JP6429016B2 - トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イネ用、トウモロコシ用、ムギ用、ビート用、大豆用選択性除草剤として有用なトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法、及びその中間体として有用であるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物及びその製造方法に関するものである。
ある種のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物は、除草活性を有することが知られており（例えば、特許文献１〜特許文献２参照）、トリフルオロメタンスルホンアニリドの製造法に関してもいくつか知られている（例えば、特許文献１〜特許文献６参照）。一方、トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造法に関してもいくつか知られている（例えば、特許文献３、非特許文献１〜非特許文献２参照）。
テトラヘドロン １９９９年, ５５巻, ７２４３頁
ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ ２００５年, １２１巻, ３８号, １３１１２頁
トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造法に関しては、特許文献１、特許文献２、特許文献５及び特許文献６では、トリフルオロメタンスルホニル化剤による製造法が開示されているが、高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド等をトリフルオロメタンスルホニル化剤とする製造法しか開示されていない。また、特許文献３には、モノペルオキシフタル酸マグネシウムやｍ−クロロ過安息香酸を酸化剤として使用し、ある種のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物から対応するトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物を製造することが記載されているが、本発明に係るトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物に関しては、何ら開示が無い。
また、トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造法に関しては、非特許文献１、非特許文献２に記載されているが、出発原料であるアニリン化合物１当量に対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを２当量使用しており、出発原料であるアニリン化合物に対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを大過剰使用している例しか知られておらず、本発明に係るトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物に関しては、何ら開示が無い。
また、トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造法に関しては、非特許文献１、非特許文献２に記載されているが、出発原料であるアニリン化合物１当量に対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを２当量使用しており、出発原料であるアニリン化合物に対してトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを大過剰使用している例しか知られておらず、本発明に係るトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物に関しては、何ら開示が無い。
本願発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の工業的な製造中間体として有利なトリフルオロメタンスルフィニル化合物及びトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物に関する工業的に有用な製造方法を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔１９〕の記載中の特許請求の範囲に記載した発明に関するものである。
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔１９〕の記載中の特許請求の範囲に記載した発明に関するものである。
〔１〕
式（１）：
［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す。］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物を、酸化剤と反応させて、式(２)：
［式中、Ａ、Ｒ１及びＱは前記と同じ意味を表す］で表されるトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物を製造することを特徴とするトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
式（１）：
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す。］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物を、酸化剤と反応させて、式(２)：
〔２〕
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔３〕
酸化剤が、過酸、ヨウ素過酸化物及びヒドロペルオキシドからなる群から選ばれる１種である、上記〔１〕又は〔２〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔４〕
酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ヨウ素酸ナトリウム及び過酸化水素水からなる群から選ばれる１種である、上記〔３〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔５〕
酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムであり、３塩化ルテニウムの存在下で反応を行う、上記〔４〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔６〕
酸化剤が過酸化水素水であり、タングステン酸ナトリウム及び／又は相間移動触媒の存在下で反応を行う、上記〔４〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔７〕
相間移動触媒が４級アンモニウム塩である、上記〔６〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
酸化剤が、過酸、ヨウ素過酸化物及びヒドロペルオキシドからなる群から選ばれる１種である、上記〔１〕又は〔２〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔４〕
酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ヨウ素酸ナトリウム及び過酸化水素水からなる群から選ばれる１種である、上記〔３〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔５〕
酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムであり、３塩化ルテニウムの存在下で反応を行う、上記〔４〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔６〕
酸化剤が過酸化水素水であり、タングステン酸ナトリウム及び／又は相間移動触媒の存在下で反応を行う、上記〔４〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔７〕
相間移動触媒が４級アンモニウム塩である、上記〔６〕に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
〔８〕
式（３）：
［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す］で表されるアミン化合物を、式（４）：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］で表される化合物と反応させて、式（１）：
［式中、Ａ、Ｒ１及びＱは、前記と同じ意味を表す］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物を製造することを特徴とするトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
式（３）：
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す］で表されるアミン化合物を、式（４）：
〔９〕
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔８〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔８〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１０〕
塩基の存在下で反応を行う、上記〔８〕又は〔９〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１１〕
式（５）：
［式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す。］で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させて式（４）で表される化合物を製造し、製造した式（４）で表される化合物を用いる、上記〔８〕、〔９〕又は〔１０〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１２〕
式（５）で表される化合物とハロゲン化剤との反応を、塩基の存在下で行う、上記〔１１〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１３〕
ハロゲン化剤が塩化チオニルである、上記〔１１〕又は〔１２〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
塩基の存在下で反応を行う、上記〔８〕又は〔９〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１１〕
式（５）：
〔１２〕
式（５）で表される化合物とハロゲン化剤との反応を、塩基の存在下で行う、上記〔１１〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１３〕
ハロゲン化剤が塩化チオニルである、上記〔１１〕又は〔１２〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法。
〔１４〕
式（１）：
［式中、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は硫黄原子を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物又はその塩。
式（１）：
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン原子を表す］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物又はその塩。
〔１５〕
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１４〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物又はその塩。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１４〕に記載のトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物又はその塩。
〔１６〕
式（６）：
［Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲンを表し、
但し、Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時に水素原子ではない］で表されるニトロベンジルアミド化合物。
式（６）：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲンを表し、
但し、Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時に水素原子ではない］で表されるニトロベンジルアミド化合物。
〔１７〕
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１６〕に記載のニトロベンジルアミド化合物。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１６〕に記載のニトロベンジルアミド化合物。
〔１８〕
式（７）：
［Ｑは、Ｑ−１乃至Ｑ−１０の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲンを表し、
但し、Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時に水素原子ではなく、
Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合であって、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が同時に水素原子を表す場合は、Ｒ５は、メチル基ではなく、
Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合であって、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が同時に水素原子を表す場合は、Ｒ４は、メチル基ではない］で表されるアミノベンジルアミド化合物又はその塩。
式（７）：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１以上のＹによって置換されてもよいフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ、
Ｙは、ハロゲンを表し、
但し、Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同時に水素原子ではなく、
Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合であって、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が同時に水素原子を表す場合は、Ｒ５は、メチル基ではなく、
Ｑが、Ｑ−２で示される環を表す場合であって、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が同時に水素原子を表す場合は、Ｒ４は、メチル基ではない］で表されるアミノベンジルアミド化合物又はその塩。
〔１９〕
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１８〕に記載のアミノベンジルアミド化合物又はその塩。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す、上記〔１８〕に記載のアミノベンジルアミド化合物又はその塩。
本発明は、イネ、トウモロコシ、ムギ、ビート及び大豆に高い選択性を持ち、優れた除草効果を有するトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の工業的に有用な製造方法並びにその中間体として有用なトリフルオロメタンスルフィニル化合物及びその製造方法を提供する。
本発明の製造方法に用いる原材料となる化合物が１個又は２個以上の不斉炭素原子を有する場合には、本発明は全ての光学活性体、ラセミ体又はジアステレオマーを包含する。
次に本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここでは、n−はノルマル、i−はイソ、s−はセカンダリー及びt−はターシャリーを各々意味し、ｏ−はオルトを、ｍ−はメタを各々意味する。
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩、アルミニウムの塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とすることでき、本発明書中におけるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の塩及びアミノベンジルアミド化合物の塩とは、これらの塩を表す。
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩、アルミニウムの塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とすることでき、本発明書中におけるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の塩及びアミノベンジルアミド化合物の塩とは、これらの塩を表す。
