェニル)−2−メチルヘプタン−1,2−ジアミン
上記工程1で得た化合物を、参考例12の工程2と同様に反応させ、次いで参考例12の工程3と同様に反応させて、標記化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
参考例17
工程1:1−ベンジル 2−エチル (2S,5R)−5−エチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
参考例13の工程1で得た化合物(400mg,1.2mmol)を参考例13の工程2と同様に反応させ、得られた油状物質をエタノール(10ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(23mg,0.12mmol)を加え、85℃で16時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、標記化合物(275mg,75%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.04−2.11(1H,m),2.30−2.40(1H,m),2.47−2.55(1H,m),2.61−2.70(1H,m),4.12−4.19(2H,m),4.67(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),5.23(1H,d,J=12.4Hz),5.32(1H,d,J=12.4Hz),7.32−7.41(5H,m).
MS(ESI)m/z:306.
工程2:エチル (5R)−5−エチル−L−プロリナート
上記工程1で得た化合物を、参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.47−1.57(2H,m),1.66−1.74(1H,m),1.87−1.93(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.27−2.34(1H,m),3.24−3.31(1H,m),4.03(1H,dd,J=8.4,6.2Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:172.
参考例18
参考例13の工程1で得た化合物(400mg,1.2mmol)を参考例13の工程2と同様に反応させ、得られた油状物質をエタノール(10ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(23mg,0.12mmol)を加え、85℃で16時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、標記化合物(275mg,75%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.04−2.11(1H,m),2.30−2.40(1H,m),2.47−2.55(1H,m),2.61−2.70(1H,m),4.12−4.19(2H,m),4.67(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),5.23(1H,d,J=12.4Hz),5.32(1H,d,J=12.4Hz),7.32−7.41(5H,m).
MS(ESI)m/z:306.
工程2:エチル (5R)−5−エチル−L−プロリナート
上記工程1で得た化合物を、参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.47−1.57(2H,m),1.66−1.74(1H,m),1.87−1.93(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.27−2.34(1H,m),3.24−3.31(1H,m),4.03(1H,dd,J=8.4,6.2Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:172.
参考例18
工程1:tert−ブチル (2S,5S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
(5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−L−プロリンを参考例13の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.40 and 1.46(total 9H,each s),1.66−1.75(1H,m),1.87−1.93(1H,m),2.01−2.12(2H,m),2.97(3H,s),3.07 and 3.11(total 3H,each s),3.91−3.95 and 4.02−4.07(total 1H,each m),4.53−4.58 and 4.68−4.72(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:157(M−99).
工程2:(5S)−N,N,5−トリメチル−L−プロリンアミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,d,J=6.6Hz),1.49−1.58(1H,m),1.81−1.90(1H,m),2.03−2.11(1H,m),2.32−2.42(1H,m),2.89(3H,s),2.98(3H,s),3.57−3.61(1H,m),4.55−4.60(1H,m).
MS(ESI)m/z:157.
参考例19
(5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−L−プロリンを参考例13の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.40 and 1.46(total 9H,each s),1.66−1.75(1H,m),1.87−1.93(1H,m),2.01−2.12(2H,m),2.97(3H,s),3.07 and 3.11(total 3H,each s),3.91−3.95 and 4.02−4.07(total 1H,each m),4.53−4.58 and 4.68−4.72(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:157(M−99).
工程2:(5S)−N,N,5−トリメチル−L−プロリンアミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,d,J=6.6Hz),1.49−1.58(1H,m),1.81−1.90(1H,m),2.03−2.11(1H,m),2.32−2.42(1H,m),2.89(3H,s),2.98(3H,s),3.57−3.61(1H,m),4.55−4.60(1H,m).
MS(ESI)m/z:157.
参考例19
工程1:(3aS,5S,8aS,9aR)−5−フェニルオクタヒドロ−8H−フロ[3’,4’:4,5]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−オン
(アリルオキシ)アセトアルデヒド(1.77g,0.018mol)をベンゼン(20ml)に溶解し、(5S)−5−フェニルモルホリン−2−オン(2.9g,0.016mol)のベンゼン(20ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。その後モレキュラーシーブス3Aを詰めた滴下ロートを装着し、生成する水分を除去しつつ100℃で16時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。ジエチルエーテル、ヘキサンを用いて固体化させ、60℃で減圧乾燥して標記化合物(1.08g,23%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.04−2.11(1H,m),2.61−2.68(1H,m),2.86−2.93(1H,m),3.34(1H,dd,J=9.3,5.1Hz),3.48−3.55(2H,m),3.64(1H,dd,J=9.3,6.6Hz),3.71(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),3.92(1H,dd,J=10.6,4.8Hz),4.16−4.27(3H,m),7.31−7.44(5H,m).
MS(ESI)m/z:260.
工程2:(2S,3aR,6aS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物(1.08g,4.17mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(500mg)、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、常圧水素下、室温で2日間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さを1,4−ジオキサン(30ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.74g,20.9mmol)、水(20ml)、二炭酸ジ−t−ブチル(1.09g,5.0mmol)を0℃で加え、室温に昇温して2日間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加えてpHを3〜4に調製し、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製して、標記化合物(811mg,76%)を淡桃色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33 and 1.37(total 9H,each s),1.91−2.13(2H,m),2.81−2.89(1H,m),3.42−3.56(2H,m),3.59(1H,d,J=8.0Hz),3.75(1H,d,J=9.8Hz),4.18−4.28(2H,m),12.63(1H,brs).
MS(ESI)m/z:280(M+23).
工程3:tert−ブチル (2S,3aR,6aS)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を、参考例13の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39 and 1.45(total 9H,each s),2.00−2.09(2H,m),2.95 and 2.97(total 3H,each s),2.99−3.04(1H,m),3.03 and 3.06(total 3H,each s),3.53−3.57(1H,m),3.60−3.64(1H,m),3.68−3.73(1H,m),3.96 and 4.07(total 1H,each d,J=9.8Hz),4.51 and 4.60(total 1H,each t,J=6.1Hz),4.72 and 4.84(total 1H,each t,J=5.4Hz).
工程4:(2S,3aR,6aS)−N,N−ジメチルヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩
上記工程3で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.86−1.94(1H,m),2.28−2.34(1H,m),2.88(3H,s),3.00−3.05(1H,m),3.01(3H,s),3.57−3.64(2H,m),3.84(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),4.23(1H,d,J=10.7Hz),4.33−4.39(1H,m),4.41−4.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:185.
参考例20
(アリルオキシ)アセトアルデヒド(1.77g,0.018mol)をベンゼン(20ml)に溶解し、(5S)−5−フェニルモルホリン−2−オン(2.9g,0.016mol)のベンゼン(20ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。その後モレキュラーシーブス3Aを詰めた滴下ロートを装着し、生成する水分を除去しつつ100℃で16時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。ジエチルエーテル、ヘキサンを用いて固体化させ、60℃で減圧乾燥して標記化合物(1.08g,23%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.04−2.11(1H,m),2.61−2.68(1H,m),2.86−2.93(1H,m),3.34(1H,dd,J=9.3,5.1Hz),3.48−3.55(2H,m),3.64(1H,dd,J=9.3,6.6Hz),3.71(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),3.92(1H,dd,J=10.6,4.8Hz),4.16−4.27(3H,m),7.31−7.44(5H,m).
MS(ESI)m/z:260.
工程2:(2S,3aR,6aS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボン酸
上記工程1で得た化合物(1.08g,4.17mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(500mg)、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、常圧水素下、室温で2日間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さを1,4−ジオキサン(30ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.74g,20.9mmol)、水(20ml)、二炭酸ジ−t−ブチル(1.09g,5.0mmol)を0℃で加え、室温に昇温して2日間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加えてpHを3〜4に調製し、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製して、標記化合物(811mg,76%)を淡桃色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33 and 1.37(total 9H,each s),1.91−2.13(2H,m),2.81−2.89(1H,m),3.42−3.56(2H,m),3.59(1H,d,J=8.0Hz),3.75(1H,d,J=9.8Hz),4.18−4.28(2H,m),12.63(1H,brs).
MS(ESI)m/z:280(M+23).
工程3:tert−ブチル (2S,3aR,6aS)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を、参考例13の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39 and 1.45(total 9H,each s),2.00−2.09(2H,m),2.95 and 2.97(total 3H,each s),2.99−3.04(1H,m),3.03 and 3.06(total 3H,each s),3.53−3.57(1H,m),3.60−3.64(1H,m),3.68−3.73(1H,m),3.96 and 4.07(total 1H,each d,J=9.8Hz),4.51 and 4.60(total 1H,each t,J=6.1Hz),4.72 and 4.84(total 1H,each t,J=5.4Hz).
工程4:(2S,3aR,6aS)−N,N−ジメチルヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩
上記工程3で得た化合物を、参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.86−1.94(1H,m),2.28−2.34(1H,m),2.88(3H,s),3.00−3.05(1H,m),3.01(3H,s),3.57−3.64(2H,m),3.84(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),4.23(1H,d,J=10.7Hz),4.33−4.39(1H,m),4.41−4.47(1H,m).
MS(ESI)m/z:185.
参考例20
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−L−プロリンアミド塩酸塩
1−(tert−ブトキシカルボニル)−l−プロリンと(2−メトキシエチル)メチルアミンを、参考例5の工程1と同様に反応させ、アミド化合物を得た。次いで、参考例9の工程11と同様に反応させて、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.68−1.77(1H,m),1.83−1.94(2H,m),2.34−2.43(1H,m),2.89 and 3.01(total 3H,each s),3.10−3.17(1H,m),3.23 and 3.26(total 3H,each s),3.45−3.58(5H,m),4.48−4.56(1H,m),8.40(1H,brs),10.22(1H,brs).
MS(EI)m/z:187.
参考例21
1−(tert−ブトキシカルボニル)−l−プロリンと(2−メトキシエチル)メチルアミンを、参考例5の工程1と同様に反応させ、アミド化合物を得た。次いで、参考例9の工程11と同様に反応させて、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.68−1.77(1H,m),1.83−1.94(2H,m),2.34−2.43(1H,m),2.89 and 3.01(total 3H,each s),3.10−3.17(1H,m),3.23 and 3.26(total 3H,each s),3.45−3.58(5H,m),4.48−4.56(1H,m),8.40(1H,brs),10.22(1H,brs).
MS(EI)m/z:187.
参考例21
tert−ブチル (2S,4S)−4−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
参考例5の工程2で得た化合物(0.80g,2.46mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加えて水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去した。残さをジクロロメタン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニルオキシ]スクシンイミド(843mg,2.50mmol)、次いでトリエチルアミン(350μl,2.50mmol)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応液を1規定塩酸水と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(1.25g,98%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.47(9H,m),1.86−1.90(1H,m),2.37−2.44(1H,m),3.52−3.84(10H,m),4.22−4.77(5H,m),6.39−7.77(8H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例22
参考例5の工程2で得た化合物(0.80g,2.46mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加えて水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去した。残さをジクロロメタン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニルオキシ]スクシンイミド(843mg,2.50mmol)、次いでトリエチルアミン(350μl,2.50mmol)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応液を1規定塩酸水と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、標記化合物(1.25g,98%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.47(9H,m),1.86−1.90(1H,m),2.37−2.44(1H,m),3.52−3.84(10H,m),4.22−4.77(5H,m),6.39−7.77(8H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例22
tert−ブチル (2S,4R)−4−メトキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
参考例5の工程1で得た化合物を、参考例7の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.45(9H,m),1.97−2.28(2H,m),3.32(3H,s),3.51−3.81(10H,m),3.98−4.10(1H,m),4.63−4.77(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例23
参考例5の工程1で得た化合物を、参考例7の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41−1.45(9H,m),1.97−2.28(2H,m),3.32(3H,s),3.51−3.81(10H,m),3.98−4.10(1H,m),4.63−4.77(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例23
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
(4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−L−プロリンを参考例5の工程1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.47(10H,m),2.16−2.52(2H,m),3.23−3.95(10H,m),4.60−4.73(1H,m),5.15−5.29(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例24
(4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロ−L−プロリンを参考例5の工程1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.47(10H,m),2.16−2.52(2H,m),3.23−3.95(10H,m),4.60−4.73(1H,m),5.15−5.29(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例24
tert−ブチル (2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシラート
(4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−D−プロリンを参考例5の工程1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.45(9H,m),1.93−2.06(1H,m),2.13−2.23(1H,m),3.37−3.69(11H,m),4.46−4.51(1H,m),4.69−4.79(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例25
(4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−D−プロリンを参考例5の工程1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.45(9H,m),1.93−2.06(1H,m),2.13−2.23(1H,m),3.37−3.69(11H,m),4.46−4.51(1H,m),4.69−4.79(1H,m).
標記化合物は、参考例9の工程6と同様に反応させてtert−ブトキシカルボニル基を除去してアミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例25
工程1:tert−ブチル (2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール−1−カルボキシラート
参考例19の工程2で得た化合物を、モルホリンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて参考例5の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39 and 1.45(total 9H,each s),2.01−2.06(1H,m),2.12 and 2.14(total 3H,each s),2.94−2.99 and 3.05−3.10(total 1H,each m),3.41−3.80(12H,m),3.97 and 4.08(total 1H,each d,J=10.3Hz),4.48−4.52 and 4.57−4.61(total 1H,each m),4.70−4.74 and 4.81−4.85(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:368.
工程2:(2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.00−2.05(1H,m),2.03(3H,s),2.27−2.32(1H,m),3.03−3.09(1H,m),3.47−3.53(8H,m),3.64−3.69(2H,m),3.85(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),4.20(1H,d,J=10.7Hz),4.39−4.44(1H,m),4.52−4.59(1H,m).
MS(ESI)m/z:268.
参考例26
参考例19の工程2で得た化合物を、モルホリンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて参考例5の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39 and 1.45(total 9H,each s),2.01−2.06(1H,m),2.12 and 2.14(total 3H,each s),2.94−2.99 and 3.05−3.10(total 1H,each m),3.41−3.80(12H,m),3.97 and 4.08(total 1H,each d,J=10.3Hz),4.48−4.52 and 4.57−4.61(total 1H,each m),4.70−4.74 and 4.81−4.85(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:368.
工程2:(2S,3aR,6aS)−2−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−b]ピロール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を参考例9の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.00−2.05(1H,m),2.03(3H,s),2.27−2.32(1H,m),3.03−3.09(1H,m),3.47−3.53(8H,m),3.64−3.69(2H,m),3.85(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),4.20(1H,d,J=10.7Hz),4.39−4.44(1H,m),4.52−4.59(1H,m).
MS(ESI)m/z:268.
参考例26
工程1:エチル (5R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシナート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりにサルコシンエチル塩酸塩を用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85 and 0.90(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.25−1.29(3H,m),1.33−1.40(1H,m),1.68−1.74(1H,m),1.86−1.97(1H,m),2.14−2.23(2H,m),2.96 and 3.14(total 3H,each s),3.49(1H,dd,J=17.4,5.5Hz),3.98−4.07(1H,m),4.13−4.21(2H,m),4.45−4.81(2H,m),5.04−5.23(2H,m),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:377.
工程2:エチル (5R)−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシナート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89−0.94(3H,m),1.14−1.24(3H,m),1.57−1.70(2H,m),1.72−1.84(2H,m),2.04−2.13(1H,m),2.50−2.57(1H,m),3.06(3H,s),3.42−3.50(1H,m),4.01−4.29(4H,m),4.64−4.73(1H,m).
MS(ESI)m/z:243.
参考例27
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりにサルコシンエチル塩酸塩を用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85 and 0.90(total 3H,each t,J=7.4Hz),1.25−1.29(3H,m),1.33−1.40(1H,m),1.68−1.74(1H,m),1.86−1.97(1H,m),2.14−2.23(2H,m),2.96 and 3.14(total 3H,each s),3.49(1H,dd,J=17.4,5.5Hz),3.98−4.07(1H,m),4.13−4.21(2H,m),4.45−4.81(2H,m),5.04−5.23(2H,m),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:377.
工程2:エチル (5R)−5−エチル−L−プロリル−N−メチルグリシナート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.89−0.94(3H,m),1.14−1.24(3H,m),1.57−1.70(2H,m),1.72−1.84(2H,m),2.04−2.13(1H,m),2.50−2.57(1H,m),3.06(3H,s),3.42−3.50(1H,m),4.01−4.29(4H,m),4.64−4.73(1H,m).
MS(ESI)m/z:243.
参考例27
工程1:ベンジル (2S)−2−[(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート
ベンジル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g,4.25mmol)をベンゼン(20ml)に溶解し、40%水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、ブロモ酢酸 tert−ブチル(1.57ml,10.6mmol)、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(361mg,1.06mmol)を氷冷下加え、5℃で24時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水(60ml)を加え、10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記化合物(1.84g,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.82−1.86(1H,m),1.92−1.99(2H,m),2.07−2.11(1H,m),3.38−3.46(2H,m),3.56−3.70(2H,m),3.90−4.10(3H,m),5.10−5.16(2H,m),7.30−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:372(M+23)+.
工程2:ベンジル (2S)−2−[(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(1.50g,4.25mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをメタノール(30ml)に溶解後、p−トルエンスルホン酸一水和物(120mg,0.64mmol)を加え、70℃で16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、標記化合物(1.23g,94%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.82−1.87(1H,m),1.92−1.99(2H,m),2.04−2.10(1H,m),3.39−3.45(2H,m),3.57−3.63(1H,m),3.69−3.75(4H,m),4.02 and 4.11(total 3H,each s),5.08−5.19(2H,m),7.29−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:308.
工程3:メチル [(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]アセテート
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.57−1.64(1H,m),1.79−1.91(2H,m),1.95−2.02(1H,m),3.10−3.16(2H,m),3.63−3.67(2H,m),3.66(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.17−4.23(2H,m).
参考例28
ベンジル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g,4.25mmol)をベンゼン(20ml)に溶解し、40%水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、ブロモ酢酸 tert−ブチル(1.57ml,10.6mmol)、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(361mg,1.06mmol)を氷冷下加え、5℃で24時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水(60ml)を加え、10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記化合物(1.84g,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.82−1.86(1H,m),1.92−1.99(2H,m),2.07−2.11(1H,m),3.38−3.46(2H,m),3.56−3.70(2H,m),3.90−4.10(3H,m),5.10−5.16(2H,m),7.30−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:372(M+23)+.
工程2:ベンジル (2S)−2−[(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(1.50g,4.25mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをメタノール(30ml)に溶解後、p−トルエンスルホン酸一水和物(120mg,0.64mmol)を加え、70℃で16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、標記化合物(1.23g,94%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.82−1.87(1H,m),1.92−1.99(2H,m),2.04−2.10(1H,m),3.39−3.45(2H,m),3.57−3.63(1H,m),3.69−3.75(4H,m),4.02 and 4.11(total 3H,each s),5.08−5.19(2H,m),7.29−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:308.
工程3:メチル [(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]アセテート
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.57−1.64(1H,m),1.79−1.91(2H,m),1.95−2.02(1H,m),3.10−3.16(2H,m),3.63−3.67(2H,m),3.66(3H,s),3.70−3.74(1H,m),4.17−4.23(2H,m).
参考例28
工程1:tert−ブチル (2S)−2−[(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾl−2−イル)カルボニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールを実施例123の工程1と同様に反応し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.01(9H,s),0.91−1.02(2H,m),1.28 and 1.47(total 9H,each s),1.88−2.02(3H,m),2.41(1H,m),3.46−3.68(4H,m),5.54−5.95(3H,m),7.22−7.38(2H,m).
工程2:tert−ブチル (2S)−2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(680mg,1.72mmol)を4規定塩酸/ジオキサン(8ml)に溶解し、室温にて20分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをクロロホルムに溶解して飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物を得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
参考例29
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾールを実施例123の工程1と同様に反応し、標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.01(9H,s),0.91−1.02(2H,m),1.28 and 1.47(total 9H,each s),1.88−2.02(3H,m),2.41(1H,m),3.46−3.68(4H,m),5.54−5.95(3H,m),7.22−7.38(2H,m).
工程2:tert−ブチル (2S)−2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(680mg,1.72mmol)を4規定塩酸/ジオキサン(8ml)に溶解し、室温にて20分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをクロロホルムに溶解して飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物を得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
参考例29
1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート
1−ベンジル 2−tert−ブチル(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを参考例13の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15 and 1.23(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.33 and 1.44(total 9H,each s),1.51−1.57(1H,m),1.89−1.95(1H,m),2.09−2.29(2H,m),4.13−4.28(2H,m),5.02−5.22(2H,m),7.22−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:342(M+23)+.
参考例30
1−ベンジル 2−tert−ブチル(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを参考例13の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15 and 1.23(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.33 and 1.44(total 9H,each s),1.51−1.57(1H,m),1.89−1.95(1H,m),2.09−2.29(2H,m),4.13−4.28(2H,m),5.02−5.22(2H,m),7.22−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:342(M+23)+.
参考例30
tert−ブチル (5R)−5−メチル−L−プロリナート
1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=6.1Hz),1.38−1.43(1H,m),1.47(9H,s),1.80−1.88(1H,m),1.88−1.95(1H,m),2.23−2.31(1H,m),3.38−3.46(1H,m),3.87(1H,dd,J=8.7,6.2Hz).
MS(ESI)m/z:186.
参考例31
1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=6.1Hz),1.38−1.43(1H,m),1.47(9H,s),1.80−1.88(1H,m),1.88−1.95(1H,m),2.23−2.31(1H,m),3.38−3.46(1H,m),3.87(1H,dd,J=8.7,6.2Hz).
MS(ESI)m/z:186.
参考例31
工程1:(5R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−メチル−L−プロリン
1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.28(3H,m),1.53−1.63(1H,m),2.05−2.34(3H,m),4.12−4.25(1H,m),4.38−4.47(1H,m),5.06−5.23(2H,m),7.25−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:264.
工程2:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
工程3:(2R)−1,2−ジメチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
参考例32
1−ベンジル 2−tert−ブチル (2S,5R)−5−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラートを実施例61の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.28(3H,m),1.53−1.63(1H,m),2.05−2.34(3H,m),4.12−4.25(1H,m),4.38−4.47(1H,m),5.06−5.23(2H,m),7.25−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:264.
工程2:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
工程3:(2R)−1,2−ジメチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
参考例32
工程1:ベンジル (2S,5R)−2−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロプロピルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35−0.49(4H,m),1.18 and 1.26(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.49−1.54(1H,m),1.76−1.81(1H,m),2.21−2.28(1H,m),2.30−2.37(1H,m),2.52−2.73(4H,m),3.30−3.43(2H,m),3.55−3.64(3H,m),4.23−4.31(1H,m),4.66 and 4.73(total 1H,each d,J=7.8Hz),5.00 and 5.07(total 1H,each d,J=12.4Hz),5.11 and 5.25(total 1H,each d,J=12.4Hz),7.27−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:372.
工程2:1−シクロプロピル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.31−0.35(2H,m),0.41−0.45(2H,m),1.32(3H,d,J=6.6Hz),1.55−1.66(2H,m),1.70−1.76(1H,m),2.01−2.08(1H,m),2.55−2.60(1H,m),3.34−3.49(8H,m),3.59−3.65(1H,m),4.61(1H,t,J=8.4Hz).
MS(ESI)m/z:238.
参考例33
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロプロピルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35−0.49(4H,m),1.18 and 1.26(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.49−1.54(1H,m),1.76−1.81(1H,m),2.21−2.28(1H,m),2.30−2.37(1H,m),2.52−2.73(4H,m),3.30−3.43(2H,m),3.55−3.64(3H,m),4.23−4.31(1H,m),4.66 and 4.73(total 1H,each d,J=7.8Hz),5.00 and 5.07(total 1H,each d,J=12.4Hz),5.11 and 5.25(total 1H,each d,J=12.4Hz),7.27−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:372.
工程2:1−シクロプロピル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.31−0.35(2H,m),0.41−0.45(2H,m),1.32(3H,d,J=6.6Hz),1.55−1.66(2H,m),1.70−1.76(1H,m),2.01−2.08(1H,m),2.55−2.60(1H,m),3.34−3.49(8H,m),3.59−3.65(1H,m),4.61(1H,t,J=8.4Hz).
