RU2626957C2 - 2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения - Google Patents

2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2626957C2
RU2626957C2 RU2014131389A RU2014131389A RU2626957C2 RU 2626957 C2 RU2626957 C2 RU 2626957C2 RU 2014131389 A RU2014131389 A RU 2014131389A RU 2014131389 A RU2014131389 A RU 2014131389A RU 2626957 C2 RU2626957 C2 RU 2626957C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkoxy
pyrimidine
dihalo
compound
formula
Prior art date
Application number
RU2014131389A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014131389A (ru
Inventor
Томас Лайман Сиддалл
Джошуа Джон РОТ
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2014131389A publication Critical patent/RU2014131389A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2626957C2 publication Critical patent/RU2626957C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидинам формулы (I) и 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидам формулы (II), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения гербицидов с широким спектром активности в борьбе с сорняками. Описаны указанные соединения, а также способы их получения и применения указанных соединений.
Figure 00000024
(I),
Figure 00000025
(II).
В соединении формулы (I) X1 представляет собой галоген; R1 выбран из группы, состоящей из винила, алкенила и фурила; и Q представляет собой С1-С2 алкокси. В соединении формулы II X1 представляет собой галоген; и Q представляет собой С1-С2 алкокси. Изобретение также относится к способу получения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина формулы (I), где заместитель в положении 4 пиримидинового кольца выбран из группы, состоящей из винила, алкенила, арила и фурила. Способ включает взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина с реагентом -металлоорганическим галогенидом с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина и окисление полученного 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина формулы (I). В качестве металлоорганического реагента предпочтительно используют реактив Гриньяра, например винилмагнийбромид. В качестве металлоорганического реагента можно также использовать литийорганический реагент. Для окисления 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина используют 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон. Соединение формулы (I), полученное выше, где R1 означает винил, может быть превращено в соединение (II) путем окисления окислителем, таким как озон. Полученный 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-карбальдегид формулы (II) можно обработать бромом в спирте для получения алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата и затем обработать амином с образованием алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. Либо соединение формулы (I), полученное выше, можно подвергнуть реакции с амином с образованием 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина, где заместитель в положении 4 пиримидинового цикла представляет собой винил или фурил. Полученное соединение, в случае, когда в 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенном-пиримидине заместитель в положении 4 пиримидинового цикла представляет собой винил, можно окислить окислителем с образованием 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида. Полученное соединение при необходимости можно обработать бромом в среде спирта с получением алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 15 пр.

Description

ПРИОРИТЕТ
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США, серийный №61/582156, поданной 30 декабря 2011.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения относятся к 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенным-пиримидинам. Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения относятся также к 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидам. Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения далее относятся к способам получения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенных-пиримидинов и 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидов и способам их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
2,6-Дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоновые кислоты и сложные эфиры могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов, таких как гербициды. Обычные способы получения этих соединений могут быть трудоемкими, с низкими выходами и не легко масштабируемыми.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вариант осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения включает соединения формулы I:
Figure 00000001
,
где
X1 представляет собой галоген;
R1 представляет собой углеводородную цепь; и
Q представляет собой C1-C2 алкокси.
В конкретных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I независимо охватывают такие, в которых X1 представляет собой хлор, где Q представляет собой метокси, и где R1 представляет собой углеводородную цепь, окисляемую до кислоты, например, без ограничения, алкил, винил, арил, алкенил или фуранил, при этом R1, представляющий собой винил, является наиболее предпочтительным.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы II:
Figure 00000002
,
где
X1 представляет собой галоген; и
Q представляет собой C1-C2 алкокси.
Представительные соединения формулы II независимо включают такие, в которых X1 представляет собой хлор, и где Q представляет собой метокси.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида, путем взаимодействия соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина с окислителем.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина, включающий взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина с металлоорганическим реагентом с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина и окисления 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл) пиримидина с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения включает способ применения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина для получения алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. 2,6-Дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин содержит пиримидиновое кольцо, имеющее 4 положение и 6 положение. Пиримидиновое кольцо имеет углеводородную цепь в 4 положении. Пиримидиновое кольцо имеет галоген в 6 положении. Способ применения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении. Карбонильная группа в 4 положении контактирует с бромом в спирте с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении. Галоген в 6 положении контактирует с амином с образованием аминогруппы в 6 положении.
МЕТОД(Ы) ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как используется в настоящем документе термин “алкил” относится к ациклическому насыщенному разветвленному или неразветвленному заместителю, состоящему из углерода и водорода, например, метилу, этилу, пропилу, изопропилу, 1-бутилу, 2-бутилу, изобутилу, трет-бутилу, пентилу, 2-метилбутилу, 1,1-диметилпропилу, гексилу, гептилу, октилу, нонилу и децилу.
Как используется в настоящем документе термин “алкокси” относится к алкильной группе, связанной с кислородом, например метокси и этокси.
Как используется в настоящем документе термин “гало” относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Как используется в настоящем документе термин “галоген” относится к атому фтора, хлора, брома и йода.
Как используется в настоящем документе термин реактив Гриньяра относится к магнийорганическому галогениду.
Соединения формулы I, таким образом, являются полезными промежуточными соединениями для получения соединений, используемых для изготовления фармацевтических и сельскохозяйственных препаратов, таких как гербициды:
Figure 00000001
,
где
X1 представляет собой галоген;
R1 представляет собой углеводородную цепь; и
Q представляет собой C1-C2 алкокси.