本明細書中におけるＣa〜Ｃbアルキルの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１−ノニル基、１−デカニル基、１−ウンデカニル基、１−ドデカニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるＣa〜Ｃbアルコキシの表記は、前記の意味であるＣa〜Ｃbアルキル−O-基を表し、例えば、メチル−O-基、エチル−O-基、n−プロピル−O-基、i−プロピル−O-基、n−ブチル−O-基、i−ブチル−O-基、t−ブチル−O-基、s−ブチル−O-基、ペンチル−O-基、１−メチルブチル−O-基、２−メチルブチル−O-基、３−メチルブチル−O-基、１−エチルプロピル−O-基、１，１−ジメチルプロピル−O-基、１，２−ジメチルプロピル−O-基、ネオペンチル−O-基、n−ヘキシル−O-基、１−メチルペンチル−O-基、２−メチルペンチル−O-基、３−メチルペンチル−O-基、４−メチルペンチル−O-基、１−エチルブチル−O-基、２−エチルブチル−O-基、１，１−ジメチルブチル−O-基、１，２−ジメチルブチル−O-基、１，３−ジメチルブチル−O-基、２，２−ジメチルブチル−O-基、２，３−ジメチルブチル−O-基、３，３−ジメチルブチル−O-基、１，１，２−トリメチルプロピル−O-基、１−エチル−１−メチルプロピル−O-基、１−エチル−２−メチルプロピル−O-基、１−ヘプチル−O-基、１−オクチル−O-基、１−ノニル−O-基、１−デカニル−O-基、１−ウンデカニル−O-基、１−ドデカニル−O-基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるＣa〜Ｃbアルコキシ(Ｃa〜Ｃb)アルキルの表記は、前記の意味であるＣa〜Ｃbアルコキシによって炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された前記の意味であるＣa〜Ｃbアルキルを表し、例えば、メチル−O-メチル基、エチル−O-メチル基、n−プロピル−O-メチル基、i−プロピル−O-メチル基、n−ブチル−O-メチル基、i−ブチル−O-メチル基、t−ブチル−O-メチル基、s−ブチル−O-メチル基、ペンチル−O-メチル基、１−メチルブチル−O-メチル基、２−メチルブチル−O-メチル基、３−メチルブチル−O-メチル基、１−エチルプロピル−O-メチル基、１，１−ジメチルプロピル−O-メチル基、１，２−ジメチルプロピル−O-メチル基、ネオペンチル−O-メチル基、n-ヘキシル−O-メチル基、１−メチルペンチル−O-メチル基、２−メチルペンチル−O-メチル基、３−メチルペンチル−O-メチル基、４−メチルペンチル−O-メチル基、１−エチルブチル−O-メチル基、１−（メチル−O-）エチル基、２−（メチル−O−）エチル基、
３−（メチル−O−）プロピル基、４−（メチル−O−）ブチル基、５−（メチル−O−）ペンチル基、６−（メチル−O−）ヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるＣa〜Ｃbアルコキシ(Ｃa〜Ｃb)アルキルの表記は、前記の意味であるＣa〜Ｃbアルコキシによって炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された前記の意味であるＣa〜Ｃbアルキルを表し、例えば、メチル−O-メチル基、エチル−O-メチル基、n−プロピル−O-メチル基、i−プロピル−O-メチル基、n−ブチル−O-メチル基、i−ブチル−O-メチル基、t−ブチル−O-メチル基、s−ブチル−O-メチル基、ペンチル−O-メチル基、１−メチルブチル−O-メチル基、２−メチルブチル−O-メチル基、３−メチルブチル−O-メチル基、１−エチルプロピル−O-メチル基、１，１−ジメチルプロピル−O-メチル基、１，２−ジメチルプロピル−O-メチル基、ネオペンチル−O-メチル基、n-ヘキシル−O-メチル基、１−メチルペンチル−O-メチル基、２−メチルペンチル−O-メチル基、３−メチルペンチル−O-メチル基、４−メチルペンチル−O-メチル基、１−エチルブチル−O-メチル基、１−（メチル−O-）エチル基、２−（メチル−O−）エチル基、
３−（メチル−O−）プロピル基、４−（メチル−O−）ブチル基、５−（メチル−O−）ペンチル基、６−（メチル−O−）ヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるＣa〜Ｃbアルコキシカルボニルの表記は、前記の意味であるＣa〜Ｃbアルキル−O−C(O)−基を表し、例えば、メチル−O−C(O)−基、エチル−O−C(O)−基、n−プロピル−O−C(O)−基、i−プロピル−O−C(O)−基、n−ブチル−O−C(O)−基、i−ブチル−O−C(O)−基、ｔ−ブチル−O−C(O)−基、s−ブチル−O−C(O)−基、n−ペンチル−O−C(O)−基、１−メチルブチル−O−C(O)−基、２−メチルブチル−O−C(O)−基、３−メチルブチル−O−C(O)−基、１−エチルプロピル−O−C(O)−基、１，１−ジメチルプロピル−O−C(O)−基、１，２−ジメチルプロピル−O−C(O)−基、ネオペンチル−O−C(O)−基、n-ヘキシル−O−C(O)−基、１−メチルペンチル−O−C(O)−基、２−メチルペンチル−O−C(O)−基、３−メチルペンチル−O−C(O)−基、４−メチルペンチル−O−C(O)−基、１−エチルブチル−O−C(O)−基、２−エチルブチル−O−C(O)−基、１，１−ジメチルブチル−O−C(O)−基、１，２−ジメチルブチル−O−C(O)−基、１，３−ジメチルブチル−O−C(O)−基、２，２−ジメチルブチル−O−C(O)−基、２，３−ジメチルブチル−O−C(O)−基、３，３−ジメチルブチル−O−C(O)−基、１，１，２−トリメチルプロピル−O−C(O)−基、１−エチル−１−メチルプロピル−O−C(O)−基、１−エチル−２−メチルプロピル−O−C(O)−基、１−ヘプチル−O−C(O)−基、１−オクチル−O−C(O)−基、１−ノニル−O−C(O)−基、１−デカニル−O−C(O)−基、１−ウンデカニル−O−C(O)−基、１−ドデカニル−O−C(O)−基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるハロ（Ｃa〜Ｃb）アルキルの表記は、前記の意味であるハロゲン原子によって炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された前記の意味であるＣa〜Ｃbアルキルを表し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、４−クロロブチル基、４−フルオロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中におけるシクロＣa〜Ｃbアルキルの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。
本明細書中における「Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ」の表記は、Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７又はＲ８とＲ９が、各々が結合した炭素原子を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル環を形成することができることを表す。
本明細書中における「Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及びＲ８とＲ９は、お互いに結合して任意に置換されていても良い３〜７員環を形成することができ」の表記は、Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７又はＲ８とＲ９が、各々が結合した炭素原子を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル環を形成することができることを表す。
次に本発明の、式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法について説明する。
Ｒ１が水素原子以外の置換基を表す場合、式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式１
つまり、式（８）[式中、Ａ及びＱは前記と同じ意味を表す。]で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物と、式（９）［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルを表し、Ｔはハロゲン原子を表す。]で表される化合物とを、塩基の存在下で反応させることにより、式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィニル化合物を製造することができる。
反応基質の量は、式（８）で表される化合物１当量に対して１〜５当量の式（９）で表される化合物を用いることができる。
Ｒ１が水素原子以外の置換基を表す場合、式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式１
反応基質の量は、式（８）で表される化合物１当量に対して１〜５当量の式（９）で表される化合物を用いることができる。
用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等を、式（８）で表される化合物に対して１〜５当量用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合しても使用することができる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
本発明のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法において、式(１) で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物及びそれを酸化して得られる式(２) で表されるトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物としては、各置換基が以下のものである、トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物とトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物が好ましい。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
上記トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法に関しては、必要に応じて溶媒を使用できる。用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等の酸類、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
上記トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法に関しては、必要に応じて酸を添加して行うことができる。使用される酸に特に制限はないが、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類、安息香酸等のカルボン酸類、アミノメチルホスホン酸、フェニルホスホン酸等のホスホン酸類、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類が挙げられる。好ましくは、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、フェニルホスホン酸等が使用される。酸は式（１）又は式（３）で表される化合物１当量に対して通常１００当量以下、好ましくは２当量以下、より好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
上記トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法における酸化剤の具体例として、ｍ-クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過酢酸等の過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、ヨードソベンゼン等のヨウ素過酸化物、過硫酸水素カリウム等の過硫酸塩、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキシドが挙げられる。
酸化剤としては、過酸、ヨウ素過酸化物及びヒドロペルオキシドからなる群から選ばれる１種であることが好ましく、その具体例としては、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ヨウ素酸ナトリウム及び過酸化水素水からなる群から選ばれる１種であることが好ましい。
酸化剤として過酸化水素を使用する場合、好ましくは、１〜５０重量％過酸化水素水、過酸化水素尿素等を使用することができ、より好ましくは、３０〜３６重量％過酸化水素水を使用することができる。酸化剤は、式（１）で表される化合物１当量に対して通常０．５乃至１００当量、好ましくは１乃至２当量使用される。
酸化剤としては、過酸、ヨウ素過酸化物及びヒドロペルオキシドからなる群から選ばれる１種であることが好ましく、その具体例としては、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ヨウ素酸ナトリウム及び過酸化水素水からなる群から選ばれる１種であることが好ましい。
酸化剤として過酸化水素を使用する場合、好ましくは、１〜５０重量％過酸化水素水、過酸化水素尿素等を使用することができ、より好ましくは、３０〜３６重量％過酸化水素水を使用することができる。酸化剤は、式（１）で表される化合物１当量に対して通常０．５乃至１００当量、好ましくは１乃至２当量使用される。
酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウムを使用する場合、３塩化ルテニウムの存在下で反応を行うことが好ましい。３塩化ルテニウムは、式（１）で表される化合物１当量に対して通常０．００１乃至１００当量、好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、タングステン酸ナトリウム及び／又は相間移動触媒の存在下で反応を行うことが好ましい。
タングステン酸ナトリウムの存在下で反応を行う場合、タングステン酸ナトリウムは、式（１）で表される化合物１当量に対して通常０．００１乃至１００当量、好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、タングステン酸ナトリウム及び／又は相間移動触媒の存在下で反応を行うことが好ましい。
タングステン酸ナトリウムの存在下で反応を行う場合、タングステン酸ナトリウムは、式（１）で表される化合物１当量に対して通常０．００１乃至１００当量、好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
上記相間移動触媒の存在下で反応を行う場合、相間移動触媒の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラエチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラプロピルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラヘキシルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリオクチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩、テトラブチルホスホニウムブロミド、トリブチルヘキサデシルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムクロリド等のホスホニウム塩等が挙げられる。テトラメチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラエチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラプロピルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラヘキシルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリオクチルアンモニウム硫酸水素塩等の４級アンモニウム塩を使用することが好ましく、より好ましくはテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩を使用する。相間移動触媒は、式（１）で表される化合物１当量に対して通常１００当量以下、好ましくは２当量以下、より好ましくは、０．０１乃至１当量使用される。
上記トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法における反応は、０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。必要であれば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、製造化合物を得ることができる。また、必要に応じて、還元剤、酸、塩基等で反応混合物、反応処理にて得た溶液を処理することもできる。また、反応終了後の反応混合物は、そのまま次工程に使用することができる。また、製造した化合物は後処理によって得た溶液のまま、次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、製造化合物を得ることができる。また、必要に応じて、還元剤、酸、塩基等で反応混合物、反応処理にて得た溶液を処理することもできる。また、反応終了後の反応混合物は、そのまま次工程に使用することができる。また、製造した化合物は後処理によって得た溶液のまま、次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