MS(ESI)m/z:238.
参考例33
工程1:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:374.
工程2:(2R)−4−[(5R)−5−エチル−L−プロリル]−1,2−ジメチルピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.09−1.11(3H,m),1.59−1.69(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2.08−2.14(1H,m),2.34(3H,brs),2.42−2.47(1H,m),2.88−3.11(5H,m),3.46−3.55(1H,m),3.74−3.82(1H,m),4.03−4.20(1H,m),4.58−4.66(1H,m).
MS(ESI)m/z:240.
参考例34
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:374.
工程2:(2R)−4−[(5R)−5−エチル−L−プロリル]−1,2−ジメチルピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.09−1.11(3H,m),1.59−1.69(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2.08−2.14(1H,m),2.34(3H,brs),2.42−2.47(1H,m),2.88−3.11(5H,m),3.46−3.55(1H,m),3.74−3.82(1H,m),4.03−4.20(1H,m),4.58−4.66(1H,m).
MS(ESI)m/z:240.
参考例34
工程1:tert−ブチル (2S,5S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例18の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:326.
工程2:(2R)−1,2−ジメチル−4−[(5S)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.22(1H,m),1.30−1.37(6H,m),1.50−1.58(1H,m),1.92−1.99(1H,m),2.02−2.15(1H,m),2.29−2.39(1H,m),2.68−2.73(1H,m),2.73−2.76(3H,m),2.98−3.09(1H,m),3.22−3.32(1H,m),3.42−3.51(1H,m),3.57−3.69(1H,m),4.00 and 4.10(total 1H,each d,J=13.9Hz),4.37 and 4.43(total 1H,each d,J=14.2Hz),4.56−4.67 and 4.74−4.82(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:226.
参考例35
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例18の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:326.
工程2:(2R)−1,2−ジメチル−4−[(5S)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.22(1H,m),1.30−1.37(6H,m),1.50−1.58(1H,m),1.92−1.99(1H,m),2.02−2.15(1H,m),2.29−2.39(1H,m),2.68−2.73(1H,m),2.73−2.76(3H,m),2.98−3.09(1H,m),3.22−3.32(1H,m),3.42−3.51(1H,m),3.57−3.69(1H,m),4.00 and 4.10(total 1H,each d,J=13.9Hz),4.37 and 4.43(total 1H,each d,J=14.2Hz),4.56−4.67 and 4.74−4.82(total 1H,each m).
MS(ESI)m/z:226.
参考例35
工程1:ベンジル (2S,5R)−2−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロブチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17 and 1.25(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.64−1.90(6H,m),1.99−2.08(4H,m),2.24−2.37(4H,m),2.70−2.77(1H,m),3.34−3.49(2H,m),3.55−3.70(2H,m),4.22−4.31(1H,m),4.65 and 4.72(total 1H,each d,J=7.8Hz),4.98−5.27(2H,m),7.28−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:386.
工程2:1−シクロブチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05(3H,d,J=6.3Hz),1.26−1.32(1H,m),1.58−1.66(3H,m),1.76−1.84(3H,m),1.92−1.99(2H,m),2.12−2.17(1H,m),2.18−2.24(4H,m),2.68−2.76(1H,m),3.28−3.34(1H,m),3.42−3.46(4H,m),4.01(1H,t,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:252.
参考例36
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに1−シクロブチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17 and 1.25(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.64−1.90(6H,m),1.99−2.08(4H,m),2.24−2.37(4H,m),2.70−2.77(1H,m),3.34−3.49(2H,m),3.55−3.70(2H,m),4.22−4.31(1H,m),4.65 and 4.72(total 1H,each d,J=7.8Hz),4.98−5.27(2H,m),7.28−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:386.
工程2:1−シクロブチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05(3H,d,J=6.3Hz),1.26−1.32(1H,m),1.58−1.66(3H,m),1.76−1.84(3H,m),1.92−1.99(2H,m),2.12−2.17(1H,m),2.18−2.24(4H,m),2.68−2.76(1H,m),3.28−3.34(1H,m),3.42−3.46(4H,m),4.01(1H,t,J=7.6Hz).
MS(ESI)m/z:252.
参考例36
工程1:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99 and 1.09(total 3H,each dd,J=13.0,6.2Hz),1.18 and 1.25(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.51−1.58(1H,m),1.75−1.88(1H,m),2.04−2.31(5H,m),2.37−2.54(1H,m),2.61−2.81(2H,m),2.96−3.07(1H,m),3.17−3.32(1H,m),3.46−3.81(1H,m),4.19−4.36(2H,m),4.61−4.75(1H,m),4.95−5.26(2H,m),7.28−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:360.
工程2:(2S)−1,2−ジメチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96−1.02(3H,m),1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.38−1.49(1H,m),1.61−1.73(1H,m),1.89−1.99(2H,m),2.18(3H,s),2.24−2.34(1H,m),2.68−2.74(1H,m),2.80−2.88(1H,m),3.28−3.53(3H,m),3.59−3.76(1H,m),3.96−4.12(1H,m),4.22−4.31(1H,m).
MS(ESI)m/z:226.
参考例37
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2S)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99 and 1.09(total 3H,each dd,J=13.0,6.2Hz),1.18 and 1.25(total 3H,each d,J=6.3Hz),1.51−1.58(1H,m),1.75−1.88(1H,m),2.04−2.31(5H,m),2.37−2.54(1H,m),2.61−2.81(2H,m),2.96−3.07(1H,m),3.17−3.32(1H,m),3.46−3.81(1H,m),4.19−4.36(2H,m),4.61−4.75(1H,m),4.95−5.26(2H,m),7.28−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:360.
工程2:(2S)−1,2−ジメチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96−1.02(3H,m),1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.38−1.49(1H,m),1.61−1.73(1H,m),1.89−1.99(2H,m),2.18(3H,s),2.24−2.34(1H,m),2.68−2.74(1H,m),2.80−2.88(1H,m),3.28−3.53(3H,m),3.59−3.76(1H,m),3.96−4.12(1H,m),4.22−4.31(1H,m).
MS(ESI)m/z:226.
参考例37
工程1:(3R*,4S*)−3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン
(4−ブロモフェニル)酢酸(27.4g,127mmol)のジクロロメタン(150ml)懸濁液に、塩化オキザリル(12.0ml,140mmol)およびN、N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた(4−ブロモフェニル)アセチルクロリドのトルエン溶液(100ml)を、80℃にてN−(4−クロロベンジリデン)−4−メトキシアニリン(20.0g,80.5mmol)およびn−ブチルアミン(29ml,127mmol)のトルエン溶液(400ml)に滴下し、13時間加熱還流した。冷後、1規定塩酸水(250ml)の中に反応混合液を加え撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さにジエチルエーテルを加え析出し固体をろ取、乾燥し、標記化合物(21.3g,60%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.18(1H,d,J=2.4Hz),4.84(1H,d,J=2.4Hz),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(3S*,4R*)−3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
窒素雰囲気下、−78℃にて上記工程1で得た化合物(40.0g,90.3mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に1Mビス(トリメチルシリル)アミドリチウム/テトラヒドロフラン溶液(100ml,100mmol)を滴下した。1時間撹拌後、ヨウ化メチル(8.5ml,135mmol)を滴下し、30分間撹拌後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温にて30分間撹拌後、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し標記化合物(34.8g,84%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),3.74(3H,s),4.97(1H,s),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.24−7.26(2H,m).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
氷冷下、上記工程2で得た化合物(32.2g,70.4mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)、アセトニトリル(900ml)および水(100ml)の混合溶液に硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(116g,211mmol)の水溶液(100ml)を滴下した。反応終了後、炭酸カリウム(30.0g,217mmol)および水(100ml)を加え撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さにジエチルエーテルを加え撹拌し、析出した固体をろ取、乾燥し標記化合物(11.1g、45%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.74(1H,s),6.07(1H,brs),6.92(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(11.1g,31.6mmol)のアセトニトリル(120ml)懸濁液に二炭酸ジ−tert−ブチル(8.80g,40.3mmol)、トリエチルアミン(7.10ml,50.9mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.41g,3.35mmol)を加え15時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し標記化合物(14.1g、99%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.84(3H,s),4.94(1H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.91(2H,t,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
工程5:(2S*,3R*)−2−(4−ブロモフェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物(14.1g,31.2mmol)のジオキサン(200ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(62ml)および水(130ml)を加え17時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮し残さを水で希釈後1規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡褐色固体として得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物およびトリエチルアミン(10.9ml,78.0mmol)のtert−ブタノール(150ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(8.10ml,8.05mmol)を滴下した。室温にて1時間撹拌後、4時間加熱還流した。冷却後濃縮し、残さを酢酸エチルにて希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し標記化合物(8.65g,60%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.88(3H,s),4.99(1H,s),5.52(1H,s),6.83(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
工程7:(4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.67(1H,brs),4.78(1H,brs),4.82(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
工程8:(4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物(928mg,2.53mmol)のジオキサン(20ml)溶液に五硫化二りん(677mg,3.05mmol)を加え4時間加熱還流した。冷却後、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し標記化合物(931mg,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.11(1H,brs),6.33(1H,brs),6.78−6.83(4H,m),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.25−7.28(2H,m).
工程9:エチル (5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.10(3H,s),3.37(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.50(1H,brs),6.50−6.85(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.29(3H,d,J=8.5Hz).
工程10:(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程10で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),2.04(3H,s),3.27(1H,m),6.29(1H,s),6.65−6.68(2H,m),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,brs),7.38(2H,d,J=8.5Hz).
参考例38
(4−ブロモフェニル)酢酸(27.4g,127mmol)のジクロロメタン(150ml)懸濁液に、塩化オキザリル(12.0ml,140mmol)およびN、N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた(4−ブロモフェニル)アセチルクロリドのトルエン溶液(100ml)を、80℃にてN−(4−クロロベンジリデン)−4−メトキシアニリン(20.0g,80.5mmol)およびn−ブチルアミン(29ml,127mmol)のトルエン溶液(400ml)に滴下し、13時間加熱還流した。冷後、1規定塩酸水(250ml)の中に反応混合液を加え撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さにジエチルエーテルを加え析出し固体をろ取、乾燥し、標記化合物(21.3g,60%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.18(1H,d,J=2.4Hz),4.84(1H,d,J=2.4Hz),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:(3S*,4R*)−3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
窒素雰囲気下、−78℃にて上記工程1で得た化合物(40.0g,90.3mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に1Mビス(トリメチルシリル)アミドリチウム/テトラヒドロフラン溶液(100ml,100mmol)を滴下した。1時間撹拌後、ヨウ化メチル(8.5ml,135mmol)を滴下し、30分間撹拌後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温にて30分間撹拌後、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し標記化合物(34.8g,84%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),3.74(3H,s),4.97(1H,s),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),6.96(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.24−7.26(2H,m).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
氷冷下、上記工程2で得た化合物(32.2g,70.4mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)、アセトニトリル(900ml)および水(100ml)の混合溶液に硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(116g,211mmol)の水溶液(100ml)を滴下した。反応終了後、炭酸カリウム(30.0g,217mmol)および水(100ml)を加え撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さにジエチルエーテルを加え撹拌し、析出した固体をろ取、乾燥し標記化合物(11.1g、45%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.74(1H,s),6.07(1H,brs),6.92(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物(11.1g,31.6mmol)のアセトニトリル(120ml)懸濁液に二炭酸ジ−tert−ブチル(8.80g,40.3mmol)、トリエチルアミン(7.10ml,50.9mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.41g,3.35mmol)を加え15時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し標記化合物(14.1g、99%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.84(3H,s),4.94(1H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.91(2H,t,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
工程5:(2S*,3R*)−2−(4−ブロモフェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物(14.1g,31.2mmol)のジオキサン(200ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(62ml)および水(130ml)を加え17時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮し残さを水で希釈後1規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を淡褐色固体として得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物およびトリエチルアミン(10.9ml,78.0mmol)のtert−ブタノール(150ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(8.10ml,8.05mmol)を滴下した。室温にて1時間撹拌後、4時間加熱還流した。冷却後濃縮し、残さを酢酸エチルにて希釈し10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し標記化合物(8.65g,60%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.88(3H,s),4.99(1H,s),5.52(1H,s),6.83(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz).
工程7:(4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.67(1H,brs),4.78(1H,brs),4.82(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz).
工程8:(4S*,5R*)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物(928mg,2.53mmol)のジオキサン(20ml)溶液に五硫化二りん(677mg,3.05mmol)を加え4時間加熱還流した。冷却後、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し標記化合物(931mg,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.11(1H,brs),6.33(1H,brs),6.78−6.83(4H,m),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.25−7.28(2H,m).
工程9:エチル (5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.10(3H,s),3.37(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.50(1H,brs),6.50−6.85(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.29(3H,d,J=8.5Hz).
工程10:(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程10で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),2.04(3H,s),3.27(1H,m),6.29(1H,s),6.65−6.68(2H,m),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,brs),7.38(2H,d,J=8.5Hz).
参考例38
工程1:2−クロロ−5−[(E)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−ビニル]−ピリジン
粉末状マグネシウム(11.4g、470mmol)のジエチルエーテル(270ml)混合液に、激しく撹拌しながら4−クロロベンジルクロリド(75.0g,466mmol)/ジエチルエーテル(60ml)溶液を、滴下した。滴下終了後室温で25分撹拌後、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(66.0g,424mmol)/テトラヒドロフラン(300ml)溶液を滴下した。2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをベンゼン(700ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(89.4g,470mmol)を加え、脱水管を用いて3日間加熱還流した。氷冷下、反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製後、ヘキサンから再結晶して標記化合物(20.0g,17%)を淡黄色固定として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,d,J=1.2Hz),6.78(1H,s),7.26−7.37(5H,m),7.75(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),8.52(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物(2.64g,10.0mmol)、2,2,2−トリクロロエトキシスルホンアミド(2.50g,11.0mmol)、ロジウムビス(ペルフルオロブチリルアミド)ダイマー(238mg,0.226mmol)、酸化マグネシウム(0.93g,23.0mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(4.18g,13.0mmol)をベンゼン(20ml)に懸濁し、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して標記化合物(1.68g,34%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),4.64(1H,s),4.80(2H,s),7.38−7.45(5H,m),7.94(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.62(1H,d,J=2.7Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル [(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物(923mg,1.88mmol)を7Mアンモニア/メタノール溶液(30ml)に懸濁し、室温で20時間撹拌した。さらに50℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧留去して標記化合物(1.06g,定量的)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),3.49(2H,d,J=1.0Hz),3.75(1H,s),4.36(2H,s),4.64(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管中60℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→9:1)にて精製して標記化合物(386mg,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),4.07(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
工程5:(4S*,5R*)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−イミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.01(1H,s),6.42(1H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.27(2H,m),7.97(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:519.
工程6:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル (4S,5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオオキソ−イミダゾピリジン−1−カルボキシラート および (1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル (4R,5S)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオオキソ−イミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物(1.48g,4.38mmol)のジクロロメタン(40ml)懸濁液に、トリエチルアミン(0.735ml,5.25mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(104mg,0.85mmol)を加えた後、氷冷下クロロ炭酸−(−)−メンチル(1.13ml,5.25mmol)を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、標記化合物(異性体A:1.07g,46%)および(異性体B:1.08g,47%)をそれぞれ無色固体として得た。
異性体A:1H−NMR(CDCl3)δ:0.37(1H,dd,J=11.8,5.9Hz),0.71(3H,d,J=6.6Hz),0.74−0.78(2H,m),0.75(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,d,J=10.0Hz),0.92−1.02(1H,m),1.21−1.36(3H,m),1.59(3H,s),1.60−1.64(1H,m),1.84−1.92(1H,m),1.96(3H,s),4.57(1H,td,J=10.9,4.4Hz),5.30(1H,s),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.56(1H,brs),8.15(1H,d,J=2.7Hz).
異性体B:1H−NMR(CDCl3)δ:0.39(3H,d,J=6.6Hz),0.48(3H,d,J=6.6Hz),0.51−0.57(1H,m),0.71−1.07(5H,m),0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.37−1.55(2H,m),1.60(3H,s),1.97(3H,s),2.09−2.12(1H,m),4.56(1H,td,J=10.7,4.4Hz),5.31(1H,s),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.73(1H,s),8.17(1H,d,J=2.7Hz).
工程7:(4S,5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−イミダゾピリジン−2−チオン
上記工程6で得た異性体A(1.05g,2.02mmol)のメタノール(45ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム(15ml)を加えて48時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さに水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→50:1)にて精製し、標記化合物(466mg,68%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.01(1H,s),6.62(1H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.26(2H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.98(1H,d,J=2.7Hz).
工程8:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程7で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),1.86(3H,m),3.40−3.33(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.12(1H,s),6.81−6.64(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz).
工程9:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3H,d,J=6.8Hz),2.10(3H,s),3.51−3.43(1H,m),5.65(1H,s),6.62−6.51(2H,m),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz).
参考例39
粉末状マグネシウム(11.4g、470mmol)のジエチルエーテル(270ml)混合液に、激しく撹拌しながら4−クロロベンジルクロリド(75.0g,466mmol)/ジエチルエーテル(60ml)溶液を、滴下した。滴下終了後室温で25分撹拌後、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(66.0g,424mmol)/テトラヒドロフラン(300ml)溶液を滴下した。2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをベンゼン(700ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(89.4g,470mmol)を加え、脱水管を用いて3日間加熱還流した。氷冷下、反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製後、ヘキサンから再結晶して標記化合物(20.0g,17%)を淡黄色固定として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,d,J=1.2Hz),6.78(1H,s),7.26−7.37(5H,m),7.75(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),8.52(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物(2.64g,10.0mmol)、2,2,2−トリクロロエトキシスルホンアミド(2.50g,11.0mmol)、ロジウムビス(ペルフルオロブチリルアミド)ダイマー(238mg,0.226mmol)、酸化マグネシウム(0.93g,23.0mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(4.18g,13.0mmol)をベンゼン(20ml)に懸濁し、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して標記化合物(1.68g,34%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),4.64(1H,s),4.80(2H,s),7.38−7.45(5H,m),7.94(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.62(1H,d,J=2.7Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル [(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物(923mg,1.88mmol)を7Mアンモニア/メタノール溶液(30ml)に懸濁し、室温で20時間撹拌した。さらに50℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧留去して標記化合物(1.06g,定量的)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72(3H,s),3.49(2H,d,J=1.0Hz),3.75(1H,s),4.36(2H,s),4.64(1H,s),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管中60℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→9:1)にて精製して標記化合物(386mg,69%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),4.07(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
工程5:(4S*,5R*)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−イミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.01(1H,s),6.42(1H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.27(2H,m),7.97(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:519.
工程6:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル (4S,5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオオキソ−イミダゾピリジン−1−カルボキシラート および (1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル (4R,5S)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオオキソ−イミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物(1.48g,4.38mmol)のジクロロメタン(40ml)懸濁液に、トリエチルアミン(0.735ml,5.25mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(104mg,0.85mmol)を加えた後、氷冷下クロロ炭酸−(−)−メンチル(1.13ml,5.25mmol)を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)にて精製し、標記化合物(異性体A:1.07g,46%)および(異性体B:1.08g,47%)をそれぞれ無色固体として得た。
異性体A:1H−NMR(CDCl3)δ:0.37(1H,dd,J=11.8,5.9Hz),0.71(3H,d,J=6.6Hz),0.74−0.78(2H,m),0.75(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,d,J=10.0Hz),0.92−1.02(1H,m),1.21−1.36(3H,m),1.59(3H,s),1.60−1.64(1H,m),1.84−1.92(1H,m),1.96(3H,s),4.57(1H,td,J=10.9,4.4Hz),5.30(1H,s),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.56(1H,brs),8.15(1H,d,J=2.7Hz).
異性体B:1H−NMR(CDCl3)δ:0.39(3H,d,J=6.6Hz),0.48(3H,d,J=6.6Hz),0.51−0.57(1H,m),0.71−1.07(5H,m),0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.37−1.55(2H,m),1.60(3H,s),1.97(3H,s),2.09−2.12(1H,m),4.56(1H,td,J=10.7,4.4Hz),5.31(1H,s),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.73(1H,s),8.17(1H,d,J=2.7Hz).
工程7:(4S,5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−イミダゾピリジン−2−チオン
上記工程6で得た異性体A(1.05g,2.02mmol)のメタノール(45ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム(15ml)を加えて48時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さに水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→50:1)にて精製し、標記化合物(466mg,68%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.01(1H,s),6.62(1H,s),6.85(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.26(2H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.98(1H,d,J=2.7Hz).
工程8:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程7で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),1.86(3H,m),3.40−3.33(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.12(1H,s),6.81−6.64(2H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz).
工程9:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3H,d,J=6.8Hz),2.10(3H,s),3.51−3.43(1H,m),5.65(1H,s),6.62−6.51(2H,m),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz).
参考例39
工程1:4−[(E)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルビニル]−1,2−ジフルオロベンゼン
アルゴン雰囲気下、1−クロロ−4−プロパ−1−イン−1−イルベンゼン(1.51g,10.0mmol)のピロリジン(100ml)溶液に(3,4−ジフルオロフェニル)ボラン酸(3.97g、25.0mmol)、ヒドロキシ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(91mg、0.20mmol)および3,3’,3’’−ホスファノトリルベンゼンカルボン酸トリリチウムヨウ化銅(171mg,0.90mmol)を加え、−78℃にてプロピンを吹き込んだ後、室温まで徐々に昇温しながら終夜撹拌した。不溶物をセライトによりろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残さにジエチルエーテルを加え、飽和塩化アンモニウム、1規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して標記化合物(1.66g,62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,d,J=1.2Hz),6.72(1H,s),7.11−7.36(7H,m).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例38の工程2と同様に反応させ、標記化合物白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),4.59(1H,s),4.78(2H,d,J=2.0Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.34−7.46(6H,m).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例38の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例38の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,s),1.61(4H,brs),4.06(1H,brs),6.98−7.07(4H,m),7.16−7.22(3H,m).
工程5:(4S*,5R*)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:339.
工程6:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.81(3H,s),3.29−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.06(1H,s),6.71(1H,brs),6.80−6.90(2H,m),7.08−7.02(3H,m).
工程7:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(4H,d,J=6.8Hz),1.03(4H,d,J=6.8Hz),2.08(3H,brs),3.44−3.51(1H,m),5.54(1H,s),6.86−7.15(6H,m),7.36(1H,s).
参考例40
アルゴン雰囲気下、1−クロロ−4−プロパ−1−イン−1−イルベンゼン(1.51g,10.0mmol)のピロリジン(100ml)溶液に(3,4−ジフルオロフェニル)ボラン酸(3.97g、25.0mmol)、ヒドロキシ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(91mg、0.20mmol)および3,3’,3’’−ホスファノトリルベンゼンカルボン酸トリリチウムヨウ化銅(171mg,0.90mmol)を加え、−78℃にてプロピンを吹き込んだ後、室温まで徐々に昇温しながら終夜撹拌した。不溶物をセライトによりろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残さにジエチルエーテルを加え、飽和塩化アンモニウム、1規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して標記化合物(1.66g,62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,d,J=1.2Hz),6.72(1H,s),7.11−7.36(7H,m).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例38の工程2と同様に反応させ、標記化合物白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),4.59(1H,s),4.78(2H,d,J=2.0Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.34−7.46(6H,m).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例38の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程4:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例38の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,s),1.61(4H,brs),4.06(1H,brs),6.98−7.07(4H,m),7.16−7.22(3H,m).
工程5:(4S*,5R*)−5−(4−クロロフェニル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:339.
工程6:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.81(3H,s),3.29−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.06(1H,s),6.71(1H,brs),6.80−6.90(2H,m),7.08−7.02(3H,m).
工程7:(5R*,6S*)−5−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(4H,d,J=6.8Hz),1.03(4H,d,J=6.8Hz),2.08(3H,brs),3.44−3.51(1H,m),5.54(1H,s),6.86−7.15(6H,m),7.36(1H,s).