Такие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины могут включать пиримидиновое кольцо, содержащее галогены во 2 и 6 положениях, C1-C2 алкоксигруппу в 5 положении и углеводородную цепь в 4 положении. Галогены во 2 и 6 положениях могут представлять собой хлор, так что соединение может представлять собой 2,6-дихлор-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин. Алкоксигруппа в 5 положении может представлять собой метокси, так что соединение может представлять собой 2,6-дигалоген-5-метокси-4-замещенный-пиримидин. Углеводородной цепью в 4 положении является углеводородная группа, окисляемая до кислоты. Цепь может включать, например, и без ограничения, алкильную, винильную, арильную, алкенильную и фуранильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения углеводородной цепью в 4 положении может быть винильная группа, так что соединение представляет собой 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винил-пиримидин. Соединение формулы I может представлять собой 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидин.
Соединения формулы II, таким образом, также являются полезными промежуточными соединениями для получения соединений, используемых для изготовления фармацевтических и сельскохозяйственных препаратов, таких как гербициды:
Figure 00000002
,
где
X1 представляет собой галоген; и
Q представляет собой C1-C2 алкокси.
Такие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегиды могут включать пиримидиновое кольцо, содержащее галогены во 2 и 6 положениях, C1-C2 алкоксигруппу в 5 положении и карбонильную группу в 4 положении. Галогены во 2 и 6 положениях могут представлять собой хлор, так что соединение может представлять собой 2,6-дихлор-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид. Алкоксигруппа в 5 положении может представлять собой метокси, так что соединение может представлять собой 2,6-дигалоген-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегид. Соединение формулы II может представлять собой 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегид.
Один из вариантов получения соединения формулы II с использованием соединения формулы I показан на схеме 1, представленной далее:
Figure 00000003
Как показано на схеме 1, соединение формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид, может быть получено путем окисления соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 1 включает взаимодействие соединения формулы I с окислителем с образованием соединения формулы II.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; и R1 представляет собой углеводородную цепь. Окислителем может быть озон (O3).
Способ по схеме 1 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы II. Так, соединение формулы II может представлять собой карбальдегидное производное соединения формулы I.
Способ по схеме 1 может включать ведение окислителя вместе с растворителем. Растворителем может являться галогенированный растворитель, например, дихлорметан (DCM). Растворителем может являться метанол.
Способ по схеме 1 проиллюстрирован каждым из примеров 6 и 7.
Один из вариантов получения соединения формулы I показан на схеме 2, представленной далее:
Figure 00000004
Как показано на схеме 2, соединение формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин, может быть получено с использованием соединения формулы III, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина. Способ по схеме 2 включает взаимодействие соединения формулы III с металлоорганическим реагентом формулы IV с образованием промежуточного соединения формулы V и взаимодействие промежуточного соединения формулы V с окислителем с образованием соединения формулы I.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R1 представляет собой углеводородную цепь, которая может быть окислена до кислоты, например, алкил, винил или арил. M1 представляет собой магний; и X2 представляет собой бром, йод или хлор; или M1-X2 и M1X2 вместе обозначают литий. “Окислитель1” может представлять собой подходящий окислитель, например, органический окислитель, такой как 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ); неорганический окислитель, такой как диоксид марганца (MnO2); окислитель на основе галогена; или катализируемую металлом реакцию окисления проводят в атмосферном кислороде.
Металлоорганическим реагентом формулы IV может быть реактив Гриньяра, такой, где M1 представляет собой магний, и X1 представляет собой галоген. Реактив Гриньяра может представлять собой реагент бромида магния. Например, без ограничения, реактив Гриньяра может представлять собой винилмагнийбромид. Использование магнийорганического бромида в качестве реактива Гриньяра может быть благоприятным для осуществления способа по схеме 2 при температурах в области комнатной температуры или, альтернативно, при температурах в области или выше чем 0°C. Металлоорганический реагент формулы IV, альтернативно, может представлять собой литийорганический реагент, такой, где M1-X2 и M1X2 обозначают литий. Использование литийорганического реагента, кроме того, может включать осуществление способа по схеме 2 при температурах равной или ниже -40°C.
Взаимодействие соединения формулы III с металлоорганическим реагентом формулы IV может приводить к получению промежуточного соединения формулы V, то есть анионного 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)пиримидина. В таких вариантах осуществления изобретения, где металлоорганическим реагентом формулы IV является реактив Гриньяра, полученное промежуточное соединения формулы V представляет собой анионный 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-3-металл-галоген-пиримидин. В таких вариантах осуществления изобретения, где металлоорганический реагент формулы IV представляет собой литийорганический реагент, полученное промежуточное соединения формулы V является анионным 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенным-3-металл-пиримидином.
Металлоорганический реагент формулы IV может использоваться с растворителем, подходящим для реакции металлоорганического реагента, таким как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диметилоксид или диметоксиэтан.
Взаимодействие соединения формулы III с реагентом металлоорганическим галогенидом формулы IV может приводить к образованию углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца и может приводить к образованию металл галогенидной или металлической группы, то есть группы металл (галогенид), в 3 положении пиримидинового кольца. Взаимодействие промежуточного соединения формулы V с подходящим окислителем может приводить к образованию соединения формулы I с углеводородной цепью в 4 положении пиримидинового кольца.
Способ по схеме 2 может дополнительно включать введение в реакцию источника протонов. Источником протонов может являться влажный ацетон, уксусная кислота или соединение с подобными функциональными группами.
Способ по схеме 2 может быть осуществлен без выделения промежуточного соединения формулы V. Таким образом, окисление с образованием соединения формулы I может быть осуществлено in situ. Полученное соединение формулы I перед его использованием может быть как выделено, так и не выделено.
Способ по схеме 2 проиллюстрирован в каждым из примеров 1-5.
Один из вариантов использования соединения формулы II для получения соединения формулы VII показан на схеме 3, представленной далее:
Figure 00000005
Как показано на схеме 3, соединение формулы VII, то есть алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; и R2 представляет собой алкил. R2 может представлять собой метил.
Способ по схеме 3 включает контактирование карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы II с бромом в спирте формулы VI с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы VII.
Соответственно, способ по схеме 3 относится к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы VII. Кроме того, объединенные способы по схемам 1 и 3 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы VII. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 2 и 3 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы VII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Способ по схеме 3 проиллюстрирован в каждом из примеров 8 и 9.
Один из вариантов использования соединения формулы VII для получения соединения формулы IX показан на схеме 4, представленной далее:
Figure 00000006
Как показано на схеме 4, соединение формулы IX, то есть алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы VII, то есть алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. Способ по схеме 4 включает взаимодействие соединения формулы VII с амином формулы VIII (или его солями) с образованием соединения формулы IX.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R2 представляет собой алкил; и R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, гидроксил, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 ацил, C1-C6 карбоалкокси, C1-C6 алкилкарбамил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 триалкилсилил или C1-C6 диалкилфосфонил, или R3 и R4, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.
Способ по схеме 4 может дополнительно включать использование растворителя. Например, без ограничения, используемый растворитель в способе может включать диметилсульфоксид.
Способ по схеме 4 включает контактирование галогена в 6 положении пиримидинового кольца соединения формулы VII с амином формулы VIII с образованием аминогруппы в 6 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы IX.
Соответственно, способ по схеме 4 относится к способу применения соединения формулы VII для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 3 и 4 относятся к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 3 и 4 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 1-4 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы IX. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Способ по схеме 4 проиллюстрирован каждым из примеров 10 и 11. Другие варианты и примеры этого способа описаны в патенте США №7642220 Epp et al. (“схема 2”, указана выше).
Один из вариантов использования соединения формулы IX для получения соединения формулы XI показан на схеме 5, представленной далее:
Figure 00000007
Как показано на схеме 5, соединение формулы XI, то есть алкил 2-(замещенный фенил)-6-амино-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы IX, то есть алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. Способ по схеме 5 включает взаимодействие соединения формулы IX с металлоорганическим соединением формулы X с образованием соединения формулы XI. Способ может включать инертный растворитель.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R2 представляет собой алкил; и R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, гидроксил, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 ацил, C1-C6 карбоалкокси, C1-C6 алкилкарбамил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 триалкилсилил или C1-C6 диалкилфосфонил, или R3 и R4, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.
Ar представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, формила, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, C2-C4 алкоксиалкила, C2-C6 алкилкарбонила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C4 алкенилокси, C2-C4 алкинилокси, C2-C4 алкенилтио, C2-C4 алкинилтио, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 галогеналкинила, C1-C6 галогеналкокси, C2-C4 галогеналкоксиалкила, C2-C6 галогеналкилкарбонила, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, C3-C6 триалкилсилила, C2-C4 галогеналкенилокси, C2-C4 галогеналкинилокси, C2-C4 галогеналкенилтио, C2-C4 галогеналкинилтио, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, C(O)OR6, -C(O)NR5R6, -CR5NOR6, -NR5R6, -NR5OR6, -NR5SO2R6, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR5R6 или -NCR5NR5R6. R5 представляет собой H, C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил. R6 представляет собой C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил.
M2 может представлять собой три-(C1-C4 алкил)олово или B(OR7)(OR8), где R7 и R8 представляют собой, независимо друг от друга, водород, C1-C6 алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу. “Катализатор” может представлять собой катализатор переходного металла, в частности, палладиевый катализатор, такой как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II).
Способ по схеме 5 включает замену галогена во 2 положении пиримидинового кольца соединения формулы IX на замещенную фенильную группу во 2 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XI.
Соответственно, способ по схеме 5 относится к способу применения соединения формулы IX для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы VII для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 3, 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 3, 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 1-5 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XI. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Способ по схеме 5 проиллюстрирован в примерах, описанных в патенте США №7642220 Epp et al. (“схема 1”, указана выше).
Соединения формулы XI и их соответствующие карбоновые кислоты и/или соли известны как превосходные гербициды с широким спектром подавления сорняков в отношении широколиственных сорняков, а также травы и осоки сорняков и с отличной селективностью при низком расходе при использовании. Указанные соединения, кроме того, обладают отличными токсикологическими или экологическими профилями. Полагают, что карбоновые кислоты формулы XI представляют собой соединения, которые в действительности убивают или подавляют нежелательную растительность. Аналогами указанных соединений являются соединения, в которых кислотная группа или карбоалкоксигруппа пиримидинкарбоновой кислоты или сложного эфира изменена с образованием родственного заместителя, который в растениях или в окружающей среде может быть преобразован в кислотную группу или сложный эфир, обладающий по существу таким же гербицидным действием. Таким образом, используя способы по схемам 1-5, отдельно или в сочетании, можно применять соединения пиримидина формул I, II, III, V, VII и/или IX для получения гербицидного соединения формулы XI и/или его сельскохозяйственно приемлемых производных. Термин “сельскохозяйственно приемлемое производное”, когда он используется для описания функциональной группы карбоксилата или карбоновой кислоты в 4 положении, обозначает соль, сложный эфир, карбоновую кислоту, ацилгидразид, имидат, тиоимидат, амидин, амид, сложный ортоэфир, ацилцианид, ацилгалогенид, сложный тиоэфир, сложный тионоэфир, сложный дитиоловый эфир, нитрил или другое сложноэфирное или кислотное производное, хорошо известное в данной области, которое (a) по существу не воздействует на гербицидную активность активного ингредиента, то есть на 2-(замещенный фенил)-6-амино-5-алкокси-4-пиримидин-карбоновую кислоту, и (b) является или может быть гидролизовано, окислено или метаболизировано в растениях или в почве до 2-(замещенного фенил)-6-амино-5-алкокси-4-пиримидин карбоновой кислоты или сложного эфира, которые, в зависимости от pH, находятся в диссоциированной или недиссоциированной форме. Предпочтительными сельскохозяйственно приемлемыми производными карбоновой кислоты являются сельскохозяйственно приемлемые соли, кислоты, сложные эфиры и амиды.
Другой вариант применения соединения формулы I показан на схеме 6, представленной далее:
Figure 00000008
Как показано на схеме 6, соединение формулы XII, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоновая кислота, может быть получено с использованием соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; и R1 представляет собой углеводородную цепь. Углеводородная цепь может быть окислена до кислоты. Например, без ограничения, углеводородной цепью может являться алкил, винил, арил, алкенил или фуранил. “Окислитель2” представляет собой подходящий окислитель, например, перманганат калия или кислород в условиях каталитического окисления.
Способ по схеме 6 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с окислителем с образованием карбоксильной группы в 4 положении пиримидинового кольца полученного соединения формулы XII.
Соответственно, способ по схеме 6 относится к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XII. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 6 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Еще один вариант применения соединения формулы I показан на схеме 7, представленной далее:
Figure 00000009
Как показано на схеме 7, соединение формулы XIII, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин, может быть получено с использованием соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 7 включает взаимодействие соединения формулы I с амином формулы VIII с образованием соединения формулы XIII.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R1 представляет собой углеводородную цепь; и R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, гидроксил, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 ацил, C1-C6 карбоалкокси, C1-C6 алкилкарбамил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 триалкилсилил или C1-C6 диалкилфосфонил, или R3 и R4, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.
Способ по схеме 7 может дополнительно включать использование растворителя. Например, без ограничения, используемый растворитель в способе может включать диметилсульфоксид.
Способ по схеме 7 включает контактирование галогена в 6 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с амином формулы VIII с образованием аминогруппы в 6 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XIII.
Соответственно, способ по схеме 7 относится к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XIII. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 7 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XIII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Способ по схеме 7 проиллюстрирован в примере 12.
Один из вариантов использования соединения формулы XIII для получения соединения формулы XIV показан на схеме 8, представленной далее:
Figure 00000010
Как показано на схеме 8, соединение формулы XIV, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид, может быть получено с использованием соединения формулы XIII, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 8 включает взаимодействие соединения формулы XIII с окислителем с образованием соединения формулы XIV.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R1 представляет собой углеводородную цепь; и R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, гидроксил, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 ацил, C1-C6 карбоалкокси, C1-C6 алкилкарбамил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 триалкилсилил или C1-C6 диалкилфосфонил, или R3 и R4, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо. Окислителем может быть озон (O3).
Способ по схеме 8 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы XIII с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XIV. Так, соединение формулы XIV может представлять собой карбальдегидное производное соединения формулы XIII.
Способ по схеме 8 может включать введение окислителя с одним или несколькими растворителями. Растворителем может являться галогенированный растворитель, например дихлорметан (DCM). Растворителем может являться метанол.
Соответственно, способ по схеме 8 относится к способу применения соединения формулы XIII для получения соединения формулы XIV. Кроме того, объединенные способы по схемам 7 и 8 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XIV. Кроме того, объединенные способы по схемам 2, 7 и 8 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XIV. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Другой вариант получения соединения формулы IX показан на схеме 9, представленной далее:
Figure 00000011
Как показано на схеме 9, соединение формулы IX, то есть алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы XIV, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида.
В этом случае X1 представляет собой галоген; Q представляет собой C1-C2 алкокси; R2 представляет собой алкил; и R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, гидроксил, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 ацил, C1-C6 карбоалкокси, C1-C6 алкилкарбамил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 триалкилсилил или C1-C6 диалкилфосфонил, или R3 и R4, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.
Способ по схеме 9 включает контактирование карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы XIV с бромом в спирте формулы VI с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы IX.
Соответственно, как и способ по схеме 4, способ по схеме 9 относится к способу получения соединения формулы IX. Кроме того, способ по схеме 9 относится к способу применения соединения формулы XIV для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 8 и 9 относятся к способу применения соединения формулы XIII для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 7-9 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 7-9 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы IX. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.
Следует учесть, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные здесь или в химической литературе, для получения соединений формул IX, XI, XII или их производных могут быть несовместимы с некоторыми функциональными группами, имеющимися в промежуточных соединениях. В этих случаях последовательное введение/удаление защитных групп или взаимные замены функциональных групп в синтезе могут помочь при получении желаемых продуктов. Использование и выбор защитных групп будут очевидны для специалиста в области химического синтеза.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях после введения данного реагента, как описано в данном документе или в химической литературе, может быть необходимым осуществить обычные дополнительные стадии синтеза, не описанные подробно, чтобы завершить синтез соединений пиримидина, описанных выше. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что может быть необходимым осуществить комбинацию стадий, описанных в данном описании или в химической литературе, в том порядке, который отличается от конкретной последовательности, представленной для получения соединений пиримидина, описанных выше.
Наконец, специалисту в данной области техники также понятно, что соединения пиримидина, описанные выше, и их промежуточные соединения, описанные в данном документе или в химической литературе, могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, металлоорганическим, окислительным и восстановительным реакциям для дополнительного введения заместителей или для модификации имеющихся заместителей.
Было обнаружено, что соединения формулы XI могут быть использованы в качестве предвсходовых и послевсходовых гербицидов. Таким образом, описанные соединения пиримидина формул I, II, III, V, VII, IX, XIII или XIV или их сельскохозяйственно приемлемые производные, включая, например, соединения пиримидина формулы XII, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при производстве гербицидов, получаемых с соединениями формулы XI или тому подобное. Термин гербицид используется в данном документе для обозначения активного ингредиента, который убивает, подавляет или иным образом неблагоприятно влияет на рост растений.
Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации различных вариантов осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения. Данные примеры не должны быть истолкованы как исчерпывающие или исключительные в объеме настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина
Figure 00000012
2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. К раствору 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина (100 г, 0,55 моль) в растворителе сухом тетрагидрофуране (ТГФ) в течение одного часа при комнатной температуре добавляли по каплям 1M винилмагнийбромид в растворителе ТГФ (124 г, 0,94 моль). Смесь затем перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Избыток реактива Гриньяра гасили путем добавления ацетона (200 мл), при этом температуру смеси поддерживали ниже 20°C. После этого сразу добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) (151 г, 0,67 моль) и перемешивали в течение ночи. Желтое твердое вещество выпадало в осадок. Твердый продукт отфильтровывали и промывали этилацетатом (500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное сырое соединение разбавляли этилацетатом (2 л). Полученный нерастворившийся темный полутвердый продукт отделяли путем фильтрования, используя этилацетат. Затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое очищали путем колоночной хроматографии. Соединение элюировали смесью от 5% до 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (70 г, 60%-ный выход): т. пл. 60-61°C; 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,99 (с, 3H), 5,85 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H).
Пример 2: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина
Figure 00000012
2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. 2,6-Дихлор-5-метокси-пиримидин (12,5 г, 69,8 ммоль) объединяли в колбе с ТГФ (125 мл) и помещали на водяную баню при комнатной температуре. Тремя порциями добавляли винилмагнийбромид (78 мл, 76,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 час. Для гашения оставшегося реактива Гриньяра добавляли ацетон. К смеси добавляли DDQ (19 г, 83,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали для удаления ТГФ. Добавляли дихлорметан (DCM), растирали и оставляли стоять в течение уикенда, затем фильтровали, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-30% этилацетат/гексан. Это дает указанное в заголовке соединение (7,95 г), которое представляется твердым веществом светло-желтого цвета, становящимся на свету серым.
Пример 3: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина
Figure 00000012
2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. 2,6-Дихлор-5-метокси-пиримидин (10 г, 56 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл). Раствор добавляли по каплям к винилмагнийбромиду (60 мл 1M, 60 ммоль) в течение приблизительно 15 минут, поддерживая температуру смеси ниже 30°C при внешнем охлаждении. Согласно данным с использованием ГХ-МС и ВЭЖХ наблюдалось быстрое ясное образование промежуточного дигидровинил-пиримидина (имеющего молярную массу 206 г/моль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 3 час при комнатной температуре. С помощью GC/FID наблюдалась конверсия более чем на 95%. Смесь охлаждали до температуры ниже 10°C и обрабатывали порциями лимонной кислоты (150 мл 10%-ной лимонной кислоты). Смесь затем разбавляли этилацетатом (75 мл). Фазы разделяли, и органическую фазу экстрагировали, используя этилацетат (1×50 мл). Органические фазы затем объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1×50 мл), затем сушили и упаривали с получением сырого дигидро промежуточного соединения. Это вещество растворяли в DCM (200 мл) и при перемешивании при комнатной температуре обрабатывали диоксидом марганца (10,4 г, 120 ммоль). Наблюдалось быстрое образование 2,6-дихлор-5-метокси-4-винилпиримидина (имеющего молярную массу 204 г/моль). Спустя примерно 1 час добавляли дополнительное количество диоксида марганца (15 г), и смесь перемешивали в течение ночи. Диоксид марганца удаляли путем фильтрования через целит. Фильтрат промывали DCM и ацетоном. Затем фильтрат концентрировали упариванием растворителей и очищали путем колоночной хроматографии с использованием силикагеля при градиенте 0-10% этилацетат/гексан. Это приводило к указанному в заголовке соединению (порядка 500 мг, приблизительно 4%-ный выход): т. пл. 59-60°C.
Пример 4: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-аллил-пиримидина
Figure 00000013
2,6-Дихлор-5-метокси-6-аллил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. 2,6-Дихлор-5-метокси-пиримидин (3,0 г, 17 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и обрабатывали порциями аллилмагнийбромида (17 мл 1M аллилмагнийбромида в диэтиловом эфире, 17 ммоль). Протекающая реакция была экзотермической. Для поддержания температуры смеси ниже 30°C использовали внешнее охлаждение. Спустя 20 минут смесь подвергали ВЭЖХ и ГХ-МС. Через 45 минут смесь охлаждали льдом/солью, и реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), затем разбавляли этилацетатом (75 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили и упаривали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (50 мл), обрабатывали DDQ (3,9 г, 17 ммоль) и перемешивали в течение 20 час. Анализ ГХ-МС показывал присутствие 2,6-дихлор-5-метокси-6-аллил-пиримидина (имеющего молярную массу 218 г/моль). Остаток промывали водой и этилацетатом и очищали путем колоночной хроматографии с использованием силикагеля с этилацетатом и гексаном. Это приводило к указанному в заголовке соединению (2,5 г, 67%-ный выход): т. пл. 61-62°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,075-,94 (м, 1H), 5,265-,16 (м, 2H), 3,943-,89 (с, 3H), 3,653-,56 (м, 2H); EIMS m/z 218.
Пример 5: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидина
Figure 00000014
2,6-Дихлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. Фуран (20,4 г, 300 ммоль) растворяли в ТГФ (44 мл) и диэтиловом эфире (88 мл). Фурановый раствор охлаждали до температуры примерно -20°C и обрабатывали порциями бутиллития (28 мл 2,5 M, 70 ммоль). Раствор фурана и бутиллития перемешивали при температуре от -15° до -5°C в течение приблизительно 75 минут. При температуре примерно -2°C добавляли бромид магния (19 г, 74 ммоль) в диэтиловом эфире и перемешивали в течение 40 минут, затем охлаждали до температуры -20°C. Затем смесь добавляли к 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидину (10,0 г, 56 ммоль) и перемешивали при температуре от -15°C до -20°C в течение 30 минут, потом нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 час. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Добавляли DDQ, и затем раствор перемешивали 15 час. Анализ ГХ-МС демонстрировал полную конверсию 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина (с молярной массой 178 г/моль) до 2,6-дихлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидина (с молярной массой 244 г/моль). Смесь разбавляли ТГФ (150 мл) и водой (100 мл). pH смеси понижали до кислых уровней путем добавления соляной кислоты (6 M). Органическую фазу отделяли и экстрагировали дополнительными 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали на силикагеле (50 г). Высушенное вещество помещали на верх колонки с силикагелем и элюировали смесью от 0% до 30% этилацетат/гексан до отсутствия элюированного продукта. Это приводило к выделению указанного в заголовке соединения (7,4 г, 55%-ный выход): т. пл. 105-107°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,787-,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,557-,46 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,716-,57 (м, 1H), 4,313-,48 (с, 3H). EIMS m/z 244.
Пример 6: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегида
Figure 00000015
Раствор 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина (50 г, 0,24 моль) в смеси дихлорметан:метанол (4:1, 2 л), полученного по примеру 1, охлаждали до температуры -78°C. В течение 5 час барботировали газообразный озон. Реакцию гасили диметилсульфидом (50 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°C с получением сырого продукта, содержащего указанное в заголовке соединение (50,5 г, 100%-ный выход); ВЭЖХ (85% ацетонитрил, буферированный с 0,1% об./об. уксусной кислоты). Указанное в заголовке соединение не выделяли из сырого продукта.
Пример 7: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегида
Figure 00000015
Раствор 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина (6,64 г, 32,5 ммоль, полученного по примеру 2) в смеси метанол:дихлорметан (1:4, 300 мл) охлаждали до температуры -78°C на бане сухой лед/ацетон. В реакционную смесь барботировали озон до тех пор, пока исходный продукт больше не присутствовал согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ). Добавляли диметилсульфид (6 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе при температуре 0°C для удаления дихлорметана. Это давало неочищенный продукт, содержащий указанное в заголовке соединение. Указанное в заголовке соединение не выделяли из неочищенного продукта.
Пример 8: Получение метил-2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000016
Готовили раствор 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегида (смотри примеры 6 и 7 выше для способов получения данного соединения) (50 г, 0,24 моль) в метаноле (1 л) и воде (60 мл). К раствору добавляли бикарбонат натрия (400 г). К пиримидиновому раствору при температуре 0°C в течение 45 минут при перемешивании смеси добавляли по каплям 2M раствор брома (192 г, 1,2 моль) в смеси метанол/вода (600 мл, 9:1). Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 1 часа. Потом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. При перемешивании реакционную смесь далее выливали на смесь измельченного льда (2 л), бисульфита натрия (50 г) и хлорида натрия (200 г). Продукт экстрагировали этилацетатом (1 л × 2), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Упаривание растворителя при пониженном давлении давало вязкое вещество, которое затем становилось твердым при длительном стоянии. Это давало указанное в заголовке соединение (50,8 г, 87%-ный выход); LC-MS 238 (m+1); ВЭЖХ (95% ацетонитрил, буферированный с 0,1% об./об. уксусной кислоты).
Пример 9: Получение метил-2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000016
Сырой продукт 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегид (32,5 ммоль), полученный по примеру 7, охлаждали до температуры 0°C на бане лед/вода. Допускалось, что приблизительно 60 мл метанола все еще присутствовало в сыром продукте. К охлажденному сырому продукту добавляли еще метанол (60 мл) и воду (13 мл). Добавляли твердый бикарбонат натрия (54,7 г), и раствор энергично перемешивали. К раствору сырого продукта в течение 30 минут добавляли по каплям 2M раствор брома (81,4 мл, 163 ммоль) в метаноле и воде (9:1). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Затем смесь удаляли с бани лед/вода, и протекание реакции отслеживали, используя GCMS. Приблизительно 6 час спустя после инициирования реакции бромом готовили смесь Na2S2O3·5H2O (4,5 г), насыщенного NaCl (150 мл) и льда (400 г) и в нее выливали реакционную смесь. Разбавляли этилацетатом (200 мл) и использовали дополнительное количество этилацетата (200 мл) для экстракции продукта. Объединенные органический фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем добавляли толуол (50 мл). Продукт затем концентрировали на роторном испарителе при температуре бани менее или равной 25°C. Получали масло желтого цвета, содержащее указанное в заголовке соединение (3,1 г, 45%-ный выход). Указанное в заголовке соединение не выделяли из раствора.
Пример 10: Получение метил-6-амино-2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000017
Получали раствор, содержащий реакционную смесь, полученную по примеру 8, где реакционная смесь содержала метил-2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилат (25 г, 0,1 моль) и диметилсульфоксид (ДМСО). К данному раствору при температуре 0-5° добавляли раствор аммиака в ДМСО (2 экв.). Эту смесь перемешивали при той же температуре 0-5° в течение 10-15 минут. После этого смесь разбавляли этилацетатом, и полученное твердое вещество фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После концентрирования получали сырой продукт. Сырой продукт перемешивали в минимальном количестве этилацетата и фильтровали с получением чистого соединения. Полученный фильтрат после концентрирования очищали на колонке. Это давало указанное в заголовке соединение (11 г, 50%-ный выход): т. пл. 158°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,71 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 7,65 (ушир. с, 1H), 8,01 (ушир. с, 1H).
Пример 11: Получение метил-6-амино-2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000017
К раствору, содержащему реакционную смесь (3,1 г), полученную по примеру 9, где реакционная смесь содержала метил-2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоксилат (приблизительно 32,5 ммоль), добавляли ДМСО (33 мл). Эту смесь охлаждали до температуры 0° на бане лед/вода. В смесь барботировали аммиак с интервалом в 1 минуту. Полученную реакцию отслеживали с помощью ТСХ, отмечая расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и затем фильтровали. Органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и раствором из 50% этилацетата и 50% гексана. Затем вновь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем добавляли минимальное количество этилацетата, потом фильтровали. Полученный фильтрат добавляли по каплям в гексан (500 мл) и затем вновь фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и сохраняли. Это давало указанное в заголовке соединение (1,38 г).
Пример 12: Получение 6-амино-2-хлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидина
Figure 00000018
2,6-Дихлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидин (500 мг, 2,0 ммоль) (смотри пример 5 получения 2,6-дихлор-5-метокси-4-фуран-2-ил-пиримидина) растворяли в сухом ДМСО (10 мл) и нагревали при температуре 60°C. Эту смесь обрабатывали слабым потоком аммиака. Спустя приблизительно 2 часа конверсия завершалась с примерным соотношением 95:5 моно-амино изомеров (имеющих молярную массу 225 г/моль). Эту смесь охлаждали и разбавляли водой (50 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Затем продукт промывали этилацетатом, два раза водой (25 мл) и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Продукт сушили и концентрировали. Продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием силикагеля с градиентом смеси от 5 до 20% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 89%-ный выход). Различные изомеры не разделяли.
Пример 13: Получение 2-хлор-5-метокси-6-винилпиримидин-4-амина
Figure 00000019
Готовили раствор 2,6-дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидина (полученного как описано в примере 2) и диметилсульфоксида (ДМСО). К данному раствору добавляли при температуре 0-5°C раствор аммиака в ДМСО (2 экв.). Эту смесь перемешивали при той же температуре 0-5°C в течение 10-15 минут. После этого смесь разбавляли этилацетатом, и полученный твердый продукт фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После концентрирования получали сырой продукт. Сырой продукт перемешивали в минимальном количестве этилацетата и фильтровали с получением чистого соединения. Полученный фильтрат после концентрирования очищали на колонке. Это давало указанное в заголовке соединение.
Пример 14: Получение 6-амино-2-хлор-5-метоксипиримидин-4-карбальдегида
Figure 00000020
Раствор 2-хлор-5-метокси-6-винилпиримидин-4-амина в смеси метанол:дихлорметан (1:4,) охлаждали до температуры -78°C на бане сухой лед/ацетон. В реакционную смесь барботировали озон до тех пор, пока исходный продукт больше не присутствовал согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ). Добавляли диметилсульфид. Смесь концентрировали на роторном испарителе при температуре 0°C для удаления дихлорметана. Это давало сырой продукт, содержащий указанное в заголовке соединение.
Пример 15: Получение метил-6-амино-2-хлор-5-метоксипиримидин-4-карбоксилата
Figure 00000021
Готовили раствор 6-амино-2-хлор-5-метоксипиримидин-4-карбальдегида в метаноле (1 л) и воде. К пиримидиновому раствору в течение 45 минут при перемешивании смеси при температуре 0°C добавляли по каплям 2M раствор брома в смеси метанол/вода (9:1). Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 1 часа. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. При перемешивании реакционную смесь далее выливали на смесь измельченного льда, бисульфита натрия и хлорида натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Упаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение.
Хотя изобретение может допускать различные модификации и альтернативные формы, конкретные варианты осуществления были подробно описаны здесь в виде примеров. Тем не менее, следует понимать, что изобретение не должно быть ограничено конкретными раскрытыми формами. Напротив, изобретение охватывает все модификации, эквиваленты и альтернативы, подпадающие в пределы объема изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения ниже и ее законных эквивалентах.

Claims (45)

1. Соединение формулы I
Figure 00000022
,
где
X1 представляет собой галоген;
R1 выбран из группы, состоящей из винила, алкенила и фурила; и
Q представляет собой С1-С2 алкокси.
2. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой хлор.
3. Соединение по п. 1, где Q представляет собой метокси.
4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой винил.
5. Соединение формулы II
Figure 00000023
,
где
X1 представляет собой галоген; и
Q представляет собой С1-С2 алкокси.
6. Соединение по п. 5, где X1 представляет собой хлор.
7. Соединение по п. 5, где Q представляет собой метокси.
8. Способ получения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина, включающий
взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина с реагентом металлоорганическим галогенидом с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина; и
окисление 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина,
где заместитель в положении 4 пиримидинового цикла выбран из группы, состоящей из винила, алкенила, арила и фурила.
9. Способ по п. 8, где металлоорганический реагент включает реактив Гриньяра.
10. Способ по п. 9, где реактив Гриньяра включает винилмагнийбромид.
11. Способ по п. 8, где металлоорганический реагент включает литийорганический реагент.
12. Способ по п. 8, где окисление 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина включает взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина с 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохиноном.
13. Способ получения 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида, где способ включает:
получение 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винил-пиримидина способом по п. 8;
взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина с окислителем.
14. Способ по п. 13, где взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина с окислителем включает взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина с озоном.
15. Способ по п. 13, где взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина с окислителем включает взаимодействие 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина с озоном с образованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегида.
16. Способ получения алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата, где способ включает:
получение 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина способом по п. 8,
окисление 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винилпиримидина окислителем с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида;
взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида с бромом в спирте с образованием алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата; и
взаимодействие алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата с амином с образованием алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата.
17. Способ по п. 16, где окислитель включает озон.
18. Способ получения 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина, где способ включает:
получение 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина способом по п. 8;
взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного пиримидина с амином с образованием 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина,
где заместитель в положении 4 пиримидинового цикла представляет собой винил или фурил.
19. Способ получения 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида, где способ включает:
получение 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-винилпиримидина способом по п. 18;
окисление 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-винилпиримидина окислителем с образованием 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида.
20. Способ получения алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата, где способ включает:
получение 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида способом по п. 19;
взаимодействие 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида с бромом в спирте с образованием алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата.
RU2014131389A 2011-12-30 2012-12-28 2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения RU2626957C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161582156P 2011-12-30 2011-12-30
US61/582,156 2011-12-30
PCT/US2012/072121 WO2013102111A1 (en) 2011-12-30 2012-12-28 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014131389A RU2014131389A (ru) 2016-02-20
RU2626957C2 true RU2626957C2 (ru) 2017-08-02

Family

ID=48695347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014131389A RU2626957C2 (ru) 2011-12-30 2012-12-28 2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8877925B2 (ru)
EP (1) EP2797897B1 (ru)
JP (1) JP6091521B2 (ru)
KR (1) KR102039760B1 (ru)
AR (1) AR089627A1 (ru)
AU (1) AU2012362205B2 (ru)
BR (1) BR112014016147B8 (ru)
CA (1) CA2861638C (ru)
CO (1) CO7010842A2 (ru)
DK (1) DK2797897T3 (ru)
IL (1) IL233354A (ru)
IN (1) IN2014DN05809A (ru)
MX (1) MX346262B (ru)
NZ (1) NZ627254A (ru)
PL (1) PL2797897T3 (ru)
RU (1) RU2626957C2 (ru)
WO (1) WO2013102111A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6091521B2 (ja) 2011-12-30 2017-03-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジン、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒド、ならびにその形成方法および使用方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089573A (en) * 1990-02-26 1992-02-18 Shell Oil Company Process for the production of elastomeric, primarily isotactic polyolefins and catalysts for use in said process
RU2180903C2 (ru) * 1997-01-14 2002-03-27 Эгиш Дьедьсердьяр Рт. Производное 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, способ его получения, фармацевтическая композиция и промежуточное соединение
WO2009029735A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Dow Agrosciences Llc 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides
WO2010092339A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Syngenta Limited Pyrimidine derivatives and their use as herbicides
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
US7300907B2 (en) 2006-01-13 2007-11-27 Dow Agrosciences Llc 2-(Poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
DK2332914T3 (da) 2007-10-02 2013-06-17 Dow Agrosciences Llc Substituerede 4-aminopicolinsyrer og deres anvendelse som herbicider
KR101333480B1 (ko) 2008-04-18 2013-11-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 2-(치환된 페닐)-6-히드록시 또는 알콕시-5-치환된-4-피리미딘카르복실레이트 및 그의 제초제로서의 용도
JP6091521B2 (ja) 2011-12-30 2017-03-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジン、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒド、ならびにその形成方法および使用方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089573A (en) * 1990-02-26 1992-02-18 Shell Oil Company Process for the production of elastomeric, primarily isotactic polyolefins and catalysts for use in said process
RU2180903C2 (ru) * 1997-01-14 2002-03-27 Эгиш Дьедьсердьяр Рт. Производное 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,4-тиадиазола, способ его получения, фармацевтическая композиция и промежуточное соединение
WO2009029735A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Dow Agrosciences Llc 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides
WO2010092339A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Syngenta Limited Pyrimidine derivatives and their use as herbicides
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014016147A2 (pt) 2017-06-13
RU2014131389A (ru) 2016-02-20
MX2014008018A (es) 2014-12-08
WO2013102111A1 (en) 2013-07-04
US9216958B2 (en) 2015-12-22
AU2012362205B2 (en) 2017-03-23
CA2861638C (en) 2020-08-25
DK2797897T3 (en) 2017-05-08
BR112014016147A8 (pt) 2017-07-04
PL2797897T3 (pl) 2017-09-29
BR112014016147B1 (pt) 2020-05-26
IN2014DN05809A (ru) 2015-05-15
CO7010842A2 (es) 2014-07-31
MX346262B (es) 2017-03-10
KR102039760B1 (ko) 2019-11-01
US8877925B2 (en) 2014-11-04
EP2797897B1 (en) 2017-02-01
US20130172557A1 (en) 2013-07-04
NZ627254A (en) 2015-08-28
AU2012362205A1 (en) 2014-07-31
BR112014016147B8 (pt) 2022-10-11
AR089627A1 (es) 2014-09-03
IL233354A0 (en) 2014-08-31
CA2861638A1 (en) 2013-07-04
JP6091521B2 (ja) 2017-03-08
US20150031883A1 (en) 2015-01-29
IL233354A (en) 2017-06-29
EP2797897A4 (en) 2015-07-15
KR20140108585A (ko) 2014-09-11
JP2015507634A (ja) 2015-03-12
EP2797897A1 (en) 2014-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101116686B1 (ko) 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법
IL201407A (en) 1 – aryl – 3 – sulfonyl – 5,4 – dihydro-H1 – pyrazole – carboxylic acids and their esters
EP1723156A1 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
JP5077969B2 (ja) ２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
RU2626957C2 (ru) 2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения
KR101253367B1 (ko) ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법
JP2719600B2 (ja) シアノジエン類、ハロピリジン類、中間体及びそれらの製造方法
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JPH08291146A (ja) 除草性ｎ−（置換フェニル）スルホンアミド化合物
US6657074B1 (en) Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds
JPH01168675A (ja) １，３−ジアルキルピラゾール−５−カルボン酸エステル類の製造法
JP4159784B2 (ja) ２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法
JP3013414B2 (ja) ピラゾール―５―カルボン酸エステル類の製造法
JP4162891B2 (ja) テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法
JP2861157B2 (ja) 置換基を有するニコチン酸誘導体及びその製造方法
JP2003286285A (ja) ピリドン化合物の製造法およびその中間体
JPH0454183A (ja) 置換型ピリジン誘導体の環化法
JPH08143536A (ja) 置換ベンゼンカルボン酸誘導体およびその製造法
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
JPH11189580A (ja) 臭化ベンジル誘導体の製造法
JPH11171849A (ja) 臭化ベンジル誘導体の製造法
WO2013069481A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法、及びトリアゾール化合物の中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner