WO2013121879A1 - 含窒素環化合物の製造方法及び含窒素環化合物 - Google Patents

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WO2013121879A1
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nitrogen
atom
reaction
iodide
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石原　一彰
ムハメット ウヤヌク
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国立大学法人名古屋大学
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nitrogen-containing ring compound, particularly a 4-membered to 6-membered nitrogen-containing ring compound such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, and lactam.
  • a nitrogen-containing ring compound particularly a 4-membered to 6-membered nitrogen-containing ring compound such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, and lactam.
  • Nitrogen-containing heterocyclic compounds such as azetidine, pyrrolidine, and piperidine are not only important skeletons of various natural products, pharmaceuticals, and physiologically active substances, but also key skeletons of asymmetric catalysts in many organic synthesis reactions, Its efficient asymmetric synthesis is extremely important. To date, enormous numbers of reports have been made on the methods for producing nitrogen-containing heterocyclic compounds, whether asymmetric or non-asymmetric.
  • Non-Patent Document 1 describes an intramolecular cyclized amination reaction using tert-butyl hypoiodite prepared in situ.
  • Non-Patent Document 2 describes an intramolecular cyclization reaction of an optically active amino acid derivative using potassium hexamethyldisilazide (KHMDS).
  • KHMDS potassium hexamethyldisilazide
  • Non-Patent Document 3 describes an intramolecular amination reaction using a gold catalyst.
  • Non-Patent Document 4 describes an intramolecular allylation reaction using a ruthenium complex.
  • Non-Patent Document 5 describes a method for synthesizing azetidine, pyrrolidine, and indoline by intramolecular oxidative amination reaction of picolinamide using palladium as a catalyst in the presence of a stoichiometric amount of hypervalent iodine. ing.
  • Non-Patent Document 6 the present inventors have already used an optically active spiro-quaternary ammonium iodide derived from binaphthyl as a catalyst precursor, hydrogen peroxide solution or tert-butyl hydroperoxide.
  • Asymmetric synthesis of 2-acyl-2,3-dihydrobenzofuran has been successfully achieved using a chiral iodate catalyst prepared in situ from (TBHP).
  • transition metal rare metal
  • ruthenium catalyst ruthenium catalyst
  • palladium catalyst ruthenium catalyst
  • transition metals is disadvantageous from an economic point of view, and it has been desired not to use them because of their scarce value and environmental concerns.
  • Non-Patent Document 1 the production method using tert-butyl hypoiodite described in Non-Patent Document 1 has a wide application range from a three-membered ring to a six-membered ring, but asymmetric synthesis has not been achieved. In addition, asymmetric synthesis has not been achieved in the methods described in Non-Patent Documents 4 and 5. Therefore, an optically active nitrogen-containing ring compound could not be obtained by the methods described therein. Furthermore, in the production method using potassium hexamethyldisilazide (KHMDS) described in Non-Patent Document 2, raw materials are limited to available amino acids, and the range of applicable compounds that can be produced is limited.
  • KHMDS potassium hexamethyldisilazide
  • An object of the present invention is to solve the above-described problems and to provide a method capable of producing various nitrogen-containing ring compounds without using a transition metal catalyst.
  • the present inventors By using an iodate catalyst prepared in situ from the iodide salt and a co-oxidant, the present inventors have prepared an amide compound as a molecule using the already developed iodide salt as a catalyst precursor. It has been found that various nitrogen-containing ring compounds can be obtained by an internal oxidative cyclization reaction, and the present invention has been completed.
  • a method for producing a nitrogen-containing ring compound represented by the following general formula (2): (In the formula, Ar is an aromatic ring, R 2 is an elementary atom or a monovalent hydrocarbon group, X is two H or O, and PG is a nitrogen atom when X is two H) A protective group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to, or a protective group for a nitrogen atom when X is O, n 0 to 2)
  • nitrogen-containing ring compound of the present invention is represented, for example, by the following general formula (4).
  • an amide compound is subjected to intramolecular oxidative cyclization reaction in the presence of an iodide salt and a co-oxidant without using a transition metal catalyst, and the nitrogen-containing ring compound is converted into a nitrogen-containing ring compound.
  • an amide compound is subjected to intramolecular oxidative cyclization reaction in the presence of an iodide salt and a co-oxidant without using a transition metal catalyst, and the nitrogen-containing ring compound is converted into a nitrogen-containing ring compound.
  • various four-membered to six-membered nitrogen-containing ring compounds that is, azetidine, pyrrolidine, piperidine, and lactam, as well as 2-acylazetidine, 2-acylpyrrolidine, 2 -It has an effect that has never been obtained so far that acylpiperidine, 2-acyllactam, and the like can be produced.
  • the nitrogen-containing ring compound of the present invention is a novel compound as a 4- to 6-membered nitrogen-containing ring compound and can be useful as a pharmaceutical product, an intermediate thereof, a catalyst, etc. Can be used in the production of those analogs useful as.
  • the amide compound used is represented by the following general formula (2).
  • Ar is an aromatic ring
  • R 2 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group
  • X is two H or O
  • PG is a nitrogen atom when X is two H
  • a protective group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to, or a protective group for a nitrogen atom when X is O, n 0 to 2)
  • Ar may be either an aryl group in which a ring is composed of only carbon atoms, or a heteroaryl group containing an element other than a carbon atom in the ring structure.
  • the aryl group may be a phenyl group, a naphthyl group in which a plurality of rings are condensed, or a biphenyl group in which a plurality of rings are connected. Of these, a phenyl group is particularly preferred as the aryl group.
  • heteroaryl group examples include heteroaryl groups containing N, S, or O as a hetero atom.
  • the heteroaryl group is preferably imidazole, benzimidazole, thiazole, triazole, tetraazole or the like that has no substituent or one or more substituents. Of these, those having an imidazole ring represented by the following general formula (6) are preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.
  • Examples of the monovalent hydrocarbon group include, but are not limited to, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, and a cycloalkyl group. Any hydrocarbon group may have a substituent. Examples of the substituent include an amino group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group. In addition, as a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. are mentioned. Examples of the alkoxy group include a methoxy group and an ethoxy group.
  • R 1 an aryl group or a heteroaryl group is preferably used.
  • a phenyl group is preferable because it can be easily produced.
  • a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group is preferably used.
  • the alkyl group is a linear or branched alkyl group and is not particularly limited.
  • a linear alkyl group methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, A tetradecyl group, a pentadecyl group, an icosyl group, etc. are mentioned.
  • branched alkyl groups include isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-propylbutyl, sec-amyl, isoamyl, tert-amyl, neopentyl Group, 3-pentyl group, 1-butylpentyl and the like.
  • PG is not particularly limited as long as it is a protecting group capable of protecting a highly reactive amine in the oxidative cyclization reaction.
  • PG includes 3,5-diphenylmethoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, mesyl group (Ms), tosyl group (Ts), 2- Examples thereof include a nitrobenzenesulfonyl group (Ns) and a piperidyl group, and a mesyl group (Ms), a tosyl group (Ts), and a 2-nitrobenzenesulfonyl group (Ns) are particularly preferable.
  • X is an amide compound in which O is O (lactam cyclization reaction)
  • a mesyl group (Ms) and a tosyl group (Ts) are preferred.
  • a 2-nitrobenzenesulfonyl group (Ns) and a tosyl group (Ts) are preferable.
  • a protective group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to a nitrogen atom is used as PG.
  • PG a protective group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to a nitrogen atom
  • Ms mesyl group
  • Ts tosyl group
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • 2-nitrobenzenesulfonyl group Ns
  • benzyloxycarbonyl group (Cbz) 9-fluorene Nylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (Troc), allyloxycarbonyl group (Alloc), trifluoroacetyl group (CF 3 CO-), phthaloyl group (Pht), acetyl group (Ac), pivaloyl group (Piv) and the like.
  • X is two H or O. That is, the case where X is two Hs indicates that in the general formula (2), two Hs are separately bonded to the two bonds of X.
  • an amide compound in which X is 2 H nitrogen-containing heterocyclic compounds such as azetidine, pyrrolidine, and piperidine are obtained.
  • an amide compound in which X is O Lactams (or azetidin-4-one, pyrrolidin-5-one, and piperidin-6-one) such as membered rings, five-membered rings, and six-membered rings are obtained.
  • N is an arbitrary integer from 0 to 2.
  • n a four-membered nitrogen-containing ring compound is obtained.
  • examples of the iodide salt used in the present invention include ammonium iodide, phosphonium iodide, and alkali metal iodide.
  • the iodide salt when an achiral iodide salt is used as the iodide salt, the resulting compound is a racemic compound.
  • a chiral iodide salt when a chiral iodide salt is used, an optically active compound can be obtained. Therefore, various optically active nitrogen-containing ring compounds can be produced by using a chiral iodide salt.
  • tetraalkylammonium iodide the four alkyls in the tetraalkyl may be all the same, two or three may be the same or all may be different
  • Tetraarylammonium iodide four arylaryls in tetraaryl may all be the same, two or three may be the same or all different
  • tetraarylalkylammonium iodide The four arylalkyls in tetraarylalkyl may all be the same, two or three may be the same, or all may be different).
  • ammonium iodides include tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrapentylammonium iodide, tetrahexylammonium iodide, tetraheptylammonium iodide, tetran -Octylammonium iodide, tetraoctadecylammonium iodide, ethyltrimethylammonium iodide, ethyltripropylammonium iodide, trimethylphenylammonium iodide, triethylammonium iodide, triethyltrimethylammonium iodide, triethyltrimethylammonium io
  • tetraalkylammonium iodides having the same four alkyl groups are preferred. Particularly preferred are tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrapropylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrapentylammonium iodide, and tetrahexylammonium iodide, most preferably tetrabutylammonium iodide.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently an aryl group which may have a substituent, and the substituent is substituted with a halogen atom, an alkyl group substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, and a phenanthrenyl group.
  • a phenyl group is particularly preferred because of its high activity and asymmetric yield.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a fluorine atom is preferable because a high activity and an asymmetric yield are obtained.
  • the alkyl group is a straight-chain or branched alkyl group and is not particularly limited.
  • a linear alkyl group methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, A tetradecyl group, a pentadecyl group, an icosyl group, etc. are mentioned.
  • isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group is tert-butyl group, 2-methyl-1-butyl group, 1-propylbutyl, sec-amyl group, isoamyl group, tert-amyl group, neopentyl Group, 3-pentyl group, 1-butylpentyl and the like.
  • a linear alkyl group is preferable, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • examples of the alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, and an isopropenyl group.
  • examples of the alkynyl group include an ethynyl group and a prop-2-yn-1-yl group.
  • examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Ar 1 and Ar 2 are preferably a phenyl group substituted with a halogen atom, a phenyl group having an alkyl group substituted with a halogen atom, or a phenyl group substituted with an alkyl group substituted with a halogen atom.
  • the number of halogen atoms to be substituted is not particularly limited.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom it is preferable that all hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with halogen atoms.
  • the alkyl group is a methyl group, it is preferably a trifluoromethyl group.
  • the number of halogen atom-substituted alkyl groups substituted in the aryl group is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, particularly 2.
  • the number of aryl groups substituted with the halogen atom-substituted alkyl group in the aryl group is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly 2.