参考例40
工程1:[(2S,5R)−5−エチルピロリジン−2−イル]メタノール
tert−ブチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程2:(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド
上記工程1で得た化合物のジクロロメタン(400ml)溶液に、トリエチルアミン(11.7ml,84.0mmol)を加え、−78℃に冷却し、塩化スルフリル(3.37ml,42.0mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を滴下後、室温にて16時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を1規定塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製し、標記化合物(2.75g,29%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50−1.57(1H,m),1.63−1.82(3H,m),2.12−2.26(2H,m),3.81−3.87(1H,m),4.11(1H,dd,J=8.7,5.2Hz),4.23−4.29(1H,m),4.53(1H,dd,J=8.8,6.6Hz).
MS(ESI)m/z:192.
工程3:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン(440mg,3.12mmol)のクロロホルム(15ml)溶液に、(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド(200mg,1.04mmol)、トリフルオロ酢酸(1滴)を加え、65℃で24時間加熱還流した。次いで、氷冷下塩化ベンジルオキシカルボニル(742μl,5.2mmol)を加え、トリエチルアミン(870μl,6.24mmol)を滴下した。30分間撹拌後、クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、標記化合物(220mg,55%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.86(3H,m),1.17−1.23(2H,m),1.25−1.33(1H,m),1.66−1.71(2H,m),1.88−1.93(1H,m),1.94(3H,s),2.03(3H,s),2.12−2.19(2H,m),2.53−2.69(2H,m),2.81−2.92(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.31−3.43(1H,m),3.72−3.92(3H,m),4.09−4.32(1H,m),5.04−5.16(2H,m),7.28−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:388.
工程4:(2R)−1−アセチル−4−{[(2S,5R)−5−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−2−メチルピペラジン
上記工程3で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.20−1.23(3H,m),1.56−1.66(3H,m),1.77−1.91(2H,m),1.97(3H,s),2.07−2.17(3H,m),2.41(1H,dd,J=13.1,5.5Hz),2.62(1H,dd,J=13.1,8.9Hz),2.72(1H,d,J=11.2Hz),2.91−2.95(1H,m),3.08−3.18(3H,m),3.41−3.49(1H,m),3.71−3.78(1H,m).
MS(ESI)m/z:254.
参考例41
tert−ブチル (5R)−5−エチル−L−プロリナートを実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程2:(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド
上記工程1で得た化合物のジクロロメタン(400ml)溶液に、トリエチルアミン(11.7ml,84.0mmol)を加え、−78℃に冷却し、塩化スルフリル(3.37ml,42.0mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を滴下後、室温にて16時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を1規定塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製し、標記化合物(2.75g,29%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50−1.57(1H,m),1.63−1.82(3H,m),2.12−2.26(2H,m),3.81−3.87(1H,m),4.11(1H,dd,J=8.7,5.2Hz),4.23−4.29(1H,m),4.53(1H,dd,J=8.8,6.6Hz).
MS(ESI)m/z:192.
工程3:ベンジル (2S,5R)−2−{[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジン(440mg,3.12mmol)のクロロホルム(15ml)溶液に、(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド(200mg,1.04mmol)、トリフルオロ酢酸(1滴)を加え、65℃で24時間加熱還流した。次いで、氷冷下塩化ベンジルオキシカルボニル(742μl,5.2mmol)を加え、トリエチルアミン(870μl,6.24mmol)を滴下した。30分間撹拌後、クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、標記化合物(220mg,55%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.86(3H,m),1.17−1.23(2H,m),1.25−1.33(1H,m),1.66−1.71(2H,m),1.88−1.93(1H,m),1.94(3H,s),2.03(3H,s),2.12−2.19(2H,m),2.53−2.69(2H,m),2.81−2.92(1H,m),3.03−3.11(1H,m),3.31−3.43(1H,m),3.72−3.92(3H,m),4.09−4.32(1H,m),5.04−5.16(2H,m),7.28−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:388.
工程4:(2R)−1−アセチル−4−{[(2S,5R)−5−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−2−メチルピペラジン
上記工程3で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.20−1.23(3H,m),1.56−1.66(3H,m),1.77−1.91(2H,m),1.97(3H,s),2.07−2.17(3H,m),2.41(1H,dd,J=13.1,5.5Hz),2.62(1H,dd,J=13.1,8.9Hz),2.72(1H,d,J=11.2Hz),2.91−2.95(1H,m),3.08−3.18(3H,m),3.41−3.49(1H,m),3.71−3.78(1H,m).
MS(ESI)m/z:254.
参考例41
2−{[(2S,5R)−5−エチルピロリジン−2−イル]メチル}ピリジン
窒素雰囲気下、−78℃にて2−ブロモピリジン(180μl,1.88mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、1.6Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.18ml,1.88mmol)を滴下し1時間撹拌後、(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド(300mg,1.57mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下した。同温2時間撹拌後、さらに室温にて16時間撹拌し、溶媒を減圧留去後、得られた残さをエタノール(4ml)に溶解した。2規定塩酸水(6ml)を加え、100℃で20時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:1)にて精製し、標記化合物(247mg,83%)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.30−1.38(2H,m),1.44−1.53(2H,m),1.87(1H,brs),1.90−2.01(2H,m),2.84−2.93(2H,m),3.08−3.15(1H,m),3.60−3.66(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,td,J=7.6,1.8Hz),8.53(1H,d,J=4.9Hz).
MS(ESI)m/z:191.
参考例42
窒素雰囲気下、−78℃にて2−ブロモピリジン(180μl,1.88mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、1.6Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.18ml,1.88mmol)を滴下し1時間撹拌後、(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシド(300mg,1.57mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を滴下した。同温2時間撹拌後、さらに室温にて16時間撹拌し、溶媒を減圧留去後、得られた残さをエタノール(4ml)に溶解した。2規定塩酸水(6ml)を加え、100℃で20時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:1)にて精製し、標記化合物(247mg,83%)を淡褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.30−1.38(2H,m),1.44−1.53(2H,m),1.87(1H,brs),1.90−2.01(2H,m),2.84−2.93(2H,m),3.08−3.15(1H,m),3.60−3.66(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,td,J=7.6,1.8Hz),8.53(1H,d,J=4.9Hz).
MS(ESI)m/z:191.
参考例42
工程1:ベンジル (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソヘプタンカルボキシラート
窒素雰囲気下、−78℃にて2−ベンジル 1−tert−ブチル(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(6.5g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、0.5Mエチルリチウム/ベンゼン:シクロヘキサン(9:1)溶液(41.0ml,20.0mmol)を滴下後、室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物(3.45g,49%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.88−1.96(1H,m),2.09−2.15(1H,m),2.37(2H,q,J=7.3Hz),2.38−2.52(2H,m),4.32(1H,brs),5.11(1H,brs),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.19(1H,d,J=12.2Hz),7.34−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:372.
工程2:(5S)−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程3:(5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−エチル−L−プロリン
上記工程2で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.45(1H,m),1.48(9H,s),1.71−1.77(2H,m),1.93−2.00(1H,m),2.09−2.11(1H,brm),2.33−2.35(1H,m),3.79−3.82(1H,m),4.32−4.34(1H,m).
MS(ESI)m/z:266.
工程4:tert−ブチル(2S,5S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに上記工程3で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05−1.11(3H,m),1.46(9H,s),1.50−1.53(1H,m),1.71−1.77(2H,m),1.89−1.99(3H,m),2.07−2.13(2H,m),2.29(3H,s),2.49−2.55 and 3.23−3.30(total 1H,each m),2.76−2.81(1H,m),2.87−2.94(1H,m),3.67−3.89(2H,m),4.31 and 4.44(total 1H,each d,J=13.2Hz),4.54−4.71(1H,m).
MS(ESI)m/z:340.
工程5:(2R)−4−[(5S)−5−エチル−L−プロリル]−1,2−ジメチルピペラジン
上記工程4で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.35−1.37(3H,m),1.55−1.71(2H,m),1.82−1.90(1H,m),1.93−2.01(1H,m),2.09−2.16(1H,m),2.32−2.40(1H,m),2.75(3H,s),3.06−3.22(3H,m),3.36−3.48(2H,m),3.99−4.15(1H,m),4.30−4.43(1H,m),4.60−4.72(2H,m),7.93(1H,brs).
MS(ESI)m/z:240.
参考例43
窒素雰囲気下、−78℃にて2−ベンジル 1−tert−ブチル(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(6.5g,20.0mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、0.5Mエチルリチウム/ベンゼン:シクロヘキサン(9:1)溶液(41.0ml,20.0mmol)を滴下後、室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、標記化合物(3.45g,49%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s),1.88−1.96(1H,m),2.09−2.15(1H,m),2.37(2H,q,J=7.3Hz),2.38−2.52(2H,m),4.32(1H,brs),5.11(1H,brs),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.19(1H,d,J=12.2Hz),7.34−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:372.
工程2:(5S)−5−エチル−L−プロリン
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程3:(5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−エチル−L−プロリン
上記工程2で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.1Hz),1.39−1.45(1H,m),1.48(9H,s),1.71−1.77(2H,m),1.93−2.00(1H,m),2.09−2.11(1H,brm),2.33−2.35(1H,m),3.79−3.82(1H,m),4.32−4.34(1H,m).
MS(ESI)m/z:266.
工程4:tert−ブチル(2S,5S)−2−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−5−エチルピロリジン−1−カルボキシラート
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに上記工程3で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1,2−ジメチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05−1.11(3H,m),1.46(9H,s),1.50−1.53(1H,m),1.71−1.77(2H,m),1.89−1.99(3H,m),2.07−2.13(2H,m),2.29(3H,s),2.49−2.55 and 3.23−3.30(total 1H,each m),2.76−2.81(1H,m),2.87−2.94(1H,m),3.67−3.89(2H,m),4.31 and 4.44(total 1H,each d,J=13.2Hz),4.54−4.71(1H,m).
MS(ESI)m/z:340.
工程5:(2R)−4−[(5S)−5−エチル−L−プロリル]−1,2−ジメチルピペラジン
上記工程4で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.35−1.37(3H,m),1.55−1.71(2H,m),1.82−1.90(1H,m),1.93−2.01(1H,m),2.09−2.16(1H,m),2.32−2.40(1H,m),2.75(3H,s),3.06−3.22(3H,m),3.36−3.48(2H,m),3.99−4.15(1H,m),4.30−4.43(1H,m),4.60−4.72(2H,m),7.93(1H,brs).
MS(ESI)m/z:240.
参考例43
4−{[(2S,5R)−5−エチルピロリジン−2−イル]メチル}ピリジン
(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール 1,1−ジオキシドを参考例41と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.35−1.48(3H,m),1.66−1.72(1H,m),1.90−1.99(2H,m),2.61−2.69(1H,m),2.73−2.79(1H,m),3.07−3.14(1H,m),3.40−3.48(1H,m),7.12−7.14(2H,m),8.50−8.51(2H,m).
MS(ESI)m/z:191.
参考例44
(3aS,6R)−6−エチルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール 1,1−ジオキシドを参考例41と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.35−1.48(3H,m),1.66−1.72(1H,m),1.90−1.99(2H,m),2.61−2.69(1H,m),2.73−2.79(1H,m),3.07−3.14(1H,m),3.40−3.48(1H,m),7.12−7.14(2H,m),8.50−8.51(2H,m).
MS(ESI)m/z:191.
参考例44
工程1:(3R*,4S*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン
4−クロロ−3−フルオロフェニル酢酸を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.19(1H,d,J=2.4Hz),4.84(1H,d,J=2.4Hz),6.82(2H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.21−7.28(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.36−7.44(3H,m).
工程2:(3S*,4R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.80(3H,d,J=9.0Hz),7.09−7.16(3H,m),7.10−7.15(3H,m),7.25(2H,d,J=9.0Hz).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色油状物質として得た。
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程4と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.83(3H,s),4.92(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),6.86(1H,dd,J=10.1,2.1Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.09−7.19(3H,m).
工程5:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物を参考例37の工程5と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
MS(ESI)m/z:464(M+23)+.
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.89(3H,s),4.99(1H,s),6.48(1H,brs),6.80(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.83−6.91(3H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,t,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:461(M+23)+.
工程7:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.75(1H,brs),4.78(1H,s),4.91(1H,brs),6.71(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.81(1H,dd,J=10.7,1.7Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz).
工程8:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.96(1H,s),6.24(1H,brs),6.53(1H,brs),6.68(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.75(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.10−7.19(3H,m).
工程9:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.99(3H,d,J=7.2Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79(3H,s),3.26−3.39(1H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.06(1H,s),6.62−6.82(2H,m),6.88(2H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.02−7.11(4H,m).
工程10:(5R*,6S*)−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.96(3H,s),3.37−3.50(1H,m),5.29(1H,s),6.62−6.84(1H,m),6.93(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.06(1H,dd,J=10.2,1.8Hz),7.07−7.14(4H,m).
参考例45
4−クロロ−3−フルオロフェニル酢酸を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.19(1H,d,J=2.4Hz),4.84(1H,d,J=2.4Hz),6.82(2H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.21−7.28(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.36−7.44(3H,m).
工程2:(3S*,4R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.80(3H,d,J=9.0Hz),7.09−7.16(3H,m),7.10−7.15(3H,m),7.25(2H,d,J=9.0Hz).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色油状物質として得た。
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程4と同様に反応させ、標記化合物を赤橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),1.83(3H,s),4.92(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),6.86(1H,dd,J=10.1,2.1Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.09−7.19(3H,m).
工程5:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物を参考例37の工程5と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
MS(ESI)m/z:464(M+23)+.
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.89(3H,s),4.99(1H,s),6.48(1H,brs),6.80(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.83−6.91(3H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,t,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:461(M+23)+.
工程7:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84(3H,s),4.75(1H,brs),4.78(1H,s),4.91(1H,brs),6.71(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.81(1H,dd,J=10.7,1.7Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz).
工程8:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.96(1H,s),6.24(1H,brs),6.53(1H,brs),6.68(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.75(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.10−7.19(3H,m).
工程9:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.2Hz),0.99(3H,d,J=7.2Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79(3H,s),3.26−3.39(1H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.06(1H,s),6.62−6.82(2H,m),6.88(2H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.02−7.11(4H,m).
工程10:(5R*,6S*)−6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.96(3H,s),3.37−3.50(1H,m),5.29(1H,s),6.62−6.84(1H,m),6.93(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.06(1H,dd,J=10.2,1.8Hz),7.07−7.14(4H,m).
参考例45
工程1:4−クロロ−2−フルオロ−1−プロピン−1−イルベンゼン
4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(5.00g,19.5mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(421mg,0.60mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg,1.2mmol)およびヨウ化銅(190mg,1.00mmol)のジイソプロピルエチルアミン(50ml)混合液を、−78℃に冷却し、プロピンを吹き込んだ後、室温にて30分、さらに85℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残さにジエチルエーテルを加え、1規定塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製し、標記化合物(3.21g,98%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),7.04−7.09(2H,m),7.30(1H,t,J=8.1Hz).
工程2:4−クロロ−1−[(1E)−2−(4−クロロフェニル)プロペン−1−イル]−2−フルオロベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,t,J=1.2Hz),6.70(1H,s),7.10−7.16(2H,m),7.27(1H,t,J=7.6Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),4.65(1H,d,J=10.7Hz),4.65(1H,s),4.75(1H,d,J=10.7Hz),7.20−7.24(2H,m),7.38−7.41(1H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),5.31(1H,s),6.49(1H,s),6.76(1H,s),6.85−6.90(3H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
工程7:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),3.39−3.46(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.50(1H,s),6.60(1H,t,J=8.0Hz),6.88−6.81(2H,m),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz).
工程8:(5R*,6S*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程7で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.02(3H,s),3.62−3.69(1H,m),5.70(1H,s),6.54(1H,t,J=8.0Hz),6.85(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),6.93(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,s).
参考例46
4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(5.00g,19.5mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(421mg,0.60mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg,1.2mmol)およびヨウ化銅(190mg,1.00mmol)のジイソプロピルエチルアミン(50ml)混合液を、−78℃に冷却し、プロピンを吹き込んだ後、室温にて30分、さらに85℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残さにジエチルエーテルを加え、1規定塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製し、標記化合物(3.21g,98%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),7.04−7.09(2H,m),7.30(1H,t,J=8.1Hz).
工程2:4−クロロ−1−[(1E)−2−(4−クロロフェニル)プロペン−1−イル]−2−フルオロベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,t,J=1.2Hz),6.70(1H,s),7.10−7.16(2H,m),7.27(1H,t,J=7.6Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),4.65(1H,d,J=10.7Hz),4.65(1H,s),4.75(1H,d,J=10.7Hz),7.20−7.24(2H,m),7.38−7.41(1H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),5.31(1H,s),6.49(1H,s),6.76(1H,s),6.85−6.90(3H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz).
工程7:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.81(3H,s),3.39−3.46(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.50(1H,s),6.60(1H,t,J=8.0Hz),6.88−6.81(2H,m),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz).
工程8:(5R*,6S*)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程7で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.02(3H,s),3.62−3.69(1H,m),5.70(1H,s),6.54(1H,t,J=8.0Hz),6.85(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),6.93(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,s).
参考例46
工程1:4−クロロ−1−[(E)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルビニル]−2−フルオロベンゼン
参考例39の工程1において、(3,4−ジフルオロフェニル)ボラン酸の代わりに(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボラン酸を用いて同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(1H,s),2.21(3H,t,J=1.6Hz),6.57(1H,s),7.09−7.14(2H,m),7.23−7.35(7H,m).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,s),4.53(1H,d,J=2.2Hz),4.80(2H,s),7.18−7.26(2H,m),7.42−7.41(4H,m),7.64(1H,t,J=8.0Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程4:(1R*,2S*)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,d,J=1.5Hz),4.96(1H,d,J=2.7Hz),6.62(1H,brs),6.79(1H,dd,J=11.2,2.0Hz),6.98−7.10(6H,m),7.21−7.26(1H,m).
工程6:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.75(3H,s),3.31−3.38(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.24(1H,d,J=3.4Hz),6.74(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),6.93(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.04−7.08(4H,m),7.63(1H,t,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:493.
工程7:(5R*,6S*)−6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.96(3H,s),3.50−3.57(1H,m),5.51(1H,d,J=3.4Hz),6.79(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),6.97(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.08−7.12(4H,m),7.60(1H,t,J=8.5Hz),8.62(1H,brs).
参考例47
参考例39の工程1において、(3,4−ジフルオロフェニル)ボラン酸の代わりに(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボラン酸を用いて同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(1H,s),2.21(3H,t,J=1.6Hz),6.57(1H,s),7.09−7.14(2H,m),7.23−7.35(7H,m).
工程2:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,s),4.53(1H,d,J=2.2Hz),4.80(2H,s),7.18−7.26(2H,m),7.42−7.41(4H,m),7.64(1H,t,J=8.0Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル[(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程4:(1R*,2S*)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(4S*,5R*)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,d,J=1.5Hz),4.96(1H,d,J=2.7Hz),6.62(1H,brs),6.79(1H,dd,J=11.2,2.0Hz),6.98−7.10(6H,m),7.21−7.26(1H,m).
工程6:エチル (5R*,6S*)−6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.75(3H,s),3.31−3.38(1H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.24(1H,d,J=3.4Hz),6.74(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),6.93(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.04−7.08(4H,m),7.63(1H,t,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:493.
工程7:(5R*,6S*)−6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.96(3H,s),3.50−3.57(1H,m),5.51(1H,d,J=3.4Hz),6.79(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),6.97(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.08−7.12(4H,m),7.60(1H,t,J=8.5Hz),8.62(1H,brs).
参考例47
tert−ブチル (5S)−5−シアノ−L−プロリナートおよびtert−ブチル (5R)−5−シアノ−L−プロリナート
窒素雰囲気下、−20℃にてtert−ブチル 5−オキソ−L−プロリナート(5.0g,0.027mol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリド(9.05g,0.035mol)のテトラヒドロフラン(40ml)懸濁液を滴下した。室温にて3時間撹拌後、トリメチルシアニド(3.96ml,0.030mol)を滴下した。1時間撹拌後、炭酸カリウム(5.0g)を加え撹拌し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→2:3)より精製し、標記化合物の異性体A(3.06g,58%)および異性体B(275mg,5%)をそれぞれ無色固体として得た。
tert−ブチル (5S)−5−シアノ−L−プロリナート(異性体A):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.93−2.00(1H,m),2.11−2.16(2H,m),2.28−2.36(1H,m),2.65(1H,brs),3.82−3.86(1H,m),4.19(1H,q,J=6.2Hz).
MS(ESI)m/z:196.
tert−ブチル (5R)−5−シアノ−L−プロリナート(異性体B):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.07−2.18(3H,m),2.22−2.28(1H,m),2.65(1H,s),3.75−3.79(1H,m),4.00−4.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:196.
参考例48
窒素雰囲気下、−20℃にてtert−ブチル 5−オキソ−L−プロリナート(5.0g,0.027mol)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリド(9.05g,0.035mol)のテトラヒドロフラン(40ml)懸濁液を滴下した。室温にて3時間撹拌後、トリメチルシアニド(3.96ml,0.030mol)を滴下した。1時間撹拌後、炭酸カリウム(5.0g)を加え撹拌し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→2:3)より精製し、標記化合物の異性体A(3.06g,58%)および異性体B(275mg,5%)をそれぞれ無色固体として得た。
tert−ブチル (5S)−5−シアノ−L−プロリナート(異性体A):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.93−2.00(1H,m),2.11−2.16(2H,m),2.28−2.36(1H,m),2.65(1H,brs),3.82−3.86(1H,m),4.19(1H,q,J=6.2Hz).
MS(ESI)m/z:196.
tert−ブチル (5R)−5−シアノ−L−プロリナート(異性体B):
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.07−2.18(3H,m),2.22−2.28(1H,m),2.65(1H,s),3.75−3.79(1H,m),4.00−4.05(1H,m).
MS(ESI)m/z:196.
参考例48
工程1:1−ブロモ−4−プロピン−1−イルベンゼン
参考例45の工程1において、4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−ヨードベンゼンを用いて、同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),7.24(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−ブロモ−4−[(1E)−2−(4−クロロフェニル)プロペン−1−イル]ベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,d,J=1.2Hz),6.72(1H,brs),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),4.59(1H,s),4.69(1H,d,J=11.0Hz),4.76(1H,d,J=11.0Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:2,2,2−トリクロロエチル{(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−2−(4−クロロフェニル)エチル}スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,t,J=7.4Hz),4.94(1H,s),6.29(1H,s),6.57(1H,s),6.75(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.25(3H,d,J=8.8Hz).
工程7:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(4S,5R)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.33(1H,dd,J=11.7,11.7Hz),0.68−0.98(2H,m),0.72(3H,d,J=6.8Hz),0.75(3H,d,J=6.8Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.19−1.32(3H,m),1.56−1.89(3H,m),1.91(3H,s),4.52−4.59(1H,m),5.23(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,s).
工程8:(4S,5R)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),4.94(1H,s),6.64(1H,s),6.75(2H,d,J=8.3Hz),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,s),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz).
工程9:エチル(5R,6S)−5−(4−ブロモフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.80(3H,s),3.32(1H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),5.05(1H,s),6.65(2H,brs),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz).
工程10:(5R,6S)−5−(4−ブロモフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
参考例49
参考例45の工程1において、4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−ヨードベンゼンを用いて、同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),7.24(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz).
工程2:1−ブロモ−4−[(1E)−2−(4−クロロフェニル)プロペン−1−イル]ベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,d,J=1.2Hz),6.72(1H,brs),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz).
工程3:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),4.59(1H,s),4.69(1H,d,J=11.0Hz),4.76(1H,d,J=11.0Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:2,2,2−トリクロロエチル{(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−2−(4−クロロフェニル)エチル}スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,t,J=7.4Hz),4.94(1H,s),6.29(1H,s),6.57(1H,s),6.75(2H,d,J=8.5Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.25(3H,d,J=8.8Hz).
