JP2015507634A - ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジン、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒド、ならびにその形成方法および使用方法 - Google Patents

２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジン、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒド、ならびにその形成方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジン、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒドおよびそのそれぞれの誘導体は、広範な雑草防除スペクトルを示す強力な除草剤を形成するのに有用な中間体である。これらの化合物、ならびにこれらの化合物を形成する方法および使用する方法を開示する。

Description

優先権の主張
本出願は、２０１１年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６１／５８２，１５６号の利益を主張するものである。
本開示の実施形態は、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンに関する。本開示の実施形態はまた、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒドに関する。本開示の実施形態はさらに、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンおよび２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボアルデヒドを形成する方法およびそれらを使用する方法に関する。
２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸およびそのエステルは、医薬品および除草剤などの農薬を調製するのに有用な中間体である。これらの化合物を形成するための従来の方法は、労力を要し、収率が低く、大規模での実施が容易でない可能性がある。
本開示の一実施形態は、式Ｉ
Figure 2015507634
 ［式中、
Ｘ１は、ハロゲンを表し、
Ｒ１は、炭化水素鎖を表し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
の化合物を含む。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、独立に、Ｘ１が塩素を表し、Ｑがメトキシを表し、Ｒ１が酸に酸化できる炭化水素鎖、例えば限定されるものではないが、アルキル、ビニル、アリール、アルケニルまたはフラニルを表し、最も好ましくはＲ１がビニルを表す化合物を含む。
本開示の別の実施形態は、式ＩＩ
Figure 2015507634
 ［式中、
Ｘ１は、ハロゲンを表し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
の化合物を含む。
代表的な式ＩＩの化合物は、独立に、Ｘ１が塩素を表し、Ｑがメトキシを表す化合物を含む。
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを酸化剤と反応させることによって、式ＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを形成する方法を含む。
本開示のさらに別の実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを形成する方法であって、２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを有機金属試薬と反応させて、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを形成するステップと、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを酸化させて、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを形成するステップとを含む方法を含む。
本開示の別の特定の実施形態は、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを形成する方法を含む。２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンは、４位および６位を含むピリミジン環を含む。ピリミジン環は、４位に炭化水素鎖を含む。ピリミジン環は、６位にハロゲンを含む。２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用する方法は、４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、４位にカルボニル基を形成するステップを含む。４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させると、４位にカルボアルコキシ基が形成される。６位のハロゲンをアミンと接触させると、６位にアミノ基が形成される。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、炭素および水素からなる非環式の飽和している分岐または非分岐の置換基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合しているアルキル基、例えばメトキシおよびエトキシを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、グリニャール試薬という用語は、有機マグネシウムハロゲン化物を指す。
以下の式Ｉ
Figure 2015507634
 ［式中、
Ｘ１は、ハロゲンを表し、
Ｒ１は、炭化水素鎖を表し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
の化合物は、医薬品および除草剤などの農薬の調製に使用される化合物を形成するのに有用な中間体である。
このような２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンは、２位および６位にハロゲンを有し、５位にＣ１〜Ｃ２アルコキシ基を有し、４位に炭化水素鎖を有するピリミジン環を含むことができる。２位および６位のハロゲンは塩素であってよく、その結果、化合物は、２，６−ジクロロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンになり得る。５位のアルコキシ基はメトキシであってよく、その結果、化合物は、２，６−ジハロ−５−メトキシ−４−置換ピリミジンになり得る。４位の炭化水素鎖は、酸に酸化できる炭化水素基である。鎖には、例えばアルキル、ビニル、アリール、アルケニルまたはフラニル基が含まれ得るが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、４位の炭化水素鎖は、ビニル基であってよく、その結果、化合物は、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−ビニルピリミジンになる。式Ｉの化合物は、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジンであってよい。
以下の式ＩＩ
Figure 2015507634
 ［式中、
Ｘ１は、ハロゲンを表し、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
の化合物も、医薬品および除草剤などの農薬の調製に使用される化合物を形成するのに有用な中間体である。
このような２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドは、２位および６位にハロゲンを有し、５位にＣ１〜Ｃ２アルコキシ基を有し、４位にカルボニル基を有するピリミジン環を含むことができる。２位および６位のハロゲンは塩素であってよく、その結果、化合物は、２，６−ジクロロ−５−アルコキシ−ピリミジン（pyrimdine）−４−カルボアルデヒドになり得る。５位のアルコキシ基はメトキシであってよく、その結果、化合物は、２，６−ジハロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドになり得る。式ＩＩの化合物は、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドであってよい。
式Ｉの化合物を使用して式ＩＩの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム１に示す。
Figure 2015507634