次に本発明の、式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法について説明する。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法で使用される式（３）で表されるアミン化合物としては、各置換基が以下のものであるアミン化合物が好ましい。なお、この製造方法は、下記Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であるベンゼン環上のアミノ基だけではなく、Ａが硫黄原子であるヘテロ環上のアミノ基にも適用可能である。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法で使用される式（３）で表されるアミン化合物としては、各置換基が以下のものであるアミン化合物が好ましい。なお、この製造方法は、下記Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であるベンゼン環上のアミノ基だけではなく、Ａが硫黄原子であるヘテロ環上のアミノ基にも適用可能である。
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法で使用される式（４）で表される化合物としては、トリフルオロメタンスルフィニルフルオリド、トリフルオロメタンスルフィニルクロリド、トリフルオロメタンスルフィニルブロミド、トリフルオロメタンスルフィニルヨージドが挙げられる。トリフルオロメタンスルフィニルクロリドは、文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。例えば、特開平１０-２１８８５７号公報記載、ケミッシェ ベリヒテ １９７４年、１０７巻、５０８頁、テトラヘドロン １９９９年, ５５巻, ７２４３頁又はテトラヘドロン １９７６年，３２巻，１６２７頁記載の方法により製造可能である。式（４）で表される化合物は、式（３）で表される化合物１当量に対して通常０．５乃至２当量使用される。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法における、式（５）で表されるトリフルオロメタンスルフィン酸の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩が挙げられる。これらのうち、トリフルオロメタンスルフィン酸のナトリウムの塩であるトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムは、市販品として入手可能であり、トリフルオロメタンスルフィン酸のカリウムの塩であるトリフルオロメタンスルフィン酸カリウムは、文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。例えば、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ １９７４年, ９６巻, ２２７５頁記載の方法により製造可能である。式（５）で表されるトリフルオロメタンスルフィン酸の塩は、式（３）で表される化合物１当量に対して通常０．５乃至２当量使用される。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法に関しては、必要に応じて溶媒を使用できる。用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、n−ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法において、式（３）で表されるアミン化合物と式（４）で表される化合物との反応は塩基の存在下で行われることが好ましい。
使用される塩基に特に制限はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のリチウムアミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムi-プロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ピリジンが使用される。塩基は式（１）又は式（３）で表される化合物１当量に対して通常１０当量以下、好ましくは４当量以下、より好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
使用される塩基に特に制限はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のリチウムアミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムi-プロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ピリジンが使用される。塩基は式（１）又は式（３）で表される化合物１当量に対して通常１０当量以下、好ましくは４当量以下、より好ましくは０．０１乃至２当量使用される。
上記式（４）で表される化合物は、前記式（５）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて製造された化合物であることが好ましい。また、この反応は塩基の存在下で行うこともできる。使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等の有機塩基類が挙げられる。塩基は式（５）で表される化合物１当量に対して通常１０当量以下使用される。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。好ましくは、塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、式（３）で表される化合物に対して、通常０．５乃至１００当量、好ましくは１乃至１０当量使用される。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。好ましくは、塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、式（３）で表される化合物に対して、通常０．５乃至１００当量、好ましくは１乃至１０当量使用される。
上記式（５）で表される化合物から製造された上記式（４）で表される化合物を使用する上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法において、添加物としてアミド化合物を添加することができる。添加物としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。添加物は、式（３）で表される化合物に対し、通常１００当量以下、好ましくは１０当量以下、特に好ましくは、０．００１乃至１当量使用される。
上記トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の製造方法における反応は、０．００１〜１００ＭＰａ、好ましくは０．１〜１０ＭＰａの圧力の範囲で実施することができる。反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。必要であれば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、製造化合物を得ることができる。また、必要に応じて、還元剤、酸、塩基等で反応混合物、反応処理にて得た溶液を処理することもできる。また、反応終了後の反応混合物は、そのまま次工程に使用することができる。また、製造した化合物は後処理によって得た溶液のまま、次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、製造化合物を得ることができる。また、必要に応じて、還元剤、酸、塩基等で反応混合物、反応処理にて得た溶液を処理することもできる。また、反応終了後の反応混合物は、そのまま次工程に使用することができる。また、製造した化合物は後処理によって得た溶液のまま、次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
なお、上記した本発明の製造方法にかかわる酸、塩基、添加物、酸化剤、ハロゲン化剤、タングステン酸ナトリウム、３塩化ルテニウム及び相間移動触媒については、水和物等の溶媒和物、溶媒に希釈したものも使用できる。
本発明はまた前記式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物又はその塩である。式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物における置換基の好ましいものについても前記の通りである。
前記式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の塩についても前記の通りである。
前記式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物の塩についても前記の通りである。
本発明はまた前記式（１）で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物のうちＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物の合成中間体である。すなわち、本発明は、また、式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物、及び、式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物又はその塩である。
前記式（１）で表される（ただし、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物は式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物から製造されることが好ましく、式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物は式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物から製造されることが好ましい。
前記式（１）で表される（ただし、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）トリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物は式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物から製造されることが好ましく、式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物は式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物から製造されることが好ましい。
式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物としては、各置換基が以下のものであるニトロベンジルアミド化合物が好ましい。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
上記式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物は、例えば、以下の反応式２で示される方法により製造される。
反応式２
つまり、式（１０）［式中、Ｌはハロゲン原子等の脱離基を表す。]で表されるニトロベンジル化合物と、式（１１）［式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。]で表されるラクタム化合物を、塩基の存在下で反応させることにより、式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物を製造出来る。
反応基質の量は、式（１０）で表される化合物１当量に対して０．５〜５当量の式（１１）で表される化合物を用いることができる。
反応式２
反応基質の量は、式（１０）で表される化合物１当量に対して０．５〜５当量の式（１１）で表される化合物を用いることができる。
工程２で用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等を、式（１０）で表される化合物に対して１〜５当量用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１０）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１０）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、上記式（６）で表されるニトロベンジルアミド化合物のうち、ＱがＱ−１、Ｑ−２又はＱ−６で示される化合物は、例えば、以下の反応式３で示される方法、又は反応式４で示される方法により製造される。
反応式３
つまり、式（１０）[式中、Ｌは前記と同じ意味を表す。]で表されるニトロベンジル化合物と、式（１２）［式中、ｎは０、１又は２を表し、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す]で表されるイミド化合物とを、塩基の存在下で反応させることにより、式（１３）で表されるニトロベンジルイミド化合物を製造することができる。ついで、式（１３）で表される化合物のカルボニル基を還元することにより、式（１４）で表されるニトロベンジルアミド化合物を製造することが出来る。更に、式（１４）で表される化合物のヒドロキシル基を還元することにより、式（１５）で表されるベンジルアミド化合物を製造することが出来る。
反応基質の量は、式（１０）で表される化合物１当量に対して１〜５当量の式（１２）で表される化合物を用いることができる。
反応基質の量は、式（１０）で表される化合物１当量に対して１〜５当量の式（１２）で表される化合物を用いることができる。
工程３で用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等を、式（１０）で表される化合物に対して１〜５当量用いることができる。
工程４で用いる還元方法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリドによる方法などを用いることが出来る。
工程５で用いる還元方法としては、例えばトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸による方法、酸触媒による脱水とそれに続くパラジウム等の金属触媒存在下での水素添加による方法等を用いることが出来る。
工程４で用いる還元方法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリドによる方法などを用いることが出来る。
工程５で用いる還元方法としては、例えばトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸による方法、酸触媒による脱水とそれに続くパラジウム等の金属触媒存在下での水素添加による方法等を用いることが出来る。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル類、水等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１２）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１２）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
反応式４
つまり、式（１６）で表されるニトロベンジルアミンと、式（１７）［式中、ｎは０又は１を表し、Ｌ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を表す。]で表されるカルボン酸化合物を縮合剤等を用いて反応させることにより、式（１８）［式中、ｎは０または１を表し、Ｌ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ意味を表す。]で表されるニトロベンジルアミド化合物を製造でき、更に式（１８）で表される化合物を塩基等を用いて環化反応させることにより、式（１９）で表されるニトロベンジルアミド化合物を製造することが出来る。
工程６で用いる試剤としては、例えばＷＳＣ（Ｗａｔｅｒ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤、塩化オキサリル、塩化チオニル等の酸クロライド化合物等を用いることが出来る。
反応基質の量は、式（１６）で表される化合物１当量に対して０．５〜５当量の式（１７）で表される化合物を用いることができる。
工程７で用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等を、式（１７）で表される化合物に対して１〜５当量用いることができる。
反応基質の量は、式（１６）で表される化合物１当量に対して０．５〜５当量の式（１７）で表される化合物を用いることができる。
工程７で用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機塩基等を、式（１７）で表される化合物に対して１〜５当量用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１７）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
ここで用いられる、式（１７）で表される化合物は公知化合物であり、一部は市販品としても入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物としては、各置換基が以下のものであるアミノベンジルアミド化合物が好ましい。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
また、式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物の塩については前記の通りである。
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８又はＱ−９の何れかで示される環を表し、
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。
また、式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物の塩については前記の通りである。
上記式（７）で表されるアミノベンジルアミド化合物は、例えば、以下の反応式５で示される方法により製造される。
反応式５
つまり、式（６）[式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。]で表されるニトロベンジルアミド化合物を還元することにより、式（７）[式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。]で表されるアミノベンジルアミド化合物を製造することが出来る。
工程８で用いる還元方法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリドによる方法、パラジウム触媒存在下での水素添加による方法、鉄、塩化亜鉛、塩化スズ等の金属還元による方法を用いることが出来る。
用いる還元剤の量は、式（６）で表される化合物１当量に対して０．０１〜５当量を用いることができる。
反応式５
工程８で用いる還元方法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリドによる方法、パラジウム触媒存在下での水素添加による方法、鉄、塩化亜鉛、塩化スズ等の金属還元による方法を用いることが出来る。
用いる還元剤の量は、式（６）で表される化合物１当量に対して０．０１〜５当量を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル類、水等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、水を用いることができる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
反応温度は、通常−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
以下に本発明の合成例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中で、３００ＭＨｚにて測定した。
実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中で、３００ＭＨｚにて測定した。
［合成例］
合成例１−１
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム３６９ｍｇのオルトキシレン５ｇスラリーに、塩化チオニル３７０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを氷冷下で滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、３時間攪拌した。再度氷冷し、１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン５００ｍｇ次いでトリエチルアミン３２６ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー｛ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１（体積比、以下同じである）｝で精製し、目的物４６０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.30(s,1H), 7.23-7.37(m,3H), 7.07-7.13(m,1H), 4.51(s,2H), 3.32-3.48(m,2H), 2.17-2.28(m,2H), 1.47-1.72(m,2H), 0.97(s,3H), 0.95(s,3H)
合成例１−１
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム３６９ｍｇのオルトキシレン５ｇスラリーに、塩化チオニル３７０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを氷冷下で滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、３時間攪拌した。再度氷冷し、１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン５００ｍｇ次いでトリエチルアミン３２６ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー｛ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１（体積比、以下同じである）｝で精製し、目的物４６０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.30(s,1H), 7.23-7.37(m,3H), 7.07-7.13(m,1H), 4.51(s,2H), 3.32-3.48(m,2H), 2.17-2.28(m,2H), 1.47-1.72(m,2H), 0.97(s,3H), 0.95(s,3H)
合成例１−２
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム２４４ｍｇのクロロホルム５ｍｌスラリーに、塩化チオニル１８４ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを滴下し、室温下で３時間攪拌した。さらに１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇ次いでトリエチルアミン１９５ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物４０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム２４４ｍｇのクロロホルム５ｍｌスラリーに、塩化チオニル１８４ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを滴下し、室温下で３時間攪拌した。さらに１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇ次いでトリエチルアミン１９５ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物４０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
合成例２
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇのトルエン３ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを添加し、５０℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２５３ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ12.05-11.80(brs,1H), 7.60(d,J=8.4Hz,1H), 7.40-7.20(m,2H), 7.18(d,J=7.8Hz,1H), 4.48(s,2H), 3.48(t,J=6.3Hz,2H), 2.20(s,2H), 1.62(t,J=6.3Hz,2H), 1.02(s,6H)
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇのトルエン３ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを添加し、５０℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２５３ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ12.05-11.80(brs,1H), 7.60(d,J=8.4Hz,1H), 7.40-7.20(m,2H), 7.18(d,J=7.8Hz,1H), 4.48(s,2H), 3.48(t,J=6.3Hz,2H), 2.20(s,2H), 1.62(t,J=6.3Hz,2H), 1.02(s,6H)
合成例３
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇのクロロホルム３ｇスラリーに、ｍ−クロロ過安息香酸３４０ｍｇを加え、８０℃で５時間撹拌した。撹拌終了後、反応液を、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）を用いた内部標準分析法により分析したところ、目的物が７７．０％の収率で含まれていることが判明した。
また、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析法の分析条件を以下に示す。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ πＮＡＰ，４．６×２５０ｍｍ，粒子径５μｍ、
溶離液：アセトニトリル／水／酢酸＝５０／５０／０．１（体積比）、
カラム温度：４０℃、
流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ. 、
観測波長：２２５ｎｍ、
内部標準物質：ｏ−ターフェニル
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇのクロロホルム３ｇスラリーに、ｍ−クロロ過安息香酸３４０ｍｇを加え、８０℃で５時間撹拌した。撹拌終了後、反応液を、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）を用いた内部標準分析法により分析したところ、目的物が７７．０％の収率で含まれていることが判明した。
また、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析法の分析条件を以下に示す。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ πＮＡＰ，４．６×２５０ｍｍ，粒子径５μｍ、
溶離液：アセトニトリル／水／酢酸＝５０／５０／０．１（体積比）、
カラム温度：４０℃、
流速：１．００ｍＬ／ｍｉｎ. 、
観測波長：２２５ｎｍ、
内部標準物質：ｏ−ターフェニル
合成例４
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇをアセトニトリル／水＝１／１の混合溶媒３ｇに溶解し、塩化ルテニウム（III）水和物２９ｍｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム４１４ｍｇを加え、室温で１０時間撹拌した。撹拌終了後、反応液を合成例３と同じ分析条件を用いて内部標準分析法により分析したところ、目的物が６３．６％の収率で含まれていることが判明した。
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン３００ｍｇをアセトニトリル／水＝１／１の混合溶媒３ｇに溶解し、塩化ルテニウム（III）水和物２９ｍｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム４１４ｍｇを加え、室温で１０時間撹拌した。撹拌終了後、反応液を合成例３と同じ分析条件を用いて内部標準分析法により分析したところ、目的物が６３．６％の収率で含まれていることが判明した。
合成例５
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン２００ｍｇのメタノール３ｇに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物４４４ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。撹拌終了後、反応液を合成例３と同じ分析条件を用いて内部標準分析法により分析したところ、目的物が５８．０％の収率で含まれていることが判明した。
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン２００ｍｇのメタノール３ｇに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物４４４ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。撹拌終了後、反応液を合成例３と同じ分析条件を用いて内部標準分析法により分析したところ、目的物が５８．０％の収率で含まれていることが判明した。
合成例６
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム１１２８ｍｇのオルトキシレン２０gスラリーに、塩化チオニル９４０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、３時間攪拌した。再度氷冷し、４，４−ジメチル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン２０００ｍｇ次いでトリエチルアミン９９７ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物８０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.48-7.24(m,4H),4.84-4.22(m,4H),3.23-3.09(m,2H),2.34-2.14(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.37-1.28(m,3H),1.06-0.95(m,6H)
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム１１２８ｍｇのオルトキシレン２０gスラリーに、塩化チオニル９４０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、３時間攪拌した。再度氷冷し、４，４−ジメチル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン２０００ｍｇ次いでトリエチルアミン９９７ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物８０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.48-7.24(m,4H),4.84-4.22(m,4H),3.23-3.09(m,2H),2.34-2.14(m,2H),1.67-1.48(m,2H),1.37-1.28(m,3H),1.06-0.95(m,6H)
合成例７
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇのトルエン３ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを添加し、５０℃で７時間攪拌した。さらに反応液に３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを滴下し、５０℃で7時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、純度１２％の目的物を含む粗物２７０ｍｇを得た。目的物の純度はＨＰＬＣのピーク面積の相対百分率より算出し、分析条件を以下に示す。
カラム：Unison UK-Phenyl, 4.6 mm x 250 mm, 3 μm（インタクト株式会社製）
溶離液：A液; 10mM Na2HPO4-NaH2PO4／B液； CH3CN
A : B = 50 : 50 (体積比)
オーブン：40℃、流速：0.70 ml/min.、検出波長：225 nm
リテンションタイム：19.5 min.
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇのトルエン３ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを添加し、５０℃で７時間攪拌した。さらに反応液に３０重量％過酸化水素水２９２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２９ｍｇを滴下し、５０℃で7時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、純度１２％の目的物を含む粗物２７０ｍｇを得た。目的物の純度はＨＰＬＣのピーク面積の相対百分率より算出し、分析条件を以下に示す。
カラム：Unison UK-Phenyl, 4.6 mm x 250 mm, 3 μm（インタクト株式会社製）
溶離液：A液; 10mM Na2HPO4-NaH2PO4／B液； CH3CN
A : B = 50 : 50 (体積比)
オーブン：40℃、流速：0.70 ml/min.、検出波長：225 nm
リテンションタイム：19.5 min.
合成例８
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム４００ｍｇのトルエン１．５ｇ及びジクロロメタン１．０ｇ混合スラリーに、塩化チオニル３３０ｍｇ及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、３，３−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）ピロリジン−２−オン５００ｍｇ、トルエン６００ｍｇ及びジクロロメタン４００ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン３５０ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物５８０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：４６−４７℃
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム４００ｍｇのトルエン１．５ｇ及びジクロロメタン１．０ｇ混合スラリーに、塩化チオニル３３０ｍｇ及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、３，３−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）ピロリジン−２−オン５００ｍｇ、トルエン６００ｍｇ及びジクロロメタン４００ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン３５０ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物５８０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：４６−４７℃
合成例９
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オン５５０ｍｇのトルエン５．５ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水５６０ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物５４ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩５６ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物５２０ｍｇを薄赤色固体として得た。
融点：９２−９５℃
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オン５５０ｍｇのトルエン５．５ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水５６０ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物５４ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩５６ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物５２０ｍｇを薄赤色固体として得た。
融点：９２−９５℃
合成例１０
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム８６０ｍｇのトルエン３．２７ｇ／ジクロロメタン２．１８ｇ混合スラリーに、塩化チオニル７１４ｍｇ及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１１０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、４，４−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）ピロリジン−２−オン１０９０ｍｇ、トルエン１３１０ｍｇ及びジクロロメタン８７０ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン７６０ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１．２０ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ9.78(brs,1H), 7.39-7.30(m,2H), 7.26-7.22(m,1H), 7.15-7.08(m,1H)，4.49(d,J=14.9Hz,1H), 4.19(d,J=14.9,1H), 3.28(t,J=6.9,2H), 1.87(m,2H), 1.15(s,3H), 1.10(s,3H)
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム８６０ｍｇのトルエン３．２７ｇ／ジクロロメタン２．１８ｇ混合スラリーに、塩化チオニル７１４ｍｇ及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１１０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、４，４−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）ピロリジン−２−オン１０９０ｍｇ、トルエン１３１０ｍｇ及びジクロロメタン８７０ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン７６０ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１．２０ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ9.78(brs,1H), 7.39-7.30(m,2H), 7.26-7.22(m,1H), 7.15-7.08(m,1H)，4.49(d,J=14.9Hz,1H), 4.19(d,J=14.9,1H), 3.28(t,J=6.9,2H), 1.87(m,2H), 1.15(s,3H), 1.10(s,3H)
合成例１１
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オン１．１ｇのトルエン１１ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水１．１２ｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物１０９ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１１２ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物１．０６ｇを黄色固体として得た。
融点：８２−８３℃
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピロリジン−２−オン１．１ｇのトルエン１１ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水１．１２ｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物１０９ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１１２ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物１．０６ｇを黄色固体として得た。
融点：８２−８３℃
合成例１２
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム５１５ｍｇのトルエン１．８４ｇ／ジクロロメタン１．２３ｇ混合スラリーに、塩化チオニル４３０ｍｇ及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド６０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、３，３−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）アゼチジン−２−オン６１３ｍｇ、トルエン７４０ｍｇ及びジクロロメタン４９０ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン４５５ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にトルエン及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、目的物３６０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９２−９４℃
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム５１５ｍｇのトルエン１．８４ｇ／ジクロロメタン１．２３ｇ混合スラリーに、塩化チオニル４３０ｍｇ及びＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド６０ｍｇを氷冷下で滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、３，３−ジメチル−１−（２−アミノベンジル）アゼチジン−２−オン６１３ｍｇ、トルエン７４０ｍｇ及びジクロロメタン４９０ｍｇの混合溶液、次いでトリエチルアミン４５５ｍｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にトルエン及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、目的物３６０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９２−９４℃
合成例１３
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オンの合成
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オン２００ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２１５ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２１ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２１ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物２００ｍｇを薄黄色固体として得た。
融点：１１４−１１６℃
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オンの合成
３，３−ジメチル−1−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）アゼチジン−２−オン２００ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２１５ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２１ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２１ｍｇを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、目的物２００ｍｇを薄黄色固体として得た。
融点：１１４−１１６℃
合成例１４
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム７８３ｍｇのオルトキシレン１０ｇスラリーに、塩化チオニル６５２ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、３時間攪拌した。再度氷冷し、４−（２−アミノベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オン１０００ｍｇ次いでトリエチルアミン６９３ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物７１９ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.10-9.95(brs,0.5H), 9.73-9.58(brs,0.5H), 7.32-7.15(m,3H), 7.08-7.01(m,1H), 4.77-4.65(m,1H), 4.23-3.99(m,3H), 3.82-3.62(m,1H), 3.28-3.09(m,2H), 1.20-1.11(m,3H)
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム７８３ｍｇのオルトキシレン１０ｇスラリーに、塩化チオニル６５２ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、３時間攪拌した。再度氷冷し、４−（２−アミノベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オン１０００ｍｇ次いでトリエチルアミン６９３ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物７１９ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.10-9.95(brs,0.5H), 9.73-9.58(brs,0.5H), 7.32-7.15(m,3H), 7.08-7.01(m,1H), 4.77-4.65(m,1H), 4.23-3.99(m,3H), 3.82-3.62(m,1H), 3.28-3.09(m,2H), 1.20-1.11(m,3H)
合成例１５
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オン２００ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２０２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２０ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２０ｍｇを添加し、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８８ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ11.00-10.05(brs,1H), 7.60(d,J=7.2Hz,1H), 7.40-7.20(m,3H), 4.68(d,J=14.4Hz,1H), 4.38-4.10(m,3H), 3.88-3.75(m,1H), 3.43-3.29(m,2H), 1.27(d,J=6.0Hz,3H)
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
６−メチル−４−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，４−オキサジナン−３−オン２００ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２０２ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２０ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２０ｍｇを添加し、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８８ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ11.00-10.05(brs,1H), 7.60(d,J=7.2Hz,1H), 7.40-7.20(m,3H), 4.68(d,J=14.4Hz,1H), 4.38-4.10(m,3H), 3.88-3.75(m,1H), 3.43-3.29(m,2H), 1.27(d,J=6.0Hz,3H)
合成例１６
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
３−（２−アミノベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オン５１０ｍｇのオルトキシレン５ｇ溶液に、トリフルオロメタンスルフィニルクロライド３５３ｍｇ及びトリエチルアミン３９２ｍｇを氷冷下で滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物４２１ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.02(d,J=5.0Hz,1H), 7.38-7.25(m,2H), 7.23-7.08(m,2H), 4.95-4.83(m,2H), 4.72-4.27(m,2H), 3.36-3.23(m,5H), 2.73-2.62(m,1H), 2.37-2.27(m,1H), 1.21-1.20(d,J=5.4Hz,3H)
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
３−（２−アミノベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オン５１０ｍｇのオルトキシレン５ｇ溶液に、トリフルオロメタンスルフィニルクロライド３５３ｍｇ及びトリエチルアミン３９２ｍｇを氷冷下で滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物４２１ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.02(d,J=5.0Hz,1H), 7.38-7.25(m,2H), 7.23-7.08(m,2H), 4.95-4.83(m,2H), 4.72-4.27(m,2H), 3.36-3.23(m,5H), 2.73-2.62(m,1H), 2.37-2.27(m,1H), 1.21-1.20(d,J=5.4Hz,3H)
合成例１７
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オン２０７ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水１８５ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物１８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１９ｍｇを添加し、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８８ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.67-9.70(brs,1H), 7.58(d,J=8.1Hz,1H), 7.41-7.17(m,3H), 4.94(q,J=8.4Hz,2H), 4.61(d,J=14.7Hz,1H), 4.33(d,J=14.7Hz,1H), 3.31(q,J=10.2Hz,2H), 3.25(s,3H), 2.67(d,J=17.0Hz,1H), 2.32(d,J=17.0Hz,1H), 1.22(s,3H)
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
６−メトキシメチル−６−メチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−４−オン２０７ｍｇのトルエン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水１８５ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物１８ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１９ｍｇを添加し、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８８ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.67-9.70(brs,1H), 7.58(d,J=8.1Hz,1H), 7.41-7.17(m,3H), 4.94(q,J=8.4Hz,2H), 4.61(d,J=14.7Hz,1H), 4.33(d,J=14.7Hz,1H), 3.31(q,J=10.2Hz,2H), 3.25(s,3H), 2.67(d,J=17.0Hz,1H), 2.32(d,J=17.0Hz,1H), 1.22(s,3H)
合成例１８
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム２３５ｍｇのオルトキシレン９００ｍｇ／ジクロロメタン６００ｍｇ混合スラリーに、塩化チオニル１９６ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、１時間攪拌した。再度氷冷し、国際公開第２００８／０５９９４８号に記載の方法に準じて合成した３−（２−アミノベンジル）−６，６−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン３２０ｍｇ次いでトリエチルアミン２０８ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２６０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.15-10.00(brs,1H), 7.36-7.32(m,2H), 7.26-7.21(m,1H), 7.15-7.07(m,1H), 4.64(d,J=15.3Hz,1H), 4.35(d,J=15.3Hz,1H), 3.50-3.30(m,2H), 1.95-1.78(m,2H), 1.38(s,3H), 1.35(m,3H)
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの合成
トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム２３５ｍｇのオルトキシレン９００ｍｇ／ジクロロメタン６００ｍｇ混合スラリーに、塩化チオニル１９６ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｇを氷冷下で滴下した。室温まで昇温後、１時間攪拌した。再度氷冷し、国際公開第２００８／０５９９４８号に記載の方法に準じて合成した３−（２−アミノベンジル）−６，６−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン３２０ｍｇ次いでトリエチルアミン２０８ｍｇを添加し、２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２６０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ10.15-10.00(brs,1H), 7.36-7.32(m,2H), 7.26-7.21(m,1H), 7.15-7.07(m,1H), 4.64(d,J=15.3Hz,1H), 4.35(d,J=15.3Hz,1H), 3.50-3.30(m,2H), 1.95-1.78(m,2H), 1.38(s,3H), 1.35(m,3H)
合成例１９
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの合成
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オン２２０ｍｇのオルトキシレン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２１４ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２１ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２１ｍｇを添加し、６０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２３０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ11.00-10.05(brs,1H), 7.61(d,J=8.4Hz,1H), 7.42-7.30(m,1H), 7.28-7.12(m,2H), 4.48(s,1H), 3.46(t,J=6.6Hz,2H), 1.88(t,J=6.6Hz,2H), 1.36(s,6H)
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オンの合成
６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）−１，３−オキサジナン−２−オン２２０ｍｇのオルトキシレン２ｇ溶液に、３０重量％過酸化水素水２１４ｍｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物２１ｍｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩２１ｍｇを添加し、６０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物２３０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ11.00-10.05(brs,1H), 7.61(d,J=8.4Hz,1H), 7.42-7.30(m,1H), 7.28-7.12(m,2H), 4.48(s,1H), 3.46(t,J=6.6Hz,2H), 1.88(t,J=6.6Hz,2H), 1.36(s,6H)
［参考例］
参考例１
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
２−アミノベンジルアミン２００ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−ペンテン酸メチル４３７ｍｇ及び炭酸カリウム２７０ｍｇを添加し、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１９０ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ7.11(t,J=7.8Hz,1H), 7.03(d,J=7.8Hz,1H), 6.70-6.55(m,2H), 4.53(s,2H), 3.21(t,J=6.6Hz,2H), 2.20(s,2H), 1.56(t,J=6.6Hz,2H), 0.97(s,6H)
参考例１
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
２−アミノベンジルアミン２００ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−ペンテン酸メチル４３７ｍｇ及び炭酸カリウム２７０ｍｇを添加し、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１９０ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ7.11(t,J=7.8Hz,1H), 7.03(d,J=7.8Hz,1H), 6.70-6.55(m,2H), 4.53(s,2H), 3.21(t,J=6.6Hz,2H), 2.20(s,2H), 1.56(t,J=6.6Hz,2H), 0.97(s,6H)
参考例２
４，４−ジメチル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇにトルエン１．２ｇ及び水１．２ｇを添加した。次いでクロロ蟻酸エチル１５４ｍｇ及び炭酸カリウム１９６ｍｇを添加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物３５７ｍｇを白色結晶として得た。
１H NMR：δ9.62(s,1H), 8.08(d,J=8.1Hz,1H), 7.37-7.28(m,1H), 7.22-7.15(m,1H), 7.02-6.95(m,1H), 4.50(s,2H), 4.24(q,J=7.2Hz,2H), 3.36(t,J=6.3Hz,2H), 2.22(s,2H), 1.58(t,J=6.3Hz,2H), 1.33(t,J=7.2Hz,3H), 0.95(s,6H)
４，４−ジメチル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇにトルエン１．２ｇ及び水１．２ｇを添加した。次いでクロロ蟻酸エチル１５４ｍｇ及び炭酸カリウム１９６ｍｇを添加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物３５７ｍｇを白色結晶として得た。
１H NMR：δ9.62(s,1H), 8.08(d,J=8.1Hz,1H), 7.37-7.28(m,1H), 7.22-7.15(m,1H), 7.02-6.95(m,1H), 4.50(s,2H), 4.24(q,J=7.2Hz,2H), 3.36(t,J=6.3Hz,2H), 2.22(s,2H), 1.58(t,J=6.3Hz,2H), 1.33(t,J=7.2Hz,3H), 0.95(s,6H)
参考例３
１−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
工程１：３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造
２−ニトロベンジルアミン塩酸塩５．６７ｇを４％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇとメタノール１０ｇの混合溶媒に溶解し、室温で３０分攪拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムと水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、２−ニトロベンジルアミン４．１１ｇを黄色の油状物として得た。得られた油状物を水５ｇ及びメタノール１０ｇの混合溶媒に溶解し、２，２−ジメチルスクシン酸３．９３ｇを添加して、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｏ−キシレン８０ｇを加えた後、ディーンシュタルク管を反応容器に取り付けて、生成する水を除去しながら、９時間還流加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物４．６７ｇを黄色結晶として得た。
融点：１００−１０２℃
１−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
工程１：３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造
２−ニトロベンジルアミン塩酸塩５．６７ｇを４％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇとメタノール１０ｇの混合溶媒に溶解し、室温で３０分攪拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムと水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、２−ニトロベンジルアミン４．１１ｇを黄色の油状物として得た。得られた油状物を水５ｇ及びメタノール１０ｇの混合溶媒に溶解し、２，２−ジメチルスクシン酸３．９３ｇを添加して、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｏ−キシレン８０ｇを加えた後、ディーンシュタルク管を反応容器に取り付けて、生成する水を除去しながら、９時間還流加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物４．６７ｇを黄色結晶として得た。
融点：１００−１０２℃
工程２：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン及び５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２，５−ジオン２．６２ｇをテトラヒドロフラン４０ｇに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．９ｇおよび水４．５ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製し、目的物として５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン０．７３ｇ及び５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン１．４４ｇをそれぞれ白色結晶として得た。
融点：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン；９３−９５℃、５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン；１０６−１０７℃
３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２，５−ジオン２．６２ｇをテトラヒドロフラン４０ｇに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．９ｇおよび水４．５ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製し、目的物として５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン０．７３ｇ及び５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン１．４４ｇをそれぞれ白色結晶として得た。
融点：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン；９３−９５℃、５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン；１０６−１０７℃
工程３：３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン０．７３ｇをトリフルオロ酢酸２ｇに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン０．３９ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、さらに酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、目的物０．５５ｇを黄色の油状物として得た。
１H NMR：δ8.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.60(t,J=8.0Hz,1H), 8.48-8.35(m,2H)，4.81(s,2H)，3.26(t,J=6.8Hz,2H)，1.93(t,J=6.8Hz,2H), 1.21(s,6H)
５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン０．７３ｇをトリフルオロ酢酸２ｇに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン０．３９ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、さらに酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、目的物０．５５ｇを黄色の油状物として得た。
１H NMR：δ8.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.60(t,J=8.0Hz,1H), 8.48-8.35(m,2H)，4.81(s,2H)，3.26(t,J=6.8Hz,2H)，1.93(t,J=6.8Hz,2H), 1.21(s,6H)
工程４：１−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの製造
３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン１．２８ｇをエタノール２０ｇ及び水１０ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄１．２８ｇ及び塩化アンモニウム０．１４ｇを添加し、加熱還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物０．９３ｇを黄色の油状物として得た。
１H NMR：δ7.15-7.02 (m,2H), 7.68-7.62(m,2H), 4.90-4.40(br,2H)，4.34(s,2H)，3.18(t,J=6.6Hz,2H)，1.82(t,J=6.6Hz,2H), 1.14(s,6H)
３，３−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン１．２８ｇをエタノール２０ｇ及び水１０ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄１．２８ｇ及び塩化アンモニウム０．１４ｇを添加し、加熱還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物０．９３ｇを黄色の油状物として得た。
１H NMR：δ7.15-7.02 (m,2H), 7.68-7.62(m,2H), 4.90-4.40(br,2H)，4.34(s,2H)，3.18(t,J=6.6Hz,2H)，1.82(t,J=6.6Hz,2H), 1.14(s,6H)
参考例４
１−（２−ニトロベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
工程１：４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン２．５ｇをトリフルオロ酢酸７ｇに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン１．３２ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、さらに酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製し、目的物２．１２ｇを黄色結晶として得た。
融点：７８−７９℃
１−（２−ニトロベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
工程１：４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン２．５ｇをトリフルオロ酢酸７ｇに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン１．３２ｇを添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、さらに酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製し、目的物２．１２ｇを黄色結晶として得た。
融点：７８−７９℃
工程２：１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの製造
４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン２．１ｇをエタノール４０ｇ及び水２０ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄２．１ｇ及び塩化アンモニウム０．２３ｇを添加し、加熱還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．９９ｇを赤色の油状物として得た。
１H NMR：δ7.14-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,2H), 6.67-6.62(m,2H), 4.34(s,2H)，2.99(s,2H)，2.34(s,2H), 1.08(s,6H)
４，４−ジメチル−１−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オン２．１ｇをエタノール４０ｇ及び水２０ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄２．１ｇ及び塩化アンモニウム０．２３ｇを添加し、加熱還流下１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．９９ｇを赤色の油状物として得た。
１H NMR：δ7.14-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,2H), 6.67-6.62(m,2H), 4.34(s,2H)，2.99(s,2H)，2.34(s,2H), 1.08(s,6H)
参考例５
1−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
工程１：３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）プロパンアミドの製造
２−ニトロベンジルアミン塩酸塩１．１ｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、クロロピバロイルクロライド１．１ｇ及びトリエチルアミン１．４８ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物１．４５ｇを白色結晶として得た。
融点：８１−８３℃
1−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
工程１：３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）プロパンアミドの製造
２−ニトロベンジルアミン塩酸塩１．１ｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、クロロピバロイルクロライド１．１ｇ及びトリエチルアミン１．４８ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物１．４５ｇを白色結晶として得た。
融点：８１−８３℃
工程２：３，３−ジメチル−1−（２−ニトロベンジル）アゼチジン−２−オンの製造
３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）プロパンアミド１．４ｇをアセトン１５ｇに溶解し、炭酸カリウム１．４３ｇを添加し、８０℃で３日間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜３５／６５）で精製し、目的物０．７５ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ8.03(d,J=8.3Hz,1H), 7.63-7.69(m,1H), 7.53-7.47(m,2H), 4.72(s,2H), 3.10(s,2H), 1.33(s,6H)
３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）プロパンアミド１．４ｇをアセトン１５ｇに溶解し、炭酸カリウム１．４３ｇを添加し、８０℃で３日間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜３５／６５）で精製し、目的物０．７５ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ8.03(d,J=8.3Hz,1H), 7.63-7.69(m,1H), 7.53-7.47(m,2H), 4.72(s,2H), 3.10(s,2H), 1.33(s,6H)
工程３：1−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの製造
３，３−ジメチル−1−（２−ニトロベンジル）アゼチジン−２−オン０．７３ｇをエタノール１０ｇ及び水５ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄０．７５ｇ及び塩化アンモニウム８０ｍｇを添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物０．５２ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.26(s,1H), 7.14(m,1H), 6.99(m,1H), 6.67(m,1H), 4.25(s,2H), 4.13(br,2H ), 2.91(s,2H), 1.28(s,6H)
３，３−ジメチル−1−（２−ニトロベンジル）アゼチジン−２−オン０．７３ｇをエタノール１０ｇ及び水５ｇの混合溶媒に溶解し、還元鉄０．７５ｇ及び塩化アンモニウム８０ｍｇを添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物０．５２ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.26(s,1H), 7.14(m,1H), 6.99(m,1H), 6.67(m,1H), 4.25(s,2H), 4.13(br,2H ), 2.91(s,2H), 1.28(s,6H)
参考例６
４−（２−アミノベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
工程１：１−（２−ニトロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの製造
２−ニトロベンジルブロミド２．０ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に１−アミノ−２−プロパノール１．４ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．９３ｇを黄色結晶として得た。
融点：３９−４１℃
４−（２−アミノベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オンの合成
工程１：１−（２−ニトロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの製造
２−ニトロベンジルブロミド２．０ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に１−アミノ−２−プロパノール１．４ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．９３ｇを黄色結晶として得た。
融点：３９−４１℃
工程２：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミドの製造
１−（２−ニトロベンジルアミノ）プロパン−２−オール１．００ｇ及びトリエチルアミン４８０ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、クロロアセチルクロライド５４０ｍｇを氷冷下で滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を希塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．１５ｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ8.25-8.02(m,1H), 7.75-7.30(m,3H), 5.26(d,J=17.1Hz,0.5H), 5.16(s,1H), 4.74(d,J=17.4Hz,0.5H), 4.56(d,J=12.3Hz,0.5H), 4.27-3.97(m,3.5H), 3.67-3.50(m,0.5H), 3.47-3.34(m,1H), 3.23-3.12(m,0.5H), 1.35-1.15(m,3H)
１−（２−ニトロベンジルアミノ）プロパン−２−オール１．００ｇ及びトリエチルアミン４８０ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、クロロアセチルクロライド５４０ｍｇを氷冷下で滴下し、２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を希塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．１５ｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ8.25-8.02(m,1H), 7.75-7.30(m,3H), 5.26(d,J=17.1Hz,0.5H), 5.16(s,1H), 4.74(d,J=17.4Hz,0.5H), 4.56(d,J=12.3Hz,0.5H), 4.27-3.97(m,3.5H), 3.67-3.50(m,0.5H), 3.47-3.34(m,1H), 3.23-3.12(m,0.5H), 1.35-1.15(m,3H)
工程３：４−（２−ニトロベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オンの製造
６３重量％水素化ナトリウム（鉱油中に分散）３００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を氷冷し、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド１．１５ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、３時間３０分攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）で精製し、目的物４００ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９９−１０１℃
６３重量％水素化ナトリウム（鉱油中に分散）３００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を氷冷し、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド１．１５ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、３時間３０分攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）で精製し、目的物４００ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９９−１０１℃
工程４：４−（２−アミノベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オンの製造
４−（２−ニトロベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オン３８０ｍｇをエタノール１５ｍｌ及び水８ｍｌに溶解し、還元鉄４２０ｍｇ及び塩化アンモニウム４０ｍｇを添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒を留去し、目的物３６０ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ7.17-7.10(m,1H), 7.05-6.97(m,1H), 6.69-6.60(m,2H), 4.79(d,J=14.4Hz,1H), 4.62-4.40(brs,2H), 4.32-4.12(m,3H), 3.87-3.70(m,1H), 3.18-3.03(m,2H), 1.22(d,J=6.3Hz,3H)
４−（２−ニトロベンジル）−６−メチル−１，４−オキサジナン−３−オン３８０ｍｇをエタノール１５ｍｌ及び水８ｍｌに溶解し、還元鉄４２０ｍｇ及び塩化アンモニウム４０ｍｇを添加し、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒を留去し、目的物３６０ｍｇを黄色油状物として得た。
１H NMR：δ7.17-7.10(m,1H), 7.05-6.97(m,1H), 6.69-6.60(m,2H), 4.79(d,J=14.4Hz,1H), 4.62-4.40(brs,2H), 4.32-4.12(m,3H), 3.87-3.70(m,1H), 3.18-3.03(m,2H), 1.22(d,J=6.3Hz,3H)
参考例７
３−（２−アミノベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル酪酸エチルの製造
酢酸エチル１．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．１４Ｍのテトラヒドロフラン溶液）８．８ｍｌを−７８℃で滴下し、同温度で一時間攪拌した。その後、１−メトキシプロパン−２−オンを−７８℃で滴下した。滴下終了後、室温まで昇温した後に、２時間攪拌を継続した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を終了させた、更に反応混合物に酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．６０ｇを無色透明の液体として得た。
１H NMR：δ4.14(q,J=7.2Hz,2H), 3.61(s,1H), 3.38(s,3H), 3.31(s,2H), 2.62(d,J=15.5Hz,1H), 2.45(d,J=15.5Hz,1H), 1.28(t,J=7.2Hz,3H), 1.25(s,3H)
３−（２−アミノベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オンの合成
工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル酪酸エチルの製造
酢酸エチル１．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．１４Ｍのテトラヒドロフラン溶液）８．８ｍｌを−７８℃で滴下し、同温度で一時間攪拌した。その後、１−メトキシプロパン−２−オンを−７８℃で滴下した。滴下終了後、室温まで昇温した後に、２時間攪拌を継続した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を終了させた、更に反応混合物に酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．６０ｇを無色透明の液体として得た。
１H NMR：δ4.14(q,J=7.2Hz,2H), 3.61(s,1H), 3.38(s,3H), 3.31(s,2H), 2.62(d,J=15.5Hz,1H), 2.45(d,J=15.5Hz,1H), 1.28(t,J=7.2Hz,3H), 1.25(s,3H)
工程２：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル酪酸の製造
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタン酸エチル１．６０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム０．４４ｇを水１０ｍｌに溶解した溶液を０℃で滴下した。室温まで昇温後、一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．３ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ6.00-4.60(brs,1H), 3.41(s,3H), 3.37(s,2H), 2.70(d,J=15.8Hz,1H), 2.52(d,J=15.8Hz,1H), 1.30(s, 3H)
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブタン酸エチル１．６０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム０．４４ｇを水１０ｍｌに溶解した溶液を０℃で滴下した。室温まで昇温後、一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去し、目的物１．３ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ6.00-4.60(brs,1H), 3.41(s,3H), 3.37(s,2H), 2.70(d,J=15.8Hz,1H), 2.52(d,J=15.8Hz,1H), 1.30(s, 3H)
工程３：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）ブタンアミドの製造
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル酪酸０．５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、２−ニトロベンジルアミン塩酸塩０．６３ｇ、トリエチルアミン０．４１ｇ及び４−(４,６-ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル) −４−メチルモルホリニウムクロリド１．１２ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．８３ｇを油状物として得た。
１H NMR：δ8.07(d,J=8.0Hz,1H), 7.72-7.58(m,2H), 7.52-7.42(m,1H), 7.03-6.88(brs,1H), 4.80-4.62(m, 2H), 3.95(s,1H), 3.28(s,3H), 3.18(s,2H), 2.51(d,J=14.6Hz,1H), 2.31(d,J=14.6Hz,1H), 1.19(s, 3H)
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル酪酸０．５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、２−ニトロベンジルアミン塩酸塩０．６３ｇ、トリエチルアミン０．４１ｇ及び４−(４,６-ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル) −４−メチルモルホリニウムクロリド１．１２ｇを添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び希塩酸を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．８３ｇを油状物として得た。
１H NMR：δ8.07(d,J=8.0Hz,1H), 7.72-7.58(m,2H), 7.52-7.42(m,1H), 7.03-6.88(brs,1H), 4.80-4.62(m, 2H), 3.95(s,1H), 3.28(s,3H), 3.18(s,2H), 2.51(d,J=14.6Hz,1H), 2.31(d,J=14.6Hz,1H), 1.19(s, 3H)
工程４：３−（２−ニトロベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オンの製造
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）ブタンアミド０．７８ｇのオルトキシレン１０ｍｌ溶液に、パラホルムアルデヒド０．４４ｇ及びパラトルエンスルホン酸一水和物０．３０ｇを添加し、加熱還流下３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．６２ｇを白色結晶として得た。
融点：６９-７０℃
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）ブタンアミド０．７８ｇのオルトキシレン１０ｍｌ溶液に、パラホルムアルデヒド０．４４ｇ及びパラトルエンスルホン酸一水和物０．３０ｇを添加し、加熱還流下３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．６２ｇを白色結晶として得た。
融点：６９-７０℃
工程５：３−（２−アミノベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オンの製造
３−（２−ニトロベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オン０．６０ｇをエタノール１０ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し、還元鉄０．６０ｇ及び塩化アンモニウム６０ｍｇを添加し、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．２９ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.15-7.05(m,1H), 7.02-6.95(m,1H), 6.70-6.58(m,2H), 4.72(q,J=7.7Hz,2H), 4.50(s,4H), 3.34(s,3H), 3.35-3.22(m,2H), 2.69(d,J=16.5Hz,1H), 2.30(d,J=16.5Hz,1H), 1.23(s,3H)
３−（２−ニトロベンジル）−６−メトキシメチル−６−メチル−１，３−オキサジナン−４−オン０．６０ｇをエタノール１０ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し、還元鉄０．６０ｇ及び塩化アンモニウム６０ｍｇを添加し、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物中の不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物０．２９ｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.15-7.05(m,1H), 7.02-6.95(m,1H), 6.70-6.58(m,2H), 4.72(q,J=7.7Hz,2H), 4.50(s,4H), 3.34(s,3H), 3.35-3.22(m,2H), 2.69(d,J=16.5Hz,1H), 2.30(d,J=16.5Hz,1H), 1.23(s,3H)
参考例８
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン５００ｍｇをトルエン５ｇに溶解し、クロロギ酸エチル３１０ｍｇ及びピリジン２２６ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物６００ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.48-7.24(m,4H),4.84-4.22(m,4H), 3.23-3.09(m,2H), 2.34-2.14(m,2H), 1.67-1.48(m,2H), 1.37-1.28(m,3H), 1.06-0.95(m,6H)
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルフィニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
４，４−ジメチル−１−（２−トリフルオロメタンスルフィニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン５００ｍｇをトルエン５ｇに溶解し、クロロギ酸エチル３１０ｍｇ及びピリジン２２６ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物６００ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.48-7.24(m,4H),4.84-4.22(m,4H), 3.23-3.09(m,2H), 2.34-2.14(m,2H), 1.67-1.48(m,2H), 1.37-1.28(m,3H), 1.06-0.95(m,6H)
参考例９
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１．３５ｇをジクロロメタン１５ｇに溶解し、トリエチルアミン１．７６ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．４６ｇを−７８℃で添加した。得られた反応混合物を、−６０〜−７０℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１．１３ｇを白色結晶として得た。
融点：５２-５３℃
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１．３５ｇをジクロロメタン１５ｇに溶解し、トリエチルアミン１．７６ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．４６ｇを−７８℃で添加した。得られた反応混合物を、−６０〜−７０℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１．１３ｇを白色結晶として得た。
融点：５２-５３℃
参考例１０
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１２０ｍｇ及びクロロギ酸エチル１４０ｍｇを添加し、加熱還流下２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物９０ｍｇを白色固体として得た。
融点：８６-８７℃
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１２０ｍｇ及びクロロギ酸エチル１４０ｍｇを添加し、加熱還流下２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物９０ｍｇを白色固体として得た。
融点：８６-８７℃
参考例１１
１−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１２０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１２０ｍｇ及びクロロギ酸ｎ−プロピル１００ｍｇを添加し、加熱還流下６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１２０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
融点：１０６-１０７℃
１−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン１２０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１２０ｍｇ及びクロロギ酸ｎ−プロピル１００ｍｇを添加し、加熱還流下６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１２０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
融点：１０６-１０７℃
参考例１２
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム３４０ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル３４０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.30(m,2H)，7.21(d,J=7.8Hz,1H) ，4.78(d,J=15.6Hz,1H), 4.66(d,J=15.6Hz,1H)，4.20-4.00(m,2H)，3.20(t,J=6.3Hz,2H)， 2.30(s,2H), 2.05-1.85(m,1H), 1.70-1.50(m,2H), 1.02(s,6H)，0.87(d,J=6.9Hz,6H)
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン３００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム３４０ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル３４０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、目的物１８０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.30(m,2H)，7.21(d,J=7.8Hz,1H) ，4.78(d,J=15.6Hz,1H), 4.66(d,J=15.6Hz,1H)，4.20-4.00(m,2H)，3.20(t,J=6.3Hz,2H)， 2.30(s,2H), 2.05-1.85(m,1H), 1.70-1.50(m,2H), 1.02(s,6H)，0.87(d,J=6.9Hz,6H)
参考例１３
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン４３０ｍｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン２４０ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物５２０ｍｇを氷冷下で添加し、1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１００ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９２−９４℃
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン４３０ｍｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン２４０ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物５２０ｍｇを氷冷下で添加し、1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１００ｍｇを白色結晶として得た。
融点：９２−９４℃
参考例１４
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸エチル１８５ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。目的物１１５ｍｇを白色固体として得た。
融点：４５-４６℃
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸エチル１８５ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。目的物１１５ｍｇを白色固体として得た。
融点：４５-４６℃
参考例１５
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル２３０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物１７０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.30(m,2H)，7.21(d,J=7.8Hz,1H) ，4.64(d,J=15.4Hz,1H), 4.40(d,J=15.4Hz,1H)，4.18-4.02(m,2H)，3.15(t,J=6.9Hz,2H)， 2.00-1.90(m,1H), 1.90-1.84(m,2H)，1.21(s,6H)，0.88(d,J=6.6Hz,6H)
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル２３０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物１７０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.30(m,2H)，7.21(d,J=7.8Hz,1H) ，4.64(d,J=15.4Hz,1H), 4.40(d,J=15.4Hz,1H)，4.18-4.02(m,2H)，3.15(t,J=6.9Hz,2H)， 2.00-1.90(m,1H), 1.90-1.84(m,2H)，1.21(s,6H)，0.88(d,J=6.6Hz,6H)
参考例１６
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン３００ｍｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン１６０ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物１８０ｍｇを氷冷下で添加し、1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１４０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：８２−８３℃
１−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
１−（２−アミノベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン３００ｍｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン１６０ｍｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物１８０ｍｇを氷冷下で添加し、1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、目的物１４０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：８２−８３℃
参考例１７
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸エチル１８５ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１１０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.41-7.35(m,2H)，7.20-7.23(m,1H)，4.66(d,J=15.6Hz,1H), 4.45-4.30(m,3H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H), 1.28-1.33(m,3H)，1.13(d,J=3.0Hz,6H)
１−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸エチル１８５ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１１０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.41-7.35(m,2H)，7.20-7.23(m,1H)，4.66(d,J=15.6Hz,1H), 4.45-4.30(m,3H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H), 1.28-1.33(m,3H)，1.13(d,J=3.0Hz,6H)
参考例１８
１−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２１０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸ｎ−プロピル２００ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１５０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,2H)，7.20-7.27(m,1H)，4.65(d,J=15.6Hz,1H), 4.40(d,J=15.6Hz,1H)，4.26(t,J=6.6H,2H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H),1.77-1.62(m,2H)，1.12(d,J=3.0Hz,6H)，0.91(t,J=7.5Hz,3H)
１−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２１０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸ｎ−プロピル２００ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１５０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,2H)，7.20-7.27(m,1H)，4.65(d,J=15.6Hz,1H), 4.40(d,J=15.6Hz,1H)，4.26(t,J=6.6H,2H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H),1.77-1.62(m,2H)，1.12(d,J=3.0Hz,6H)，0.91(t,J=7.5Hz,3H)
参考例１９
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル２３０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１１０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,2H)，7.20-7.27(m,1H)，4.67(d,J=15.4Hz,1H), 4.39(d,J=15.4Hz,1H)，4.18-4.02(m,2H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H), 2.00-1.90(m,1H)，1.30(d,J=3.0Hz,6H) ，0.89(d,J=1.7Hz,6H)
１−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２００ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４３ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル２３０ｍｇを添加し、加熱還流下４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物１１０ｍｇを無色透明の油状物として得た。
１H NMR：δ7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,2H)，7.20-7.27(m,1H)，4.67(d,J=15.4Hz,1H), 4.39(d,J=15.4Hz,1H)，4.18-4.02(m,2H)，2.98(s,2H)，2.30(s,2H), 2.00-1.90(m,1H)，1.30(d,J=3.0Hz,6H) ，0.89(d,J=1.7Hz,6H)
参考例２０
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
1−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン０．５ｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン０．７４ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７３ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製し、目的物５９０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１１４-１１６℃
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
1−（２−アミノベンジル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン０．５ｇをジクロロメタン１０ｇに溶解し、トリエチルアミン０．７４ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７３ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にクロロホルム及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製し、目的物５９０ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１１４-１１６℃
参考例２１
1−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン１３０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ及びクロロギ酸エチル８０ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、目的物９０ｍｇを白色固体として得た。
融点：５０-５１℃
1−［２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン１３０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ及びクロロギ酸エチル８０ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、目的物９０ｍｇを白色固体として得た。
融点：５０-５１℃
参考例２２
1−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オン１３０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル１００ｍｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、目的物１０５ｍｇを白色固体として得た。
融点：３９-４０℃
1−［２−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オンの合成
1−［２−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノベンジル］−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オン１３０ｍｇをアセトニトリル５ｇに溶解し、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ及びクロロギ酸イソブチル１００ｍｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、目的物１０５ｍｇを白色固体として得た。
融点：３９-４０℃
本発明に係るトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物は、イネ、トウモロコシ、ムギ、ビート及び大豆に高い選択性を持ち、優れた除草効果を有するトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の新規な製造中間体として極めて有用な化合物である。
なお、２０１２年９月２０日に出願された日本特許出願２０１２−２０７４３２号の明細書、特許請求の範囲および要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
なお、２０１２年９月２０日に出願された日本特許出願２０１２−２０７４３２号の明細書、特許請求の範囲および要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (2)
- 式（１）：
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、
Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−６、Ｑ−７、Ｑ−８乃至Ｑ−９の何れかで示される環を表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子を表す。］で表されるトリフルオロメタンスルフィンアニリド化合物を、タングステン酸ナトリウム及び相間移動触媒の存在下で過酸化水素水と反応させて、式(２)：
- 相間移動触媒が４級アンモニウム塩である、請求項１に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法。
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