工程7:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(4S,5R)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.33(1H,dd,J=11.7,11.7Hz),0.68−0.98(2H,m),0.72(3H,d,J=6.8Hz),0.75(3H,d,J=6.8Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.19−1.32(3H,m),1.56−1.89(3H,m),1.91(3H,s),4.52−4.59(1H,m),5.23(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,s).
工程8:(4S,5R)−5−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),4.94(1H,s),6.64(1H,s),6.75(2H,d,J=8.3Hz),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,s),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz).
工程9:エチル(5R,6S)−5−(4−ブロモフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.80(3H,s),3.32(1H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),5.05(1H,s),6.65(2H,brs),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz).
工程10:(5R,6S)−5−(4−ブロモフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
参考例49
工程1:tert−ブチル(3R)−3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
氷冷下、tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.0g,15.0mmol)およびトリエチルアミン(3.2ml,23.0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.28ml,16.0mmol)を滴下した。1時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(4.4g,定量的)を無色固体として得た。
工程2:(2R)−2−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペラジン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=6.8Hz),2.91(1H,td,J=12.3,3.7Hz),3.03(3H,s),3.08−3.12(1H,m),3.15−3.18(1H,m),3.29−3.33(2H,m),3.62(1H,d,J=14.4Hz),4.10−4.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:179.
参考例50
氷冷下、tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.0g,15.0mmol)およびトリエチルアミン(3.2ml,23.0mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.28ml,16.0mmol)を滴下した。1時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(4.4g,定量的)を無色固体として得た。
工程2:(2R)−2−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペラジン
上記工程1で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=6.8Hz),2.91(1H,td,J=12.3,3.7Hz),3.03(3H,s),3.08−3.12(1H,m),3.15−3.18(1H,m),3.29−3.33(2H,m),3.62(1H,d,J=14.4Hz),4.10−4.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:179.
参考例50
工程1:1−クロロ−4−[2−(4−クロロフェニル)プロペン−1−イル]−2−フルオロベンゼン
窒素雰囲気下、−20℃にて(4−クロロ−3−フルオロベンジル)トリフェニルフォスホニウムブロミド(112g,231mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)懸濁液に、2.77Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(100ml,277mmol)を滴下した。30分間撹拌後、4−クロロアセトフェノン(33ml,254mmol)のテトラヒドロフラン溶液(300ml)を滴下し、室温にて17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記化合物(39g,60%)を異性体混合物(E:Z=3:1)の淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(0.75H,d,J=1.5Hz,Me:Z異性体),2.23(2.25H,d,J=1.2Hz,Me:E異性体),6.39(0.25H,s,CH=C:Z異性体),6.64(0.25H,dd,J=8.3,1.7Hz,Ar−H:Z異性体),6.68−6.71(1H,m),7.04−7.14(2.25H,m),7.26(0.5H,m),7.31−7.43(3.75H,m)
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),4.60(1H,s),4.73(2H,dd,J=29.1,10.9Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.42(2H,dt,J=8.8,2.0Hz),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.52−7.55(2H,m).
工程3:1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させた後、精製することなく参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),1.53(4H,brs),4.07(1H,s),6.74(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),6.93(1H,dd,J=10.5,2.0Hz),7.19(1H,t,J=7.9Hz),7.26(4H,s).
工程4:(4S*,5R*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程3で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.80(3H,s),3.35−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.03(1H,s),6.54(2H,brs),7.07−7.12(5H,m).
工程6:(5R*,6S*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.18(1H,td,J=7.1,0.9Hz),1.89(3H,s),5.98(1H,s),7.20−7.38(7H,m).
工程7:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリナート
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3で得た化合物の代わりに、また参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02−1.05(6H,m),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.68(1H,brs),1.80(3H,s),1.98(1H,brs),2.27(2H,brs),2.62(1H,brs),4.52(2H,brs),4.92(1H,s),6.53(2H,dd,J=15.3,7.6Hz),7.06−7.08(3H,m),7.15(2H,d,J=8.5Hz).
工程8:(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程7で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.95−0.97(3H,m),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.25−1.26(3H,m),2.05(3H,d,J=3.2Hz),2.24(3H,m),4.47−4.50(2H,m),5.33−5.35(1H,m),7.07−7.23(7H,m).
参考例51
窒素雰囲気下、−20℃にて(4−クロロ−3−フルオロベンジル)トリフェニルフォスホニウムブロミド(112g,231mmol)のテトラヒドロフラン(400ml)懸濁液に、2.77Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(100ml,277mmol)を滴下した。30分間撹拌後、4−クロロアセトフェノン(33ml,254mmol)のテトラヒドロフラン溶液(300ml)を滴下し、室温にて17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記化合物(39g,60%)を異性体混合物(E:Z=3:1)の淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(0.75H,d,J=1.5Hz,Me:Z異性体),2.23(2.25H,d,J=1.2Hz,Me:E異性体),6.39(0.25H,s,CH=C:Z異性体),6.64(0.25H,dd,J=8.3,1.7Hz,Ar−H:Z異性体),6.68−6.71(1H,m),7.04−7.14(2.25H,m),7.26(0.5H,m),7.31−7.43(3.75H,m)
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),4.60(1H,s),4.73(2H,dd,J=29.1,10.9Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.42(2H,dt,J=8.8,2.0Hz),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.52−7.55(2H,m).
工程3:1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させた後、精製することなく参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),1.53(4H,brs),4.07(1H,s),6.74(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),6.93(1H,dd,J=10.5,2.0Hz),7.19(1H,t,J=7.9Hz),7.26(4H,s).
工程4:(4S*,5R*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程3で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程5:エチル (5R*,6S*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.80(3H,s),3.35−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.03(1H,s),6.54(2H,brs),7.07−7.12(5H,m).
工程6:(5R*,6S*)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.18(1H,td,J=7.1,0.9Hz),1.89(3H,s),5.98(1H,s),7.20−7.38(7H,m).
工程7:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリナート
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3で得た化合物の代わりに、また参考例18の工程2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02−1.05(6H,m),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.68(1H,brs),1.80(3H,s),1.98(1H,brs),2.27(2H,brs),2.62(1H,brs),4.52(2H,brs),4.92(1H,s),6.53(2H,dd,J=15.3,7.6Hz),7.06−7.08(3H,m),7.15(2H,d,J=8.5Hz).
工程8:(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程7で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.95−0.97(3H,m),1.08(3H,d,J=7.1Hz),1.25−1.26(3H,m),2.05(3H,d,J=3.2Hz),2.24(3H,m),4.47−4.50(2H,m),5.33−5.35(1H,m),7.07−7.23(7H,m).
参考例51
工程1:N−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−N−イソプロピルアセタミド
氷冷下、1−(ジフェニルメチル)−N−イソプロピルアゼチジン−3−アミン(2.14g,7.63mmol)およびトリエチルアミン(2.20ml,15.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(1.16ml,8.39mmol)を滴下した。同温にて1時間撹拌した後、飽和塩化アモンニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗生成物(3.35g)を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程2;tert−ブチル 3−[イソプロピル(トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た粗生成物を参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),3.97−4.05(2H,m),4.10−4.27(2H,m),4.51−4.83(1H,m).
工程3:tert−ブチル 3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),2.80(1H,m),3.56−3.66(3H,m),4.06−4.11(2H,m).
参考例52
氷冷下、1−(ジフェニルメチル)−N−イソプロピルアゼチジン−3−アミン(2.14g,7.63mmol)およびトリエチルアミン(2.20ml,15.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(1.16ml,8.39mmol)を滴下した。同温にて1時間撹拌した後、飽和塩化アモンニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗生成物(3.35g)を得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程2;tert−ブチル 3−[イソプロピル(トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た粗生成物を参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),3.97−4.05(2H,m),4.10−4.27(2H,m),4.51−4.83(1H,m).
工程3:tert−ブチル 3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を実施例193の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.42(9H,s),2.80(1H,m),3.56−3.66(3H,m),4.06−4.11(2H,m).
参考例52
tert−ブチル (2S)−2−[(イソプロピルアミノ)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(3.41g,9.98mmol)のイソプロピルアルコール(50ml)溶液にイソプロピルアミン(9ml)を加え70℃にて16時間加熱した。冷却後、反応混合液を減圧濃縮し、標記化合物(1.91g,68%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J=6.2Hz),1.43(9H,s),1.94(1H,m),2.23(1H,m),2.75−2.90(3H,m),3.74−3.86(2H,m),4.32(1H,m).
参考例53
tert−ブチル (2S)−2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(3.41g,9.98mmol)のイソプロピルアルコール(50ml)溶液にイソプロピルアミン(9ml)を加え70℃にて16時間加熱した。冷却後、反応混合液を減圧濃縮し、標記化合物(1.91g,68%)を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J=6.2Hz),1.43(9H,s),1.94(1H,m),2.23(1H,m),2.75−2.90(3H,m),3.74−3.86(2H,m),4.32(1H,m).
参考例53
工程1:(2S)−4−ベンジル−2−エチル−1−メチルピペラジン
(3S)−1−ベンジル−3−エチルピペラジンを実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.6Hz),1.33−1.40(1H,m),1.58−1.66(1H,m),1.94(1H,t,J=10.2Hz),1.99−2.06(1H,m),2.19(1H,td,J=10.9,2.4Hz),2.27(3H,s),2.32(1H,td,J=11.1,2.4Hz),2.69−2.80(3H,m),3.44(1H,d,J=13.2Hz),3.55(1H,d,J=12.9Hz),7.24−7.26(1H,m),7.30−7.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:219.
工程2:(2S)−2−エチル−1−メチルピペラジン
(2S)−4−ベンジル−2−エチル−1−メチルピペラジンを参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.64−1.71(1H,m),1.93−2.00(1H,m),2.80(3H,s),3.40−3.52(7H,m).MS(ESI)m/z:129.
参考例54
(3S)−1−ベンジル−3−エチルピペラジンを実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.6Hz),1.33−1.40(1H,m),1.58−1.66(1H,m),1.94(1H,t,J=10.2Hz),1.99−2.06(1H,m),2.19(1H,td,J=10.9,2.4Hz),2.27(3H,s),2.32(1H,td,J=11.1,2.4Hz),2.69−2.80(3H,m),3.44(1H,d,J=13.2Hz),3.55(1H,d,J=12.9Hz),7.24−7.26(1H,m),7.30−7.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:219.
工程2:(2S)−2−エチル−1−メチルピペラジン
(2S)−4−ベンジル−2−エチル−1−メチルピペラジンを参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.64−1.71(1H,m),1.93−2.00(1H,m),2.80(3H,s),3.40−3.52(7H,m).MS(ESI)m/z:129.
参考例54
工程1:tert−ブチル (3S)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジン(3.00g,15.0mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液に、炭酸カリウム(2.07g,15.0mmol)およびエチルブロモアセテート(2.16ml,19.5mmol)を加え、60℃にて18時間加熱撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分精製し、標記化合物(5.30g,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.56−2.80(4H,m),3.04−3.11(1H,m),3.37(2H,dd,J=35.6,16.6Hz),3.63−3.94(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させた後、得られたアルコール体を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.13−3.79(12H,m),10.07(2H,brs),11.55(1H,brs).
参考例55
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジン(3.00g,15.0mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液に、炭酸カリウム(2.07g,15.0mmol)およびエチルブロモアセテート(2.16ml,19.5mmol)を加え、60℃にて18時間加熱撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分精製し、標記化合物(5.30g,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.56−2.80(4H,m),3.04−3.11(1H,m),3.37(2H,dd,J=35.6,16.6Hz),3.63−3.94(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させた後、得られたアルコール体を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.13−3.79(12H,m),10.07(2H,brs),11.55(1H,brs).
参考例55
工程1:1−プロプ−1−イン−1−イル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
参考例45の工程1において、4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼンの代わりに4−ヨードベンゾトリフルオリドを用いて、同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.07(3H,s),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:185.
工程2:1−クロロ−4−{(E)−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,d,J=1.5Hz),6.81(1H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.43−7.46(4H,m),7.62(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:297.
工程3:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アジリジン−1−スルフォネート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),4.69(1H,s),4.71(1H,d,J=11.0Hz),4.78(1H,d,J=11.0Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.55−7.61(4H,m),7.71(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:522.
工程4:2,2,2−トリクロロエチル{(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),5.04(1H,s),6.36(1H,s),6.60(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:371.
工程7:(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−1−カルボキシレート
上記工程6で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.17−0.26(1H,m),0.61−0.68(1H,m),0.69(3H,d,J=6.6Hz),0.70(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.92−0.99(1H,m),1.16−1.28(2H,m),1.51−1.61(3H,m),1.85−1.90(1H,m),1.94(3H,s),4.55(1H,td,J=10.9,4.3Hz),5.32(1H,s),6.96−7.00(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:553.
工程8:(4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.04(1H,s),6.39(1H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.0Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:371.
工程9:エチル (5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシレート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.29−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.13(1H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:509.
工程10:(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),2.05(3H,s),3.46−3.57(1H,m),4.81(1H,brs),5.40(1H,s),6.82−6.98(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz).
参考例56
参考例45の工程1において、4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼンの代わりに4−ヨードベンゾトリフルオリドを用いて、同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.07(3H,s),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:185.
工程2:1−クロロ−4−{(E)−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}ベンゼン
上記工程1で得た化合物を参考例39の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,d,J=1.5Hz),6.81(1H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.43−7.46(4H,m),7.62(2H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:297.
工程3:2,2,2−トリクロロエチル(2R*,3R*)−2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アジリジン−1−スルフォネート
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),4.69(1H,s),4.71(1H,d,J=11.0Hz),4.78(1H,d,J=11.0Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.55−7.61(4H,m),7.71(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:522.
工程4:2,2,2−トリクロロエチル{(1S*,2R*)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程5:(1R*,2S*)−2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程6:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),5.04(1H,s),6.36(1H,s),6.60(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:371.
工程7:(2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−1−カルボキシレート
上記工程6で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.17−0.26(1H,m),0.61−0.68(1H,m),0.69(3H,d,J=6.6Hz),0.70(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.92−0.99(1H,m),1.16−1.28(2H,m),1.51−1.61(3H,m),1.85−1.90(1H,m),1.94(3H,s),4.55(1H,td,J=10.9,4.3Hz),5.32(1H,s),6.96−7.00(4H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:553.
工程8:(4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92(3H,s),5.04(1H,s),6.39(1H,s),6.63(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.0Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:371.
工程9:エチル (5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシレート
上記工程8で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.84(3H,s),3.29−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.13(1H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:509.
工程10:(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),2.05(3H,s),3.46−3.57(1H,m),4.81(1H,brs),5.40(1H,s),6.82−6.98(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz).
参考例56
工程1:{3−[(イソプロピルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メタノール
[3−(ブロモメチル)オキセタン−3−イル]メタノール(6.00g,33mmol)をイソプロパノール(60ml)に溶解し、イソプロピルアミン(28.5ml,0.33mol)を加え70℃にて16時間加熱撹拌した。濃縮後、得られた残さをエタノール(50ml)に溶解し水酸化カリウム(2.2g,33mmol)を加え1時間撹拌、不溶物をろ去した。ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物(5.05g,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6.3Hz),2.72−2.82(1H,m),3.15(2H,s),4.02(2H,s),4.41(2H,d,J=6.1Hz),4.47(2H,d,J=6.1Hz).
工程2:N−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}プロパン−2−アミン
上記工程1で得た化合物(107mg,0.67mmol)およびイミダゾール(91.5mg,1.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(102mg,0.68mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物(187mg,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.05(6H,d,J=6.3Hz),2.70−2.80(1H,m),2.90(2H,s),3.81(2H,s),4.41(4H,s).
参考例57
[3−(ブロモメチル)オキセタン−3−イル]メタノール(6.00g,33mmol)をイソプロパノール(60ml)に溶解し、イソプロピルアミン(28.5ml,0.33mol)を加え70℃にて16時間加熱撹拌した。濃縮後、得られた残さをエタノール(50ml)に溶解し水酸化カリウム(2.2g,33mmol)を加え1時間撹拌、不溶物をろ去した。ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物(5.05g,96%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6.3Hz),2.72−2.82(1H,m),3.15(2H,s),4.02(2H,s),4.41(2H,d,J=6.1Hz),4.47(2H,d,J=6.1Hz).
工程2:N−{[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メチル}プロパン−2−アミン
上記工程1で得た化合物(107mg,0.67mmol)およびイミダゾール(91.5mg,1.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(102mg,0.68mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液を水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物(187mg,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.05(6H,d,J=6.3Hz),2.70−2.80(1H,m),2.90(2H,s),3.81(2H,s),4.41(4H,s).
参考例57
工程1:tert−ブチル [2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノールを参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.29(2H,m),3.55−3.59(5H,m),3.71−3.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:270(M+23)+.
工程2:tert−ブチル [2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),3.22(2H,br),3.54−3.58(5H,m),3.78(2H,t,J=5.5Hz),7.35−7.44(6H,m),7.67−7.72(4H,m).
工程3:tert−ブチル [2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.07(15H,m),2.74−2.82(3H,m),3.55−3.60(4H,m),3.81(2H,t,J=5.1Hz),7.35−7.44(6H,m),7.67−7.72(4H,m).
MS(ESI)m/z:386.
参考例58
2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノールを参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.29(2H,m),3.55−3.59(5H,m),3.71−3.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:270(M+23)+.
工程2:tert−ブチル [2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),3.22(2H,br),3.54−3.58(5H,m),3.78(2H,t,J=5.5Hz),7.35−7.44(6H,m),7.67−7.72(4H,m).
工程3:tert−ブチル [2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04−1.07(15H,m),2.74−2.82(3H,m),3.55−3.60(4H,m),3.81(2H,t,J=5.1Hz),7.35−7.44(6H,m),7.67−7.72(4H,m).
MS(ESI)m/z:386.
参考例58
tert−ブチルメチル [(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]カルバマート
tert−ブチルメチル [(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバマートを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.75−1.87(1H,m),2.09−2.23(1H,m),2.39(3H,s),2.40−2.49(1H,m),2.56−2.91(3H,m),2.82(3H,s),4.70−4.82(1H,m).
参考例59
tert−ブチルメチル [(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバマートを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.75−1.87(1H,m),2.09−2.23(1H,m),2.39(3H,s),2.40−2.49(1H,m),2.56−2.91(3H,m),2.82(3H,s),4.70−4.82(1H,m).
参考例59
tert−ブチルメチル [(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]カルバマート
tert−ブチルメチル [(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバマートを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.81(1H,td,J=13.7,7.5Hz),2.15(1H,s),2.39(3H,s),2.42−2.48(1H,m),2.66(2H,s),2.82(4H,s),4.76(1H,s).
参考例60
tert−ブチルメチル [(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバマートを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.81(1H,td,J=13.7,7.5Hz),2.15(1H,s),2.39(3H,s),2.42−2.48(1H,m),2.66(2H,s),2.82(4H,s),4.76(1H,s).
参考例60
工程1:ベンジル (2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート
(R)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.92(1H,td,J=11.8,3.4Hz),2.11(1H,dd,J=11.4,4.0Hz),2.24(3H,s),2.59(1H,d,J=11.5Hz),2.73(1H,d,J=10.0Hz),3.18(1H,td,J=12.8,3.3Hz),3.91(1H,d,J=12.9Hz),4.30(1H,t,J=4.9Hz),5.13(2H,dd,J=15.4,12.5Hz),7.28−7.38(5H,m).
工程2:tert−ブチル (2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、得られたアミン体を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(1H,t,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,d,J=0.5Hz),1.90(1H,td,J=11.8,3.5Hz),2.10(1H,dd,J=11.2,4.2Hz),2.24(3H,s),2.58(1H,d,J=11.2Hz),2.72(1H,d,J=11.2Hz),3.10(1H,td,J=12.8,3.3Hz),3.81(1H,d,J=13.4Hz),4.20(1H,s).
工程3:(3R)−1,3−ジメチルピペラジン
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:115.
参考例61
(R)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを実施例168の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.92(1H,td,J=11.8,3.4Hz),2.11(1H,dd,J=11.4,4.0Hz),2.24(3H,s),2.59(1H,d,J=11.5Hz),2.73(1H,d,J=10.0Hz),3.18(1H,td,J=12.8,3.3Hz),3.91(1H,d,J=12.9Hz),4.30(1H,t,J=4.9Hz),5.13(2H,dd,J=15.4,12.5Hz),7.28−7.38(5H,m).
工程2:tert−ブチル (2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、得られたアミン体を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(1H,t,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=7.1Hz),1.46(9H,d,J=0.5Hz),1.90(1H,td,J=11.8,3.5Hz),2.10(1H,dd,J=11.2,4.2Hz),2.24(3H,s),2.58(1H,d,J=11.2Hz),2.72(1H,d,J=11.2Hz),3.10(1H,td,J=12.8,3.3Hz),3.81(1H,d,J=13.4Hz),4.20(1H,s).
工程3:(3R)−1,3−ジメチルピペラジン
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:115.
参考例61
(2S)−1−エチル−2−メチルピペラジン
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジンを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させた後、次いで上記化合物を30%塩酸水で処理した後、ジクロロメタンで洗浄後、水層を減圧下濃縮して、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),3.05−3.63(9H,m),10.04(2H,brs),12.00(1H,brs).
参考例62
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジンを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させた後、次いで上記化合物を30%塩酸水で処理した後、ジクロロメタンで洗浄後、水層を減圧下濃縮して、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),3.05−3.63(9H,m),10.04(2H,brs),12.00(1H,brs).
参考例62
工程1:tert−ブチル イソプロピル{2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}カルバマート
氷冷下、N−イソプロピルエチレンジアミン(2.04g,20mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、エチルトリフルオロアセテート(2.40ml,20mmol)を滴下し同温で30分撹拌した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.85ml,21mmol)を加え室温に戻し、さらに4時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)にて精製し、標記化合物(5.92g,99%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.9Hz),1.47(9H,s),3.41−3.45(4H,m),4.11(1H,br),8.45(1H,br).
MS(ESI)m/z:321(M+23)+.
工程2:tert−ブチル イソプロピル{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}カルバマート
氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性,500mg,11.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)懸濁溶液に、上記工程1で得た化合物(3.00g,10mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下した。20分後、ヨウ化メチル(1.0ml,16mmol)を加え室温に戻し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(2.72g,87%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−1.14(6H,m),1.48(9H,s),3.10 and 3.19(total 3H,each brs),3.25(2H,br),3.54(2H,t,J=7.0Hz),4.11 and 4.37(total 1H,each m)
工程3:2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]−N−メチルアセタミド
上記工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08 and 1.13(total 6H,each d,J=6.2Hz),2.59(1H,br),2.82−2.88(1H,m),2.91−2.99(2H,m),3.07 and 3.18(total 3H,each s),3.52 and 3.58(total 2H,each t,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:213.
参考例63
氷冷下、N−イソプロピルエチレンジアミン(2.04g,20mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、エチルトリフルオロアセテート(2.40ml,20mmol)を滴下し同温で30分撹拌した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.85ml,21mmol)を加え室温に戻し、さらに4時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)にて精製し、標記化合物(5.92g,99%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.9Hz),1.47(9H,s),3.41−3.45(4H,m),4.11(1H,br),8.45(1H,br).
MS(ESI)m/z:321(M+23)+.
工程2:tert−ブチル イソプロピル{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}カルバマート
氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性,500mg,11.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)懸濁溶液に、上記工程1で得た化合物(3.00g,10mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下した。20分後、ヨウ化メチル(1.0ml,16mmol)を加え室温に戻し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(2.72g,87%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10−1.14(6H,m),1.48(9H,s),3.10 and 3.19(total 3H,each brs),3.25(2H,br),3.54(2H,t,J=7.0Hz),4.11 and 4.37(total 1H,each m)
工程3:2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]−N−メチルアセタミド
上記工程2で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.08 and 1.13(total 6H,each d,J=6.2Hz),2.59(1H,br),2.82−2.88(1H,m),2.91−2.99(2H,m),3.07 and 3.18(total 3H,each s),3.52 and 3.58(total 2H,each t,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:213.
参考例63
工程1:tert−ブチル[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノールを参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.29(2H,m),3.55−3.59(5H,m),3.71−3.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:270(M+23)+.