スキーム１に示した通り、式ＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドは、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを酸化させることによって調製できる。スキーム１の方法は、式Ｉの化合物を酸化剤と反応させて、式ＩＩの化合物を形成するステップを含む。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ１は炭化水素鎖を表す。酸化剤は、オゾン（Ｏ３）であってよい。
スキーム１の方法は、式Ｉの化合物のピリミジン環の４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、得られる式ＩＩの化合物のピリミジン環の４位にカルボニル基を形成するステップを含む。したがって、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物のカルボアルデヒド誘導体になり得る。
スキーム１の方法は、酸化剤を溶媒と共に導入することを含み得る。溶媒は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）であってよい。溶媒は、メタノールであってよい。
スキーム１の方法は、実施例６および７のそれぞれに例示されている。
式Ｉの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム２に示す。
Figure 2015507634
スキーム２に示されている通り、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンは、式ＩＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを使用して調製することができる。スキーム２の方法は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの有機金属試薬と反応させて、式Ｖの中間体を形成するステップと、式Ｖの中間体を酸化剤と反応させて式Ｉの化合物を形成するステップとを含む。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ１は、酸に酸化できる炭化水素鎖、例えばアルキル、ビニルまたはアリールを表す。Ｍ１はマグネシウムを表し、Ｘ２は臭素、ヨウ素もしくは塩素を表し、またはＭ１−Ｘ２およびＭ１Ｘ２は、全体としてリチウムを表す。「酸化剤１」は、適切な酸化剤、例えば有機酸化剤、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、無機酸化剤、例えば二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、ハロゲンベースの酸化剤であってよく、または金属触媒型の酸化反応では大気酸素であってよい。
式ＩＶの有機金属試薬は、グリニャール試薬であってよく、その結果、Ｍ１はマグネシウムを表し、Ｘ１はハロゲンを表す。グリニャール試薬は、臭化マグネシウム試薬であってよい。例えば、グリニャール試薬は、臭化ビニルマグネシウムであってよいが、それに限定されない。グリニャール試薬である有機臭化マグネシウムの使用は、室温近くの温度または０℃近くもしくは０℃を超える温度でスキーム２の方法を実施する助けになり得る。あるいは、式ＩＶの有機金属試薬は、有機リチウム試薬であってよく、その結果、Ｍ１−Ｘ２およびＭ１Ｘ２はリチウムを表す。さらに、有機リチウム試薬の使用は、−４０℃以下の温度でスキーム２を実施することを含むことができる。
式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの有機金属試薬と反応させることによって、式Ｖの中間体化合物、すなわちアニオン性２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを形成することができる。式ＩＶの有機金属試薬がグリニャール試薬である実施形態では、得られる式Ｖの中間体化合物は、アニオン性２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−金属−ハロピリミジンである。式ＩＶの有機金属試薬が有機リチウム試薬である実施形態では、得られる式Ｖの中間体化合物は、アニオン性２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−金属ピリミジンである。
式ＩＶの有機金属試薬は、有機金属試薬反応に適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、酸化ジメチルまたはジメトキシエタンと共に提供され得る。
式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの有機金属ハロゲン化物試薬と反応させると、ピリミジン環の４位に炭化水素鎖を形成することができ、ピリミジン環の３位に金属ハロゲン化物または金属基、すなわち金属（ハロゲン化物）基を形成することができる。式Ｖの中間体化合物を適切な酸化剤と反応させると、ピリミジン環の４位に炭化水素鎖を有する式Ｉの化合物を形成することができる。
さらに、スキーム２の方法は、反応にプロトン源を導入するステップを含み得る。プロトン源は、含水アセトン（wet acetone）、酢酸または同様に機能する化合物であってよい。
スキーム２の方法は、式Ｖの中間体化合物を単離することなく行うことができる。したがって、式Ｉの化合物を形成するための酸化は、その場で行うことができる。調製された式Ｉの化合物は、それを使用する前に単離してもよく、または単離しなくてもよい。
スキーム２の方法は、実施例１〜５のそれぞれに例示されている。
式ＩＩの化合物を使用して式ＶＩＩの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム３に示す。
Figure 2015507634
スキーム３に示されている通り、式ＶＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルは、式ＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを使用して調製することができる。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ２はアルキルを表す。Ｒ２は、メチルを表すことができる。
スキーム３の方法は、式ＩＩの化合物のピリミジン環の４位のカルボニル基を、式ＶＩのアルコール中臭素と接触させて、得られる式ＶＩＩの化合物のピリミジン環の４位にカルボアルコキシ基を形成するステップを含む。
したがって、スキーム３の方法は、式ＩＩの化合物を使用して式ＶＩＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１および３を組み合わせた方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＶＩＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１、２および３を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＶＩＩの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
スキーム３の方法は、実施例８および９のそれぞれに例示されている。
式ＶＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム４に示す。
Figure 2015507634
スキーム４に示されている通り、式ＩＸの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルは、式ＶＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを使用して調製することができる。スキーム４の方法は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのアミン（またはその塩）と反応させて、式ＩＸの化合物を形成するステップを含む。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ２はアルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリルもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルホスホニルを表し、またはＲ３およびＲ４は、Ｎと一緒になって、５員もしくは６員の飽和環を表す。
さらに、スキーム４の方法は、溶媒の使用を含み得る。例えば、この方法で使用される溶媒には、ジメチルスルホキシドが含まれ得るが、それに限定されない。
スキーム４の方法は、式ＶＩＩの化合物のピリミジン環の６位のハロゲンを式ＶＩＩＩのアミンと接触させて、得られる式ＩＸの化合物のピリミジン環の６位にアミノ基を形成するステップを含む。