  • Examples of the aryl group having an alkyl group substituted with a halogen atom used herein include 4- (CF 3 ) C 6 H 4 —, 3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 —, 2, 6- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 —, 2,4,6- (CF 3 ) 3 C 6 H 2 —, and 2,3,4,5,6- (CF 3 ) 5 C—, etc. Is mentioned. Of these, 3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 — is particularly preferred because of its high activity and good asymmetric yield.
  • examples of the phenyl group having a phenyl group substituted with an alkyl group substituted with a halogen atom used herein include 3,5- [3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ] 2.
  • C 6 H 3- 3,5- [4- (CF 3 ) C 6 H 4 ] 2 C 6 H 3- , 3,5- [2,4,6- (CF 3 ) 3 C 6 H 2 ] 2 C 6 H 3 —, 4- [4- (CF 3 ) C 6 H 4 ] C 6 H 4 —, 4- [3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ] C 6 H 4 —, 4- [2,4,6- (CF 3 ) 3 C 6 H 2 ] C 6 H 4 —, 2,4,6- [3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ] 3 C 6 H 2- , 2,4,6- [4- (CF 3 ) C 6 H 4 ] 3 C 6 H 2 —, and 2,4,6- [2,4,6- (CF 3 ) 3
  • Ar 1 and Ar 2 may be different from each other or the same. Preferably, the same is preferable because the activity and the asymmetric yield are good.
  • the combination of axial asymmetry in the two binaphthyl portions may be either (R, R) or (S, S).
  • the ammonium salt represented by the general formula (5) is a chiral salt, and is preferable in that it can asymmetrically oxidize an amide compound and has a particularly high catalytic activity. Therefore, it is suitable for producing an optically active nitrogen-containing ring compound.
  • Phosphonium iodide is the same as ammonium iodide.
  • Examples of the phosphonium iodide include tetraphenylphosphonium iodide, methyltriphenylphosphonium iodide, and tributylmethylphosphonium iodide. Of these, tetraphenylphosphonium iodide and methyltriphenylphosphonium iodide are particularly preferred.
  • alkali metal iodide examples include potassium iodide and sodium iodide.
  • potassium iodide is preferable because of its excellent reactivity.
  • a cyclic ether such as a crown ether capable of incorporating an alkali metal ion in order to increase the solubility.
  • an organic peroxide is preferable.
  • the organic peroxide include tert-butyl hydroperoxide (TBHP), di-tert-butyl peroxide, tert-amyl hydroperoxide, di-tert-amyl peroxide, cumene hydroperoxide, dicumyl peroxide, tert-butyl peroxide.
  • TBHP tert-butyl hydroperoxide
  • di-tert-butyl peroxide tert-amyl hydroperoxide
  • di-tert-amyl peroxide cumene hydroperoxide
  • dicumyl peroxide tert-butyl peroxide
  • examples include mill peroxide, tert-butyl peroxypivalate, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, ethylbenzene hydroperoxide, peracetic acid, and perbenzoic acid.
  • These cooxidants may be used alone or in combination of two or more
  • TBHP tert-butyl hydroperoxide
  • TBHP is relatively safe and inexpensive, and the only by-products are tert-butyl alcohol and water. Therefore, the load on the environment is greatly reduced.
  • the solvent is not particularly limited, and any conventionally known solvent can be used.
  • any conventionally known solvent can be used.
  • water, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, an ester solvent, a nitrile solvent, or the like can be given.
  • suitable solvents include cyclopentyl methyl ether (CPME), toluene, diethyl ether, methyl t-butyl ether (MTBE), or o-xylene.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • toluene diethyl ether
  • MTBE methyl t-butyl ether
  • o-xylene o-xylene.
  • an ether solvent particularly methyl t-butyl ether (MTBE) is preferable because of its high activity and asymmetric yield.
  • the solvent any of these may be used alone, or a mixture of two or more may be used.
  • a solvent in which water is used as a co-solvent and mixed with another solvent is preferable because the catalytic activity and selectivity are improved.
  • the ratio of water to be mixed as a co-solvent is preferably 1:10 to 10: 1, particularly 1: 5 in volume ratio of water to other solvent.
  • the reaction temperature may be appropriately set in consideration of the reaction rate, the asymmetric yield, etc., and can be set, for example, in the range of 0 to 80 ° C. It is preferable to set in the range of room temperature to 50 ° C. from the viewpoint of cost.
  • the reaction time may be appropriately set according to the reaction temperature, chemical yield, etc., but is usually from several hours to several tens of hours. Preferably, it is 1 to 50 hours, particularly 2 to 30 hours.
  • the amount of quaternary ammonium iodide used is appropriately selected depending on the type of amide compound, reaction temperature, reaction time, etc., and is not particularly limited, but is 1 to 30 mol%, preferably 5 to 20 mol, based on the amide compound. %, In particular 5 to 10 mol%. If it is less than this range, the activity is inferior. On the other hand, if it is more than this range, the reactivity is not improved and it is uneconomical.
  • the amount of the co-oxidant to be used is not particularly limited, but is appropriately selected according to the type of amide compound, the type of quaternary ammonium iodide, etc., and is not particularly limited, but is preferably 1.0 with respect to the amide compound. ⁇ 5 equivalents, more preferably 1-2 equivalents.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but from the viewpoint of reaction efficiency, for example, a range in which the concentration of the amide compound is 0.001 to 0.5 mol / L, particularly 0.01 to 0.02 mol / L. It is preferable that
  • the atmosphere of the reaction system is not particularly limited, but can be performed under atmospheric pressure.
  • a generally known isolation method may be applied to isolate the target nitrogen-containing ring compound. For example, it can be easily isolated by neutralizing an oxidizing agent and the like, followed by extraction and column chromatography. The obtained nitrogen-containing ring compound can be purified by recrystallization or the like, if necessary.
  • the nitrogen-containing ring compound that can be produced as described above is represented by the following general formula (1).
  • Ar is an aromatic ring
  • R 2 is a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group
  • X is two H or O
  • PG is a nitrogen atom when X is two H
  • a protective group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to, or a protective group for a nitrogen atom when X is O, n 0 to 2)
  • the obtained nitrogen-containing ring compounds are azetidine, pyrrolidine, piperidine, and lactam, particularly 2-acylazetidine, 2-acylpyrrolidine, 2-acylpiperidine, 2-acyllactam, and the like.
  • the resulting nitrogen-containing ring compound represented by the general formula (1) is an optically active compound.
  • the nitrogen-containing ring compound obtained by the present invention is a novel compound represented by the following general formula (4).
  • the resulting nitrogen-containing ring compound represented by the general formula (4) is an optically active compound.
  • the novel compound can be suitably produced by using a compound represented by the following general formula (3) as an amide compound.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group, X is two H or O, and PG is nitrogen when X is two H
  • a protecting group having a sulfonyl group or a carbonyl group bonded to an atom, or a protecting group for a nitrogen atom when X is O, and n 0 to 2)
  • Ar, R 1 , R 2 , PG, X, and n in the above formulas and preferred embodiments are the same as those in the amide compound.
  • an iodate catalyst is prepared in situ from this iodide salt and a co-oxidant using an iodide salt, and an amide serving as a starting material in the presence of this catalyst.
  • a compound is oxidized, its intramolecular oxidative cyclization reaction can be carried out.
  • the iodide ion I ⁇ ( ⁇ 1 monovalent iodine) of the iodide, which is the catalyst precursor is oxidized to a +1 valent hypoiodite anion (IO ⁇ ) by the co-oxidant.
  • IO ⁇ +1 valent hypoiodite anion
  • O IO ⁇
  • Synthesis Example 1 (Synthesis of amide derivative 1a): In a reactor, a solution of 5-oxo-5-phenylpentanoic acid (288 mg, 1.5 mmol) and dichloromethane (15 mL) was added to dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 340 mg, 1.65 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt, 223 mg, 1.65 mmol) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, the reaction vessel was cooled to 0 ° C., aniline (278 ⁇ L, 3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 12 hours.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • Synthesis Example 2 (Synthesis of amide derivative 1b): The reactor was charged with 1-phenylimidazole (696 ⁇ L, 5.5 mmol) and tetrahydrofuran as a solvent (35 mL) to form a solution. Thereafter, this solution was brought to ⁇ 78 ° C. using dry ice, and a hexane solution (3.8 mL, 1.6 M, 6 mmol) of n-butyllithium (n-BuLi) was added, followed by stirring for 5 minutes. Next, the dry ice was removed, and the temperature of the reaction system was set to room temperature, followed by stirring for 1 hour. The mixture was then cooled again to -78 ° C.
  • Synthesis Example 5 (Synthesis of amide derivative 1e): N- (4-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-1H-imidazole) was prepared in the same manner as in Synthesis Example 2 except that 1-methylimidazole was used instead of 1-phenylimidazole. 2-yl) -5-oxopentamide (1e) was obtained as a white solid (yield 67%). Analytical data of the obtained amide derivative (1e) are shown below.
  • Synthesis Example 6 (Synthesis of amide derivative 3a): A reaction vessel containing a solution of carboxylic acid S1 (774.8 mg, 3 mmol) in DMF (60 mL) was placed in an ice bath and cooled to 0 ° C., and NaH (312 mg, 7.8 mmol) was added. The reaction vessel was removed from the ice bath and stirred for 1 hour while slowly warming to room temperature. To the obtained reaction solution, MeI (486 ⁇ L, 7.8 mmol) was added at room temperature and stirred for 12 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the reaction solution was extracted twice with ethyl acetate.
  • MgSO 4 anhydrous sodium sulfate
  • Synthesis Example 7 (Synthesis of amide derivative 3b): 4-methyl-N- (methylsulfonyl) -5-oxo-5- (1-phenyl-1H) was prepared in the same manner as in Synthesis Example 6 except that methanesulfonamide was used instead of 4-methylbenzenesulfonamide. -Imidazol-2-yl) pentamide (3b) was obtained as a white solid (yield 26%). The analytical data of the obtained amide derivative (3b) are shown below.
  • Synthesis Example 8 (Synthesis of amide derivative 5a): The reactor was charged with 2-piperidone (550 mg, 5 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) as a solvent. Thereafter, this solution was brought to ⁇ 78 ° C. using dry ice, and a hexane solution (3.4 mL, 1.6 M, 5.5 mmol) of n-butyllithium (n-BuLi) was added dropwise and stirred for 30 minutes. did.
  • Synthesis Example 9 (Synthesis of amide derivative 5b): 4-methyl-N- (5-oxo-5- (1) was prepared in the same manner as in Synthesis Example 8 except that 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride was used instead of 2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride. -Phenyl-1H-imidazol-2-yl) pentyl) benzenesulfonamide (5b) was obtained as a white solid (yield 16%). Analytical data of the obtained amide derivative (5b) are shown below.
  • Synthesis Example 10 (Synthesis of amide derivative 7): A reaction vessel containing a solution of lithium diisopropylamide (LDA, approximately 6.5 mmol) prepared in advance in tetrahydrofuran (25 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C. using dry ice, and S5b (5 mmol, 1.27 g) and hexamethylphosphoric acid were cooled. A solution of triamide (HMPA, 870 ⁇ L, 5 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added by cannula and reacted at ⁇ 78 ° C. with stirring.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • HMPA triamide
  • Synthesis Example 11 (Synthesis of amide derivative 9): 2-Nitro-N- (4-oxo-4- (1-phenyl-1H-imidazole-2-) was prepared in the same manner as in Synthesis Example 8 except that pyrrolidin-2-one was used instead of 2-piperidone. Yl) butyl) benzenesulfonamide (9) was obtained as a white solid (39% yield). Analytical data of the obtained amide derivative (9) are shown below.
  • Synthesis Example 12 (Synthesis of amide derivative 11): 2-Nitro-N- (6-oxo-6- (1-phenyl-1H-imidazole-2-) was prepared in the same manner as in Synthesis Example 8, except that azepan-2-one was used instead of 2-piperidone. Yl) hexyl) benzenesulfonamide (11) was obtained as a white solid (yield 6%). Analytical data of the obtained amide derivative (11) are shown below.
  • Synthesis Example 13 (Synthesis of amide derivative 13): N- (3,5-dimethoxyphenyl) -4-oxo-4- (1-phenyl-1H--) was synthesized in the same manner as in Synthesis Example 3 except that succinic anhydride was used in place of glutaric anhydride. Imidazole-2-yl) butanamide (13) was obtained as a white solid (yield 21%). Analytical data of the obtained amide derivative 13 are shown below.
  • Synthesis Example 14 (Synthesis of amide derivative 15): Except that 3-allyl-2-piperidone was used instead of 2-piperidone, and 4-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride (4-NsCl) was used instead of 2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride (NsCl), In the same manner as in Synthesis Example 8, 3-allyl-1-((4-nitrophenyl) sulfonyl) piperidin-2-one (S15) was obtained as a white solid (yield 53%).
  • Synthesis Example 15 (Synthesis of amide derivative 17): The reactor was charged with 1-phenylimidazole (1.44 g, 10 mmol) and tetrahydrofuran (20 mL) as a solvent. Thereafter, this solution was brought to ⁇ 78 ° C. using dry ice, and a hexane solution (6.9 mL, 1.6 M, 11 mmol) of n-butyllithium (n-BuLi) was added dropwise, followed by stirring for 30 minutes.
  • the resulting solution was added by cannula and allowed to react for 12 hours with stirring.
  • the reaction was terminated by adding aqueous ammonium chloride solution.
  • the reaction product contained in the obtained reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • An excess amount of anhydrous sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrate containing a crude product.
  • the obtained compound was directly used in the next reaction.
  • the reactor was charged with the previously obtained compound and dichloromethane (1 mL) as a solvent. Thereafter, trifluoroacetic acid (30 ⁇ L, 0.40 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was reacted for 12 hours while stirring at room temperature.
  • the reaction was terminated by adding aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the reaction product contained in the obtained reaction solution was extracted with chloroform.
  • An excess amount of anhydrous sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrate containing a crude product.
  • -Imidazol-2-yl) pentyl) -4-nitrobenzenesulfonamide was obtained as a white solid (total yield of 2 steps 16%).
  • Analytical data of the obtained amide derivative 17 are shown below.
  • Synthesis Example 16 (Synthesis of amide derivative 19): The prepared tetrahydrofuran solution of lithium diisopropylamide (15 mmol) was accommodated in the reactor. Thereafter, this solution was brought to ⁇ 78 ° C. using dry ice, cyclohexanecarbonitrile (1.8 mL, 15 mmol) was added, and the mixture was reacted for 1 hour with stirring. Then, ethyl 3-bromopropionate (2.1 mL, 16.5 mmol) was added to the mixture at ⁇ 78 ° C., the dry ice bath was removed, the reaction solution was brought to room temperature, and reacted for 12 hours with stirring. The reaction was terminated by adding aqueous ammonium chloride solution.
  • the reaction product contained in the obtained reaction solution was extracted with ethyl acetate. An excess amount of anhydrous sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrate containing a crude product.
  • the obtained compound was directly used in the next reaction. Thereafter, the compound obtained previously and dichloromethane (5 mL) as a solvent were accommodated. The solution was brought to 0 ° C. using ice, and Me (OMe) NH ⁇ HCl (1.2 g, 12 mmol) and AlMe 3 (1M hexane solution, 12 mL, 12.0 mmol) prepared in another container and dichloromethane as a solvent.
  • the reaction product contained in the obtained reaction solution was extracted with ethyl acetate. An excess amount of anhydrous sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrate containing a crude product. The obtained compound was directly used in the next reaction.
  • the reactor was charged with the compound obtained above and dichloromethane (3 mL) as a solvent, to which iodobenzene diacetate (0.11 g, 0.34 mmol) and 2,2,6,6-tetramethyl were added.
  • Piperidine-1-oxyl radical (TEMPO, 4.4 mg, 0.028 mmol) was added in that order, and the mixture was allowed to react at room temperature with stirring until no alcohol was present.
  • the reaction was terminated by adding aqueous sodium thiosulfate solution.
  • the reaction product contained in the obtained reaction solution was extracted with chloroform. An excess amount of anhydrous sodium sulfate was added to the collected organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrate containing a crude product.
  • the analytical data of the obtained amide derivative 19 are shown below.
  • Example 3 Production of nitrogen-containing ring compound by intramolecular oxidative aminocyclization reaction using 1a
  • 1a (26.7 mg, 0.1 mmol)
  • 1a as a starting material
  • 10 mol% tetrabutylammonium iodide (3.7 mg, 0.01 mmol) and the solvent ethyl acetate (5 ml) were added, and then 2 equivalents to 1a (5.5 M-decane solution, manufactured by Aldrich) 36.4 ⁇ L, 0.2 mmol) of tert-butyl hydroperoxide (TBHP) was added. Then, it stirred for 24 hours and reacted.
  • TBHP tert-butyl hydroperoxide
  • Examples 3-2 to 3-6 were carried out in the same manner as in the above Example, except that the above Example was treated as Example 3-1, except for the reaction conditions shown in Table 1 below.
  • Example 4 Production of nitrogen-containing ring compound by intramolecular oxidative aminocyclization reaction using 1b to 11
  • the amide derivative obtained in Example 2 was used as a substrate compound in the form of quaternary ammonium.
  • Tetrabutylammonium iodide (Bu 4 N + I ⁇ ) 20 mol% was used as a salt, and in the same manner as in Example 3-1, a corresponding nitrogen-containing ring compound was produced as shown in the following formula. The yield was measured.
  • the products corresponding to 1b, 1c, 1d, 1e, 5a, 5b, 7, 9, 11 are 2b, 2c, 2d, 2e, 6a, 6b, 8, 10, and 12, respectively.
  • Each reaction time and chemical yield are shown in the following formula.
  • Example 5 Examination of catalytic activity of quaternary ammonium iodide Using the chiral quaternary ammonium iodides (A) to (D) prepared in Example 1 above as catalyst precursors, As shown in Table 2 below, a 5-membered lactam was produced from the amide compound 1b produced in Example 2, and the catalytic activity was examined.
  • Example 6 Examination of reaction solvent Next, a comparative examination of reaction solvents was performed. A 5-membered lactam was produced in the same manner as in Example 5-1, except for the changes shown in Table 3 below, using the solvents shown in Table 3 instead of the reaction solvent CPME in Example 5 above. .
  • the quaternary ammonium iodide the above (A) was used, and as the amide compound, the amide compound 1c in which the protective group of amide was replaced with a 4-methoxyphenyl group and a 3,5-dimethoxyphenyl group was used. .
  • Example 6-1 in Table 3 As compared to Example 5-1 above, the protecting group of amide is more chemically 3,5-dimethoxyphenyl group than 4-methoxyphenyl group. Good results were obtained in both yield and asymmetric yield. As is clear from Example 6-2 in Table 3, when the solvent was toluene, the asymmetric yield was improved. Furthermore, as is clear from Example 6-3, the asymmetric yield was improved to 85% when the temperature was lowered to 0 ° C. As is clear from Examples 6-4 and 6-5, when water was used as a cosolvent, the catalytic activity and the asymmetric yield were improved.
  • Example 7 Preparation of 2-acylpyrrolidin-5-one having a quaternary carbon
  • amide compounds 3a and 3b prepared in Example 2 above (having a methyl group at the ⁇ -position of the ketone)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 6-1 except for the following changes.
  • the amide protecting group may be a tosyl (Ts) group, ie, 4-CH 3 —C 6 H 4 SO 2 , or a mesyl (Ms) group, ie, CH 3 SO, instead of the 3,5-dimethoxyphenyl group. 2 was used, and the reaction was carried out at the solvent types, solvent concentrations, reaction temperatures, and reaction times shown in Table 4 below.
  • the chemical yield and the asymmetric yield are shown in Table 4, respectively.
  • the solvent MTBE represents methyl tert-butyl ether.
  • Example 8 Asymmetric synthesis of acylpyrrolidine The asymmetric oxidative cyclization reaction of amide compound 5 in which the carbonyl group of the amide moiety of ketoamide is on the outside and X is two Hs, except for the following changes: Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 6-2.
  • amide protecting groups 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) groups shown in Table 5, that is, 2-NO 2 -C 6 H 4 SO 2 groups, and easily deprotecting Ts groups, respectively, were used at room temperature. The reaction time shown in Table 5 was used. Toluene (0.01M) was used as the solvent.
  • the chemical and asymmetric yields are also shown in Table 5.
  • Example 9 Production of 2-acylpyrrolidine having quaternary carbon
  • Other reaction conditions were the same as in Example 8-1.
  • the chemical yield and asymmetric yield are shown in Table 6.
  • the obtained 2-acylpyrrolidine can be usefully used as a pharmaceutical intermediate by removing Ts, carbonyl group, and 1-phenylimidazolyl group of the protecting group.
  • Example 11 Production of nitrogen-containing ring compound by intramolecular oxidative aminocyclization reaction using amide compounds 13, 15, 17, and 19
  • Example 5-1 instead of amide compound 1b, the above example was used.
  • Intramolecular oxidative aminocyclization reaction was carried out using amide compounds 13, 15, 17, and 19 synthesized in Synthesis Example 13-16 of 1 as starting materials.
  • the reaction solvent, reaction temperature, and reaction time were as shown in Table 8.
  • Table 8 in the reaction of 13, the ⁇ -lactam derivative 14 was obtained in a good asymmetric yield.
  • the corresponding pyrrolidine derivatives 16 and 18 have good chemistry and poor properties, respectively. Obtained in uniform yield.
  • the corresponding spiropyrrolidine derivative 20 was obtained with a good chemical yield and a high asymmetric yield.
  • Example 12 Derivation of product As shown in the following formula, the imidazolyl group of the product 6b obtained in Example 8-2 was prepared according to a literature method (Evans, et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, vol.129, p10029) and succeeded in conversion to the known compound ester 21 while maintaining optical purity. At that time, the absolute configuration of the product was determined as R.
  • the derived chiral nitrogen heterocyclic compounds can be further converted into useful functional groups such as ketones, carboxylic acids and alcohols.
  • the present invention is useful in fields such as pharmaceuticals, catalysts, and the chemical industry where nitrogen-containing ring compounds are used.

Abstract

含窒素環化合物の製造方法は、一般式（３）（式（３）中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、ＰＧはアミドの保護基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ｎ＝０～２である）で表されるアミド化合物を、下記一般式（５）（式（５）中、Ａｒ1及びＡｒ2は、－３，５－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］2Ｃ6Ｈ3である）で表される第四級アンモニウムヨージド及びｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの存在下に反応させる工程を包含する。

Description

含窒素環化合物の製造方法及び含窒素環化合物
　本発明は、含窒素環化合物、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びラクタム等の四員環から六員環の含窒素環化合物の製造方法に関する。
　アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジン等の含窒素ヘテロ環化合物は、様々な天然物や医薬品、生理活性物質の重要な骨格であるだけでなく、多くの有機合成反応における不斉触媒の鍵骨格であり、その効率的な不斉合成は極めて重要である。これまでに含窒素ヘテロ環化合物の製造方法は、不斉、非不斉を問わず莫大な数の報告がなされている。
　例えば、非特許文献１には、その場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）で調製するｔｅｒｔ－ブチル次亜ヨウ素酸塩を用いる分子内環化アミノ化反応が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　非特許文献２には、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を用いる光学活性アミノ酸誘導体の分子内環化反応が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　非特許文献３には、金触媒を用いる分子内アミノ化反応が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　非特許文献４には、ルテニウム錯体を用いる分子内アリル化反応が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　非特許文献５には、化学量論量の超原子価ヨウ素の存在下、パラジウムを触媒とするピコリンアミドの分子内酸化的アミノ化反応による、アゼチジン、ピロリジン、及びインドリンを合成する方法が記載されている。
　一方、本発明者らは、非特許文献６に示すように、既に、光学活性なビナフチル由来のスピロ型第四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として用い、過酸化水素水又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）からｉｎ　ｓｉｔｕ（その場）で調製されるキラルヨウ素酸塩類触媒を用いて、２－アシルー２，３－ジヒドロベンゾフランの不斉合成に成功している。
Minakata et al.Org.Lett.2006,8,3335. Kawabata et al.J.Am.Chem.Soc.2003,125,13012. Widenhoefer et al.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1405. Kitamura et al.Org.Lett.2012,14,608. Chen et al.J.Am.Chem.Soc.2011,134,3. M.Uyanik,H.Okamoto,T.Yasui,K.Ishihara,Science,2010,328,1376.
　含窒素ヘテロ環化合物の製造方法は、その多くは、例えば、非特許文献３～５に示されるように、高価な金触媒、ルテニウム触媒及びパラジウム触媒等の遷移金属（レアメタル）触媒を用いる不斉反応であった。遷移金属の使用は、経済的観点から不利であるとともに、その希少価値や環境に対する懸念から、使用しないことが望まれていた。
　一方、上記非特許文献１に記載のｔｅｒｔ－ブチル次亜ヨウ素酸塩を用いる製造方法では、三員環から六員環まで適用範囲は広いが、不斉合成は達成されていない。また、非特許文献４及び５に記載の方法においても不斉合成は達成されていない。従って、これらに記載の方法では、光学活性な含窒素環化合物を得ることができなかった。さらに、非特許文献２に記載のカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を用いる製造方法では、原料は入手可能なアミノ酸に限定されており、製造し得る化合物の適用範囲が限られていた。
　本発明は、上記課題を解決し、遷移金属触媒を使用せずに、種々の含窒素環化合物を製造することが可能な方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、既に開発したヨージド塩を触媒前駆体として、そのヨージド塩と共酸化剤とからその場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）で調製されるヨウ素酸塩類触媒を用いることにより、アミド化合物を分子内酸化的環化反応させ、種々の含窒素環化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明の含窒素環化合物の製造方法は、下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
で表される含窒素環化合物の製造方法であって、下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
で表されるアミド化合物を、ヨージド塩及び共酸化剤の存在下に反応させる工程を包含する。
　また、本発明の含窒素環化合物は、例えば、下記一般式（４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
　本発明の含窒素環化合物の製造方法によれば、遷移金属触媒を用いずに、ヨージド塩及び共酸化剤の存在下に、アミド化合物を分子内酸化的環化反応させ、含窒素環化合物を製造することができる。特に、本発明の製造方法によれば、種々の四員環から六員環の含窒素環化合物、即ち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びラクタム、さらには、２－アシルアゼチジン、２－アシルピロリジン、２－アシルピペリジン、及び２－アシルラクタム等を製造することができるという、いまだかつて得られなかった効果を有する。
　また、本発明の含窒素環化合物は、四～六員環の含窒素環化合物として新規化合物であって、医薬品やその中間体、触媒等として有用となり得るばかりでなく、さらには医薬品や触媒等として有用なそれらの類縁体の製造に用いることができる。
　本発明の含窒素環化合物の製造方法において、使用されるアミド化合物は、下記一般式（２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
　ここで、Ａｒとしては、炭素原子のみで環が構成されるアリール基、又は環構造に炭素原子以外の元素を含むヘテロアリール基のいずれであってもよい。アリール基としては、フェニル基の他、複数の環が縮合したナフチル基等であってもよく、複数の環が連なったビフェニル基等であってもよい。このうち特に、アリール基としては、フェニル基が好ましい。
　ヘテロアリール基としては、異原子としてＮ、Ｓ、又はＯが含まれるヘテロアリール基が挙げられる。例えば、ヘテロアリール基としては、置換基を有しない、或は一つかそれ以上の置換基を有するイミダゾール、ベンジイミダゾール、チアゾール、トリアゾール、及びテトラアゾール等が好ましい。このうち特に、下記一般式（６）で示されるイミダゾール環を有するものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ここで、Ｒ1は、水素原子又は一価の炭化水素基である。
　一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基等が挙げられ、特に限定されない。いずれの炭化水素基も置換基を有していてもよい。その置換基としては、アミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基等が挙げられる。なお、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ1としては、アリール基、ヘテロアリール基が、好適に使用される。このうち特に、Ｒ1としては、容易に製造可能である点からフェニル基が好ましい。
　Ｒ2としては、水素原子、アルキル基、又はアリール基が、好適に使用される。アルキル基としては、直鎖状、又は分枝状のアルキル基であって、特に限定されない。例えば、直鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、イコシル基等が挙げられる。分岐アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－プロピルブチル、ｓｅｃ－アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ネオペンチル基、３－ペンチル基、１－ブチルペンチル等が挙げられる。
　ＸがＯの場合、ＰＧとしては、酸化的環化反応において、反応性の高いアミンを保護することが可能な保護基であれば特に限定されない。例えば、３，５－ジフェニルメトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、メシル基（Ｍｓ）、トシル基（Ｔｓ）、ピペリジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ3ＣＯ－）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、エトキシエチル基（ＥＥ）、アセチル基（Ａｃ）、及びピバロイル基（Ｐｉｖ）等が挙げられる。
　このうち、化学収率及び不斉収率が共に高いために、ＰＧとしては、３，５－ジフェニルメトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、メシル基（Ｍｓ）、トシル基（Ｔｓ）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、及びピペリジル基等が挙げられるが、特にメシル基（Ｍｓ）、トシル基（Ｔｓ）、及び２－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）が好ましい。ＸがＯであるアミド化合物である場合（ラクタムの環化反応）には、メシル基（Ｍｓ）、及びトシル基（Ｔｓ）、特にメシル基（Ｍｓ）が好ましい。一方、Ｘが２つのＨであるアミド化合物である場合には、２－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、及びトシル基（Ｔｓ）が好ましい。
　Ｘが２つのＨの場合、ＰＧとしては、窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基を用いる。例えば、メシル基（Ｍｓ）、トシル基（Ｔｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ3ＣＯ－）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、アセチル基（Ａｃ）、及びピバロイル基（Ｐｉｖ）等が挙げられる。
　Ｘは、２つのＨ、又はＯである。即ち、Ｘが２つのＨである場合とは、一般式（２）において、Ｘの２つの結合手に２つのＨがそれぞれ別々に結合していることを示す。Ｘが２つのＨであるアミド化合物を用いた場合には、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジン等の含窒素ヘテロ環化合物が得られ、一方、ＸがＯであるアミド化合物を用いた場合には、四員環、五員環、及び六員環等のラクタム（又はアゼチジンー４－オン、ピロリジンー５－オン、及びピペリジンー６－オン）が得られる。
　ｎは、０～２のうちの任意の整数である。ｎ＝０であると、四員環の含窒素環化合物が得られる。ｎ＝１であると五員環、ｎ＝２であると六員環の含窒素環化合物がそれぞれ得られる。よって、所望の環の大きさに応じて、ｎの数を選択することができる。なお、産業上利用性を考慮すれば、ｎ＝１又はｎ＝２であることが好ましい。
　次に、本発明において用いられるヨージド塩としては、アンモニウムヨージドやホスホニウムヨージド、アルカリ金属ヨージド等が挙げられる。本発明によれば、ヨージド塩として、アキラルなヨージド塩を用いると、得られる化合物はラセミ化合物となる。一方、キラルなヨージド塩を用いれば、光学活性な化合物が得られる。従って、キラルなヨージド塩を用いることにより、光学活性な種々の含窒素環化合物を製造することができる。
　アンモニウムヨージドとしては、テトラアルキルアンモニウムヨージド（テトラアルキルの４つのアルキルは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）、テトラアリールアンモニウムヨージド（テトラアリールの４つのアリールアリールは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）、テトラアリールアルキルアンモニウムヨージド（テトラアリールアルキルの４つのアリールアルキルは、全て同じであってもよいし、２つ又は３つが同じであってもよいし、全て異なっていてもよい）等の他、アルキルとアリールとが混在したり、アルキルとアリールアルキルとが混在したり、アリールとアリールアルキルとが混在したアンモニウムヨージド等が挙げられる。こうしたアンモニウムヨージドとしては、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラへプチルアンモ二ウムヨージド、テトラーｎ－オクチルアンモニウムヨージド、テトラオクタデシルアンモニウムヨージド、エチルトリメチルアンモニウムヨージド、エチルトリプロピルアンモニウムヨージド、トリメチルフェニルアンモニウムヨージド、トリエチルフェニルアンモニウムヨージド、（１，２－ジフェニルプロピル）トリメチルアンモニウムヨージド、トリメチルー（１－フェニルエチル）アンモニウムヨージド、及びベンジルトリエチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。このうち、４つのアルキル基が同じであるテトラアルキルアンモニウムヨージドが好ましい。特に、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムヨージド、及びテトラヘキシルアンモニウムヨージドが好ましく、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージドである。
　或いは、好適に使用できるキラルなアンモニウムヨージドとしては、下記一般式（５）で表されるものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ａｒ1、及びＡｒ2はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアリール基であって、該置換基はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基、ハロゲン原子で置換されシクロアルキル基、若しくはハロゲン原子で置換されたアリール基であってもよく、又は、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基、ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、若しくはハロゲン原子で置換されたアリール基で置換されたアリール基であってもよい。また、２つのビナフチル部における軸不斉の組み合わせは（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）を表す。）
　ここで、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基等が挙げられる。特に活性及び不斉収率が高いことから、フェニル基が好ましい。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等が挙げられる。特に高い活性と不斉収率が得られることから、フッ素原子が好ましい。
　アルキル基としては、直鎖状、又は分枝状のアルキル基であって、特に限定されない。例えば、直鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、イコシル基等が挙げられる。分岐アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基がｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－プロピルブチル、ｓｅｃ－アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ－アミル基、ネオペンチル基、３－ペンチル基、１－ブチルペンチル等が挙げられる。このうち、直鎖状のアルキル基が好ましく、より好ましくは炭素数が１～３の直鎖状アルキル基であって、特にメチル基が好ましい。
　また、アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等が挙げられる。アルキニル基としては、エチニル基、プロパ－２－イン－１－イル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　例えば、Ａｒ1、及びＡｒ2としては、好ましくは、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基を有するフェニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基で置換されたフェニル基を有するフェニル基が挙げられる。特に、触媒活性及び選択性に優れていることから、ハロゲン原子で置換されたアルキル基を有するフェニル基、又はハロゲン原子で置換されたアルキル基で置換されたフェニル基を有するフェニル基が好ましい。
　置換されるハロゲン原子の数は特に限定されないが、例えばハロゲン原子で置換されるアルキル基の場合、アルキル基の全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていることが好ましい。例えば、アルキル基がメチル基である場合、トリフルオロメチル基であることが好ましい。アリール基において置換されるハロゲン原子置換アルキル基の数は特に限定されないが、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個、特に２個である。また、アリール基において置換される、ハロゲン原子置換アルキル基が置換されたアリール基の数は特に限定されないが、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個、特に２個である。
　ここで用いられるハロゲン原子で置換されたアルキル基を有するアリール基としては、例えば、４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4－、３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3－、２，６－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3－、２，４，６－（ＣＦ3）3Ｃ6Ｈ2－、及び２，３，４，５，６－（ＣＦ3）5Ｃ－、等が挙げられる。このうち特に、活性が高く、不斉収率も良好であるため、３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3－が好ましい。
　次に、ここで用いられるハロゲン原子で置換されたアルキル基で置換されたフェニル基を有するフェニル基としては、例えば、３，５－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］2Ｃ6Ｈ3－、３，５－［４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4］2Ｃ6Ｈ3－、３，５－［２，４，６－（ＣＦ3）3Ｃ6Ｈ2］2Ｃ6Ｈ3－、４－［４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4］Ｃ6Ｈ4－、４－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］Ｃ6Ｈ4－、４－［２，４，６－（ＣＦ3）3Ｃ6Ｈ2］Ｃ6Ｈ4－、２，４，６－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］3Ｃ6Ｈ2－、２，４，６－［４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4］3Ｃ6Ｈ2－、及び２，４，６－［２，４，６－（ＣＦ3）3Ｃ6Ｈ2］3Ｃ6Ｈ2－等が挙げられる。このうち、活性が高く、不斉収率も良好であるため、３，５－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］Ｃ6Ｈ3－、４－［４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4］Ｃ6Ｈ4－、及び４－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］Ｃ6Ｈ4－、特に３，５－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］2Ｃ6Ｈ3－が好ましい。
　Ａｒ1及びＡｒ2はそれぞれ異なっていてもよく、又は同じであってもよい。好ましくは、活性及び不斉収率が良好であることから、同じであることが好ましい。
　また、一般式（５）中、２つのビナフチル部における軸不斉の組み合わせは（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）のいずれであってもよい。
　一般式（５）で表されるアンモニウム塩は、キラルな塩であって、アミド化合物を不斉酸化することができるとともに、特に高い触媒活性を有する点で、好ましい。従って、光学活性な含窒素環化合物を製造するために好適である。
　ホスホニウムヨージドについても、アンモニウムヨージドと同様である。ホスホニウムヨージドとしては、テトラフェニルホスホニウムヨージド、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、トリブチルメチルホスホニウムヨージド等が挙げられる。このうち特に、テトラフェニルホスホニウムヨージド、及びメチルトリフェニルホスホニウムヨージドが好ましい。
　アルカリ金属ヨージドとしては、ヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等が挙げられる。特にヨウ化カリウムが、反応性に優れるために好ましい。こうしたアルカリ金属ヨージドを有機溶媒中で用いる場合には、溶解度を高めるために、アルカリ金属イオンを取り込むことが可能なクラウンエーテル等の環状エーテルを併用することが好ましい。例えば、ヨウ化カリウムと１８－クラウンー６とを組み合わせて用いることが好ましい。
　本発明において用いられる共酸化剤としては、有機過酸化物が好ましい。有機過酸化物としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ－アミルヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、エチルベンゼンヒドロペルオキシド、過酢酸、及び過安息香酸等が挙げられる。これらの共酸化剤は、単独で用いてもよいし、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　このうち、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）が好ましい。ＴＢＨＰは、比較的安全、安価であって、副生成物はｔｅｒｔ－ブチルアルコールと水のみである。従って、極めて環境への負荷が軽減される。
　さらに、溶媒としては、特に限定されず、従来公知のいずれの溶媒を用いることができる。例えば、水、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、又はニトリル系溶媒等が挙げられる。好適な溶媒としては、例えば、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、又はｏ－キシレン等が挙げられる。このうち特に、ＸがＯであるアミド化合物の環化反応においては、不斉収率が高いことから、トルエンが好ましい。また、Ｘが２つのＨであるアミド化合物の環化反応においては、活性及び不斉収率が高いことから、エーテル系溶剤、特にメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が好ましい。溶媒としては、これらのいずれかを単独で用いてもよく、２種以上を混合したものであってもよい。特に、水を共溶媒として、他の溶媒と混合した溶媒は、触媒活性及び選択性が向上するために好ましい。共溶媒として混合する水の割合は、水と他の溶媒との容積比で好ましくは１：１０～１０：１、特に１：５である。
　含窒素環化合物の製造方法において、反応温度は、反応速度や不斉収率などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば ０～８０ ℃の範囲で設定することができ、特に 反応速度及びコスト面等から室温～５０ ℃の範囲で設定することが好ましい。
　本発明の含窒素環化合物の製造方法において、反応時間は、反応温度、化学収率などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数時間～数１０時間である。好ましくは、１～５０時間、特に２～３０時間である。
　また、第四級アンモニウムヨージドの使用量は、アミド化合物の種類や反応温度、反応時間等により適宜選択され、特に限定されないが、アミド化合物に対して、１～３０ｍｏｌ％、好ましくは５～２０ｍｏｌ％、特に５～１０ｍｏｌ％である。この範囲よりも少ないと活性に劣り、一方、この範囲よりも多くても反応性が向上せず、不経済である。
　用いる共酸化剤の量は、特に限定されないが、アミド化合物の種類や第四級アンモニウムヨージドの種類等に応じて適宜選択され、特に限定されないが、好ましくはアミド化合物に対して、１．０～５当量、より好ましくは、１～２当量である。
　用いる溶媒の使用量は、特に限定されないが、反応効率等の観点から、例えば、アミド化合物の濃度が、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌ、特に０．０１～０．０２ｍｏｌ／Ｌとなる範囲とすることが好ましい。
　また、反応系の雰囲気は、特に限定されないが、大気圧下に行うことができる。
　本発明の含窒素環化合物の製造方法において、目的とする含窒素環化合物を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、酸化剤等を中和した後抽出及びカラムクロマトグラフィーにより、容易に単離することができる。得られた含窒素環化合物は、必要に応じて、再結晶などで精製することができる。
　以上のようにして製造され得る含窒素環化合物は、下記一般式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）　
　具体的には、得られる含窒素環化合物は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びラクタム、特に、２－アシルアゼチジン、２－アシルピロリジン、２－アシルピペリジン、及び２－アシルラクタム等である。
　好ましい態様において、キラルなヨージド塩を使用した場合に、得られる一般式（１）で表される含窒素環化合物は、光学活性な化合物である。特に好ましい態様において、本発明によって得られる含窒素環化合物は、下記一般式（４）で表される新規な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
　この好ましい態様において、キラルなヨージド塩を使用した場合に、得られる一般式（４）で表される含窒素環化合物は、光学活性な化合物である。
　当該新規化合物は、アミド化合物として、下記一般式（３）で表されるものを用いることにより、好適に製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
尚、上記各式中のＡｒ、Ｒ1、Ｒ2、ＰＧ、Ｘ、及びｎの説明、及び好ましい態様は、上記アミド化合物における説明と同様である。
　本発明の製造方法によれば、ヨージド塩を用い、このヨージド塩と共酸化剤とから、ヨウ素酸塩類触媒をその場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）調製し、この触媒の存在下に出発原料となるアミド化合物を酸化させるとその分子内酸化的環化反応を行うことができる。触媒前駆体であるヨージドのヨウ化物イオンI－（―１価のヨウ素）は、共酸化剤によって、＋１価の次亜ヨウ素酸アニオン（ＩＯ-）に酸化されると推理されている。さらに酸化されると、＋３価の亜ヨウ素酸アニオン（Ｏ＝ＩＯ-）になると推理されている。これらＩＯ-イオン、及びＯ＝ＩＯ-のいずれか、又は両方が触媒種として作用しているものと推測される。
　本発明の好適な製造方法によれば、次式に示すように、室温大気圧下といった温和な条件下に、及び副生成物もｔ－ブチルアルコールと水のみといった環境に優しい反応条件において、所望の四員環から六員環の含窒素環化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［実施例１］　第四級アンモニウムヨージドの製造
　本実施例において用いたキラルな第四級アンモニウムヨージドは、非特許文献６に記載の製造方法に従って製造した。製造した第四級アンモニウムヨージドは、一般式（５）におけるＡｒ1およびＡｒ2がそれぞれともに以下に示すアリール基である。
（Ａ）：Ａｒ＝３，５－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］Ｃ6Ｈ3
（Ｂ）：Ａｒ＝３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3
（Ｃ）：Ａｒ＝４－［４－（ＣＦ3）Ｃ6Ｈ4］Ｃ6Ｈ4
（Ｄ）：Ａｒ＝４－［３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3］Ｃ6Ｈ4
［実施例２］　アミド化合物の製造
　以下の合成例１～１５により、下記の反応式に従って、アミド化合物（１ａ～１ｅ、３ａ、３ｂ、５ａ、５ｂ、７、９、１１、１３、１５、１７、１９）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
合成例１（アミド誘導体１ａの合成）:
　反応器に、５－オキソ－５－フェニルペンタン酸（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，３４０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，２２３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分撹拌した。その後、反応容器を０℃に冷やしてからアニリン（２７８μＬ，３ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま０℃で１２時間撹拌した。固形物をセライトろ過によって除いて、得られた溶液に水を加え、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）に供して、Ｎ－(４－メトキシフェニル)５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタミド（１ａ）を白色固体物として得た（収率９５％）。得られたアミド誘導体（１ａ）は既知化合物であり、分析データは文献値と一致した。
文献：T. Nishio, Helvetica Chim. Acta, 1998, 81, 1207.
合成例２（アミド誘導体１ｂの合成）:
　反応器に、１－フェニルイミダゾ－ル（６９６μＬ, ５．５ｍｍｏｌ）及び溶媒であるテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を収容して溶液とした。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を－７８℃とし、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（３．８ｍＬ、１．６Ｍ、６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、ドライアイスを取り除き、反応系の温度を室温として、このまま１時間攪拌した。その後、この混合物を、再度－７８℃に冷却した。そして、混合物に、グルタル酸無水物（５７１ｍｇ, ５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら－７８℃で反応させた。１０時間後、１Ｎの塩酸水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタン酸（Ｓ１）を白色固体物として得た（収率５５％）。得られたＳ１から、アニリンに代えて、４－メトキシアニリンを用いた以外は、合成例１と同様にして、Ｎ－(４－メトキシフェニル)５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタミド（１ｂ）を白色固体物として得た（収率９０％）。得られたアミド誘導体（１ｂ）の分析データを以下に示す。
１ｂ： TLC, Rf = 0.45 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.11 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H ), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.40-7.51 (m, 5H), 7.98 (brs, 1H).
合成例３（アミド誘導体１ｃの合成）:
　４－メトキシアニリンに代えて、３,５－ジメトキシアニリンを用いた以外は、合成例２と同様にして、Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタミド（１ｃ）を白色固体物として得た（収率９５％）。得られたアミド誘導体（１ｃ）の分析データを以下に示す。
１ｃ： TLC, Rf = 0.25 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (KBr) 3258, 1682, 1666, 1614, 1537, 1449, 1415, 1206, 1155, 1068, 957 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.11 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 6.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 0.9 Hz,1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 3H), 8.16 (brs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.4, 36.4, 38.0, 55.1 (2C), 96.2, 97.7 (2C), 125.6 (2C), 127.2, 128.7, 128.8 (2C), 129.3, 138.0, 139.9, 142.7, 160.7 (2C), 171.0, 190.9; HRMS (FAB+) m/z calcd for C22H24N3O4 (M+H), 394.1767 found 394.1759.
合成例４（アミド誘導体１ｄの合成）:
　４－メトキシアニリンに代えて、ピリジン－４－アミンを用いた以外は、合成例２と同様にして、５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ－(ピリジン－４－イル)ペンタミド（１ｄ）を白色固体物として得た（収率４１％）。得られたアミド誘導体（１ｄ）の分析データを以下に示す。
１ｄ： TLC, Rf = 0.15 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.12 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 5H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.99 (brs, 1H).
合成例５（アミド誘導体１ｅの合成）:
　１－フェニルイミダゾ－ルに代えて、１－メチルイミダゾ－ルを用いた以外は、合成例２と同様にして、Ｎ－(４－メトキシフェニル)－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－オキソペンタミド（１ｅ）を白色固体物として得た（収率６７％）。得られたアミド誘導体（１ｅ）の分析データを以下に示す。
１ｅ： TLC, Rf = 0.35 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.17 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.49(d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.36 (brs, 1H).
合成例６（アミド誘導体３ａの合成）:
　カルボン酸Ｓ１（７７４．８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を含む反応容器を氷バスに入れて０℃に冷やし、ＮａＨ（３１２ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を氷バスから離して、室温にゆっくり暖めながら、１時間撹拌した。得られた反応溶液に、ＭｅＩ（４８６μＬ，７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えて、そのまま１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に供して、４－メチル－５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタン酸メチルエステルを得た。得られたエステルに２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液を室温で加えて、そのまま２時間撹拌してエステルの加水分解を行った。１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を用いて反応を中和した後、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）に供して、４－メチル－５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタン酸（Ｓ３）を白色固体物として得た（収率５４％）。得られたＳ３から、４－メトキシアニリンに代えて、４－メチルベンゼンスルホンアミドを用いた以外は、合成例２と同様にして、４－メチル－５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）Ｎ－トシルペンタミド（３ａ）を白色固体物として得た（収率３３％）。得られたアミド誘導体（３ａ）の分析データを以下に示す。
３ａ： TLC, Rf = 0.45 (hexane-EtOAc = 1:4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
合成例７（アミド誘導体３ｂの合成）:
　４－メチルベンゼンスルホンアミドに代えて、メタンスルホンアミドを用いた以外は、合成例６と同様にして、４－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンタミド（３ｂ）を白色固体物として得た（収率２６％）。得られたアミド誘導体（３ｂ）の分析データを以下に示す。
３ｂ：TLC, Rf = 0.22 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 2953, 1719, 1680, 1499, 1447, 1405, 1337, 1144, 957 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H); HRMS (FAB+) m/z calcd for C16H20N3O4S (M+H) 350.1175, found 350.1174.
合成例８（アミド誘導体５ａの合成）:
　反応器に、２－ピペリドン（５５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と、溶媒であるテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とを収容した。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を－７８℃とし、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（３．４ｍＬ、１．６Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下させつつ添加し、３０分間攪拌した。そして、混合物に、２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＮｓＣｌ，１．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら－７８℃で反応させた。１２時間後、塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に供して、１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン－２－オン（Ｓ５ａ）を白色固体物として得た（収率７０％）。反応器に、１－フェニルイミダゾ－ル（５３２μＬ，４．２ｍｍｏｌ）及び溶媒であるテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を収容して溶液とした。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を－７８℃とし、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（２．９ｍＬ、１．６Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、ドライアイスを取り除き、反応系の温度を室温として、このまま１時間攪拌した。その後、この混合物を、再度－７８℃に冷却した。そして、混合物に、先に得られたＳ５ａ（１．０８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら－７８℃で反応させた。１０時間後、１Ｎの塩酸水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、２－ニトロ－Ｎ－（５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンチル）ベンゼンスルホンアミド（５ａ）を白色固体物として得た（収率３９％）。得られたアミド誘導体（５ａ）の分析データを以下に示す。
５ａ：TLC, Rf = 0.39 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 3343, 2936, 1685, 1541, 1408, 1340, 1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54-1.63 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 6.4, 13.1 Hz, 2H), 5.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J =0.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7, 28.9, 38.1, 43.4, 125.3, 125.8 (2C), 127.1, 128.8, 128.9 (2C), 129.5, 131.0, 132.7, 133.4, 133.7, 138.2, 142.6, 147.9, 190.5; HRMS (FAB+) m/z calcd for C20H21N4O5S (M+H) 429.1232, found 429.1235.
合成例９（アミド誘導体５ｂの合成）:
　２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリドに代えて、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリドを用いた以外は、合成例８と同様にして、４－メチル－Ｎ－（５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｂ）を白色固体物として得た（収率１６％）。得られたアミド誘導体（５ｂ）の分析データを以下に示す。
５ｂ：TLC, Rf = 0.47 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 3270, 2915, 1685, 1494, 1407, 1329, 1158, 1093 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.49-1.57 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.44-7.51 (m,3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21.0, 21.5, 28.6, 38.1, 42.5, 125.8 (2C), 127.1 (2C), 127.1, 128.8, 129.0 (2C), 129.5, 130.0 (2C), 137.0, 138.2, 142.6, 143.2, 190.8; HRMS (FAB+) m/z calcd for C21H24N3O3S (M+H) 398.1538, found 398.1539.
合成例１０（アミド誘導体７の合成）:
　予め調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ，約６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を含む反応容器を、ドライアイスを用いて－７８℃に冷やし、Ｓ５ｂ（５ｍｍｏｌ，１．２７ｇ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，８７０μＬ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら－７８℃で反応させた。３０分後、ＭｅＩ（３１１μＬ，５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えて、そのまま１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウムの水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に供して、３－メチル－１－トシルピペリジン－２－オン（Ｓ７）を白色固体物として得た（収率４３％）。得られたＳ７から、合成例８と同様にして、４－メチル－Ｎ－（４－メチル５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンチル）ベンゼンスルホンアミド（７）を白色固体物として得た（収率２１％）。得られたアミド誘導体（７）の分析データを以下に示す。
７：TLC, Rf = 0.45 (hexane-EtOAc = 1:2); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.04 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 15.0, 21.4, 26.0, 30.2, 39.6, 41.7, 125.7 (2C), 126.9 (2C), 127.1, 128.7, 128.9 (2C), 129.3, 129.5 (2C), 137.2, 138.1, 141.8, 142.9, 194.0; HRMS(FAB+) m/z calcd for C22H26N3O3S (M+H) 412.1695, found 412.1690.
合成例１１（アミド誘導体９の合成）:
　２－ピペリドンに代えて、ピロリジン－２－オンを用いた以外は、合成例８と同様にして、２－ニトロ－Ｎ－（４－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ブチル）ベンゼンスルホンアミド（９）を白色固体物として得た（収率３９％）。得られたアミド誘導体（９）の分析データを以下に示す。
９： TLC, Rf = 0.36 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (KBr) 3258, 1686, 1537, 1408, 1365,1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.91 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13-3.23 (m, 4H), 5.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24.2, 35.7, 42.9, 125.2, 125.7 (2C), 127.2, 128.7, 128.9 (2C), 129.6, 130.8, 132.6, 133.4, 133.7, 138.0, 142.6, 147.9, 190.3; HRMS (FAB+) m/zcalcd for C19H19N4O5S (M+H) 415.1076, found 415.1079.
合成例１２（アミド誘導体１１の合成）:
　２－ピペリドンに代えて、アゼパン－２－オンを用いた以外は、合成例８と同様にして、２－ニトロ－Ｎ－（６－オキソ－６－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（１１）を白色固体物として得た（収率６％）。得られたアミド誘導体（１１）の分析データを以下に示す。
１１： TLC, Rf = 0.42 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 2936, 1684, 1541, 1508, 1407, 1338, 1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30-1.40 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 2H),7.81-7.85 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H); HRMS (FAB+) m/z calcd for C21H23N4O5S (M+H) 443.1389, found 443.1391.
合成例１３（アミド誘導体１３の合成）：
　グルタル酸無水物に代えて、コハク酸無水物を用いた以外は、合成例３と同様にして、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－４－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ブタンアミド（１３）を白色固体物として得た（収率２１％）。得られたアミド誘導体１３の分析データを以下に示す。
１３: TLC, Rf = 0.38 (hexane-EtOAc = 1: 4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.20 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.19 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.60 (brs, 1H).
合成例１４（アミド誘導体１５の合成）：
　２－ピペリドンに代えて、３－アリル－２－ピペリドンを、２－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）に代えて、４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（４－ＮｓＣｌ）を用いた以外は、合成例８と同様にして、３－アリル－１－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン－２－オン（Ｓ１５）を白色固体として得た（収率５３％）。また、Ｓ５ａに代えて、５１５を用いて、合成例８と同様にして、４－ニトロ－Ｎ－（４－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）ヘプタ－６－エン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５）を白色固体物として得た（収率３８％）。得られたアミド誘導体１５の分析データを以下に示す。
１５: TLC, Rf = 0.44 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.42-1.50 (m, 1H), 1.51-1.69 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.62-5.74 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
合成例１５（アミド誘導体１７の合成）：
　反応器に、１－フェニルイミダゾール（１．４４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と溶媒であるテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とを収容した。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を－７８℃とし、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（６．９ｍＬ、１．６Ｍ、１１ｍｍｏｌ）を滴下させつつ添加し、３０分間攪拌した。そして、混合物に、エチルブロモアセテート（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら－７８℃で反応させた。１時間後、塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた化合物は次の反応にそのまま用いた。その後、氷を用いてこの溶液を０℃とし、ＮａＣＮ（０．６６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷バスを外し、室温で反応させた。１８時間後、再び氷を用いて反応液を０℃とし、濃塩酸（１ｍＬ）を滴下させつつ添加し、１５分撹拌した。得られた反応液に含まれる反応生成物をクロロホルムで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に供して、３－オキソ－３－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンニトリル（Ｓ１７）を得た（２ステップの総収率４１％）。
　反応器に、ＮａＨ（３３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（１ｍＬ）とを収容した。その後、氷を用いてこの溶液を０℃とし、先に得られたＳ１７（０．１７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（１ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら３０分間反応させた。そして、混合物に、Ｎ－（３－ブロモプロピル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルラルボモイル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（３４６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（１ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら１２時間反応させた。塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた化合物は次の反応にそのまま用いた。反応器に、先に得られた化合物と溶媒であるジクロロメタン（１ｍＬ）とを収容した。その後、反応液にトリフルオロ酢酸（３０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌しながら１２時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物をクロロホルムで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に供して、Ｎ－（４－シアの－５－オキソ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ペンチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（２ステップの総収率１６％）。得られたアミド誘導体１７の分析データを以下に示す。
１７： TLC, Rf = 0.15 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.73-1.94 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 7.1, 9.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
合成例１６（アミド誘導体１９の合成）：
　反応器に、調製したリチウムジイソプロピルアミド（１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を収容した。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を－７８℃とし、シクロヘキサンカルボニトリル（１．８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら１時間反応させた。そして、混合物に、３-ブロモプロピオン酸エチル（２．１ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、ドライアイスバスを外して反応液を室温とし、攪拌しながら１２時間反応させた。塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた化合物は次の反応にそのまま用いた。その後、先に得た化合物と溶媒であるジクロロメタン（５ｍＬ）とを収容した。氷を用いて、この溶液を０℃とし、別の容器で調製したＭｅ（ＯＭｅ）ＮＨ・ＨＣｌ（１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＡｌＭｅ3（１Ｍヘキサン溶液，１２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）と溶媒としてジクロロメタン（１０ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら室温で８時間反応させた。塩酸（１Ｍ）を加えることにより、反応を終了した。固形物は、セライトろ過により除き、得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた化合物は次の反応にそのまま用いた。その後、グルタル酸無水物に代えて、先に得た化合物を用いた以外は、合成例２と同様にして、１－（３－オキソ－３－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（Ｓ１９）を白色固体物として得た（３ステップの収率８％）。
　その後、反応器に、ＬｉＡｌＨ4（０．７６ｇ，２ｍｍｏｌ）と溶媒であるジエチルエーテル（５ｍＬ）とを窒素雰囲気下で収容した。氷を用いて、この溶液を０℃とし、先に得た化合物（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより滴下させつつ添加し、氷バスを外し、室温で攪拌しながら反応させた。３時間後、水をゆっくり加えることにより、反応を終了した。固形物は、セライトろ過により除き、得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた固体は次の反応にそのまま用いた。反応器に、先に得た化合物と溶媒であるアセトニトリル（５ｍＬ）とを収容し、そこに、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４－ＮｓＣｌ，０．２２ｇ，１ｍｍｏｌ）をその順で添加し、撹拌しながら室温で８時間反応させた。塩酸（１Ｍ）を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。得られた化合物は次の反応にそのまま用いた。反応器に、先に得た化合物と溶媒であるジクロロメタン（３ｍＬ）とを収容し、そこに、ヨードベンゼンジアセテート（０．１１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ，４．４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をその順で添加し、アルコールがなくなるまで撹拌しながら室温で反応させた。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物をクロロホルムで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に供して、４－ニトロ－Ｎ－（（１－（３－オキソ－３－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）シクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（３ステップの総収率６％）。得られたアミド誘導体１９の分析データを以下に示す。
１９: TLC, Rf = 0.41 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23-1.47 (m, 10H), 1.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
［実施例３］１ａを用いた分子内酸化的アミノ環化反応による含窒素環化合物の製造
　反応容器において、室温下、出発原料である１ａ（２６.７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、１ａに対して１０ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムヨージド（３．７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、及び溶媒である酢酸エチル（５ｍｌ）を添加し、次いで、１ａに対して２当量（５．５Ｍ－デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）を添加した。その後、２４時間攪拌し、反応を行った。反応終了後、反応容器に飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3）水溶液（５ｍＬ）を加えて、反応生成物を含む反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に供して、下記式（２a）で表される５－ベンゾイル－１－フェニルピロリジン－２－オンを白色固体物として得た。得られた生成物（２ａ）の分析データを以下に示す。
２ａ：TLC, Rf = 0.48 (hexane-EtOAc = 1:4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.11-2.19 (m, 1H), 2.58-2.77 (m, 3H), 5.69-5.76 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
　また、上記実施例を実施例３－１として、下記表１に示す反応条件を除き、上記実施例と同様にして、実施例３－２～３－６を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
［実施例４］１ｂ～１１を用いた分子内酸化的アミノ環化反応による含窒素環化合物の製造
　以下の実施例において、基質化合物として、実施例２により得られたアミド誘導体を、４級アンモニウム塩として、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ4Ｎ+Ｉ-）２０ｍｏｌ％をそれぞれ用い、上記実施例３－１と同様にして、下記式に示すように、対応する含窒素環化合物を製造し、収率を測定した。尚、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、５ａ、５ｂ、７、９、１１に対応する生成物は、それぞれ２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、６ａ、６ｂ、８、１０、及び１２である。それぞれの反応時間、並びに、化学収率を下記式に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　以下に、得られた生成物の分析データを以下に示す。
２ｂ： 白色固体. TLC, Rf = 0.38 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.11-2.22 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.06-6.11 (m, 1H), 6.83 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H).
２ｃ： 白色固体. TLC, Rf = 0.25 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 3006, 2962, 1699, 1598, 1406, 1284, 1208, 1155, 1070 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.12-2.21(m, 1H), 2.51-2.74 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 6.12-6.17 (m, 1H), 6.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H),7.38-7.46 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23.1, 31.1, 55.3 (2C), 63.5, 97.3, 99.6, 125.5 (2C), 128.0, 128.9, 129.0 (2C), 130.4, 137.4, 140.1, 140.8, 160.7(2C), 174.7, 187.7; HRMS (FAB+) m/z calcd for C22H22N3O4 (M+H) 392.1610, found 392.1606.
２ｄ：白色固体. TLC, Rf = 0.2 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.16-2.26 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 3H), 6.19-6.24 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
２e：白色固体. TLC, Rf = 0.28 (hexane-EtOAc = 1:8); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09-2.19 (m, 1H), 2.53-2.71 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.04-6.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
６ａ：白色固体. TLC, Rf = 0.39 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 1698, 1543, 1406, 1366, 1350, 1163 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.90-2.03 (m, 2H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 6.2, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H); HRMS (FAB+) m/z calcd for C20H119N4O5S (M+H) 427.1076, found 429.1079.
６ｂ：白色固体. TLC, Rf = 0.56 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 1699, 1493, 1407, 1344, 1158, 1096 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.74 (m, 1H), 1.85-1.96(m, 1H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 7.3Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 5.54 (dd, J = 4.6, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.28-7.37 (m, 5H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21.5, 24.7, 31.4, 48.9, 62.5, 125.7 (2C), 127.3, 127.5 (2C), 128.7, 129.0(2C), 129.6 (2C), 130.0, 135.1, 137.9, 141.4, 143.3, 188.3 ; HRMS (FAB+) m/z calcd for C21H22N3O3S (M+H) 396.1382, found 396.1380.
８：白色固体. TLC, Rf = 0.61 (hexane-EtOAc = 1:2); IR (CHCl3) 2953, 1687, 1495, 1400, 1335, 1152, 1093 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.68 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 3.2, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21.4, 23.6, 24.3, 39.9, 49.0, 73.0, 125.5 (2C), 125.8, 127.1 (2C), 128.3, 128.6, 129.0 (2C), 129.3 (2C), 138.0, 138.7, 141.1,142.7, 191.3; HRMS (FAB+) m/z calcd for C22H24N3O3S (M+H) 410.1538, found 410.1527.
１０：白色固体. TLC, Rf = 0.42 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 1698, 1543, 1406, 1369, 1336, 1164 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.37-2.46 (m, 1H), 2.74 (dt,J = 4.6, 9.6, 11.2 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8, 16.5 Hz, 1H),6.13 (dd, J = 7.8, 9.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 3H), 8.07-8.12 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21.0, 49.4, 66.4, 124,0, 125.8 (2C), 127.5, 128.9, 129.0 (2C), 130.3, 131.2, 132.0, 133.1, 133.3, 137.5, 140.1, 148.2, 184.8; HRMS (FAB+) m/z calcd for C19H17N4O5S (M+H) 413.0920, found 413.0923.
１２：白色固体. TLC, Rf = 0.53 (hexane-EtOAc = 1:2); IR (CHCl3) 2948, 1692, 1542, 1344, 1161, 901 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21-1.39 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.31 (m,3H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.59-7.67 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 1H); HRMS (FAB+) m/z calcd for C21H21N4O5S (M+H) 441.1232, found 441.1236.
［実施例５］　第四級アンモニウムヨージドの触媒活性の検討
　上記実施例１で製造された（Ａ）～（Ｄ）のキラルな第四級アンモニウムヨージドをそれぞれ触媒前駆体として用い、上記実施例２で製造されたアミド化合物１ｂから、下記表２に示されるように、五員環のラクタムの製造を行い、その触媒活性について調べた。
　出発原料となるアミド化合物としては、表２に示される１ｂを用いた。アミドの保護基としては４－メトキシフェニル基を用いた。
　反応容器において、室温下、出発原料である１ｂ（３６.３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、１ｂに対して１０ｍｏｌ％の第四級アンモニウムヨージド（１７ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、及び溶媒であるシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（５ｍｌ）を添加し、次いで、１ｂに対して２当量（５．５Ｍ－デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）を添加した。その後、下記表に示す反応時間攪拌し、反応を行った。反応終了後、反応容器に飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3）水溶液（５ｍＬ）を加えて、反応生成物を含む反応液を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を水及びＮａＣｌ水溶液により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に供して、下記式（２ｂ）で表される１－メトキシ－５－（１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン（白色固体物）を得た。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：０.４ｍＬ／分、ｔ1＝３２分、ｔ2＝３９分）によるエナンチオ選択率を調べた。用いた第四級アンモニウムヨージド、反応時間、並びに、化学収率及び不斉収率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　表２から明らかなように、反応時間１５～２５時間において、いずれの第四級アンモニウムヨージドを用いても五員環のラクタムを高い化学収率及び不斉収率で得ることができることが分かった。特に、第四級アンモニウムヨージドが上記（Ａ）である場合に、触媒活性及び選択性に優れていた。
　また、化合物１ｂにおいて、ケトンの隣接基として、１－フェニルイミダゾリニル基が好適であることが分かった。
［実施例６］　反応溶媒の検討
　次に、反応溶媒の比較検討を行った。上記実施例５の反応溶媒ＣＰＭＥに換えて、それぞれ表３に示す溶媒を用いて、下記表３に示す変更点を除き、実施例５－１と同様に五員環のラクタムの製造を行った。尚、第四級アンモニウムヨージドとしては上記（Ａ）を用い、アミド化合物としては、アミドの保護基を４－メトキシフェニル基に換えて３，５－ジメトキシフェニル基としたアミド化合物１ｃを用いた。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（1／１０）、流速：０.４ｍＬ／分、ｔ1＝２２分、ｔ2＝３７分）によるエナンチオ選択率を調べた。溶媒の種類、溶媒濃度、反応温度、及び反応時間、並びに化学収率及び不斉収率を表３に示す。尚、表中の溶媒濃度Mは酢酸エチルの体積あたりの基質のモル数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　表３の実施例６－１から明らかなように、上記実施例５－１と比較すると、アミドの保護基としては、４－メトキシフェニル基よりも３，５－ジメトキシフェニル基である方が化学収率及び不斉収率共に良好な結果が得られた。表３の実施例６－２から明らかなように、溶媒をトルエンとした場合には、不斉収率が向上した。さらに、実施例６－３から明らかなように、０℃と低温にした場合には不斉収率が８５％と向上した。また、実施例６－４及び６－５から明らかなように、水を共溶媒として用いると、触媒活性及び不斉収率に向上が見られた。従って、一般式（３）におけるXがOであるアミド化合物の環化反応（ラクタムの製造）において、エーテル系溶剤よりもトルエンが不斉収率の観点から溶剤として適していることが分かった。また、水を共溶媒することで、化学収率及び不斉収率を向上できることが分かった。
［実施例７］　四級炭素を有する２－アシルピロリジン－５－オンの製造
　アミド化合物１ｃに換えて、上記実施例２で製造されたアミド化合物３ａ及び３ｂ（ケトンのα位にメチル基を有するアミド化合物）を用いて、下記の変更点を除いて上記実施例６－１と同様にして、反応を行った。アミドの保護基としては、３，５－ジメトキシフェニル基に換えて、トシル（Ｔｓ）基、即ち、４－ＣＨ3－Ｃ6Ｈ4ＳＯ2、又はメシル（Ｍｓ）基、即ち、ＣＨ3ＳＯ2を用い、それぞれ下記表４に示す溶媒の種類、溶媒濃度、反応温度、及び反応時間で反応を行った。化学収率及び不斉収率を表４にそれぞれ示す。尚、表４中、溶媒ＭＴＢＥはメチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　表４から明らかなように、アミドの保護基として、Ｔｓ基及びＭｓ基を用いたものは、良好な化学収率及び不斉収率でラクタムを得ることができた。特に、Ｍｓ基は、化学収率及び不斉収率においてより向上した。従って、一般式（３）におけるXがOであるアミド化合物の不斉酸化的環化反応（ラクタムの製造）においては、アミドの保護基がＴｓ基及びＭｓ基である場合に良好な結果が得られることが分かった。
　得られた化合物４の分析データを以下に示す。
４ａ：白色固体. TLC, Rf = 0.58 (hexane-EtOAc = 1:4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.84 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H). ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝３１分、ｔ2＝３５分）によるエナンチオ選択率は３６％ｅｅであった。
４ｂ：白色固体. TLC, Rf = 0.42 (hexane-EtOAc = 1:4); IR (CHCl3) 1700, 1639, 1396, 1306, 1146 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.90 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.01-3.11 (1H), 3.07 (s, 3H), 3.28-3.36 (m. 2H), 7.22 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H),7.30-7.32 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24.3, 30.2, 33.8, 42.4, 92.2, 125.7 (2C), 127.4, 129.1, 129.2 (2C), 130.1, 137.8, 139.3, 180.5, 186.1; HRMS (FAB+) m/z calcd for C16H18N3O4S (M+H) 348.1018, found 348.1015.ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３及びＩＡの２本」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：０．８ｍＬ／分、ｔ1＝６５分、ｔ2＝６９分）によるエナンチオ選択率は５２％ｅｅであった。
［実施例８］　アシルピロリジンの不斉合成
　ケトアミドのアミド部位のカルボニル基が外側にあって、Ｘが２つのＨであるアミド化合物５の不斉酸化的環化反応を、下記の変更点を除いて上記実施例６－２と同様にして、反応を行った。アミドの保護基として、それぞれ表５に示す２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、即ち、２－ＮＯ2－Ｃ6Ｈ4ＳＯ2基、及び脱保護が容易なＴｓ基を用い、室温にてそれぞれ表５に示す反応時間で行った。溶媒はトルエン（０．０１Ｍ）を使用した。化学及び不斉収率を同じく表５に示す。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝２４分、ｔ2＝５０分）による６aエナンチオ選択率は９２％ｅｅであった。また、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝１７分、ｔ2＝１９分）による６ｂのエナンチオ選択率は９３％ｅｅであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表５から明らかなように、保護基がＮｓ基及びＴｓ基である場合は共に、極めて高い化学収率及び不斉収率でピロリジンを得ることができた。従って、一般式（３）におけるＸが２つのＨであるアミド化合物の不斉酸化的環化反応においては、アミドの保護基がＮｓ基及びＴｓ基である場合に良好な結果が得られることが分かった。
［実施例９］　四級炭素を有する２－アシルピロリジンの製造
　ケトンのα－位にメチル基を有するアミド化合物７の不斉酸化的環化反応を、表６に示す種々の溶媒において、表６に示す反応温度及び反応時間でそれぞれ行った。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝２２分、ｔ2＝３５分）によるエナンチオ選択率を調べた。尚、他の反応条件は、上記実施例８－１と同様にした。化学収率及び不斉収率を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　表６に示すように、実施例９－３及び９－４のエーテル系溶剤において、高い化学収率及び不斉収率を得ることができた。特に実施例９－４のメチルｔ－ブチルエーテルを溶媒とした場合には、化学収率及び不斉収率が共に９０％を超える優れた結果であった。従って、一般式（３）におけるＸが２つのＨであるアミド化合物の不斉酸化的環化反応においては、エーテル系溶剤、特にメチルｔ－ブチルエーテルを用いた場合に、化学収率及び不斉収率共に優れていることが分かった。
　尚、得られた２－アシルピロリジンは、保護基のＴｓ、カルボニル基、及び１－フェニルイミダゾリル基を外し、医薬中間体として、有用に用いることができる。
［実施例１０］　２－アシルアゼチジン、２－アシルピペリジンの製造
　上記実施例９－１と同様に、異なる環サイズの含窒素ヘテロ環化合物の製造を行った。尚、反応時間、基質としてのアミド化合物９、１１、及びその結果を表７に示す。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝１８分、ｔ2＝２３分）による化合物１０のエナンチオ選択率は７９％ｅｅであった。 また、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ－３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ1＝２０分、ｔ2＝２６分）による化合物１２エナンチオ選択率は３７％ｅｅであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　表７から明らかなように、四員環の２－アシルアゼチジン１０が高い化学収率及び不斉収率で得られた。また、六員環の２－アシルピペリジン１２も得ることができた。
［実施例１１］アミド化合物１３，１５，１７，１９を用いた分子内酸化的アミノ環化反応による含窒素環化合物の製造
　上記実施例５－１において、アミド化合物１ｂに代えて、上記実施例１の合成例１３～１６で合成したアミド化合物１３，１５，１７，及び１９を出発原料として分子内酸化的アミノ環化反応を行った。但し、反応溶媒、反応温度及び反応時間は、表８に示すとおりとした。表８から分かるように、１３の反応では、β－ラクタム誘導体１４が良好な不斉収率で得られた。また、窒素原子の保護基が４-ニトロベンゼンスルホニル基でありケトンのα位にアリル基やシアノ基を有するアミド化合物１５と１７の反応では、対応するピロリジン誘導体１６と１８がそれぞれ良好な化学及び不斉収率で得られた。また、シクロヘキシル基を有するアミド化合物１９の反応では、対応するスピロピロリジン誘導体２０が良好な化学収率と高い不斉収率で得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　以下に、生成物の分析データを示す。
１４: 白色固体. TLC, Rf = 0.52 (hexane-EtOAc = 1:4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.06 (dd, J = 2.8, 15.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.4, 15.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 5.84 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.32 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H). HPLC測定（キラルカラム：「DAICEL CHIRALPAK IA-3」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１．０mL／分、t1=３４分、t2=４５分）によるβ－ラクタム１４のエナンチオ選択率は７９％eeであった。
１６: 黄白色固体. TLC, Rf = 0.67 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.93-2.05 (m, 2H), 2.22 (ddd, J = 5.0, 7.3, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 8.7, 12.8 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 6.0, 14.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 8.7, 14.6 Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.07-5.18 (m, 2H), 5.62-5.73 (m, 1H), 7.13 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H). HPLC測定（キラルカラム：「DAICEL CHIRALPAK IA-3」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１．０mL／分、t1=１３分、t2=１５分）によるピロリジン誘導体１６のエナンチオ選択率は６１％eeであった。
１８:白色固体. TLC, Rf = 0.27 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09-2.18 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.49 (dt, J = 3.7, 8.3 Hz, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H). HPLC測定（キラルカラム：「DAICEL CHIRALPAK AS-H」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１．０mL／分、t1=４５分、t2=５３分）によるピロリジン誘導体１８のエナンチオ選択率は６４％eeであった。
２０: 白色固体. TLC, Rf = 0.37 (hexane-EtOAc = 2:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02-1.20 (m, 2H), 1.22-1.48 (m, 8H), 1.74 (dd, J = 9.2, 12.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 7.8, 12.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H). HPLC測定（キラルカラム：「DAICEL CHIRALPAK IA-3」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１．０mL／分、t1=２４分、t2=４１分）によるスピロピロリジン誘導体２０のエナンチオ選択率は９４％eeであった。
［実施例１２］生成物の誘導
　下記式に示すように、実施例８－２で得られた生成物６ｂのイミダゾリル基は文献法（Evans, et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, vol.129, p10029）に従って、既知化合物のエステル２１へと光学純度を保持したまま変換することに成功した。その際に、生成物の絶対立体配置をＲと決定した。誘導したキラル窒素へテロ環化合物はさらに、ケトンやカルボン酸、アルコール等の有用官能基への変換が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　以下に、化合物２１の分析データを示す。
２１: 白色固体. TLC, Rf = 0.56 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 4.3, 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H). ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ-３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（４／１）、流速：１．０ｍＬ／分、ｔ1＝１７分、ｔ2＝１９分）による２１のエナンチオ選択率は９３％ｅｅであった。
　以下には様々な天然物や生理活性物質を示すが、これらの化合物は本発明によって合成可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　本出願は、２０１２年２月１６日に出願された日本国特許出願第２０１２－３１２２４号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。
本発明は、含窒素環化合物が使用される、医薬品、触媒、及び化学産業等の分野において有用である。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
    で表される含窒素環化合物の製造方法であって、下記一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒ2は素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
    で表されるアミド化合物を、ヨージド塩及び共酸化剤の存在下に反応させる工程を包含する、含窒素環化合物の製造方法。
  2. 　上記アミド化合物が、下記一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
    で表され、上記得られる含窒素環化合物が、下記一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
    で表される、請求項１記載の含窒素環化合物の製造方法。
  3. 　前記ヨージド塩が、アンモニウムヨージド、ホスホニウムヨージド、及びアルカリ金属ヨージドからなる群から選ばれた一種以上である、請求項１又は２記載の含窒素環化合物の製造方法。
  4. 　前記ヨージド塩が、キラルなヨージド塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の含窒素環化合物の製造方法。
  5. 　前記ヨージド塩が、下記一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ａｒ1、及びＡｒ2はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいアリール基であって、該置換基はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基、ハロゲン原子で置換されシクロアルキル基、若しくはハロゲン原子で置換されたアリール基であってもよく、又は、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルケニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキニル基、ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、若しくはハロゲン原子で置換されたアリール基で置換されたアリール基であってもよい。また、２つのビナフチル部における軸不斉の組み合わせは（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）を表す。）
    で表される第四級アンモニウムヨージドである、請求項４記載の含窒素環化合物の製造方法。
  6. 前記ＰＧがメシル基、トシル基、又は２－ニトロベンゼンスルホニル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の含窒素環化合物の製造方法。
  7. 　前記共酸化剤が有機過酸化物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の含窒素環化合物の製造方法。
  8. 　前記共酸化剤がｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドである、請求項７に記載の含窒素環化合物の製造方法。
  9. 　下記一般式（４）で表される、含窒素環化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一価の炭化水素基であり、Ｘは２つのＨ、又はＯであり、ＰＧはＸが２つのＨの場合には窒素原子に結合するスルホニル基又はカルボニル基を持つ保護基、ＸがＯの場合には窒素原子の保護基であり、ｎ＝０～２である）
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