工程2:tert−ブチル[2−(2−アジドエトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物(2.35g,9.50mmol)およびトリエチルアミン(1.35ml,9.70mmol)のトルエン(25ml)溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.74ml,9.56mmol)を加え15分撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム(4.94g,76mmol)の水溶液(20ml)および臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(323mg,1.0mmol)を加え、60℃にて24時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水にて希釈、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)にて精製し、標記化合物(2.20g,85%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.6Hz),1.46(9H,s),3.28(2H,m),3.37(2H,t,J=5.1Hz),3.56(2H,t,J=5.8Hz),3.64(2H,t,J=5.1Hz),4.29(1H,m).
工程3:tert−ブチル イソプロピル(2−{2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバマート
上記工程2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.28(2H,br),3.54−3.59(6H,m),4.32(1H,m).
工程4:tert−ブチル イソプロピル(2−{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.10 and 3.21(total 3H,each s),3.20−3.27(2H,m),3.51(2H,m),3.61−3.66(4H,m),4.25(1H,m).
工程5:2,2,2−トリフルオロ−N−{2−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]エチル}−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10 and 1.15(total 6H,each d,J=7.4Hz),2.31(1H,m),2.81−2.98(3H,m),3.09 and 3.20(total 3H,each s),3.58−3.69(6H,m).
MS(ESI)m/z:257.
参考例64
2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノールを参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.29(2H,m),3.55−3.59(5H,m),3.71−3.75(2H,m).
MS(ESI)m/z:270(M+23)+.
工程2:tert−ブチル[2−(2−アジドエトキシ)エチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物(2.35g,9.50mmol)およびトリエチルアミン(1.35ml,9.70mmol)のトルエン(25ml)溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.74ml,9.56mmol)を加え15分撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム(4.94g,76mmol)の水溶液(20ml)および臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(323mg,1.0mmol)を加え、60℃にて24時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水にて希釈、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)にて精製し、標記化合物(2.20g,85%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.6Hz),1.46(9H,s),3.28(2H,m),3.37(2H,t,J=5.1Hz),3.56(2H,t,J=5.8Hz),3.64(2H,t,J=5.1Hz),4.29(1H,m).
工程3:tert−ブチル イソプロピル(2−{2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバマート
上記工程2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.28(2H,br),3.54−3.59(6H,m),4.32(1H,m).
工程4:tert−ブチル イソプロピル(2−{2−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]エトキシ}エチル)カルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.46(9H,s),3.10 and 3.21(total 3H,each s),3.20−3.27(2H,m),3.51(2H,m),3.61−3.66(4H,m),4.25(1H,m).
工程5:2,2,2−トリフルオロ−N−{2−[2−(イソプロピルアミノ)エトキシ]エチル}−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10 and 1.15(total 6H,each d,J=7.4Hz),2.31(1H,m),2.81−2.98(3H,m),3.09 and 3.20(total 3H,each s),3.58−3.69(6H,m).
MS(ESI)m/z:257.
参考例64
工程1:(3R*,4S*)−3−(3−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン
3−クロロフェニル酢酸を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.19(1H,d,J=2.8Hz),4.87(1H,d,J=2.3Hz),6.80−6.84(2H,m),7.20−7.40(10H,m).
工程2:(3S*,4R*)−3−(3−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.78−6.82(2H,m),6.91−6.96(3H,m),6.99−7.07(2H,m),7.09−7.14(3H,m),7.24−7.29(2H,m).
工程3:(3S*,4R*)−3−(3−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75(3H,s),4.77(1H,s),6.92−7.23(8H,m),8.67(1H,s).
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.85(3H,s),4.93(1H,s),6.81−6.85(1H,m),6.91(2H,d,J=8.5Hz),6.98−7.08(3H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程5:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物を参考例37の工程5と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.84(3H,s),4.73(1H,s),6.30(1H,s),6.84−6.87(1H,m),6.94−7.07(5H,m),7.11−7.16(2H,m).
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,d,J=5.4Hz),1.89(3H,s),4.99(1H,s),5.27(1H,s),6.83(2H,d,J=8.5Hz),6.89−6.93(1H,m),7.00−7.08(5H,m).
工程7:(4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70(3H,s),4.72(1H,s),6.92−7.00(4H,m),7.04(1H,s),7.07−7.16(5H,m).
工程8:(4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.72(3H,s),4.94(1H,s),6.84−7.18(8H,m),8.78(1H,s),8.94(1H,s).
工程9:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35(1H,q,J=11.2Hz),0.73(3H,d,J=7.1Hz),0.75(3H,d,J=6.6Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),0.95−1.00(1H,m),1.20−1.47(2H,m),1.59−1.71(4H,m),1.89−1.99(1H,m),1.92(3H,s),4.57(1H,td,J=10.8,4.3Hz),5.24(1H,s),6.76−6.80(2H,m),6.88−6.96(2H,m),6.99−7.10(5H,m).
工程10:(4S,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程9で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),4.95(1H,s),6.29(1H,s),6.49(1H,s),6.81−6.85(3H,m),6.90(1H,t,J=1.8Hz),7.04−7.13(4H,m).
工程11:エチル (5R,6S)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程10で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(6H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.12(3H,s),3.35−3.44(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.57(1H,s),7.07−7.17(8H,m).
工程12:(5R,6S)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程11で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),2.05(3H,s),3.25−3.33(1H,m),6.26(1H,s),6.61−6.78(1H,brm),7.16−7.30(7H,m).
参考例65
3−クロロフェニル酢酸を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.19(1H,d,J=2.8Hz),4.87(1H,d,J=2.3Hz),6.80−6.84(2H,m),7.20−7.40(10H,m).
工程2:(3S*,4R*)−3−(3−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.78−6.82(2H,m),6.91−6.96(3H,m),6.99−7.07(2H,m),7.09−7.14(3H,m),7.24−7.29(2H,m).
工程3:(3S*,4R*)−3−(3−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75(3H,s),4.77(1H,s),6.92−7.23(8H,m),8.67(1H,s).
工程4:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(3−クロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.85(3H,s),4.93(1H,s),6.81−6.85(1H,m),6.91(2H,d,J=8.5Hz),6.98−7.08(3H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz).
工程5:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程4で得た化合物を参考例37の工程5と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),1.84(3H,s),4.73(1H,s),6.30(1H,s),6.84−6.87(1H,m),6.94−7.07(5H,m),7.11−7.16(2H,m).
工程6:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,d,J=5.4Hz),1.89(3H,s),4.99(1H,s),5.27(1H,s),6.83(2H,d,J=8.5Hz),6.89−6.93(1H,m),7.00−7.08(5H,m).
工程7:(4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程6で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70(3H,s),4.72(1H,s),6.92−7.00(4H,m),7.04(1H,s),7.07−7.16(5H,m).
工程8:(4S*,5R*)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.72(3H,s),4.94(1H,s),6.84−7.18(8H,m),8.78(1H,s),8.94(1H,s).
工程9:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35(1H,q,J=11.2Hz),0.73(3H,d,J=7.1Hz),0.75(3H,d,J=6.6Hz),0.81(3H,d,J=6.8Hz),0.95−1.00(1H,m),1.20−1.47(2H,m),1.59−1.71(4H,m),1.89−1.99(1H,m),1.92(3H,s),4.57(1H,td,J=10.8,4.3Hz),5.24(1H,s),6.76−6.80(2H,m),6.88−6.96(2H,m),6.99−7.10(5H,m).
工程10:(4S,5R)−4−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程9で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),4.95(1H,s),6.29(1H,s),6.49(1H,s),6.81−6.85(3H,m),6.90(1H,t,J=1.8Hz),7.04−7.13(4H,m).
工程11:エチル (5R,6S)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程10で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(6H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.12(3H,s),3.35−3.44(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.57(1H,s),7.07−7.17(8H,m).
工程12:(5R,6S)−6−(3−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程11で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=7.1Hz),2.05(3H,s),3.25−3.33(1H,m),6.26(1H,s),6.61−6.78(1H,brm),7.16−7.30(7H,m).
参考例65
工程1:tert−ブチル (3R)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを参考例54の工程1と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.55−2.65(3H,m),2.79(1H,dt,J=11.4,3.2Hz),3.04−3.11(1H,m),3.37(2H,dd,J=35.9,16.6Hz),3.83(2H,d,J=10.7Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させた後、得られたアルコール体を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(3H,d,J=6.6Hz),3.11−3.19(1H,m),3.26−3.39(3H,m),3.41−3.59(5H,m),3.65−3.68(1H,m),3.78−3.85(3H,m).
参考例66
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを参考例54の工程1と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.55−2.65(3H,m),2.79(1H,dt,J=11.4,3.2Hz),3.04−3.11(1H,m),3.37(2H,dd,J=35.9,16.6Hz),3.83(2H,d,J=10.7Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させた後、得られたアルコール体を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(3H,d,J=6.6Hz),3.11−3.19(1H,m),3.26−3.39(3H,m),3.41−3.59(5H,m),3.65−3.68(1H,m),3.78−3.85(3H,m).
参考例66
工程1:(3S)−4−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジン(3.00g,15.0mmol)のエタノール(50ml)溶液に、エチルアクリレート(3.25ml,30.0mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→酢酸エチル)で精製し、標記化合物(4.64g,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.1Hz),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),2.23−2.29(1H,m),2.36−2.50(3H,m),2.65−2.76(3H,m),2.98−3.15(2H,m),3.48−3.88(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:tert−ブチル (3S)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6.1Hz),1.46(9H,s),1.79−1.89(2H,m),2.13−2.29(1H,m),2.38−2.51(2H,m),2.78−3.05(3H,m),3.12−3.29(1H,m),3.64−3.84(5H,m).
工程3:3−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物を参考例61と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.70−1.86(2H,m),2.88−3.80(12H,m),8.55−13.06(3H,m).
参考例67
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジン(3.00g,15.0mmol)のエタノール(50ml)溶液に、エチルアクリレート(3.25ml,30.0mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→酢酸エチル)で精製し、標記化合物(4.64g,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.1Hz),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),2.23−2.29(1H,m),2.36−2.50(3H,m),2.65−2.76(3H,m),2.98−3.15(2H,m),3.48−3.88(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:tert−ブチル (3S)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6.1Hz),1.46(9H,s),1.79−1.89(2H,m),2.13−2.29(1H,m),2.38−2.51(2H,m),2.78−3.05(3H,m),3.12−3.29(1H,m),3.64−3.84(5H,m).
工程3:3−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1−オール
上記工程2で得た化合物を参考例61と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.70−1.86(2H,m),2.88−3.80(12H,m),8.55−13.06(3H,m).
参考例67
工程1:tert−ブチル (3S)−4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジンを35%ホルマリン水溶液の代わりに(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,s),1.41(3H,s),1.45(9H,s),2.23−2.34(1H,m),2.38−2.52(2H,m),2.66−2.84(2H,m),2.89(1H,dt,J=11.6,3.6Hz),3.05−3.16(1H,m),3.56−3.64(1H,m),3.69−3.83(2H,m),4.01−4.10(1H,m),4.21−4.29(1H,m).
工程2:(2S)−3−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1,2‐ジオール
上記工程1で得た化合物を参考例66の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:1.40(3H,d,J=6.6Hz),2.95(1H,dd,J=13.9,8.8Hz),3.20−4.02(14H,m).
参考例68
(S)−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジンを35%ホルマリン水溶液の代わりに(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.35(3H,s),1.41(3H,s),1.45(9H,s),2.23−2.34(1H,m),2.38−2.52(2H,m),2.66−2.84(2H,m),2.89(1H,dt,J=11.6,3.6Hz),3.05−3.16(1H,m),3.56−3.64(1H,m),3.69−3.83(2H,m),4.01−4.10(1H,m),4.21−4.29(1H,m).
工程2:(2S)−3−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1,2‐ジオール
上記工程1で得た化合物を参考例66の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:1.40(3H,d,J=6.6Hz),2.95(1H,dd,J=13.9,8.8Hz),3.20−4.02(14H,m).
参考例68
工程1:ベンジル {[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}イソプロピルカルバマート
参考例56の工程1で得た化合物(1.40g,8.79mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)/飽和重曹水(20ml)溶液に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.30g,9.23mmol)を加え室温にて20時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、標記化合物(1.75g,68%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(6H,d,J=6.8Hz),3.62(2H,br),3.77−3.83(3H,m),4.36(2H,d,J=5.8Hz),4.48(2H,d,J=6.3Hz),5.16(2H,s),7.33−7.40(5H,m).
工程2:ベンジル {[3−(アジドメチル)オキセタン−3−イル]メチル}イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例63の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),3.33(2H,s),3.67(2H,brs),3.91−3.98(1H,m),4.27(2H,br),4.54(2H,m),5.11(2H,s),7.30−7.40(5H,m).
工程3:ベンジル イソプロピル[(3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}オキセタン−3−イル)メチル]カルバマート
上記工程2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),3.57(2H,s),3.65(2H,d,J=5.9Hz),3.81−3.88(1H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.46(2H,d,J=6.3Hz),5.16(2H,s),7.33−7.39(5H,m).
工程4:ベンジル イソプロピル[(3−{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}オキセタン−3−イル)メチル]−カルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.6Hz),3.16(3H,brs),3.33(2H,brs),3.66(2H,brs),3.91−3.98(1H,m),4.38(2H,m),4.58(2H,d,J=6.8Hz),5.12(2H,s),7.32−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:403.
工程5:2,2,2−トリフルオロ−N−({3−[(イソプロピルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(6H,d,J=5.6Hz),2.80(1H,m),2.89(2H,s),3.18(3H,s),3.80(2H,s),4.42(2H,d,J=6.1Hz),4.60(2H,d,J=6.1Hz).
参考例69
参考例56の工程1で得た化合物(1.40g,8.79mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)/飽和重曹水(20ml)溶液に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.30g,9.23mmol)を加え室温にて20時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、標記化合物(1.75g,68%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(6H,d,J=6.8Hz),3.62(2H,br),3.77−3.83(3H,m),4.36(2H,d,J=5.8Hz),4.48(2H,d,J=6.3Hz),5.16(2H,s),7.33−7.40(5H,m).
工程2:ベンジル {[3−(アジドメチル)オキセタン−3−イル]メチル}イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例63の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J=6.8Hz),3.33(2H,s),3.67(2H,brs),3.91−3.98(1H,m),4.27(2H,br),4.54(2H,m),5.11(2H,s),7.30−7.40(5H,m).
工程3:ベンジル イソプロピル[(3−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}オキセタン−3−イル)メチル]カルバマート
上記工程2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=6.8Hz),3.57(2H,s),3.65(2H,d,J=5.9Hz),3.81−3.88(1H,m),4.37(2H,d,J=6.3Hz),4.46(2H,d,J=6.3Hz),5.16(2H,s),7.33−7.39(5H,m).
工程4:ベンジル イソプロピル[(3−{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}オキセタン−3−イル)メチル]−カルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,d,J=6.6Hz),3.16(3H,brs),3.33(2H,brs),3.66(2H,brs),3.91−3.98(1H,m),4.38(2H,m),4.58(2H,d,J=6.8Hz),5.12(2H,s),7.32−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:403.
工程5:2,2,2−トリフルオロ−N−({3−[(イソプロピルアミノ)メチル]オキセタン−3−イル}メチル)−N−メチルアセタミド
上記工程4で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(6H,d,J=5.6Hz),2.80(1H,m),2.89(2H,s),3.18(3H,s),3.80(2H,s),4.42(2H,d,J=6.1Hz),4.60(2H,d,J=6.1Hz).
参考例69
(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N−イソプロピルブタン−1−アミン
(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを35%ホルマリン水溶液に代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.13(3H,s),−0.09(3H,s),0.80(9H,s),0.97(3H,d,J=3.1Hz),0.98(3H,d,J=3.1Hz),1.05(9H,s),1.61−1.78(2H,m),2.55−2.71(3H,m),3.39−3.48(2H,m),3.79(1H,t,J=5.1Hz),7.34−7.43(6H,m),7.68(4H,d,J=7.6Hz).
参考例70
(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを35%ホルマリン水溶液に代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.13(3H,s),−0.09(3H,s),0.80(9H,s),0.97(3H,d,J=3.1Hz),0.98(3H,d,J=3.1Hz),1.05(9H,s),1.61−1.78(2H,m),2.55−2.71(3H,m),3.39−3.48(2H,m),3.79(1H,t,J=5.1Hz),7.34−7.43(6H,m),7.68(4H,d,J=7.6Hz).
参考例70
4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]ピリジン
tert−ブチル (2S)−2−[(ピリジン−4−イルオキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラートを実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(1H,m),1.73−1.89(3H,m),1.96(1H,m),2.94−3.06(2H,m),3.55(1H,m),3.89(1H,dd,J=9.1,7.0Hz),3.95(1H,dd,J=9.1,5.0Hz),6.81(2H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.42(2H,dd,J=4.9,1.7Hz).
参考例71
tert−ブチル (2S)−2−[(ピリジン−4−イルオキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラートを実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(1H,m),1.73−1.89(3H,m),1.96(1H,m),2.94−3.06(2H,m),3.55(1H,m),3.89(1H,dd,J=9.1,7.0Hz),3.95(1H,dd,J=9.1,5.0Hz),6.81(2H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.42(2H,dd,J=4.9,1.7Hz).
参考例71
工程1:tert−ブチル (2S)−2−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (2S)−2−[(ピリジン−4−イルオキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(1.00g,3.59mmol)のアセトン(10ml)溶液にヨウ化メチル(1.20ml,19.2mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、4−{[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−1−メチルピリジニウヨージドを粗体として得た。本化合物をエタノール(20ml)に溶解し、酸化白金(200mg)を加え水素雰囲気下、20時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(857mg,80%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:1.46(9H,s),1.85−1.97(6H,m),2.39−2.41(2H,m),2.65(3H,s),3.08−3.11(4H,m),3.30(1H,m),3.37−3.44(2H,m),3.57(1H,m),3.68(1H,m),3.90(1H,m).
工程2:1−メチル−4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]ピペリジン
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応し、標記化合物黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(1H,m),1.57−1.66(2H,m),1.68−1.90(6H,m),2.04−2.13(2H,m),2.24(3H,s),2.61−2.70(2H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.19−3.33(3H,m),3.43(1H,dd,J=9.0,4.6Hz).
参考例72
tert−ブチル (2S)−2−[(ピリジン−4−イルオキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(1.00g,3.59mmol)のアセトン(10ml)溶液にヨウ化メチル(1.20ml,19.2mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、4−{[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−1−メチルピリジニウヨージドを粗体として得た。本化合物をエタノール(20ml)に溶解し、酸化白金(200mg)を加え水素雰囲気下、20時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(857mg,80%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:1.46(9H,s),1.85−1.97(6H,m),2.39−2.41(2H,m),2.65(3H,s),3.08−3.11(4H,m),3.30(1H,m),3.37−3.44(2H,m),3.57(1H,m),3.68(1H,m),3.90(1H,m).
工程2:1−メチル−4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]ピペリジン
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応し、標記化合物黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(1H,m),1.57−1.66(2H,m),1.68−1.90(6H,m),2.04−2.13(2H,m),2.24(3H,s),2.61−2.70(2H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.19−3.33(3H,m),3.43(1H,dd,J=9.0,4.6Hz).
参考例72
工程1:[1−(6−クロロピリジン−3−イル)−(E)−メチリデン]−(4−メトキシフェニル)アミン
6−クロロピリジン−3−カルボアルデヒド(13.2g,93.5mmol)のエタノール(150ml)溶液にp−アニシジン(14.4g,117mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。析出物をろ取後、減圧下乾燥することにより、標記化合物(19.8g,69%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.95(2H,d,J=9.0Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.50(1H,s),8.75(1H,d,J=2.4Hz).
工程2:(3R*,4S*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−アゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.22(1H,d,J=2.4Hz),4.90(1H,d,J=2.4Hz),6.82−6.85(2H,m),7.20−7.40(7H,m),7.65(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),3.76(3H,s),5.04(1H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.99−7.08(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz).
工程4:(3S*,4R*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),4.77(1H,s),6.22(1H,s),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz).
工程5:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07−7.09(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,t,J=1.5Hz).
工程6:メチル (2S*,3R*)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−3−(6−クロロピリジン3−イル)−2−メチルプロピオナート
上記工程5で得た化合物(3.5g,8.6mmol)のメタノール(70ml)溶液にシアン化カリウム(56mg,0.86mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和重曹水(50ml)を加え、酢酸エチル(50mlx3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、標記化合物(2.6g,69%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.74(3H,s),3.69(3H,s),5.08(1H,d,J=10.2Hz),6.98(2H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.23−7.28(3H,m),7.94(1H,d,J=2.2Hz).
工程7:(2S*,3R*)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−3−(6−クロロピリジン3−イル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.84(3H,s),5.11(1H,brs),5.85(1H,brs),7.06−7.28(6H,m),8.34(1H,brs).
工程8:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.89(3H,s),5.04(1H,s),5.49(1H,brs),6.96−7.04(3H,m),7.09−7.24(4H,m),7.99(1H,d,J=2.4Hz).
工程9:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程8で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.82(1H,s),4.95(1H,brs),5.09(1H,brs),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.10−7.16(3H,m),8.05(1H,d,J=2.0Hz).
工程10:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程9で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程11:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート
上記工程10で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.36−2.01(9H,m),0.73(3H,d,J=7.1Hz),0.78(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=7.6Hz),1.93(3H,s),4.56−4.65(1H,m),5.29(1H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.11−7.18(3H,m),7.94(1H,d,J=2.4Hz).
工程12:(4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程11で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),5.00(1H,s),6.22(1H,brs),6.45(1H,brs),6.91(2H,d,J=8.5Hz),7.06−7.08(2H,m),7.16(2H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz).
工程13:エチル (5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程12で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),3.32−3.43(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.12(1H,s),6.96−7.16(6H,m),7.92(1H,s).
工程14:(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程13で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96−0.98(9H,m),2.01−2.08(1H,m),6.31(1H,s),7.23−7.35(7H,m).
参考例73
6−クロロピリジン−3−カルボアルデヒド(13.2g,93.5mmol)のエタノール(150ml)溶液にp−アニシジン(14.4g,117mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。析出物をろ取後、減圧下乾燥することにより、標記化合物(19.8g,69%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.95(2H,d,J=9.0Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.50(1H,s),8.75(1H,d,J=2.4Hz).
工程2:(3R*,4S*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−アゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.22(1H,d,J=2.4Hz),4.90(1H,d,J=2.4Hz),6.82−6.85(2H,m),7.20−7.40(7H,m),7.65(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程3:(3S*,4R*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),3.76(3H,s),5.04(1H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.99−7.08(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz).
工程4:(3S*,4R*)−3−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86(3H,s),4.77(1H,s),6.22(1H,s),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz).
工程5:tert−ブチル (2R*,3S*)−3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.07−7.09(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,t,J=1.5Hz).
工程6:メチル (2S*,3R*)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−3−(6−クロロピリジン3−イル)−2−メチルプロピオナート
上記工程5で得た化合物(3.5g,8.6mmol)のメタノール(70ml)溶液にシアン化カリウム(56mg,0.86mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和重曹水(50ml)を加え、酢酸エチル(50mlx3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製して、標記化合物(2.6g,69%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.74(3H,s),3.69(3H,s),5.08(1H,d,J=10.2Hz),6.98(2H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.23−7.28(3H,m),7.94(1H,d,J=2.2Hz).
工程7:(2S*,3R*)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−3−(6−クロロピリジン3−イル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.84(3H,s),5.11(1H,brs),5.85(1H,brs),7.06−7.28(6H,m),8.34(1H,brs).
工程8:tert−ブチル (4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート
上記工程7で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.89(3H,s),5.04(1H,s),5.49(1H,brs),6.96−7.04(3H,m),7.09−7.24(4H,m),7.99(1H,d,J=2.4Hz).
工程9:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程8で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.82(1H,s),4.95(1H,brs),5.09(1H,brs),6.95(2H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.10−7.16(3H,m),8.05(1H,d,J=2.0Hz).
工程10:(4S*,5R*)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程9で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程11:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート
上記工程10で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.36−2.01(9H,m),0.73(3H,d,J=7.1Hz),0.78(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=7.6Hz),1.93(3H,s),4.56−4.65(1H,m),5.29(1H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.11−7.18(3H,m),7.94(1H,d,J=2.4Hz).
工程12:(4S,5R)−4−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程11で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.91(3H,s),5.00(1H,s),6.22(1H,brs),6.45(1H,brs),6.91(2H,d,J=8.5Hz),7.06−7.08(2H,m),7.16(2H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz).
工程13:エチル (5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程12で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),3.32−3.43(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.12(1H,s),6.96−7.16(6H,m),7.92(1H,s).
工程14:(5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程13で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.96−0.98(9H,m),2.01−2.08(1H,m),6.31(1H,s),7.23−7.35(7H,m).
参考例73
工程1:N−[(1E)−(5−クロロピリジン−2−イル)メチリデン]−4−メトキシアニリン
5−クロロピリジン−2−カルバアルデヒドを参考例72の工程1と同様に反応させ標記化合物を得た。
工程2:(3R*,4S*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.36(1H,d,J=2.3Hz),5.03(1H,d,J=2.8Hz),6.80−6.84(2H,m),7.23−7.28(3H,m),7.35(4H,s),7.84(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz).
工程3:(3S*,4R*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.78−6.82(2H,m),6.91−6.96(3H,m),6.99−7.07(2H,m),7.09−7.14(3H,m),7.24−7.29(2H,m).
工程4:(3S*,4R*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.90(1H,s),6.18(1H,brs),6.86(1H,d,J=8.3Hz),6.99−7.04(2H,m),7.05−7.09(2H,m),7.54(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.51(1H,d,J=2.2Hz).
工程5:tert−ブチル (2R*,3S*)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.89(3H,s),5.09(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.49(1H,d,J=2.2Hz).
工程6:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.72(3H,s),5.32(1H,d,J=10.0Hz),5.52(1H,d,J=10.0Hz),7.10−7.18(4H,m),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37−8.39(1H,m).
工程7:tert−ブチル (4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,d,J=2.4Hz),2.05(3H,d,J=2.4Hz),5.19(1H,d,J=2.2Hz),5.68(1H,s),6.74(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.99−7.10(4H,m),7.51(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),8.38(1H,s).
工程8:(4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程7で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),4.95(1H,s),4.96(1H,s),5.03(1H,s),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.95−7.00(2H,m),7.06−7.10(2H,m),7.50(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程9:(4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程8で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),5.14(1H,s),6.48(1H,s),6.63(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.91−6.95(2H,m),7.07−7.11(2H,m),7.26(2H,s),7.52(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程10:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程9で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.24(1H,q,J=11.7Hz),0.63−0.68(1H,m),0.72(3H,d,J=7.1Hz),0.74(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.91−1.01(1H,m),1.15−1.31(2H,m),1.51−1.63(2H,m),1.86−1.94(2H,m),1.96(3H,s),4.55(1H,td,J=10.9,4.2Hz),5.43(1H,s),6.74(1H,d,J=8.3Hz),7.05−7.11(4H,m),7.52(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),8.42(1H,brs).
工程11:(4S,5S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程10で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),5.13(1H,s),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.90−6.95(2H,m),7.05−7.09(2H,m),7.15(1H,s),7.39(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz).
工程12:エチル (5S,6S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程11で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),3.41−3.50(1H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.31(1H,s),6.60(1H,d,J=8.5Hz),7.02−7.06(2H,m),7.16−7.20(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.38(1H,d,J=1.7Hz).
工程13:(5S,6S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程12で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),2.07(3H,s),3.58−3.67(1H,m),5.58(1H,s),6.69(1H,s),7.03−7.09(3H,m),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz).
参考例74
5−クロロピリジン−2−カルバアルデヒドを参考例72の工程1と同様に反応させ標記化合物を得た。
工程2:(3R*,4S*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン
上記工程1で得た化合物を参考例37の工程1と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.36(1H,d,J=2.3Hz),5.03(1H,d,J=2.8Hz),6.80−6.84(2H,m),7.23−7.28(3H,m),7.35(4H,s),7.84(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.71(1H,d,J=2.3Hz).
工程3:(3S*,4R*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程2で得た化合物を参考例37の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.89(3H,s),3.75(3H,s),4.98(1H,s),6.78−6.82(2H,m),6.91−6.96(3H,m),6.99−7.07(2H,m),7.09−7.14(3H,m),7.24−7.29(2H,m).
工程4:(3S*,4R*)−4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
上記工程3で得た化合物を参考例37の工程3と同様に反応させ、標記化合物を赤色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),4.90(1H,s),6.18(1H,brs),6.86(1H,d,J=8.3Hz),6.99−7.04(2H,m),7.05−7.09(2H,m),7.54(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.51(1H,d,J=2.2Hz).
工程5:tert−ブチル (2R*,3S*)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.89(3H,s),5.09(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.49(1H,d,J=2.2Hz).
工程6:(2S*,3R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−クロロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
上記工程5で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.72(3H,s),5.32(1H,d,J=10.0Hz),5.52(1H,d,J=10.0Hz),7.10−7.18(4H,m),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37−8.39(1H,m).
工程7:tert−ブチル (4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−オキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を参考例37の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,d,J=2.4Hz),2.05(3H,d,J=2.4Hz),5.19(1H,d,J=2.2Hz),5.68(1H,s),6.74(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.99−7.10(4H,m),7.51(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),8.38(1H,s).
工程8:(4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−オン
上記工程7で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95(3H,s),4.95(1H,s),4.96(1H,s),5.03(1H,s),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.95−7.00(2H,m),7.06−7.10(2H,m),7.50(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程9:(4S*,5R*)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程8で得た化合物を参考例37の工程8と同様に反応させ、標記化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),5.14(1H,s),6.48(1H,s),6.63(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.91−6.95(2H,m),7.07−7.11(2H,m),7.26(2H,s),7.52(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz).
工程10:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
上記工程9で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.24(1H,q,J=11.7Hz),0.63−0.68(1H,m),0.72(3H,d,J=7.1Hz),0.74(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.91−1.01(1H,m),1.15−1.31(2H,m),1.51−1.63(2H,m),1.86−1.94(2H,m),1.96(3H,s),4.55(1H,td,J=10.9,4.2Hz),5.43(1H,s),6.74(1H,d,J=8.3Hz),7.05−7.11(4H,m),7.52(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),8.42(1H,brs).
工程11:(4S,5S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程10で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),5.13(1H,s),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.90−6.95(2H,m),7.05−7.09(2H,m),7.15(1H,s),7.39(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz).
工程12:エチル (5S,6S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程11で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),3.41−3.50(1H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),5.31(1H,s),6.60(1H,d,J=8.5Hz),7.02−7.06(2H,m),7.16−7.20(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.38(1H,d,J=1.7Hz).
工程13:(5S,6S)−5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程12で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,d,J=7.1Hz),2.07(3H,s),3.58−3.67(1H,m),5.58(1H,s),6.69(1H,s),7.03−7.09(3H,m),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz).
参考例74
工程1:ベンジル (3S,4R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラートおよびベンジル (3R,4S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
ベンジル (3R*,4S*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g,2.83mmol)を光学活性カラムを用いて分割し、標記化合物(3S,4R)体(0.47g,47%)および(3R,4S)体(0.46g,46%)を、それぞれ無色固体として得た。
(3S,4R)体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.34−2.52(1H,m),3.17−3.28(1H,m),3.34(1H,dd,J=11.2,7.6Hz),3.68−3.77(1H,m),3.81−3.89(1H,m),4.01−4.14(1H,m),4.35−4.64(3H,m),5.13(2H,s),7.29−7.38(5H,m).
(3R,4S)体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.33−2.53(1H,m),3.16−3.28(1H,m),3.34(1H,dd,J=11.5,7.6Hz),3.67−3.78(1H,m),3.80−3.88(1H,m),4.02−4.12(1H,m),4.34−4.66(3H,m),5.13(2H,s),7.29−7.39(5H,m).
工程2:tert−ブチル [(3S,4R)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートおよびtert−ブチル[(3R,4S)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
上記工程1で得た(3S,4R)体および(3R,4S)体を参考例13の工程4と同様に反応させ、それぞれ標記化合物を得た。これらの化合物は、それぞれ精製せずに次の反応に用いた。
参考例75
ベンジル (3R*,4S*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g,2.83mmol)を光学活性カラムを用いて分割し、標記化合物(3S,4R)体(0.47g,47%)および(3R,4S)体(0.46g,46%)を、それぞれ無色固体として得た。
(3S,4R)体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.34−2.52(1H,m),3.17−3.28(1H,m),3.34(1H,dd,J=11.2,7.6Hz),3.68−3.77(1H,m),3.81−3.89(1H,m),4.01−4.14(1H,m),4.35−4.64(3H,m),5.13(2H,s),7.29−7.38(5H,m).
(3R,4S)体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.33−2.53(1H,m),3.16−3.28(1H,m),3.34(1H,dd,J=11.5,7.6Hz),3.67−3.78(1H,m),3.80−3.88(1H,m),4.02−4.12(1H,m),4.34−4.66(3H,m),5.13(2H,s),7.29−7.39(5H,m).
工程2:tert−ブチル [(3S,4R)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマートおよびtert−ブチル[(3R,4S)−4−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イル]カルバマート
上記工程1で得た(3S,4R)体および(3R,4S)体を参考例13の工程4と同様に反応させ、それぞれ標記化合物を得た。これらの化合物は、それぞれ精製せずに次の反応に用いた。
参考例75
工程1:tert−ブチル シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル(メチル)カルバマート
氷冷下、tert−ブチル シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチルカルバマート(2.75g,9.92mmol)のテトラヒドロフラン(55ml)溶液に水素化リチウムアルミニウム(600mg,15.8mmol)を少しずつ加え、室温に戻した後、さらに1時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷し、水(0.6ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)、水(1.8ml)の順に加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.50ml,10.9mmol)を加え24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9→1:4)にて精製し、標記化合物(2.32g,80%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.02−2.10(2H,m),2.47−2.54(2H,m),2.80(3H,s),3.70−3.77(1H,m),4.02(1H,m),4.42(2H,s),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+23)+.
工程2:tert−ブチル シス−3−ヒドロキシシクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.84(1H,m),1.98−2.06(2H,m),2.54−2.61(2H,m),2.81(3H,s),3.97−4.05(1H,m),4.07(1H,m).
工程3:シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチルメタンスルファマート
氷冷下、上記工程2で得た化合物(900mg,4.47mmol)およびトリエチルアミン(0.95ml,6.81mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.42ml,5.43mmol)を加え60分撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(1.15g,92%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.37−2.46(2H,m),2.61−2.76(2H,m),2.82(3H,s),3.00(3H,s),4.11(1H,m),4.67−4.74(1H,m).
工程4:tert−ブチル (トランス−3−アジドシクロブチル)メチルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.26−2.32(2H,m),2.45−2.52(2H,m),2.81(3H,s),4.00−4.04(1H,m),4.69(1H,m).
工程5:tert−ブチル [トランス−3−(イソプロピルアミノ)シクロブチル]メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、得られたアミン体を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),2.02−2.09(2H,m),2.31−2.39(2H,m),2.76−2.82(1H,m),2.84(3H,s),3.36−3.41(1H,m),4.65(1H,m).
MS(ESI)m/z:242.
参考例76
氷冷下、tert−ブチル シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチルカルバマート(2.75g,9.92mmol)のテトラヒドロフラン(55ml)溶液に水素化リチウムアルミニウム(600mg,15.8mmol)を少しずつ加え、室温に戻した後、さらに1時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷し、水(0.6ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)、水(1.8ml)の順に加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.50ml,10.9mmol)を加え24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9→1:4)にて精製し、標記化合物(2.32g,80%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.02−2.10(2H,m),2.47−2.54(2H,m),2.80(3H,s),3.70−3.77(1H,m),4.02(1H,m),4.42(2H,s),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+23)+.
工程2:tert−ブチル シス−3−ヒドロキシシクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.84(1H,m),1.98−2.06(2H,m),2.54−2.61(2H,m),2.81(3H,s),3.97−4.05(1H,m),4.07(1H,m).
工程3:シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチルメタンスルファマート
氷冷下、上記工程2で得た化合物(900mg,4.47mmol)およびトリエチルアミン(0.95ml,6.81mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.42ml,5.43mmol)を加え60分撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(1.15g,92%)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.37−2.46(2H,m),2.61−2.76(2H,m),2.82(3H,s),3.00(3H,s),4.11(1H,m),4.67−4.74(1H,m).
工程4:tert−ブチル (トランス−3−アジドシクロブチル)メチルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.26−2.32(2H,m),2.45−2.52(2H,m),2.81(3H,s),4.00−4.04(1H,m),4.69(1H,m).
工程5:tert−ブチル [トランス−3−(イソプロピルアミノ)シクロブチル]メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、得られたアミン体を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),2.02−2.09(2H,m),2.31−2.39(2H,m),2.76−2.82(1H,m),2.84(3H,s),3.36−3.41(1H,m),4.65(1H,m).
MS(ESI)m/z:242.
参考例76
工程1:(3S)−1−ベンジル−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミン
(3S)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミンを実施例197と同様にして反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.39−0.48(4H,m),1.57−1.62(1H,m),1.82(1H,m),1.94−2.04(1H,m),2.29(3H,s),2.43−2.52(2H,m),2.69(1H,m),2.82(1H,m),3.21(1H,m),3.53(1H,d,J=12.9Hz),3.66(1H,d,J=12.9Hz),7.21−7.33(5H,m).
工程2:(3S)−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.42−0.53(4H,m),1.62−1.67(1H,m),1.78−1.83(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.34(3H,s),2.91(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),3.01−3.16(3H,m),3.22(1H,dd,J=10.7,6.7Hz),5.16(1H,s).
参考例77
(3S)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミンを実施例197と同様にして反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.39−0.48(4H,m),1.57−1.62(1H,m),1.82(1H,m),1.94−2.04(1H,m),2.29(3H,s),2.43−2.52(2H,m),2.69(1H,m),2.82(1H,m),3.21(1H,m),3.53(1H,d,J=12.9Hz),3.66(1H,d,J=12.9Hz),7.21−7.33(5H,m).
工程2:(3S)−N−シクロプロピル−N−メチルピロリジン−3−アミン
上記工程1で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.42−0.53(4H,m),1.62−1.67(1H,m),1.78−1.83(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.34(3H,s),2.91(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),3.01−3.16(3H,m),3.22(1H,dd,J=10.7,6.7Hz),5.16(1H,s).
参考例77
工程1:2−[(2S)−4−ベンジル−1−メチルピペラジン−2−イル]エタノール
2−[(2S)−4−ベンジルピペラジン−2−イル]エタノールを実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.57(1H,m),2.02(1H,m),2.15−2.52(5H,m),2.36(3H,s),2.62−2.72(2H,m),2.81(1H,m),3.48(2H,s),3.63−3.71(1H,m),3.87(1H,m),7.18−7.32(5H,m).
工程2:2−[(2S)−1−メチルピペラジン−2−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.69−1.85(1H,m),2.10(1H,brs),2.81(3H,s),3.18−3.75(10H,m),10.00(2H,brs),11.89(1H,brs).
MS(ESI)m/z:145.
参考例78
2−[(2S)−4−ベンジルピペラジン−2−イル]エタノールを実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.57(1H,m),2.02(1H,m),2.15−2.52(5H,m),2.36(3H,s),2.62−2.72(2H,m),2.81(1H,m),3.48(2H,s),3.63−3.71(1H,m),3.87(1H,m),7.18−7.32(5H,m).
工程2:2−[(2S)−1−メチルピペラジン−2−イル]エタノール
上記工程1で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.69−1.85(1H,m),2.10(1H,brs),2.81(3H,s),3.18−3.75(10H,m),10.00(2H,brs),11.89(1H,brs).
MS(ESI)m/z:145.
参考例78
工程1:tert−ブチル トランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチルカルバマート
トランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボキシラートを参考例4の工程3において、ベンジルアルコールの代わりにtert−ブタノールを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.11−2.14(2H,m),2.43(2H,m),4.15−4.21(2H,m),4.40(2H,s),4.66(1H,m),7.27−7.36(5H,m).
工程2:tert−ブチル トランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.32−2.36(4H,m),2.82(3H,s),4.08−4.12(1H,m),4.42(2H,s),4.73(1H,m),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+23)+.
工程3:tert−ブチル トランス−3−ヒドロキシシクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.96(1H,m),2.17−2.24(2H,m),2.38−2.45(2H,m),2.81(3H,s),4.40(1H,m),4.78(1H,m).
工程4:トランス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチルメタンスルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例75の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.55−2.68(4H,m),2.82(3H,s),3.01(3H,s),4.76(1H,m),5.09−5.12(1H,m).
工程5:tert−ブチル (シス−3−アジドシクロブチル)メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.11−2.17(2H,m),2.52−2.59(2H,m),2.81(3H,s),3.51−3.60(1H,m),4.21(1H,m).
工程6:tert−ブチル [シス−3−(イソプロピルアミノ)シクロブチル]メチルカルバマート
上記工程5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、得られたアミン体を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.68−1.77(2H,m),2.46−2.54(2H,m),2.79(3H,s),2.80−2.87(1H,m),2.93−3.00(1H,m),4.06(1H,m).
MS(ESI)m/z:242.
参考例79
トランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボキシラートを参考例4の工程3において、ベンジルアルコールの代わりにtert−ブタノールを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.11−2.14(2H,m),2.43(2H,m),4.15−4.21(2H,m),4.40(2H,s),4.66(1H,m),7.27−7.36(5H,m).
工程2:tert−ブチル トランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程1で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.32−2.36(4H,m),2.82(3H,s),4.08−4.12(1H,m),4.42(2H,s),4.73(1H,m),7.28−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+23)+.
工程3:tert−ブチル トランス−3−ヒドロキシシクロブチル(メチル)カルバマート
上記工程2で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.96(1H,m),2.17−2.24(2H,m),2.38−2.45(2H,m),2.81(3H,s),4.40(1H,m),4.78(1H,m).
工程4:トランス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチルメタンスルファマート
上記工程3で得た化合物を参考例75の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.55−2.68(4H,m),2.82(3H,s),3.01(3H,s),4.76(1H,m),5.09−5.12(1H,m).
工程5:tert−ブチル (シス−3−アジドシクロブチル)メチルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例9の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.11−2.17(2H,m),2.52−2.59(2H,m),2.81(3H,s),3.51−3.60(1H,m),4.21(1H,m).
工程6:tert−ブチル [シス−3−(イソプロピルアミノ)シクロブチル]メチルカルバマート
上記工程5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、得られたアミン体を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.68−1.77(2H,m),2.46−2.54(2H,m),2.79(3H,s),2.80−2.87(1H,m),2.93−3.00(1H,m),4.06(1H,m).
MS(ESI)m/z:242.
参考例79
工程1:tert−ブチル (3R,4R)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R,4R)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.95(1H,br),2.55−2.70(2H,m),3.08−3.26(2H,m),3.52−3.81(4H,m),4.12(1H,m),7.25−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:321.
工程2:tert−ブチル (3R,4R)−3−(エチルアミノ)−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、20%水酸化パラジウム炭素の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.57−0.63(6H,m),0.93−0.97(9H,m),1.10(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),2.63−2.69(2H,m),3.07−3.22(3H,m),3.51−3.66(2H,m),4.03(1H,brs).
参考例80
tert−ブチル (3R,4R)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.95(1H,br),2.55−2.70(2H,m),3.08−3.26(2H,m),3.52−3.81(4H,m),4.12(1H,m),7.25−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:321.
工程2:tert−ブチル (3R,4R)−3−(エチルアミノ)−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、20%水酸化パラジウム炭素の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.57−0.63(6H,m),0.93−0.97(9H,m),1.10(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),2.63−2.69(2H,m),3.07−3.22(3H,m),3.51−3.66(2H,m),4.03(1H,brs).
参考例80
工程1:エチル {(2R)−4−ベンジル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イル}アセテート
(3R)−1−ベンジル−3−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペラジンを参考例54の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=7.1Hz),2.12(1H,t,J=9.8Hz),2.24−2.30(1H,m),2.59−2.71(2H,m),2.74−2.82(2H,m),2.93−3.03(1H,m),3.37−3.55(6H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.43(2H,dd,J=14.5,12.1Hz),7.20−7.32(10H,m).
工程2:2−{(2R)−4−ベンジル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イル}エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:1.45(1H,brs),2.27−3.07(9H,m),3.40−3.73(6H,m),4.46(2H,s),7.05−7.48(10H,m).
工程3:2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程2で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させて、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:3.26(1H,dt,J=14.0,5.1Hz),3.35(1H,dd,J=14.0,10.3Hz),3.42−3.56(4H,m),3.57−3.65(1H,m),3.71(1H,dt,J=14.0,3.4Hz),3.77−3.91(6H,m).
MS(ESI)m/z:131.
参考例81
(3R)−1−ベンジル−3−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペラジンを参考例54の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=7.1Hz),2.12(1H,t,J=9.8Hz),2.24−2.30(1H,m),2.59−2.71(2H,m),2.74−2.82(2H,m),2.93−3.03(1H,m),3.37−3.55(6H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.43(2H,dd,J=14.5,12.1Hz),7.20−7.32(10H,m).
工程2:2−{(2R)−4−ベンジル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イル}エタノール
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:1.45(1H,brs),2.27−3.07(9H,m),3.40−3.73(6H,m),4.46(2H,s),7.05−7.48(10H,m).
工程3:2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]エタノール
上記工程2で得た化合物を参考例6の工程6と同様に反応させて、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,100℃)δ:3.26(1H,dt,J=14.0,5.1Hz),3.35(1H,dd,J=14.0,10.3Hz),3.42−3.56(4H,m),3.57−3.65(1H,m),3.71(1H,dt,J=14.0,3.4Hz),3.77−3.91(6H,m).
MS(ESI)m/z:131.
参考例81
tert−ブチル (2S,4S)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(エチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (2S,4R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート(4.50g,10.9mmol)のイソプロピルアルコール(50ml)溶液に70%エチルアミン水溶液(10ml)を加え、60℃にて22時間加熱した。減圧下反応混合液を濃縮した後、残さに飽和重曹水を加え中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5,)にて精製し、標記化合物(2.20g,56%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),1.78(1H,m),2.24(1H,m),2.63−2.65(2H,m),2.96(1H,m),3.23(1H,m),3.73−3.81(4H,m).
参考例82
tert−ブチル (2S,4R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート(4.50g,10.9mmol)のイソプロピルアルコール(50ml)溶液に70%エチルアミン水溶液(10ml)を加え、60℃にて22時間加熱した。減圧下反応混合液を濃縮した後、残さに飽和重曹水を加え中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5,)にて精製し、標記化合物(2.20g,56%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.45(9H,s),1.78(1H,m),2.24(1H,m),2.63−2.65(2H,m),2.96(1H,m),3.23(1H,m),3.73−3.81(4H,m).
参考例82
工程1:ベンジル [(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N−イソプロピルブタン−1−アミンを参考例68の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.18(3H,s),−0.13(3H,s),0.78(9H,s),1.04(9H,s),1.06(6H,d,J=7.2Hz),1.77−1.85(2H,m),3.09−3.24(2H,m),3.39(2H,m),3.71(1H,m),4.11−4.25(1H,m),5.10(2H,s),7.24−7.66(15H,m).
工程2:ベンジル [(3S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−ヒドロキシブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物(2.90g,4.57mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.00g,5.26mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(2.20g,93%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(6H,d,J=6.9Hz),1.07(9H,s),1.24−1.28(2H,m),2.98−4.25(6H,m),5.07(2H,s),7.30−7.68(15H,m).
工程3:ベンジル [(3S)−4−アジド−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程2で得た化合物を参考例68の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),1.07(9H,s),1.67−1.81(2H,m),2.90−3.25(4H,m),3.80(2H,m),5.07(2H,s),7.31−7.52(11H,m),7.67−7.73(4H,m).