したがって、スキーム４の方法は、式ＶＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム３および４を組み合わせた方法は、式ＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１、３および４を組み合わせた方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１〜４を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
スキーム４の方法は、実施例１０および１１のそれぞれに例示されている。この方法の他の実施形態および実施例は、Ｅｐｐらの米国特許第７，６４２，２２０号（その「スキーム２」）に記載されている。
式ＩＸの化合物を使用して式ＸＩの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム５に示す。
Figure 2015507634
スキーム５に示されている通り、式ＸＩの化合物、すなわち２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルは、式ＩＸの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを使用して調製することができる。スキーム５の方法は、式ＩＸの化合物を式Ｘの有機金属化合物と反応させて、式ＸＩの化合物を形成するステップを含む。この方法は、不活性溶媒を含むことができる。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ２はアルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリルもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルホスホニルを表し、またはＲ３およびＲ４は、Ｎと一緒になって、５員もしくは６員の飽和環を表す。
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（alkythio）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシ（alkynloxy）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ（haloalkythio）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６トリアルキルシリル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニルチオ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＲ５ＮＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６または−ＮＣＲ５ＮＲ５Ｒ６から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル基を表す。Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。
Ｍ２は、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズまたはＢ（ＯＲ７）（ＯＲ８）であってよく、ここでＲ７およびＲ８は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ７およびＲ８が一緒になる場合には、エチレンもしくはプロピレン基を形成する。「触媒」は、遷移金属触媒、特にパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物であってよい。
スキーム５の方法は、式ＩＸの化合物のピリミジン環の２位のハロゲンを、得られる式ＸＩの化合物のピリミジン環の２位の置換フェニル基で置き換えるステップを含む。
したがって、スキーム５の方法は、式ＩＸの化合物を使用して式ＸＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム４および５を組み合わせた方法は、式ＶＩＩの化合物を使用して式ＸＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム３、４および５を組み合わせた方法は、式ＩＩの化合物を使用して式ＸＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１、３、４および５を組み合わせた方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＸＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム１〜５を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
スキーム５の方法は、Ｅｐｐらの米国特許第７，６４２，２２０号（その「スキーム１」）に記載の実施例に例示されている。
式ＸＩの化合物ならびにそれらの対応するカルボン酸および／または塩は、広葉雑草ならびにイネ科雑草およびカヤツリグサ科雑草に対して広範な雑草防除スペクトルを有し、低使用率で優れた作物選択性を有する良質の除草剤であることが知られている。さらに、これらの化合物は、優れた中毒学的または環境上のプロファイルを有している。式ＸＩのカルボン酸は、望ましくない植生を実際に死滅させるか、または制御する化合物であると考えられる。ピリミジンカルボン酸またはそのエステルの酸基またはカルボアルコキシ基が誘導体化されて、植物または環境内で、ある酸基またはエステルに変形できる関連の置換基を形成するこれらの化合物の類似体も、本質的に同じ除草効果を有する。したがって、スキーム１〜５の方法を個々にまたは組み合わせて利用することにより、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよび／またはＩＸのピリミジン化合物を使用して、式ＸＩの除草用化合物および／または農学的に許容されるその誘導体を調製することができる。「農学的に許容される誘導体」は、４位のカルボキシラートまたはカルボン酸官能基を説明するために使用される場合、任意の塩、エステル、カルボン酸、アシルヒドラジド、イミダート、チオイミダート、アミジン、アミド、オルトエステル、アシルシアニド、ハロゲン化アシル、チオエステル、チオノエステル、ジチオールエステル、ニトリルと定義され、あるいは（ａ）活性成分、すなわち２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ−４−ピリミジン−カルボン酸の除草活性に実質的に影響を及ぼさず、（ｂ）ｐＨに応じて解離形態または非解離形態である２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ−４−ピリミジンカルボン酸もしくはエステルであるか、または植物もしくは土壌内でこれらに加水分解され、酸化され、もしくは代謝され得る、当技術分野で周知の任意の他のエステルまたは酸誘導体と定義される。カルボン酸の農学的に許容される好ましい誘導体は、農学的に許容される塩、酸、エステルおよびアミドである。
式Ｉの化合物を使用する別の実施形態を、以下のスキーム６に示す。
Figure 2015507634
スキーム６に示されている通り、式ＸＩＩの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸は、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して調製することができる。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ１は炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、酸に酸化できる。例えば、炭化水素鎖は、アルキル、ビニル、アリール、アルケニルまたはフラニルであってよいが、それらに限定されない。「酸化剤２」は、適切な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムを表し、または触媒酸化では酸素を表す。
スキーム６の方法は、式Ｉの化合物のピリミジン環の４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、得られる式ＸＩＩの化合物のピリミジン環の４位にカルボキシル基を形成するステップを含む。
したがって、スキーム６の方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＸＩＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム２および６を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩＩの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
式Ｉの化合物を使用するさらに別の実施形態を、以下のスキーム７に示す。
Figure 2015507634
スキーム７に示されている通り、式ＸＩＩＩの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンは、式Ｉの化合物、すなわち２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して調製することができる。スキーム７の方法は、式Ｉの化合物を式ＶＩＩＩのアミンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を形成するステップを含む。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ１は炭化水素鎖を表し、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリルもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルホスホニルを表し、またはＲ３およびＲ４は、Ｎと一緒になって、５員もしくは６員の飽和環を表す。
さらに、スキーム７の方法は、溶媒の使用を含み得る。例えば、この方法で使用される溶媒には、ジメチルスルホキシドが含まれ得るが、それに限定されない。
スキーム７の方法は、式Ｉの化合物のピリミジン環の６位のハロゲンを式ＶＩＩＩのアミンと接触させて、得られる式ＸＩＩＩの化合物のピリミジン環の６位にアミノ基を形成するステップを含む。
したがって、スキーム７の方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＸＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム２および７を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
スキーム７の方法は、実施例１２に例示されている。
式ＸＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩＶの化合物を形成する一実施形態を、以下のスキーム８に示す。
Figure 2015507634
スキーム８に示されている通り、式ＸＩＶの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドは、式ＸＩＩＩの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して調製することができる。スキーム８の方法は、式ＸＩＩＩの化合物を酸化剤と反応させて、式ＸＩＶの化合物を形成するステップを含む。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ１は炭化水素鎖を表し、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリルもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルホスホニルを表し、またはＲ３およびＲ４は、Ｎと一緒になって、５員もしくは６員の飽和環を表す。酸化剤は、オゾン（Ｏ３）であってよい。
スキーム８の方法は、式ＸＩＩＩの化合物のピリミジン環の４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、得られる式ＸＩＶの化合物のピリミジン環の４位にカルボニル基を形成するステップを含む。したがって、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物のカルボアルデヒド誘導体になり得る。
スキーム８の方法は、酸化剤を１種または複数の溶媒（複数可）と共に導入するステップを含み得る。溶媒は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）であってよい。溶媒は、メタノールであってよい。
したがって、スキーム８の方法は、式ＸＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩＶの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム７および８を組み合わせた方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＸＩＶの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム２、７および８を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＸＩＶの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
式ＩＸの化合物を形成する別の実施形態を、以下のスキーム９に示す。
Figure 2015507634
スキーム９に示されている通り、式ＩＸの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルは、式ＸＩＶの化合物、すなわち６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを使用して調製することができる。
この場合、Ｘ１はハロゲンを表し、ＱはＣ１〜Ｃ２アルコキシを表し、Ｒ２はアルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシリルもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルホスホニルを表し、またはＲ３およびＲ４はＮと一緒になって、５員もしくは６員の飽和環を表す。
スキーム９の方法は、式ＸＩＶの化合物のピリミジン環の４位のカルボニル基を、式ＶＩのアルコール中臭素と接触させて、得られる式ＩＸの化合物のピリミジン環の４位にカルボアルコキシ基を形成するステップを含む。
したがって、スキーム９の方法は、スキーム４の方法と同様に、式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム９の方法は、式ＸＩＶの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム８および９を組み合わせた方法は、式ＸＩＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム７〜９を組み合わせた方法は、式Ｉの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。また、スキーム２および７〜９を組み合わせた方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。形成された化合物は、組み合わせたスキームとスキームの間で単離してもよく、または単離しなくてもよい。
本明細書または化学文献に開示されている、式ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩの化合物またはその誘導体を調製するためのいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する特定の官能基と適合しない場合があることを認識されたい。こうした場合には、保護／脱保護の順序または官能基の相互変換を合成に組み込むことが、所望の生成物を得るのに役立つ。保護基の使用および選択は、化学合成の技術者には明らかとなろう。
ある場合には、本明細書または化学文献に開示されている所与の試薬を導入した後、詳説されていない追加の日常的合成ステップを実施して、前述のピリミジン化合物の合成を完了する必要が生じ得ることを、当業者は認識されよう。また、本明細書または化学文献に開示されているステップの組合せを、前述のピリミジン化合物を調製するために提示される特定の順序によって示唆されているもの以外の順序で実施する必要が生じ得ることを、当業者は認識されよう。
最後に、本明細書または化学文献に記載されている前述のピリミジン化合物およびその中間体は、置換基を付加し、または既存の置換基を修飾するために、様々な求電子反応、求核反応、ラジカル反応、有機金属反応、酸化反応および還元反応を受け得ることも、当業者は認識されよう。
式ＸＩの化合物は、発芽前および発芽後の除草剤として有用であることが判明している。したがって、記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩもしくはＸＩＶのピリミジン化合物、または例えば式ＸＩＩのピリミジン化合物を含む農学的に許容されるその誘導体は、式ＸＩの化合物等と共に調製される除草剤を形成するのに有用な中間体である。除草剤という用語は、本明細書では、植物を死滅させ、植物の成長を制御し、またはそれ以外では植物が成長しないように調節する活性成分を意味するために使用される。
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態をより詳細に例示するために提示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲に関して包括的または排他的なものであると解釈されるべきでない。
（実施例）
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジンは、市販されている２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製することができる。２，６−ジクロロ（dicholoro）−５−メトキシピリミジン（１００ｇ、０．５５ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中溶液に、ＴＨＦ溶媒中１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（１２４ｇ、０．９４ｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴加した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物の温度を２０℃未満の温度に維持しながら、アセトン（２００ｍＬ）を添加することによって、過剰のグリニャール試薬をクエンチした。その後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１５１ｇ、０．６７ｍｏｌ）を一度に添加し、終夜撹拌した。黄色固体が沈殿した。固体を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製化合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。生じたが溶解しなかった暗色半固体を、酢酸エチルを使用する濾過によって分離した。それを減圧下でさらに濃縮して、粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、ヘキサン混合物中５％〜１０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た（７０ｇ、収率６０％）：融点６０〜６１℃；1H NMR (CDCl3) δ 3.99 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジンは、市販されている２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製することができる。２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１２．５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を、フラスコ内でＴＨＦ（１２５ｍＬ）と合わせ、室温の水浴に入れた。臭化ビニルマグネシウム（７８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を、３回に分けて添加した。混合物を５時間撹拌した。アセトンを添加して、任意の残りのグリニャール試薬をクエンチした。ＤＤＱ（１９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を添加し、練和し、週末にかけて静置した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用して精製した。これによって標題化合物（７．９５ｇ）を得た。標題化合物は、淡黄色固体であることが観測されたが、光の下では灰色に変色した。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジンは、市販されている２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製することができる。２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、約１５分かけて臭化ビニルマグネシウム（１Ｍを６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に滴加すると同時に、混合物の温度を外部冷却によって３０℃未満に維持した。ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣを使用すると、ジヒドロ−ビニルピリミジン中間体（モル重量２０６ｇ／ｍｏｌを有する）が不純物なしに速やかに形成されたことが観測された。混合物を、室温で約３時間撹拌した。ＧＣ／ＦＩＤによって、９５％を超える変換が観測された。混合物を１０℃未満に冷却し、クエン酸（１０％クエン酸１５０ｍＬ）で数回に分けて処理した。次に、それを酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。各相を分離し、有機相を、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）を使用して抽出した。次に、有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ、蒸発させて、粗製ジヒドロ中間体を得た。この材料をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、二酸化マンガン（１０．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。２，６−ジクロロ−５−メトキシ（methoy）−４−ビニルピリミジン（モル重量２０４ｇ／ｍｏｌを有する）が速やかに形成されたことが観測された。約１時間後、追加量の二酸化マンガン（１５ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。二酸化マンガンを、セライトを介して濾過によって除去した。濾液を、ＤＣＭおよびアセトンで洗浄した。次に、溶媒を蒸発させることによって濾液を濃縮し、シリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって、傾斜０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで精製した。これによって標題化合物を得た（約５００ｍｇ、収率約４％）：融点５９〜６０℃。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−アリルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−アリルピリミジンは、市販されている２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製することができる。２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、臭化アリルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ臭化アリルマグネシウム１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理した。得られた反応は、発熱性であった。外部冷却を使用して、混合物の温度を３０℃未満の温度に維持した。２０分後、混合物をＨＰＬＣおよびＧＣ−ＭＳ処理した。４５分後、混合物を氷／塩で冷却し、反応を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＤＱ（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳによって、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−アリルピリミジン（モル重量２１８ｇ／ｍｏｌを有する）の存在が示された。残渣を、水および酢酸エチルで洗浄し、シリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルおよびヘキサンで精製した。これによって標題化合物を得た（２．５ｇ、収率６７％）：融点６１〜６２℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 - 5.94 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 2H) ); EIMS m/z 218。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジンは、市販されている２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製することができる。フラン（２０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４４ｍＬ）およびジエチルエーテル（８８ｍＬ）に溶解させた。フラン溶液を約−２０℃に冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍを２８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理した。フランとブチルリチウムの溶液を、−１５℃〜−５℃で約７５分間撹拌した。ジエチルエーテル中臭化マグネシウム（１９ｇ、７４ｍｍｏｌ）を、約−２℃で添加し、４０分間撹拌し、次に−２０℃に冷却した。次に、これを２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）に添加し、−１５℃〜−２０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加することによって、反応をクエンチした。ＤＤＱを添加し、次に溶液を１５時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳによって、２，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（モル重量１７８ｇ／ｍｏｌを有する）が２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジン（モル重量２４４ｇ／ｍｏｌを有する）にほぼ完全に変換したことが示された。混合物を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）によって希釈した。塩酸（６Ｍ）を添加することによって、混合物のｐＨを酸性水準まで低減した。有機相を分離し、追加の酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル（５０ｇ）上で濃縮させた。乾燥させた材料を、シリカゲルカラムの上部に添加し、さらなる生成物が溶出されなくなるまで、０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。これによって、単離された標題化合物を得た（７．４ｇ、収率５５％）：融点１０５〜１０７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 1H), 4.31 - 3.48 (s, 3H). EIMS m/z 244。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドの調製
Figure 2015507634
 実施例１によって調製した、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のジクロロメタン：メタノール（４：１、２Ｌ）中溶液を、−７８℃に冷却した。オゾンガスを５時間にわたって通気させた。反応をジメチルスルフィド（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温にゆっくり温め、減圧下で４０℃において濃縮して、標題化合物を含む粗製材料を得た（５０．５ｇ、収率１００％）；ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ酢酸で緩衝した８５％アセトニトリル。標題化合物は、粗製材料から単離しなかった。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジン（６．６４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、実施例２によって調製した）のメタノール：ジクロロメタン（１：４、３００ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に従って出発材料が存在しなくなるまで、オゾンを反応物に通気させた。ジメチルスルフィド（６ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃においてロータリーエバポレーター上で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。これによって、標題化合物を含む未精製材料を得た。標題化合物は、未精製材料から単離しなかった。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（この化合物を調製するための方法について記載した実施例６および７を参照）（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）および水（６０ｍＬ）中溶液を調製した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（４００ｇ）を添加した。メタノール／水（６００ｍＬ、９：１）中２Ｍ臭素溶液（１９２ｇ、１．２ｍｏｌ）を、ピリミジン溶液に０℃で４５分間かけて滴加すると同時に、混合物を撹拌した。同じ温度で１時間撹拌し続けた。その後、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を、クラッシュアイス（２Ｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５０ｇ）および塩化ナトリウム（２００ｇ）の混合物上に撹拌しながら注いだ。生成物を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させると、粘性の高い材料が得られ、次にそれを長時間静置すると固化した。これによって標題化合物を得た（５０．８ｇ、収率８７％）；ＬＣ−ＭＳ２３８（ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ酢酸で緩衝した９５％アセトニトリル。
２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2015507634
 実施例７によって調製した２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒド粗製材料（３２．５ｍｍｏｌ）を、氷／水浴で０℃に冷却した。粗製材料には、メタノール約６０ｍＬがまだ残っていると想定された。追加のメタノール（６０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を、冷却した粗製材料に添加した。固体重炭酸ナトリウム（５４．７ｇ）を添加し、溶液を激しく撹拌した。メタノールおよび水（９：１）中２Ｍ臭素溶液（８１．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を、粗製材料の溶液に３０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を氷／水浴から除去し、ＧＣＭＳを使用して反応を監視した。臭素との反応を開始して約６時間後に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（４．５ｇ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）および氷（４００ｇ）の混合物を調製し、これに反応混合物を注いだ。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）を使用して、生成物を抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次にトルエン（５０ｍＬ）を添加した。次に、生成物を、２５℃以下の浴温度でロータリーエバポレーターにより濃縮した。標題化合物を含む黄色油が得られた（３．１ｇ、収率４５％）。標題化合物は、溶液から単離しなかった。
６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、実施例８によって調製した反応混合物を含む溶液を調製した。この溶液に、アンモニアのＤＭＳＯ中溶液（２当量）を０〜５℃で添加した。この混合物を、同じ０〜５℃の温度で１０〜１５分間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を濾過した。濾液をブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、最小量の酢酸エチル中で撹拌し、濾過して、純粋な化合物を得た。得られた濾液を濃縮した後、カラム精製した。これによって標題化合物を得た（１１ｇ、収率５０％）：融点１５８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.65 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H)。
６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチル（約３２．５ｍｍｏｌ）を含有する、実施例９によって調製した反応混合物（３．１ｇ）を含む溶液に、ＤＭＳＯ（３３ｍＬ）を添加した。この混合物を、氷／水浴で０℃に冷却した。混合物にアンモニアを１分間隔で通気させた。得られた反応物をＴＬＣ処理して、出発材料の消費について検査した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次に濾過した。次に有機相を、飽和塩化ナトリウムおよび５０％酢酸エチル、５０％ヘキサン溶液で洗浄した。次に、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に最小量の酢酸エチルを添加した後、さらに濾過した。得られた濾液をヘキサン（５００ｍＬ）に滴下し、次に再び濾過した。得られた濾液を濃縮し、確保した。これによって標題化合物を得た（１．３８ｇ）。
６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（２，６−ジクロロ（dicholor）−５−メトキシ−４−フラン−２−イルピリミジンの調製に関する実施例５を参照）を、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。この混合物を、穏やかなアンモニア流で処理した。約２時間後、約９５：５の比のモノアミノ異性体（モル重量２２５ｇ／ｍｏｌを有する）への変換が完了した。この混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、生成物を酢酸エチルで洗浄し、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で１回洗浄した。得られたものを乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって、５〜２０％傾斜の酢酸エチル／ヘキサンで精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率８９％）。様々な異性体は分離しなかった。
２−クロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジン−４−アミンの調製
Figure 2015507634
 ２，６−ジクロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジン（実施例２に記載の通り調製する）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液を調製する。この溶液に、０〜５℃でアンモニアのＤＭＳＯ（２当量）溶液を添加する。この混合物を、同じ０〜５℃の温度で１０〜１５分間撹拌する。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を濾過する。濾液をブライン溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮すると、粗製生成物が得られる。粗製生成物を、最小量の酢酸エチル中で撹拌し、濾過して、純粋な化合物を得る。得られた濾液を濃縮した後、カラム精製する。これによって標題化合物が得られる。
６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−カルボアルデヒドの調製
Figure 2015507634
 ２−クロロ−５−メトキシ−６−ビニルピリミジン−４−のメタノール：ジクロロメタン（１：４）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に従って出発材料が存在しなくなるまで、オゾンを反応物に通気させる。ジメチルスルフィドを添加する。混合物をロータリーエバポレーターにより０℃で濃縮して、ジクロロメタンを除去する。これによって、標題化合物を含む粗製材料が得られる。
６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2015507634
 ６−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−カルボアルデヒドのメタノール（１Ｌ）および水の溶液を調製する。この溶液に、重炭酸ナトリウムを添加する。メタノール／水（９：１）中２Ｍ臭素溶液を、ピリミジン溶液に０℃で４５分間かけて滴加すると同時に、混合物を撹拌する。同じ温度で１時間撹拌し続ける。その後、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を、クラッシュアイス、亜硫酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの混合物上に撹拌しながら注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させると、標題化合物が得られる。
本発明には、様々な変更形態および代替形態を加えることができるが、本明細書では、具体的な実施形態を一例として詳説してきた。しかし本発明は、開示した特定の形態に限定されないことを理解されたい。むしろ本発明は、以下の添付の特許請求の範囲およびそれらの法的均等物によって定義される本発明の範囲に含まれるあらゆる変更、均等物および代替を網羅する。

Claims (23)

  1. 式Ｉ
    Figure 2015507634
     ［式中、
    Ｘ１は、ハロゲンを表し、
    Ｒ１は、炭化水素鎖を表し、
    Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
    の化合物。
  2. Ｘ１が、塩素を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑが、メトキシを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ビニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 式ＩＩ
    Figure 2015507634
     ［式中、
    Ｘ１は、ハロゲンを表し、
    Ｑは、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシを表す］
    の化合物。
  6. Ｘ１が、塩素を表す、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｑが、メトキシを表す、請求項５に記載の化合物。
  8. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを酸化剤と反応させるステップを含む、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを形成する方法。
  9. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを酸化剤と反応させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンをオゾンと反応させることを含む、請求項８に記載の方法。
  10. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを酸化剤と反応させるステップが、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビニルピリミジンをオゾンと反応させて、２，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを形成することを含む、請求項８に記載の方法。
  11. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを形成する方法であって、
    ２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを有機金属ハロゲン化物試薬と反応させて、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを形成するステップと、
    ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを酸化させて、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを形成するステップと
    を含む、方法。
  12. ２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを有機金属試薬と反応させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンをグリニャール試薬と反応させることを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンをグリニャール試薬と反応させることが、２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを臭化ビニルマグネシウムと反応させることを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. ２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを有機金属試薬と反応させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシピリミジンを有機リチウム試薬と反応させることを含む、請求項１１に記載の方法。
  15. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを酸化させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換−３−（金属−ハロまたは金属）ピリミジンを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンと反応させることを含む、請求項１１に記載の方法。
  16. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して、除草剤を形成する方法であって、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンが、４位および６位を有するピリジン環を含み、前記ピリミジン環が、４位に炭化水素鎖および６位にハロゲンをさらに含み、前記方法が、
    ４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、４位にカルボニル基を形成するステップと、
    ４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させて、４位にカルボアルコキシ基を形成するステップと、
    ６位のハロゲンをアミンと接触させて、６位にアミノ基を形成するステップと
    を含む、方法。
  17. ４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンのピリミジン環の４位の炭化水素鎖をオゾンと接触させて、４位にカルボニル基を含むピリミジン環を含む２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを形成することを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. ４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドのピリミジン環の４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させて、４位にカルボアルコキシ基および６位にハロゲンを含むピリミジン環を含む２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを形成することを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. ６位のハロゲンをアミンと接触させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキル（alky）のピリミジン環の６位のハロゲンをアミンと接触させて、６位にアミノ基を含むピリミジン環を含む６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを形成することを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. ６位のハロゲンをアミンと接触させるステップが、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンのピリミジン環の６位のハロゲンをアミンと接触させて、６位にアミノ基および４位に炭化水素鎖を含むピリミジン環を含む６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを形成することを含む、請求項１６に記載の方法。
  21. ４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させるステップが、６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンの炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、４位にカルボニル基を含むピリミジン環を含む６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを形成することを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. ４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させるステップが、６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドの４位のカルボニル基を、アルコール中臭素と接触させて、４位にカルボアルコキシ基を含むピリミジン環を含む６−アミノ−２−ハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸アルキルを形成することを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. ２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンを使用して、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−ピリミジン−４−カルボン酸を形成する方法であって、２，６−ジハロ−５−アルコキシ−４−置換ピリミジンが、４位を含むピリミジン環を含み、前記ピリミジン環が、４位に炭化水素鎖を含むピリミジン環を含み、前記方法が、４位の炭化水素鎖を酸化剤と接触させて、４位にカルボキシル基を形成するステップを含む、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2861638C (en) 2011-12-30 2020-08-25 Dow Agrosciences Llc 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062609A2 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine derivatives as il-8 receptor antagonists
JP2010538013A (ja) * 2007-08-30 2010-12-09 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミノアルキル−４−ピリミジンカルボキシラート、ならびに除草剤としてのそれらの使用
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089573A (en) * 1990-02-26 1992-02-18 Shell Oil Company Process for the production of elastomeric, primarily isotactic polyolefins and catalysts for use in said process
CA2276720A1 (en) * 1997-01-14 1998-07-16 Gabor Berecz 2-(1,2,4-triazole-1-yl)-1,3,4-thiadiazole derivatives having an effect on the c.n.s. and the heart
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
AU2007204887B2 (en) 2006-01-13 2011-06-23 Corteva Agriscience Llc 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
ES2391081T3 (es) 2007-10-02 2012-11-21 Dow Agrosciences, Llc Ácidos 4-amino-picolínicos sustituidos y su uso como herbicidas
WO2009129291A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Dow Agrosciences Llc 2-(substituted phenyl)-6-hydroxy or alkoxy-5-substituted-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides
GB0902474D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Syngenta Ltd Chemical compounds
CA2861638C (en) 2011-12-30 2020-08-25 Dow Agrosciences Llc 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062609A2 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine derivatives as il-8 receptor antagonists
JP2010538013A (ja) * 2007-08-30 2010-12-09 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミノアルキル−４−ピリミジンカルボキシラート、ならびに除草剤としてのそれらの使用
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6016030018; 社団法人日本化学会: 実験化学講座 第４版，２３巻, 19950410, ｐ．２, 丸善 *

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