工程4:ベンジル [(3S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]−イソプロピルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、得られたアミン体を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(6H,d,J=6.8Hz),1.05(9H,s),1.39(9H,s),1.71(2H,m),3.09(4H,m),3.79−4.50(3H,m),5.08(2H,s),7.30−7.64(15H,m).
MS(ESI)m/z:641(M+23)+.
工程5:ベンジル [(3S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(6H,brs),1.05(9H,s),1.40(9H,s),1.62(2H,m),2.54(3H,brs),2.88−4.17(6H,m),5.06(2H,s),7.24−7.65(15H,m).
MS(ESI)m/z:655(M+23)+.
工程6:tert−ブチル [(2S)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−(イソプロピルアミノ)ブチル]メチルカルバマート
上記工程5で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.39(9H,s),1.41(6H,d,J=6.8Hz),1.71(1H,m),2.25(1H,m),2.44(3H,s),2.66(1H,m),2.97(1H,m),3.13(2H,m),3.58(1H,m),3.90(1H,m),7.36−7.65(10H,m).
MS(ESI)m/z:499.
参考例83
(3S)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N−イソプロピルブタン−1−アミンを参考例68の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:−0.18(3H,s),−0.13(3H,s),0.78(9H,s),1.04(9H,s),1.06(6H,d,J=7.2Hz),1.77−1.85(2H,m),3.09−3.24(2H,m),3.39(2H,m),3.71(1H,m),4.11−4.25(1H,m),5.10(2H,s),7.24−7.66(15H,m).
工程2:ベンジル [(3S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−ヒドロキシブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程1で得た化合物(2.90g,4.57mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.00g,5.26mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)にて精製し、標記化合物(2.20g,93%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(6H,d,J=6.9Hz),1.07(9H,s),1.24−1.28(2H,m),2.98−4.25(6H,m),5.07(2H,s),7.30−7.68(15H,m).
工程3:ベンジル [(3S)−4−アジド−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程2で得た化合物を参考例68の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),1.07(9H,s),1.67−1.81(2H,m),2.90−3.25(4H,m),3.80(2H,m),5.07(2H,s),7.31−7.52(11H,m),7.67−7.73(4H,m).
工程4:ベンジル [(3S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]−イソプロピルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、得られたアミン体を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(6H,d,J=6.8Hz),1.05(9H,s),1.39(9H,s),1.71(2H,m),3.09(4H,m),3.79−4.50(3H,m),5.08(2H,s),7.30−7.64(15H,m).
MS(ESI)m/z:641(M+23)+.
工程5:ベンジル [(3S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(6H,brs),1.05(9H,s),1.40(9H,s),1.62(2H,m),2.54(3H,brs),2.88−4.17(6H,m),5.06(2H,s),7.24−7.65(15H,m).
MS(ESI)m/z:655(M+23)+.
工程6:tert−ブチル [(2S)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−(イソプロピルアミノ)ブチル]メチルカルバマート
上記工程5で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.39(9H,s),1.41(6H,d,J=6.8Hz),1.71(1H,m),2.25(1H,m),2.44(3H,s),2.66(1H,m),2.97(1H,m),3.13(2H,m),3.58(1H,m),3.90(1H,m),7.36−7.65(10H,m).
MS(ESI)m/z:499.
参考例83
工程1:(2R)−4−アジド−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2‐オール
(2R)−4−アジドブタン−1,2‐ジオール(2.30g,17.5mmol)、トリエチルアミン(2.65ml,19.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(85mg)のジクロロメタン(23ml)溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(4.86ml,19.0mmol)を加え室温にて75時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥た。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)にて精製し、標記化合物(6.45g,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.62−1.71(2H,m),2.49(1H,d,J=3.9Hz),3.44(2H,t,J=6.Hz),3.49−3.53(1H,m),3.65−3.68(1H,m),3.82−3.86(1H,m),7.38−7.47(6H,m),7.64−7.67(4H,m).
工程2:(2R)−4−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2‐オール
上記工程1で得た化合物をリンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:344.
工程3:(2R)−4−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2‐オール
上記工程2で得た化合物を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:386.
工程4:tert−ブチル [(3R)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−ヒドロキシブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.13(6H,brs),1.44(9H,s),1.62(1H,m),3.13(2H,m),3.61(2H,brs),3.69(2H,brs),4.10(1H,m),7.36−7.44(6H,m),7.64−7.67(4H,m).
MS(ESI)m/z:508(M+23)+.
工程5:tert−ブチル [(3S)−3−アジド−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例63の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.10(6H,d,J=6.8Hz),1.43(9H,s),1.67(1H,br),3.13(2H,br),3.41(2H,br),3.63−3.74(3H,m),7.38−7.46(6H,m),7.66−7.69(4H,m).
工程6:tert−ブチル {(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−イソプロピルカルバマート
上記工程5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.08(3H,d,J=5.6Hz),1.10(3H,d,J=5.6Hz),1.44(9H,s),1.90(1H,br),1.92−1.98(1H,m),3.06−3.12(2H,m),3.70−3.72(2H,m),3.97−4.01(2H,m),7.37−7.64(10H,m).
MS(ESI)m/z:603(M+23)+.
工程7:tert−ブチル {(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−ブチル}イソプロピルカルバマート
上記工程6で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.07(6H,d,J=5.9Hz),1.43(9H,s),1.76(1H,m),2.97(2H,m),3.03(3H,s),3.67(2H,d,J=6.6Hz),4.05−4.63(3H,m),7.38−7.64(10H,m).
MS(ESI)m/z:617(M+23)+.
工程8:N−[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−(イソプロピルアミノ)プロピル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセタミド
上記工程7で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(9H,s),1.14(6H,d,J=7.1Hz),1.74−1.79(2H,m),2.59−2.71(2H,m),2.83−2.86(2H,m),2.98(3H,s),3.67−3.71(2H,m),4.62−4.66(1H,m),7.37−7.62(10H,m).
MS(ESI)m/z:495.
参考例84
(2R)−4−アジドブタン−1,2‐ジオール(2.30g,17.5mmol)、トリエチルアミン(2.65ml,19.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(85mg)のジクロロメタン(23ml)溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(4.86ml,19.0mmol)を加え室温にて75時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥た。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)にて精製し、標記化合物(6.45g,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.62−1.71(2H,m),2.49(1H,d,J=3.9Hz),3.44(2H,t,J=6.Hz),3.49−3.53(1H,m),3.65−3.68(1H,m),3.82−3.86(1H,m),7.38−7.47(6H,m),7.64−7.67(4H,m).
工程2:(2R)−4−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2‐オール
上記工程1で得た化合物をリンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:344.
工程3:(2R)−4−アミノ−1−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブタン−2‐オール
上記工程2で得た化合物を37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:386.
工程4:tert−ブチル [(3R)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−ヒドロキシブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程3で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.13(6H,brs),1.44(9H,s),1.62(1H,m),3.13(2H,m),3.61(2H,brs),3.69(2H,brs),4.10(1H,m),7.36−7.44(6H,m),7.64−7.67(4H,m).
MS(ESI)m/z:508(M+23)+.
工程5:tert−ブチル [(3S)−3−アジド−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル]イソプロピルカルバマート
上記工程4で得た化合物を参考例63の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.10(6H,d,J=6.8Hz),1.43(9H,s),1.67(1H,br),3.13(2H,br),3.41(2H,br),3.63−3.74(3H,m),7.38−7.46(6H,m),7.66−7.69(4H,m).
工程6:tert−ブチル {(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル}−イソプロピルカルバマート
上記工程5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例9の工程3と同様に反応させた後、次いで、参考例51の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.08(3H,d,J=5.6Hz),1.10(3H,d,J=5.6Hz),1.44(9H,s),1.90(1H,br),1.92−1.98(1H,m),3.06−3.12(2H,m),3.70−3.72(2H,m),3.97−4.01(2H,m),7.37−7.64(10H,m).
MS(ESI)m/z:603(M+23)+.
工程7:tert−ブチル {(3S)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−ブチル}イソプロピルカルバマート
上記工程6で得た化合物を参考例62の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.07(6H,d,J=5.9Hz),1.43(9H,s),1.76(1H,m),2.97(2H,m),3.03(3H,s),3.67(2H,d,J=6.6Hz),4.05−4.63(3H,m),7.38−7.64(10H,m).
MS(ESI)m/z:617(M+23)+.
工程8:N−[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−3−(イソプロピルアミノ)プロピル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセタミド
上記工程7で得た化合物を参考例9の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(9H,s),1.14(6H,d,J=7.1Hz),1.74−1.79(2H,m),2.59−2.71(2H,m),2.83−2.86(2H,m),2.98(3H,s),3.67−3.71(2H,m),4.62−4.66(1H,m),7.37−7.62(10H,m).
MS(ESI)m/z:495.
参考例84
工程1:tert−ブチル (3S,4S)−3−[ベンジル(エチル)アミノ]−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,4S)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.95(1H,m),2.56−2.71(2H,m),3.08−3.25(2H,m),3.52−3.80(4H,m),4.13(1H,m),7.23−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:321.
工程2:tert−ブチル (3S,4S)−3−(エチルアミノ)−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を20%水酸化パラジウム炭素の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.56−0.62(6H,m),0.92−0.98(9H,m),1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),2.63−2.68(2H,m),3.07−3.21(3H,m),3.51−3.67(2H,m),4.01(1H,brs).
参考例85
tert−ブチル (3S,4S)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.95(1H,m),2.56−2.71(2H,m),3.08−3.25(2H,m),3.52−3.80(4H,m),4.13(1H,m),7.23−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:321.
工程2:tert−ブチル (3S,4S)−3−(エチルアミノ)−4−[(トリエチルシリル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を20%水酸化パラジウム炭素の代わりに5%パラジウム炭素を用いて、参考例6の工程6と同様に反応させた後、次いで、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.56−0.62(6H,m),0.92−0.98(9H,m),1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),2.63−2.68(2H,m),3.07−3.21(3H,m),3.51−3.67(2H,m),4.01(1H,brs).
参考例85
工程1:ベンジル (2S)−2−{[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート
ベンジル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.00g,12.8mmol)のトルエン(50ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(4.01g,15.3mmol)、3−(ベンジルオキシ)フェノール(2.81g,14.0mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.17ml,15.0mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら4日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残さにヘキサン:ジエチルエーテル(1:1)からなる混合溶媒を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ去した。得られたろ液を1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(2.80g,53%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−2.14(4H,m),3.36−3.56(2H,m),3.69−4.01(1H,m),4.02−4.28(2H,m),5.03(2H,d,J=7.8Hz),5.08−5.20(2H,m),6.39−6.63(3H,m),7.09−7.18(1H,m),7.30−7.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:418.
工程2:3−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]フェノール
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡紫色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.77(1H,m),1.82−2.01(2H,m),2.05−2.13(1H,m),3.11−3.24(2H,m),3.84(1H,dq,J=16.1,3.9Hz),4.06(1H,t,J=9.4Hz),4.15(1H,dd,J=10.4,3.9Hz),6.35−6.45(3H,m),7.07(1H,t,J=7.9Hz),9.32(1H,brs),9.54(1H,s).
参考例86
ベンジル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.00g,12.8mmol)のトルエン(50ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(4.01g,15.3mmol)、3−(ベンジルオキシ)フェノール(2.81g,14.0mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.17ml,15.0mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら4日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残さにヘキサン:ジエチルエーテル(1:1)からなる混合溶媒を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ去した。得られたろ液を1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(2.80g,53%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−2.14(4H,m),3.36−3.56(2H,m),3.69−4.01(1H,m),4.02−4.28(2H,m),5.03(2H,d,J=7.8Hz),5.08−5.20(2H,m),6.39−6.63(3H,m),7.09−7.18(1H,m),7.30−7.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:418.
工程2:3−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]フェノール
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡紫色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.77(1H,m),1.82−2.01(2H,m),2.05−2.13(1H,m),3.11−3.24(2H,m),3.84(1H,dq,J=16.1,3.9Hz),4.06(1H,t,J=9.4Hz),4.15(1H,dd,J=10.4,3.9Hz),6.35−6.45(3H,m),7.07(1H,t,J=7.9Hz),9.32(1H,brs),9.54(1H,s).
参考例86
工程1:tert−ブチル (3R)−4−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりに(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=6.3Hz),1.37(4H,d,J=11.0Hz),1.41(4H,d,J=11.0Hz),1.46(9H,s),2.38(2H,m),2.46(1H,m),2.84(2H,m),3.22(1H,s),3.61−3.64(2H,m),4.06(1H,dd,J=7.9,6.5Hz),4.21−4.28(1H,m).
工程2:(2S)−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1,2‐ジオール
上記工程1で得た化合物を参考例66の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:175.
参考例87
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりに(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=6.3Hz),1.37(4H,d,J=11.0Hz),1.41(4H,d,J=11.0Hz),1.46(9H,s),2.38(2H,m),2.46(1H,m),2.84(2H,m),3.22(1H,s),3.61−3.64(2H,m),4.06(1H,dd,J=7.9,6.5Hz),4.21−4.28(1H,m).
工程2:(2S)−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1,2‐ジオール
上記工程1で得た化合物を参考例66の工程3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:175.
参考例87
工程1:tert−ブチル (3R)−4−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを参考例66の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),2.23−2.29(1H,m),2.37−2.40(1H,m),2.44(2H,t,J=7.4Hz),2.65−2.76(3H,m),3.02−3.10(2H,m),3.72(2H,d,J=12.9Hz),4.14(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:tert−ブチル (3R)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),1.59−1.63(1H,m),1.79−1.89(1H,m),2.21(1H,brs),2.40−2.43(2H,m),2.93−2.96(3H,m),3.20(1H,brs),3.64−3.77(2H,m),3.80(2H,dd,J=6.5,4.0Hz),5.01(1H,brs).
工程3:3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1‐オール
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:158.
参考例88
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを参考例66の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),2.23−2.29(1H,m),2.37−2.40(1H,m),2.44(2H,t,J=7.4Hz),2.65−2.76(3H,m),3.02−3.10(2H,m),3.72(2H,d,J=12.9Hz),4.14(2H,q,J=7.2Hz).
工程2:tert−ブチル (3R)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を実施例9と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),1.59−1.63(1H,m),1.79−1.89(1H,m),2.21(1H,brs),2.40−2.43(2H,m),2.93−2.96(3H,m),3.20(1H,brs),3.64−3.77(2H,m),3.80(2H,dd,J=6.5,4.0Hz),5.01(1H,brs).
工程3:3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]プロパン−1‐オール
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:158.
参考例88
工程1:tert−ブチル (3R,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R,4R)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(500mg,1.71mmol)のエタノール(20ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(0.2g)を加え水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。次いで、37%ホルマリン水溶液(2.0ml,23.3mmol)を添加し、水素雰囲気下、さらに3時間撹拌した。不溶物をセライトろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(405mg,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.33(6H,s),2.77(1H,m),3.19(1H,m),3.26(1H,m),3.59(1H,m),3.72(1H,m),4.27(1H,q,J=6.3Hz).
工程2:(3R,4R)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−3‐オール
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(D2O)δ:2.90(6H,s),3.21(1H,s),3.28(1H,dd,J=12.7,5.4Hz),3.42−3.48(1H,m),3.57(1H,dd,J=12.7,6.8Hz),3.81−3.94(2H,m),4.69−4.73(1H,m).
参考例89
tert−ブチル (3R,4R)−3−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(500mg,1.71mmol)のエタノール(20ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(0.2g)を加え水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。次いで、37%ホルマリン水溶液(2.0ml,23.3mmol)を添加し、水素雰囲気下、さらに3時間撹拌した。不溶物をセライトろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、標記化合物(405mg,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.33(6H,s),2.77(1H,m),3.19(1H,m),3.26(1H,m),3.59(1H,m),3.72(1H,m),4.27(1H,q,J=6.3Hz).
工程2:(3R,4R)−4−(ジメチルアミノ)ピロリジン−3‐オール
上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(D2O)δ:2.90(6H,s),3.21(1H,s),3.28(1H,dd,J=12.7,5.4Hz),3.42−3.48(1H,m),3.57(1H,dd,J=12.7,6.8Hz),3.81−3.94(2H,m),4.69−4.73(1H,m).
参考例89
工程1:ベンジル 3,4−シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体A)およびベンジル 3,4−シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体B)
ベンジル (3S*,4R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(2.60g)を、光学活性カラムを用いて分割し、標記化合物異性体A(0.98g,28%)および異性体B(0.86g,25%)を、それぞれ無色固体として得た。
異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.48(9H,m),3.15(1H,q,J=10.7Hz),3.52−4.00(3H,m),4.23−4.44(1H,m),4.82−5.01(1H,m),5.08−5.19(3H,m),7.30−7.40(5H,m).
異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.47(9H,m),3.15(1H,q,J=10.6Hz),3.52−3.99(3H,m),4.23−4.42(1H,m),4.83−5.01(1H,m),5.08−5.18(3H,m),7.29−7.40(5H,m).
工程2:tert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバマート(異性体A)およびtert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバマート(異性体B)
上記工程1で得た化合物、異性体Aおよび異性体Bをそれぞれ、参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
参考例90
ベンジル (3S*,4R*)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(2.60g)を、光学活性カラムを用いて分割し、標記化合物異性体A(0.98g,28%)および異性体B(0.86g,25%)を、それぞれ無色固体として得た。
異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.48(9H,m),3.15(1H,q,J=10.7Hz),3.52−4.00(3H,m),4.23−4.44(1H,m),4.82−5.01(1H,m),5.08−5.19(3H,m),7.30−7.40(5H,m).
異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.47(9H,m),3.15(1H,q,J=10.6Hz),3.52−3.99(3H,m),4.23−4.42(1H,m),4.83−5.01(1H,m),5.08−5.18(3H,m),7.29−7.40(5H,m).
工程2:tert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバマート(異性体A)およびtert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバマート(異性体B)
上記工程1で得た化合物、異性体Aおよび異性体Bをそれぞれ、参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
参考例90
工程1:(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル (4S,5R)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チオオキソイミダゾピリジン−1−カルボキシラート
参考例37の工程8で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35(1H,q,J=11.7Hz),0.68(1H,m),0.72(3H,d,J=7.1Hz),0.75(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.98(1H,m),1.23−1.29(2H,m),1.56−1.61(4H,m),1.88(1H,m),1.90(3H,s),4.57(1H,td,J=10.9,4.3Hz),5.24(1H,s),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.26(5H,d,J=8.8Hz).
工程2:(4S,5R)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程1で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.11(1H,brs),6.33(1H,brs),6.78−6.83(4H,m),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.25−7.28(2H,m).
工程3:エチル 6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.10(3H,s),3.37(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.50(1H,brs),6.50−6.85(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.29(3H,d,J=8.5Hz).
工程4:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を実施例137の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.78(3H,s),3.31(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2Hz),5.04(1H,s),6.70(2H,brs),6.99−7.18(6H,m).
MS(ESI)m/z:466,468.
工程5:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をを無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93(6H,d,J=7.1Hz),2.01(3H,s),3.26(1H,m),6.22(1H,brs),7.18−7.21(4H,m),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,d,J=8.3Hz).
参考例91
参考例37の工程8で得た化合物を参考例38の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.35(1H,q,J=11.7Hz),0.68(1H,m),0.72(3H,d,J=7.1Hz),0.75(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=6.8Hz),0.98(1H,m),1.23−1.29(2H,m),1.56−1.61(4H,m),1.88(1H,m),1.90(3H,s),4.57(1H,td,J=10.9,4.3Hz),5.24(1H,s),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.26(5H,d,J=8.8Hz).
工程2:(4S,5R)−4−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程1で得た化合物を参考例38の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),4.96(1H,s),6.11(1H,brs),6.33(1H,brs),6.78−6.83(4H,m),7.10(2H,d,J=8.9Hz),7.25−7.28(2H,m).
工程3:エチル 6−(4−ブロモフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程2で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.10(3H,s),3.37(1H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),5.50(1H,brs),6.50−6.85(2H,m),7.07(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.29(3H,d,J=8.5Hz).
工程4:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程3で得た化合物を実施例137の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.78(3H,s),3.31(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2Hz),5.04(1H,s),6.70(2H,brs),6.99−7.18(6H,m).
MS(ESI)m/z:466,468.
工程5:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物をを無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93(6H,d,J=7.1Hz),2.01(3H,s),3.26(1H,m),6.22(1H,brs),7.18−7.21(4H,m),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,d,J=8.3Hz).
参考例91
工程1:tert−ブチル (3R)−4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりに{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.06(6H,s),0.91(9H,s),1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),2.38(1H,m),2.43−2.54(2H,m),2.75−2.82(3H,m),3.12(1H,m),3.66−3.76(4H,m).
工程2:(2R)−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルピペラジン
氷冷下、上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させた後、次いで、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.06(3H,d,J=5.4Hz),2.50−2.56(4H,m),2.83−2.90(5H,m),3.69−3.75(2H,m).
工程3:
(2R)−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに上記工程2で得た化合物を用いて、同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,65℃)δ:0.05(6H,s),0.90(9H,s),1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.12(3H,d,J=6.1Hz),1.36−1.49(2H,m),1.69(1H,m),1.89(1H,m),2.17(1H,m),2.40(1H,m),2.48−2.54(2H,m),2.77−2.87(3H,m),3.43(1H,m),3.68−3.71(2H,m),3.98(1H,m).
参考例92
tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを37%ホルマリン水溶液の代わりに{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒドを用い、実施例152の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,60℃)δ:0.06(6H,s),0.91(9H,s),1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),2.38(1H,m),2.43−2.54(2H,m),2.75−2.82(3H,m),3.12(1H,m),3.66−3.76(4H,m).
工程2:(2R)−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルピペラジン
氷冷下、上記工程1で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させた後、次いで、参考例56の工程2と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.06(3H,d,J=5.4Hz),2.50−2.56(4H,m),2.83−2.90(5H,m),3.69−3.75(2H,m).
工程3:
(2R)−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチル−4−[(5R)−5−メチル−L−プロリル]ピペラジン
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例31の工程1で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに上記工程2で得た化合物を用いて、同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3,65℃)δ:0.05(6H,s),0.90(9H,s),1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.12(3H,d,J=6.1Hz),1.36−1.49(2H,m),1.69(1H,m),1.89(1H,m),2.17(1H,m),2.40(1H,m),2.48−2.54(2H,m),2.77−2.87(3H,m),3.43(1H,m),3.68−3.71(2H,m),3.98(1H,m).
参考例92
工程1:tert−ブチル 4−[シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル ビス(2−オキソエチル)カルバマート(0.830g,4.12mmol)のメタノール(10ml)溶液に、(シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブタンアミン(872mg,4.92mmol)、酢酸(0.847ml,14.8mmol)、および1M水素化シアノホウ素ナトリウム/テトラヒドロフラン溶液(14.8ml,14.8mmol)を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(1.04g,61%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.86(2H,ddd,J=16.6,8.4,2.8Hz),2.26−2.35(5H,m),2.40−2.46(2H,m),3.43(4H,t,J=4.9Hz),3.75−3.82(1H,m),4.42(2H,s),7.26−7.36(5H,m).
工程2:tert−ブチル 4−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(9H,s),1.98−2.17(2H,m),2.69−2.88(2H,m),3.08−3.48(6H,m),3.77−4.09(3H,m),5.34−5.55(1H,m),10.75(1H,brs).
工程3:シス−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.06−2.26(2H,m),3.00−3.67(12H,m),3.79−3.86(1H,m),9.85(2H,brs),12.21(1H,brs).
参考例93
tert−ブチル ビス(2−オキソエチル)カルバマート(0.830g,4.12mmol)のメタノール(10ml)溶液に、(シス−3−(ベンジルオキシ)シクロブタンアミン(872mg,4.92mmol)、酢酸(0.847ml,14.8mmol)、および1M水素化シアノホウ素ナトリウム/テトラヒドロフラン溶液(14.8ml,14.8mmol)を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(1.04g,61%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.86(2H,ddd,J=16.6,8.4,2.8Hz),2.26−2.35(5H,m),2.40−2.46(2H,m),3.43(4H,t,J=4.9Hz),3.75−3.82(1H,m),4.42(2H,s),7.26−7.36(5H,m).
工程2:tert−ブチル 4−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(9H,s),1.98−2.17(2H,m),2.69−2.88(2H,m),3.08−3.48(6H,m),3.77−4.09(3H,m),5.34−5.55(1H,m),10.75(1H,brs).
工程3:シス−3−ピペラジン−1−イルシクロブタノール
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.06−2.26(2H,m),3.00−3.67(12H,m),3.79−3.86(1H,m),9.85(2H,brs),12.21(1H,brs).
参考例93
工程1:tert−ブチル (3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
(2S)−4−ベンジル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジンを参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.14−2.18(2H,m),2.27(2H,td,J=11.0,3.3Hz),2.35(3H,s),2.79(1H,d,J=11.0Hz),3.05(2H,m),3.50(1H,dd,J=11.4,2.1Hz),3.84(2H,dd,J=11.4,4.5Hz).
工程2:tert−ブチル (3S)−3−(フルオロメチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(135mg,0.59mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(122μl,0.88mmol)、メタンスルホニルクロリド(59μl,0.76mmol)を加え1時間撹拌した。室温にて30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られたメシル体をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、氷冷下、1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(1.76ml,1.76mmol)加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→30:1)にて精製し、標記化合物(109mg,80%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.21−2.34(3H,m),2.38(3H,s),2.99−3.11(1H,m),3.63−3.69(1H,m),3.85−3.90(2H,m),4.43(1H,d,J=3.4Hz),4.55(1H,d,J=3.7Hz).
MS(ESI)m/z:233.
工程3:(2S)−2−(フルオロメチル)−1−メチルピペラジン
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
参考例94
(2S)−4−ベンジル−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジンを参考例6の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.14−2.18(2H,m),2.27(2H,td,J=11.0,3.3Hz),2.35(3H,s),2.79(1H,d,J=11.0Hz),3.05(2H,m),3.50(1H,dd,J=11.4,2.1Hz),3.84(2H,dd,J=11.4,4.5Hz).
工程2:tert−ブチル (3S)−3−(フルオロメチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(135mg,0.59mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(122μl,0.88mmol)、メタンスルホニルクロリド(59μl,0.76mmol)を加え1時間撹拌した。室温にて30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られたメシル体をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、氷冷下、1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(1.76ml,1.76mmol)加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→30:1)にて精製し、標記化合物(109mg,80%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.21−2.34(3H,m),2.38(3H,s),2.99−3.11(1H,m),3.63−3.69(1H,m),3.85−3.90(2H,m),4.43(1H,d,J=3.4Hz),4.55(1H,d,J=3.7Hz).
MS(ESI)m/z:233.
工程3:(2S)−2−(フルオロメチル)−1−メチルピペラジン
上記工程2で得た化合物を実施例214の工程2と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。
参考例94
工程1:ベンジル 3,4−シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体A)
ベンジル 3,4−シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体A)を参考例62の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,d,J=2.0Hz),2.91(3H,d,J=5.4Hz),3.48−3.83(4H,m),4.30−4.89(1H,m),5.05−5.24(3H,m),7.29−7.39(5H,m).
工程2:tert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチルカルバマート(異性体A)
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
参考例95
ベンジル 3,4−シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体A)を参考例62の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,d,J=2.0Hz),2.91(3H,d,J=5.4Hz),3.48−3.83(4H,m),4.30−4.89(1H,m),5.05−5.24(3H,m),7.29−7.39(5H,m).
工程2:tert−ブチル (3,4−シス−4−フルオロピロリジン−3−イル)メチルカルバマート(異性体A)
上記工程1で得た化合物を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
参考例95
工程1:2−クロロ−5−[(E)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−メチルビニル]ピリジン
ブロモ(4−クロロ−3−フルオロベンジル)トリフェニルフォスホランを参考例50の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,d,J=1.5Hz),6.73(1H,s),7.07(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.15(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.40(1H,t,J=8.1Hz),7.75(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:282.
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,s),4.62(1H,s),4.80(2H,s),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.60(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:508.
工程3:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させた後、生成することなく参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.58(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.59(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314.
工程4:(1R,2S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例1の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.56(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),7.20−7.24(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314.
工程5:(4S,5R)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75(3H,s),5.02(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,dd,J=10.4,1.8Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,t,J=8.1Hz),7.44(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),8.02(1H,d,J=2.7Hz),8.95(1H,brs),9.06(1H,brs).
工程6:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.83(3H,s),3.35−3.45(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.10(1H,s),6.51−6.59(2H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.51−7.55(1H,m),8.21−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:494.
工程7:(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.79(3H,s),3.39−3.44(1H,m),5.80(1H,s),6.41−6.45(1H,m),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.36−7.44(2H,m),7.67(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:466.
工程8:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリナート
上記工程7で得た化合物を参考例18の2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.65−1.68(1H,m),1.82(3H,s),1.97−2.01(1H,m),2.23−2.27(2H,m),2.67−2.71(1H,m),4.47−4.51(1H,m),4.54−4.57(1H,m),4.97(1H,s),6.52−6.57(2H,m),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:633.
工程9:(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程8で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.67(1H,m),1.88(3H,s),1.92−1.97(1H,m),2.06−2.12(1H,m),2.32−2.37(1H,m),2.67−2.76(1H,m),4.30−4.33(1H,m),4.52−4.55(1H,m),5.77(1H,s),6.72−6.76(1H,m),6.95−7.00(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:577.
参考例96
ブロモ(4−クロロ−3−フルオロベンジル)トリフェニルフォスホランを参考例50の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,d,J=1.5Hz),6.73(1H,s),7.07(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.15(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.40(1H,t,J=8.1Hz),7.75(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:282.
工程2:2,2,2−トリクロロエチル (2R*,3R*)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルアジリジン−1−スルファマート
上記工程1で得た化合物を参考例14の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,s),4.62(1H,s),4.80(2H,s),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.60(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:508.
工程3:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程2で得た化合物を参考例14の工程3と同様に反応させた後、生成することなく参考例14の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.58(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.59(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314.
工程4:(1R,2S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を参考例1の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.56(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),7.20−7.24(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314.
工程5:(4S,5R)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾピリジン−2−チオン
上記工程4で得た化合物を実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75(3H,s),5.02(1H,s),6.77(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,dd,J=10.4,1.8Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,t,J=8.1Hz),7.44(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),8.02(1H,d,J=2.7Hz),8.95(1H,brs),9.06(1H,brs).
工程6:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.1Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.83(3H,s),3.35−3.45(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.10(1H,s),6.51−6.59(2H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.51−7.55(1H,m),8.21−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:494.
工程7:(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程6で得た化合物を実施例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.82(3H,d,J=7.1Hz),0.99(3H,d,J=7.1Hz),1.79(3H,s),3.39−3.44(1H,m),5.80(1H,s),6.41−6.45(1H,m),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.36−7.44(2H,m),7.67(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:466.
工程8:tert−ブチル (5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリナート
上記工程7で得た化合物を参考例18の2で得た化合物の代わりに参考例30で得た化合物を用いて、実施例112と同様に反応させ標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.07(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),1.45(9H,s),1.65−1.68(1H,m),1.82(3H,s),1.97−2.01(1H,m),2.23−2.27(2H,m),2.67−2.71(1H,m),4.47−4.51(1H,m),4.54−4.57(1H,m),4.97(1H,s),6.52−6.57(2H,m),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:633.
工程9:(5R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−5−メチル−L−プロリン
上記工程8で得た化合物を実施例102の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.1Hz),1.00(3H,d,J=7.1Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.62−1.67(1H,m),1.88(3H,s),1.92−1.97(1H,m),2.06−2.12(1H,m),2.32−2.37(1H,m),2.67−2.76(1H,m),4.30−4.33(1H,m),4.52−4.55(1H,m),5.77(1H,s),6.72−6.76(1H,m),6.95−7.00(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:577.
参考例96
(2R)−1−アセチル−4−[(5R)−5−エチル−L−プロリル]−2−メチルピペラジン
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、同様に反応させた後、次いで、得られたアミド体を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92 and 0.94(total 3H,each d,J=7.6Hz),1.04(3H,t,J=7.0Hz),1.57−1.77(2H,m),1.81−1.90(1H,m),2.00 and 2.02(total 3H,each s),2.04−2.14(1H, m),2.38−2.49(1H,m),2.81−2.98(1H,m),3.30−3.37(2H,m),3.38−3.49(3H,m),3.71 and 3.89(total 1H,each m),4.11−4.20(1H,m),4.50−4.57(1H,m),4.77−4.83(1H,m).
(試験例1 Mdm2/p53結合アッセイ)
蛋白質緩衝液(20mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA)を用いて、His−p53(p53の1〜132番目のアミノ酸からなるp53部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質)およびGST−Mdm2(Mdm2の25〜108番目のアミノ酸であって、33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したMdm2部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質)の蛋白質をそれぞれ6.25nM含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、384ウェルプレート(384−well low volume NBC,Corning、カタログ番号3676)の各ウェルに8μLずつ添加した。
次に、10%DMSOを含む蛋白質緩衝液を用いて試験化合物を希釈し、この試験化合物希釈溶液を各ウェルに4μLずつ添加した。
続いて、抗体希釈緩衝液(20mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA,0.5M KF)を用いて、XL665標識抗His抗体(HTRF monoclonal anti−6HIS antibody labeled with XL665(カタログ番号61HISXL)、Schering)およびユーロピウム(Eu)標識抗GST抗体(HTRF monoclonal anti−GST antibody labeled with europium cryptate、Schering、カタログ番号61GSTKL)をそれぞれ2.5μg/mLおよび0.325μg/mLの濃度で含む希釈溶液を作製した。これらの希釈溶液を各ウェルに8μLずつ添加した(反応液総量:20μl/ウェル)。その後、プレートを25℃で1時間放置した。
励起波長320nmにおける620nmおよび665nmの時間分解蛍光をプレートリーダー(ARVOsx、PerkinElmer)を用いて測定した。計測値(cps 620nmとcps 665nm)を用いて、以下の式にてRatio(R)を算出した。
R=(cps 665nm−BI−C×cps 620nm)/cps 620nm
BI:各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液(各緩衝液のみ)の665nmの計測値
C(補正係数)=(A−BI)/D
AおよびDは、Eu標識抗GST抗体溶液のみを添加した反応液の665nmおよび620nmの各計測値
His−p53、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したR値をR(sample)とし、His−p53、GST−Mdm2および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したR値をR(control)とし、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したがHis−p53を添加していないウェルから算出したR値をR(background)として、下記の式からT/Cを算出し、Prism(GraphPad)によりシグモイドフィッティングを行い、Mdm2/p53結合に対するIC50値を算出した。結果を表1に示す。
T/C=(R(sample)−R(background))/(R(control)−R(background))
実施例1の工程4において、(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を、またピペラジン−2−オンの代わりに(2R)−1−アセチル−2−メチルピペラジンを用いて、同様に反応させた後、次いで、得られたアミド体を参考例13の工程4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.92 and 0.94(total 3H,each d,J=7.6Hz),1.04(3H,t,J=7.0Hz),1.57−1.77(2H,m),1.81−1.90(1H,m),2.00 and 2.02(total 3H,each s),2.04−2.14(1H, m),2.38−2.49(1H,m),2.81−2.98(1H,m),3.30−3.37(2H,m),3.38−3.49(3H,m),3.71 and 3.89(total 1H,each m),4.11−4.20(1H,m),4.50−4.57(1H,m),4.77−4.83(1H,m).
(試験例1 Mdm2/p53結合アッセイ)
蛋白質緩衝液(20mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA)を用いて、His−p53(p53の1〜132番目のアミノ酸からなるp53部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質)およびGST−Mdm2(Mdm2の25〜108番目のアミノ酸であって、33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したMdm2部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質)の蛋白質をそれぞれ6.25nM含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、384ウェルプレート(384−well low volume NBC,Corning、カタログ番号3676)の各ウェルに8μLずつ添加した。
次に、10%DMSOを含む蛋白質緩衝液を用いて試験化合物を希釈し、この試験化合物希釈溶液を各ウェルに4μLずつ添加した。
続いて、抗体希釈緩衝液(20mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA,0.5M KF)を用いて、XL665標識抗His抗体(HTRF monoclonal anti−6HIS antibody labeled with XL665(カタログ番号61HISXL)、Schering)およびユーロピウム(Eu)標識抗GST抗体(HTRF monoclonal anti−GST antibody labeled with europium cryptate、Schering、カタログ番号61GSTKL)をそれぞれ2.5μg/mLおよび0.325μg/mLの濃度で含む希釈溶液を作製した。これらの希釈溶液を各ウェルに8μLずつ添加した(反応液総量:20μl/ウェル)。その後、プレートを25℃で1時間放置した。
励起波長320nmにおける620nmおよび665nmの時間分解蛍光をプレートリーダー(ARVOsx、PerkinElmer)を用いて測定した。計測値(cps 620nmとcps 665nm)を用いて、以下の式にてRatio(R)を算出した。
R=(cps 665nm−BI−C×cps 620nm)/cps 620nm
BI:各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液(各緩衝液のみ)の665nmの計測値
C(補正係数)=(A−BI)/D
AおよびDは、Eu標識抗GST抗体溶液のみを添加した反応液の665nmおよび620nmの各計測値
His−p53、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したR値をR(sample)とし、His−p53、GST−Mdm2および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したR値をR(control)とし、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したがHis−p53を添加していないウェルから算出したR値をR(background)として、下記の式からT/Cを算出し、Prism(GraphPad)によりシグモイドフィッティングを行い、Mdm2/p53結合に対するIC50値を算出した。結果を表1に示す。
T/C=(R(sample)−R(background))/(R(control)−R(background))
(試験例2 抗細胞試験)
2種類の細胞(野性型p53を有するヒト肺癌由来細胞株NCI−H460および変異p53を有するヒト大腸癌由来細胞株DLD−1)を用いて抗細胞試験を実施した。
2種類の細胞(野性型p53を有するヒト肺癌由来細胞株NCI−H460および変異p53を有するヒト大腸癌由来細胞株DLD−1)を用いて抗細胞試験を実施した。
各細胞を、それぞれ、培地(10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地)に懸濁し、96ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ500細胞/150μL/ウェルおよび1000細胞/150μL/ウェルで播種した。試験化合物をDMSOに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした(DMSO濃度 1%以下)。播種の翌日、試験化合物を添加していないDMSO入り培地(以下、DMSO希釈液と称する。DMSO濃度 1%以下)または検体溶液を、各ウェルに50μLずつ添加した。MTTアッセイを、検体溶液またはDMSO希釈液を細胞に添加した直後と、検体溶液またはDMSO希釈液を細胞に添加し、37℃、5% CO2で72時間培養した後に実施した。MTTアッセイは以下のように実施した。
リン酸緩衝液(Dulbecco’s Phosphate−buffered Salines)を用いて5mg/mLのMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド,Sigma,M−2128)溶液を作製し、このMTT溶液を20μLずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを37℃、5% CO2下で4時間培養した。プレートを1200rpmで5分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。DMSOを各ウェルに150μLずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をOD 540nm、reference 660nmの条件下、プレートリーダー(SpectraMaxPLUS384,Molecular Devices,CA USA)を用いて測定した。
検体溶液添加の直後に測定したOD値をSとし、検体溶液添加の72時間後に測定したOD値をTとし、DMSO希釈液添加の72時間後に測定したOD値をCとし、下記の計算式より各濃度におけるT/C(%)を求めて用量反応曲線を描き、50%増殖抑制濃度(GI50値)を算出した。
T/C(%)=(T−S)/(C−S)×100
結果を表2に示す。
T/C(%)=(T−S)/(C−S)×100
結果を表2に示す。
Claims (47)
- 式(1)
[式(1)中、
R1は、水素原子、−V1−V2、−CO−Wまたは−CO−X1−CO−X2を示し、
ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2、WおよびX2は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(該NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい。)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、水素原子、フェニル基および下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し(ただし、R3およびR4が、同時に、置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基になることはない。)、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基が置換していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基 - 式(1)中、R1が−V1−V2であり、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基およびC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示す、
請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、
請求項2に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - V1が、メチレン基またはエチリデン基(−CH(CH3)−)であり、
V2がピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基およびエチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、
請求項3に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、R1が、−CO−Wであり、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - Wが、A群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、請求項5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはイソプロピルメチルアミノ基(これらの基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基(該アゼチジニル基、ピロリジニル基およびシクロブチル基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよい。)である、請求項6に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、B群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、請求項5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、請求項8に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、C群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、請求項5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、ピペラジニル基またはピロリジニル基(該ピペラジニル基またはピロリジニル基は、オキソ基、メチル基、エチル基、アセチル基、ジメチルアミノメチル基、(モルホリン−4−イル)メチル基およびカルバモイルメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、請求項10に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R1が、−CO−X1−CO−X2であり、ここで、
X1は、NH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、E群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、E群およびF群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、A群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およびD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)から選択される基を示す、
請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X1がNH−メチレン基(NH−メチレン基のNH上には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびsec−ブチル基からなる群から選択される置換基が置換していてもよい。)である、請求項13に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X1がE群(ここで、E群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X1がC1〜C3アルキル基、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいピロリジン−1,2−ジイル基である、請求項15に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がA群(ここで、A群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2が、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基(ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基またはジエチルアミノ基は、ヒドロキシ基、メトキシ基およびカルボキシ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、請求項17に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がB群(ここで、B群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2が(2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基((2−アミノエチル)アミノ基、(1−アミノプロピル−2−イル)アミノ基または(2−アミノプロピル)アミノ基は、1もしくは複数個のメチル基(ただし、メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。)またはアセチル基で置換されていてもよい。)である、請求項19に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がC群(ここで、C群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基(該ピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基は、オキソ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、アセチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、フルオロ基およびフルオロメチル基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、請求項21に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がD群(ここで、D群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X2がオクタヒドロピロロピラジル基(オクタヒドロピロロピラジル基は、メチル基またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)である、請求項23に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- X1がNH−C1〜C6アルキレン基(NH−C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)またはE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であり(ここで、E群は、上記と同義である。)、
X2がA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、B群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、C群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基またはD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基である(ここで、A群、B群、C群およびD群は、それぞれ、上記と同義である。)、請求項12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、R2が、G群(ここで、G群は、上記と同義である。)から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアルキル基である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R2が、C1〜C4アルキル基である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R3が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R3が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、5−ブロモピリジン−2−イル基、4−トリフルオロメチルフェニル基または4−ブロモフェニル基である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R4が、I群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基またはI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基である(ここで、I群は、上記と同義である。)、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R4が、4−クロロフェニル基、6−クロロピリジン−3−イル基、4−クロロ−3−メチルアミノフェニル基、3−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基または3,4−ジフルオロフェニル基である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R3とR4の組み合わせが、R3およびR4の両方が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が4−クロロフェニル基であるか、R3が3−フルオロ−4−クロロフェニル基でありR4が6−クロロピリジン−3−イル基である請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1)中、R5が、C1〜C3アルキル基である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(1−A)
[式(1−A)中、
R1Aは、−V1−V2を示し、ここで、
V1は、C1〜C6アルキレン基を示し、
V2は、水素原子、ヒドロキシ基および下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基 - 式(1−B)
[式(1−B)中、
R1Bは、−CO−Wを示し、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基または下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基 - 式(1−C)
[式(1−C)中、
R1Cは、−CO−X1−CO−X2を示し、ここで、
X1は、NH―C1〜C6アルキレン基(NH―C1〜C6アルキレン基のNH上には、C1〜C6アルキル基が置換していてもよい)、下記のE群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のF群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい2価の8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
X2は、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、1もしくは2個の4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)が置換していてもよいアミノ基、下記のA群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキルアミノ基、下記のB群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいアミノC1〜C6アルキルアミノ基、下記のC群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記のD群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい8員〜11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記のG群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択される基を示し、
R3は、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R4は、下記のH群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいC1〜C6アルキル基、下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよいフェニル基および下記のI群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R5は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
さらに、R4およびR5は一緒になってR4およびR5が結合する環上の炭素原子とともに3員〜7員のスピロ環を形成していてもよい。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群:C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノカルボニル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキルカルボニル基、およびオキソ基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群:C1〜C6アルキル基(C1〜C6アルキル基は、アミノC1〜C6アルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。)、ホルミル基およびC2〜C6アルカノイル基
C群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が1もしくは複数個置換していてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基(該C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、ヒドロキシフェニル基、カルボキシ基および置換基を有していてもよい4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、オキソ基、フェニル基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)、および、C1〜C6アルキレン−4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルカノイル基およびオキソ基から選択される置換基を1もしくは複数個有していてもよい。)
D群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基およびオキソ基
F群:C1〜C6アルキル基およびオキソ基
G群:C1〜C6アルコキシ基、オキソ基、4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基(該4員〜7員の飽和または不飽和の複素環基は、C1〜C6アルキル基および/またはオキソ基を1もしくは複数個有していてもよい。)、ヒドロキシ基およびC3〜C8シクロアルキル基、
H群:フェニル基およびC3〜C8シクロアルキル基、
I群:ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、ハロゲノC1〜C6アルキル基およびシアノ基 - 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2阻害剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53転写活性抑制の阻害剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、p53分解の阻害剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、抗腫瘍剤製造のための使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008152697A JP2009298713A (ja) | 2008-06-11 | 2008-06-11 | イミダゾチアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008152697A JP2009298713A (ja) | 2008-06-11 | 2008-06-11 | イミダゾチアゾール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009298713A true JP2009298713A (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=41546001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008152697A Pending JP2009298713A (ja) | 2008-06-11 | 2008-06-11 | イミダゾチアゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2009298713A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010082612A1 (ja) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
JP2011157391A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-08-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
WO2013121879A1 (ja) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | 国立大学法人名古屋大学 | 含窒素環化合物の製造方法及び含窒素環化合物 |
WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
CN113149891A (zh) * | 2020-01-07 | 2021-07-23 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 |
-
2008
- 2008-06-11 JP JP2008152697A patent/JP2009298713A/ja active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011157391A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-08-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
WO2010082612A1 (ja) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
JP5520236B2 (ja) * | 2009-01-16 | 2014-06-11 | 第一三共株式会社 | プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
WO2013121879A1 (ja) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | 国立大学法人名古屋大学 | 含窒素環化合物の製造方法及び含窒素環化合物 |
WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
CN113149891A (zh) * | 2020-01-07 | 2021-07-23 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 |
CN113149891B (zh) * | 2020-01-07 | 2024-02-02 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种2-氨基-2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2008072655A1 (ja) | イミダゾチアゾール誘導体 | |
JP6742452B2 (ja) | Hbv感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン | |
KR100776623B1 (ko) | 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(dpp-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물 | |
JPWO2009151069A1 (ja) | 4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 | |
EP1591443B1 (en) | Pyrazole derivative | |
AU2018351400A1 (en) | Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine | |
JP2004277337A (ja) | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 | |
WO2007069635A1 (ja) | Vla-4阻害薬 | |
JP5520236B2 (ja) | プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 | |
IL266312A (en) | Derived from pyrido [4,3-D] pyrimidine and its acceptable pharmacological salt | |
JP2009298713A (ja) | イミダゾチアゾール誘導体 | |
KR20230122080A (ko) | N-(2-(4-시아노티아졸리딘-3-일)-2-옥소에틸)-퀴놀린-4-카르복스아미드 | |
CA3160522A1 (en) | Compounds active towards nuclear receptors | |
JP2023168413A (ja) | オキソ置換化合物 | |
EP3652177A1 (en) | Pyrazolo-quinazoline derivatives as choline kinase inhibitors | |
JP2023505485A (ja) | Atmキナーゼ阻害剤及び組成物並びにそれらの使用の方法 | |
US11970493B2 (en) | Autotaxin inhibitor compounds | |
JP2023545065A (ja) | オートタキシン抑制剤化合物 | |
JP2023527505A (ja) | IAPアンタゴニストとしてのピリド[2,3-b][1,4]オキサジンまたはテトラヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサゼピン |