BR112014016147B1

BR112014016147B1 - Pirimidinas-2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituídas, pirimidina-carbaldeídos, e seus métods de formação e uso

Info

Publication number: BR112014016147B1
Application number: BR112014016147-0A
Authority: BR
Inventors: Thomas Lyman Siddall; Joshua John Roth
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 2011-12-30
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2020-05-26
Also published as: PL2797897T3; CA2861638A1; IL233354A0; US9216958B2; IN2014DN05809A; KR102039760B1; BR112014016147A8; US20130172557A1; AR089627A1; JP6091521B2; KR20140108585A; US20150031883A1; AU2012362205A1; EP2797897B1; US8877925B2; MX346262B; EP2797897A1; DK2797897T3; CO7010842A2; NZ627254A

Abstract

resumo patente de invenção: "pirimidinas-2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituídas, pirimidina-carbaldeídos, e métodos de formação e uso". a presente invenção refere-se a pirimidinas-2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituídas, 2,6-dialo-5-alcóxi-4-pirimidina carbaldeídos, e derivados de cada um, que são intermediários úteis na formação de potentes herbicidas que demonstram um amplo espectro de controle de erva daninha. esses compostos são descritos, assim como os métodos de formação e a utilização desses compostos.

Description

Relatório de Descritivo da Patente de Invenção para PIRIMIDINAS-2,6-DIALO-5-ALCÓXI-4-SUBSTITUÍDAS, PIRIMIDINACARBALDEÍDOS, E SEUS MÉTODOS DE FORMAÇÃO E USO. REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE

[001] Esse pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório N° de série US 61/582,156, depositado em 30 de dezembro de 2011.

CAMPO TÉCNICO

[002] Concretizações da presente descrição se referem a pirimidinas 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituídas. Concretizações da presente descrição também se referem a carbaldeídos de 2,6-dialo-5-alcóxi-4pirimidina. Concretizações da presente descrição ulteriormente se referem a métodos de formação de pirimidinas 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituídas e 2,6-dialo-5-alcóxi-4-pirimidina carbaldeídos e a métodos de uso das mesmas.

ANTECEDENTES

[003] Ésteres e ácido 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxílicos são intermediários úteis para a preparação de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas, tais como herbicidas. Métodos convencionais para formar esses compostos podem ser trabalhosos, baixo rendimento, e não facilmente escalonáveis.

DESCRIÇÃO

[004] Uma concretização da presente descrição inclui compostos da Fórmula I:

[005] em que

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[006] Xi representa um halogênio;

[007] Ri representa uma cadeia de hidrocarboneto; e

[008] Q representa um C1-C2 alcoxi.

[009] Nas concretizações particulares, compostos da Fórmula I independentemente incluem aqueles em que X1 representa cloro, em que Q representa metóxi, e em que R1 representa uma cadeia de hidrocarboneto oxidável para dar um ácido, por exemplo, sem limitação, uma alquila, vinil, arila, alquenila, ou furanila, com R1 represent eo vinil sendo mais preferido.

[0010] Uma outra concretização da presente descrição inclui compostos da Fórmula II:

O

[0011] em que

[0012] Xi representa um halogênio; e

[0013] Q representa um C1-C2 alcoxi.

[0014] Compostos representativos da Fórmula II independentemente incluem aqueles em que X1 representa cloro e em que Q representa metóxi.

[0015] Uma outra concretização da presente descrição inclui um método de formação de um composto da Fórmula II, isto é, um 2,6dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído, por reação de um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída com um oxidante.

[0016] Ainda uma outra concretização da presente descrição inclui um método de formação de um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída, compreendendo reação de

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3/32 uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi com um reagente organometálico para formar uma 3-(metal-halo ou metal) pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituída e oxidação da 3-(metal-halo ou metal) pirimidina 2,6-dialo5-alcóxi-4-substituída para formar a pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituída .

[0017] Uma outra concretização particular da presente descrição inclui um método de uso de uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituída para formar uma alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina4-carboxilato. A pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída compreende um anel de pirimidina compreendendo uma posição 4 e uma posição

6. O anel de pirimidina compreende uma cadeia de hidrocarboneto na posição 4. O anel de pirimidina compreende um halogênio na posição

6. O método de uso da pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída compreende o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 com um oxidante para formar um grupo carbonila na posição 4. O grupo carbonila é posto em contato na posição 4 com bromo em um álcool para formar um grupo carboalcóxi na posição 4. O halogênio é posto em contato na posição 6 com uma amina para formar um grupo amina na posição 6.

MODO(A) PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[0018] Como usado aqui, o termo alquila se refere a um substituintes acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado que consiste de carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila, e decila.

[0019] Como usado aqui, o termo alcóxi se refere a um grupo alquila ligado a um oxigênio, por exemplo, metóxi e etóxi.

[0020] Como usado aqui, o termo halo se refere a fluoro, cloro, bromo, e iodo.

[0021] Como usado aqui, o termo halogênio se refere um flúor,

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4/32 cloro, bromo, e iodo.

[0022] Como usado aqui, o termo reagente de Grignard se refere a um haleto de organomagnésio.

[0023] Compostos da Fórmula I, como se segue, são intermediários úteis na formação de compostos usados na preparação de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas, tais como herbicidas:

N^:

[0024] em que

[0025] Xi representa um halogênio;

[0026] Ri representa uma cadeia de hid roca rbo neto; e

[0027] Q representa um C1-C2 alcoxi.

[0028] Tais pirimidinas 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituídas podem incluem um anel de pirimidina tendo halogênios nas posições 2 e 6, um grupo C1-C2 alcoxi na posição 5, e uma cadeia de hidrocarboneto na posição 4. Os halogênios nas posições 2 e 6 podem ser cloro, tal que o composto pode ser uma pirimidina 2,6-dicloro-5-alcóxi-4-substituída. O grupo alcoxi na posição 5 pode ser metóxi, tal que o composto pode ser uma pirimidina 2,6-dialo-5-metóxi-4-substituída. A cadeia de hidrocarboneto na posição 4 é um grupo de hidrocarboneto oxidável para dar um ácido. A cadeia pode incluir, por exemplo e sem limitação, um grupo alquila, vinil, arila, alquenila, ou furanila. Em algumas concretizações, a cadeia de hidrocarboneto na posição 4 pode ser um grupo vinil, tal que o composto é uma 2,6-dialo-5-alcóxi-4-vinil pirimidina. O composto da Fórmula I pode ser 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina.

[0029] Compostos da Fórmula II, como se segue, são também intermediários úteis na formação de compostos usados na preparação de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas, tais como herbicidas:

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5/32

[0030] em que

[0031] Xi representa um halogênio; e

[0032] Q representa um C1-C2 alcóxi.

[0033] Tais 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeídos podem incluir um anel de pirimidina tendo halogênios nas posições 2 e 6, um grupo C1-C2 alcóxi na posição 5, e um grupo carbonila na posição 4. Os halogênios nas posições 2 e 6 podem ser cloro, tal que 0 composto pode ser um 2,6-dicloro-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído. O grupo alcóxi na posição 5 pode ser metóxi, tal que 0 composto pode ser um

2,6-dialo-5-metóxi-pirimidina-4-carbaldeído. O composto da Fórmula II pode ser 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4-carbaldeído.

[0034] Uma concretização da formação de um composto da Fórmula II uso de um composto da Fórmula I é mostrado no esquema 1, como se segue:

ESQUEMA 1

[0035] Como mostrado no Esquema 1, um composto da Fórmula II, isto é, a 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído, pode ser preparado por oxidação de um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina

2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída. O método de Esquema 1 inclui reação

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6/32 de um composto da Fórmula I com um oxidante para formar um composto da Fórmula II.

[0036] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa a C1-C2 alcoxi; e R1 representa uma cadeia de hidrocarboneto. O oxidante pode ser ozônio (O3).

[0037] O método de Esquema 1 inclui o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina do composto da Fórmula I com um oxidante para formar um grupo carbonila na posição 4 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula II. Assim, o composto da Fórmula II pode ser o derivado de carbaldeído do composto da Fórmula I.

[0038] O método de Esquema 1 pode incluir introdução do oxidante com um solvente. O solvente pode ser um solvente halogênioado, por exemplo, diclorometano (DCM). O solvente pode ser metanol.

[0039] O método de Esquema 1 é ilustrado em cada um dos exemplos 6 e 7.

[0040] Uma concretização da formação de um composto da Fórmula I é mostrado no esquema 2, como se segue:

ESQUEMA 2

v

[0041] Como mostrado no Esquema 2, um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída , pode ser preparado uso de um composto da Fórmula III, isto é, uma pirimidina 2,6dialo-5-alcóxi. O método de Esquema 2 inclui reação de um composto da Fórmula III com um reagente organometálico da Fórmula IV para formar um intermediário da Fórmula V e reação do intermediário da

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Fórmula V com um oxidante para formar um composto da Fórmula I. [0042] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; Ri representa uma cadeia de hidrocarboneto que é oxidável para dar um ácido, por exemplo, uma alquila, vinil, ou arila. Mi representa magnésio; e X2 representa bromo, iodo, ou cloro; ou M1-X2 e M1X2 representam, juntos, lítio. Oxidantei pode ser um oxidante apropriado, por exemplo, um oxidante orgânico tal como 2,3-dicloro-

5.6- diciano-p-benzoquinona (DDQ); um oxidante inorgânico tal como dióxido de manganês (MnO2); um oxidante à base de halogênio; ou oxigênio atmosférico em uma reação de oxidação catalisada por metal. [0043] O reagente organometálico da Fórmula IV pode ser um reagente de Grignard, tal que Mi representa magnésio e Xi representa um halogênio. O reagente de Grignard pode ser um reagente de brometo de magnésio. Por exemplo, sem limitação, o reagente de Grignard pode ser brometo de vinil magnésio. Uso de reagente de Grignard de brometo de organo-magnésio pode ser útil para a realização do método de Esquema 2 a temperaturas próxima a temperatura ambiente ou, alternativamente, a temperaturas próxima ou maior do que 0° C. O reagente organometálico da Fórmula IV pode alternativamente ser um reagente de organolítio tais que M1-X2 e M1X2 representam lítio. Uso de um reagente de organolítio pode ulteriormente incluir a realização do Esquema 2 a temperaturas a ou abaixo de -40° C.

[0044] A reação de um composto da Fórmula III com o reagente organometálico da Fórmula IV pode formar um composto intermediário da Fórmula V, isto é, uma 3-(metal-halo ou metal) pirimidina 2,6-dialo5-alcóxi-4-substituída aniônica. Nas concretizações em que o reagente organometálico da Fórmula IV é um reagente de Grignard, o composto de intermediário resultante da Fórmula V é uma 3-metal-halo pirimidina

2.6- dialo-5-alcóxi-4-substituída aniônica. Nas concretizações em que o reagente organometálico da Fórmula IV é um reagente de organolítio,

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8/32 o composto de intermediário resultante da Fórmula V é uma 3-metal pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída aniônica.

[0045] O reagente organometálico da Fórmula IV pode ser provido com um solvente apropriado para uma reação de reagente organometálico, tal como tetraidrofurano (THF); 1,4-dioxano; éter de dietila; óxido de dimetila; ou dimetoxietano.

[0046] A reação do composto da Fórmula III com o reagente de haleto organometálico da Fórmula IV pode formar uma cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina e pode formar um grupo metal ou haleto de metal, isto é, um grupo (haleto) de metal, na posição 3 do anel de pirimidina. Reação do composto intermediário da Fórmula V com um oxidante apropriado pode formar um composto da Fórmula I, com a cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina.

[0047] O método de Esquema 2 pode ulteriormente incluir introdução de uma fonte de próton para a reação. A fonte de próton pode ser acetona úmida, ácido acético, ou um composto de funcionamento similar.

[0048] O método de Esquema 2 pode ser realizada sem isolamento do composto de intermediário da Fórmula V. Portanto, a oxidação para formar um composto da Fórmula I pode ser realizada in situ. O composto preparado da Fórmula I pode ou pode não ser isolado antes do seu uso.

[0049] O método de Esquema 2 é ilustrado em cada um dos exemplos de 1 até 5.

[0050] Uma concretização de uso de um composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula VII é mostrado no esquema 3, como se segue: ESQUEMA 3

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[0051] Como mostrado no Esquema 3, um composto da Fórmula VII, isto é, um alquil 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula II, isto é, um 2,6-dialo5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído.

[0052] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; e R2 representa uma alquila. R2 pode representar metila.

[0053] O método de Esquema 3 inclui o contato do grupo carbonila na posição 4 do anel de pirimidina do composto da Fórmula II com bromo em um álcool da Fórmula VI para formar um grupo carboalcóxi na posição 4 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula VII.

[0054] Correspondentemente, o método de Esquema 3 provê um método de uso de um composto da Fórmula II para preparar um composto da Fórmula VII. Também, os métodos combinados dos esquemas 1 e 3 provêem um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula VII. Também, os métodos combinados dos esquemas 1, 2, e 3 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula VII. Compostos formados podem ou podem não ser isolados entre os esquemas combinados.

[0055] O método de Esquema 3 é ilustrado em cada um dos exemplos 8 e 9.

[0056] Uma concretização de uso de um composto da Fórmula VII para formar um composto da Fórmula IX é mostrado no esquema 4,

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10/32 como se segue:

ESQUEMA 4

[0057] Como mostrado no Esquema 4, um composto da Fórmula IX, isto é, um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula VII, isto é, um alquil 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato. O método de Esquema 4 inclui reação do composto da Fórmula VII com uma amina da Fórmula VIII (ou seus sais) para formar o composto da Fórmula IX.

[0058] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; R2 representa uma alquila; e R3 e R4 independentemente representam H, Ci-Ce alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, amino, Ci-Ce acila, Ci-Ce carboalcóxi, Ci-Ce alquilcarbamila, Ci-Ce alquilsulfonila, Ci-Ce trialquilsilila, ou Ci-Ce dialquil fosfonila, ou R3 e R4 tomados juntamente com N representam um anel saturado de 5 ou 6 membros.

[0059] O método de Esquema 4 pode ulteriormente incluir uso de um solvente. Por exemplo, sem limitação, um solvente usado no método pode incluir sulfóxido de dimetila.

[0060] O método de Esquema 4 inclui contato do halogênio na posição 6 do anel de pirimidina do composto da Fórmula VII com uma amina da Fórmula VIII para formar um grupo amina na posição 6 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula IX.

[0061] Correspondentemente, o método de Esquema 4 provê um método de uso de um composto da Fórmula VII para preparar um

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11/32 composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas 3 e 4 provêem um método de uso de um composto da Fórmula II para preparar um composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas 1, 3, e 4 provêem um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas de 1 até 4 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula IX. Compostos formados pode ou pode não ser isolado entre os esquemas combinados.

[0062] O método de Esquema 4 é ilustrado em cada um dos exemplos 10 e 11. Outras concretizações e exemplos desse método são descritos na patente U.S. No. 7.642.220 por Epp e outros (Esquema 2 all).

[0063] Uma concretização do uso de um composto da Fórmula IX para formar um composto da Fórmula XI é mostrado no esquema 5, como se segue:

ESQUEMA 5

[0064] Como mostrado no Esquema 5, um composto da Fórmula XI, isto é, um alquil 2-(fenila substituída)-6-amino-5-alcóxi-pirimidina-4carboxilato, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula IX, isto é, um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato. O método de Esquema 5 inclui reação do composto da Fórmula IX com um composto organometálico da Fórmula X para formar o composto da Fórmula XI. O método pode incluir um solvente inerte.

[0065] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um

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C1-C2 alcóxi; R2 representa uma alquila; e R3 e R4 independentemente representam H, C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 acila, C1-C6 carboalcóxi, C1-C6 alquilcarbamila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 trialquilsilila, ou C1-C6 dialquil fosfonila, ou R3 e R4 tomados juntamente com N representam um anel saturado de 5 ou 6 membros.

[0066] Ar representa um grupo fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, nitro, ciano, formila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C2-C4 alcoxialquila, C2-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C2-C4 alquenilóxi, C2-C4 alquinilóxi, C2-C4 alqueniltio, C2C4 alquiniltio, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C4 haloalcoxialquila, C2-C6 haloalquilcarbonila, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C3-C6 trialquilsilila, C2-C4 haloalquenilóxi, C2-C4 haloalquinilóxi, C2-C4 haloalqueniltio, C2-C4 haloalquiniltio, —OCH2CH2—, —OCH2CH2CH2— , —OCH2O—, —OCH2CH2O—, C(O)OR6, —C(O)NR5R6, —CR5NOR6, —NR5R6, —NR5OR6, —NR5SO2R6, —NR5C(O)R6, —NR5C(O)OR6, — NR5C(O)NR5R6 ou —NCR5NR5R6. R5 representa H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila. R6 representa C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.

[0067] M2 pode ser tri-(C1-C4 alquil)estanho ou B(OR?)(ORs) onde R7 e Rs são, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C6 alquila, ou qu eo tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno. Catalisador pode ser um catalisador de metal de transição, em particular um catalisador de paládio tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II).

[0068] O método de Esquema 5 inclui substituição do halogênio na posição 2 do anel de pirimidina do composto da Fórmula IX com o grupo fenila substituído na posição 2 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula XI.

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[0069] Correspondentemente, o método de Esquema 5 provê um método de uso de um composto da Fórmula IX para preparar um composto da Fórmula XI. Também, os métodos combinados dos esquemas 4 e 5 provêem um método de uso de um composto da Fórmula VII para preparar um composto da Fórmula XI. Também, os métodos combinados dos esquemas 3, 4, e 5 provêem um método de uso de um composto da Fórmula II para preparar um composto da Fórmula XI. Também, os métodos combinados dos esquemas 1, 3, 4, e 5 provêem um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula XI. Também, os métodos combinados dos esquemas de 1 até 5 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula XI. Compostos formados pode ou pode não ser isolado entre os esquemas combinados.

[0070] O método de Esquema 5 é ilustrado nos exemplos descritos na patente U.S. No. 7.642.220 por Epp e outros (Esquema 1 ali).

[0071] Compostos da Fórmula XI e seus ácidos e/ou sais carboxílicos correspondentes são conhecidos como sendo herbicidas superiores com um amplo espectro de controle de erva daninha contra ervas daninhas de folha larga bem como ervas daninhas de capim e junça e com excelente seletividade de colheita em baixas taxas de uso. Esses compostos ulteriormente possuem excelentes perfis toxicológicos ou ambientais. Acredita-se que os ácidos carboxílicos da Fórmula XI que os compostos realmente matam ou controlam vegetação indesejável. Análogos desses compostos em que o grupo ácido ou o grupo carboalcóxi do ácido ou éster pirimidina carboxílico é derivatizado para formar um substituinte relacionado que pode ser transformado dentro das plantas ou o ambiente com um éster ou grupo ácido possui essencialmente o mesmo efeito herbicida. Portanto, métodos de utilização dos esquemas de 1 até 5, individualmente ou em combinação, podem-se

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14/32 usar compostos de pirimidina da Fórmulas I, II, III, V, VII, e/ou IX para preparar um composto de herbicida com a Fórmula XI e/ou seus derivados agricolamente aceitáveis. Um derivado agricolamente aceitável, qu eo usado para descrever o carboxilato ou funcionalidade de ácido carboxílico na posição 4, é definido como qualquer sal, éster, ácido carboxílico, acilidrazida, imidato, tioimidato, amidina, amida, ortoéster, acilcianeto, haleto de acila, tioéster, tionoéster, ditioléster, nitrila ou qualquer outro derivado de éster ou ácido bem conhecido na técnica que (a) não substancialmente afeta a atividade herbicida do ingrediente ativo, isto é, o ácido 2-(fenila substituída)-6-amino-5-alcóxi-4pirimidina- carboxílico, e (b) é ou pode ser hidrolisado, oxidado, ou metabolizado em plantas ou solo para dar o éster ou ácido 2-(fenila substituída)-6-amino-5-alcóxi-4-pirimidina carboxílico que, dependendo do f, está na forma dissociada ou na forma não dissociada. Os derivados agricolamente aceitáveis preferidos do ácido carboxílico são amidas, ésteres, ácidos ou sais agricolamente aceitáveis.

[0072] Uma outra concretização de uso de um composto da Fórmula I é mostrado no esquema 6, como se segue:

ESQUEMA 6

[0073] Como mostrado no Esquema 6, um composto da Fórmula XII, isto é, um ácido 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4- carboxílico, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída .

[0074] Nesse caso Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; e R1 representa uma cadeia de hidrocarboneto. A cadeia

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15/32 de hidrocarboneto é oxidável para dar um ácido. Por exemplo, sem limitação, a cadeia de hidrocarboneto pode ser uma alquila, vinil, arila, alquenila, ou furanila. Oxidante? representa um oxidante apropriado, por exemplo, permanganate de potássio ou oxigênio em uma oxidação catalisada.

[0075] O método de Esquema 6 inclui o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina do composto da Fórmula I com um oxidante para formar um grupo carboxila na posição 4 do anel de pirimidina do composto resultante da Fórmula XII.

[0076] Correspondentemente, o método de Esquema 6 provê um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula XII. Também, os métodos combinados dos esquemas 2 e 6 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula XII. Compostos formados pode ou pode não ser isolado entre os esquemas combinados.

[0077] Ainda uma outra concretização do uso de um composto da Fórmula I é mostrado no esquema 7, como se segue:

ESQUEMA 7

[0078] Como mostrado no Esquema 7, um composto da Fórmula XIII, isto é, uma pirimidina 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4-substituída, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula I, isto é, uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída. O método de Esquema 7 inclui reação do composto da Fórmula I com uma amina da Fórmula VIII para formar o composto da Fórmula XIII.

[0079] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa a

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C1-C2 alcóxi; R1 representa uma cadeia de hidrocarboneto; e R3 e FU independentemente representam H, Ci-Ce alquila, C3-C6 alquenila, C3Ce alquinila, hidroxila, Ci-Ce alcóxi, amino, Ci-Ce acila, Ci-Ce carboalcóxi, C1-C6 alquilcarbamila, Ci-Ce alquilsulfonila, Ci-Ce trialquilsilila, ou C1-C6 dialquil fosfonila, ou R3 e R4 tomados juntamente com N representam um anel saturado de 5 ou 6 membros.

[0080] O método de Esquema 7 pode ulteriormente incluir uso de um solvente. Por exemplo, sem limitação, um solvente usado no método pode incluir sulfóxido de dimetila.

[0081] O método de Esquema 7 inclui contato de 0 halogênio na posição 6 do anel de pirimidina do composto da Fórmula I com a amina da Fórmula VIII para formar um grupo amina na posição 6 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula XIII.

[0082] Correspondentemente, 0 método de Esquema 7 provê um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula XIII. Também, os métodos combinados dos esquemas 2 e 7 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula XIII. Compostos formados pode ou pode não ser isolado entre os esquemas combinados.

[0083] O método de Esquema 7 é ilustrado in Exemplo 12.

[0084] Uma concretização de uso de um composto da Fórmula XIII para formar um composto da Fórmula XIV é mostrado no esquema 8, como se segue:

ESQUEMA 8

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[0085] Como mostrado no Esquema 8, um composto da Fórmula XIV, isto é, um 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula XIII, isto é, uma pirimidina 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4-substituída. O método de Esquema 8 inclui reação de um composto da Fórmula XIII com um oxidante para formar um composto da Fórmula XIV.

[0086] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; Ri representa uma cadeia de hidrocarboneto; e R3 e R4 independentemente representam H, C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila, C3C6 alquinila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 acila, C1-C6 carboalcóxi, C1-C6 alquilcarbamila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 trialquilsilila, ou C1-C6 dialquil fosfonila, ou R3 e R4 tomados juntamente com N representam um anel saturado de 5 ou 6 membros. O oxidante pode ser ozônio (O3).

[0087] O método de Esquema 8 inclui o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina do composto da Fórmula XIII com um oxidante para formar um grupo carbonila na posição 4 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula XIV. Assim, o composto da Fórmula XIV pode ser o derivado de carbaldeído do composto da Fórmula XIII.

[0088] O método de Esquema 8 pode incluir introdução do oxidante com um ou mais solvente(s). O solvente pode ser um solvente halogênioado, por exemplo, diclorometano (DCM). O solvente pode ser metanol.

[0089] Correspondentemente, o método de Esquema 8 provê um método de uso de um composto da Fórmula XIII para preparar um composto da Fórmula XIV. Também, os métodos combinados dos esquemas 7 e 8 provêem um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula XIV. Também, os métodos combinados dos esquemas 2, 7, e 8 provêem um método de uso de

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18/32 um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula XIV. Compostos formados pode ou pode não ser isolado entre os esquemas combinados.

[0090] Uma outra concretização da formação de um composto da Fórmula IX é mostrado no esquema 9, como se segue:

ESQUEMA 9

[0091] Como mostrado no Esquema 9, um composto da Fórmula IX, isto é, um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato, pode ser preparado uso de um composto da Fórmula XIV, isto é, um 6amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído.

[0092] Nesse caso, Xi representa um halogênio; Q representa um C1-C2 alcóxi; R2 representa uma alquila; e R3 e R4 independentemente representam H, Ci-Ce alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, amino, Ci-Ce acila, Ci-Ce carboalcóxi, Ci-Ce alquilcarbamila, Ci-Ce alquilsulfonila, Ci-Ce trialquilsilila, ou Ci-Ce dialquil fosfonila, ou R3 e R4 tomados juntamente com N representam um anel saturado de 5 ou 6 membros.

[0093] O método de Esquema 9 inclui contato do grupo carbonila na posição 4 do anel de pirimidina do composto da Fórmula XIV com bromo em um álcool da Fórmula VI para formar um grupo carboalcóxi na posição 4 do anel de pirimidina no composto resultante da Fórmula IX.

[0094] Correspondentemente, como o método de Esquema 4, o método de Esquema 9 provê um método de preparação de um composto da Fórmula IX. Também, 0 método do esquema 9 provê um mé

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19/32 todo de uso de um composto da Fórmula XIV para preparar um composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas 8 e 9 provêem um método de uso de um composto da Fórmula XIII para preparar um composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas de 7 até 9 provêem um método de uso de um composto da Fórmula I para preparar um composto da Fórmula IX. Também, os métodos combinados dos esquemas de 2 e 7 até 9 provêem um método de uso de um composto da Fórmula III para preparar um composto da Fórmula IX. Compostos formados podem ou podem não ser isolados entre os esquemas combinados.

[0095] É reconhecido que alguns reagentes e condições de reação descritos aqui ou na literatura química para a preparação de compostos da Fórmulas IX, XI, XII, ou seus derivados, podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nesses casos, a incorporação de sequências de proteção/desproteção ou intervenções de grupo funcional na síntese auxiliará na obtenção dos produtos desejados. O uso e escolha dos grupos de proteção estarão evidente por aquele versado na síntese química.

[0096] Aquele versado na técnica reconhecerá que, em algumas casos, depois da introdução de um dado reagente como revelado aqui ou na literatura química, pode ser necessário realizar etapas sintéticas rotineiras adicionais não descritas em detalhes para completar a síntese dos compostos de pirimidina descritos acima. Aquele versado na técnica também reconhecerá que pode necessitar realizar uma combinação das etapas reveladas aqui ou na literatura química em uma ordem outra que não implicou pela sequência particular apresentada para preparar os compostos de pirimidina descritos acima.

[0097] Finalmente, aquele versado na técnica também reconhecerá que compostos de pirimidina descritas acima e os seus intermediários descritos aqui na literatura química podem ser submetidos a várias

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20/32 reações eletrofílicas, nucleofílicas, de radical, organometálicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificam substituintes existentes.

[0098] Os compostos da Fórmula XI demonstraram ser úteis como herbicidas pré-emergência e pós-emergência. Portanto, os compostos de pirimidina descritos da Fórmulas I, II, III, V, VII, IX, XIII, ou XIV, ou os seus derivados agricolamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, compostos de pirimidina da Fórmula XII, são intermediários úteis na formação de herbicidas preparados com os compostos da Fórmula XI ou semelhantes. O termo herbicida é usado aqui para significar um ingrediente ativo que mata, controla, ou de outra modo adversamente modifica o crescimento de plantas.

[0099] Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar várias concretizações da presente descrição em mais detalhes. Esses exemplos não devem ser interpretados como sendo exaustivo ou exclusivo quanto ao escopo dessa invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina ci

Cl

[00100] 2,6-Dicloro-5-metóxi-6-vinil pirimidina pode ser preparada us eo-se 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina, que está comercialmente disponível. A uma solução de 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina (100 g, 0,55 mol) em solvente de tetraidrofurano seco (THF) foi adicionado, gota a gota, brometo de vinil magnésio a 1 M em solvente de THF (124 g, 0.94 mol) por uma hora a temperatura ambiente. A mistura foi então agitada por 4 h a temperatura ambiente. Reagente de Grignard em ex

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21/32 cesso foi resfriado bruscamente por adição de acetona (200 mL) enquanto a temperatura da mistura foi mantida a uma temperatura abaixo de 20° C. Depois disso, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (151 g, 0,67 mol) foi adicionado imediatamente e foi agitado de um dia para o outro. Um sólido amarelo foi separado por precipitação. O sólido foi filtrado e foi lavado com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o composto bruto resultante foi diluído com acetato de etila (2 L). O semi-sólido, escuro, não dissolvido resultante foi separado por filtração us eo-se acetato de etila. Foi ulteriormente concentrado sob pressão reduzida para prover um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna. O composto foi eluído com 5% a 10% de acetato de etila em mistura de hexano para prover o composto de titulo (70 g, 60% de rendimento): pf 60-61° C; Ή RMN (CDCh) δ 3,99 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H).

Exemplo 2: Preparação de 2, 6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina ci

Cl

[00101] 2,6-Dicloro-5-metóxi-6-vinil pirimidina pode ser prepara us eo-se 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina, que é comercial mente disponível.

2,6-Dicloro-5-metóxi pirimidina (12,5 g, 69,8 mmoles) foi combinada em um frasco com THF (125 mL) e foi colocada em um banho maria a temperatura ambiente. Brometo de vinil magnésio (78 mL, 76,8 mmoles) foi adicionado em três porções. A mistura foi agitada por 5 h. Acetona foi adicionada para resfriar bruscamente qualquer reagente de Grignard restante. DDQ (19 g, 83,8 mmoles) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então

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22/32 concentrada para remover o THF. Diclorometano (DCM) foi adicionado, foi triturado, e foi deixado repousar durante o fim de semana antes de ser filtrado, concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel us eo-se um gradiente de 5-30% de acetato de etila/hexano. Isso produziu o composto de título (7,95 g), que foi observado ser um sólido amarelo claro que se tornou cinza na luz.

Exemplo 3: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina

[00102] 2,6-Dicloro-5-metóxi-6-vinil pirimidina pode ser preparado us eo-se 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina, que é comercial mente disponível. 2,6-Dicloro-5-metóxi pirimidina (10 g, 56 mmoles) foi dissolvido em THF (15 mL). A solução foi adicionada gota a gota a brometo de vinil magnésio (60 mL de 1 M, 60 mmoles) no período de cerca de 15 minutos enquanto mantendo-se a temperatura na mistura abaixo de 30° C por resfriamento externo. A formação limpa, rápida de um intermediário de diidro-vinil pirimidina (tendo uma razão molar de 206 g/mol) foi observado us eo-se GC-MS e HPLC. A mistura foi agitada por cerca de 3 h a temperatura ambiente. Conversão de mais do que 95% foi observado por GC/FID. A mistura foi resfriada para abaixo de 10° C e foi tratada em porções com ácido cítrico (150 mL de 10% de ácido cítrico). Foi então diluída com acetato de etila (75 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída us eo-se acetato de etila (1 x 50 mL). As fases orgânicas foram então combinadas e foram lavadas com cloreto de sódio saturado (1 x 50 mL), então foram secas, e foram evaporadas para prover um intermediário de diidro bruto. Esse material foi dissolvido em DCM (200 mL) e foi tratado com dióxido de

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23/32 manganês (10,4 g, 120 mmoles) enquanto foi agitado a temperatura ambiente. A formação rápida de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina (tendo uma razão molar de 204 g/mol) foi observado. Depois de cerca de 1 h, uma quantidade adicional de dióxido de manganês (15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O dióxido de manganês foi removido por filtração através de celite. O filtrado foi lavado com DCM e acetona. O filtrado foi então concentrado por permitir que os solventes evaporem e purifiquem por cromatografia de coluna us eo-se sílica com uma rampa de 0-10% acetato de etila/hexano. Isso proveu o composto de título (cerca de 500 mg, cerca de 4% de rendimento): pf 59-60° C.

Exemplo 4: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-alil pirimidina

Cl

[00103] 2,6-Dicloro-5-metóxi-6-alil pirimidina pode ser preparado us eo-se 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina, que é comercialmente disponível.

2,6-Dicloro-5-metóxi pirimidina (3,0 g, 17 mmol) foi dissolvida em THF (30 mL) e foi tratada em porções com brometo de alil magnésio (17 mL de brometo de alil magnésio a 1 M em éter de dietila, 17 mmoles). A reação resultante foi exotérmica. resfriamento externo foi usado para manter a temperatura na mistura abaixo de 30 °C. Depois de 20 minutos, a mistura foi submetida a HPLC e GC-MS. Depois de 45 minutos, a mistura foi resfriada em gelo/sal e a reação foi bruscamente resfriada com cloreto de amônio saturado (30 mL) então foi diluída com acetato de etila (75 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado (30 mL), foi seca e foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (50 mL), foi tratado com DDQ (3,9 g, 17 mmoles), e foi agitado por 20 h. GC-MS mostrou a presença de 2,6-dicloro-5-metóxi-6

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24/32 alii pirimidina (tendo peso molar de 218 g/mol). O resíduo foi lavado em água e acetato de etila e foi purificado por cromatografia de coluna us eo-se sílica com acetato de etila e hexano. Isso proveu o composto de título (2,5 g, 67% de rendimento): pf 61-62° C. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 6,07 - 5,94 (m, 1H), 5,26 - 5,16 (m, 2H), 3,94 - 3,89 (s, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 2H)); EIMS m/z 218.

Exemplo 5: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-furan-2-il pirimidina

Cl

[00104] 2,6-Dicloro-5-metóxi-4-furan-2-il pirimidina pode ser preparada us eo-se 2,6-dicloro-5-metóxi pirimidina, que é comercialmente disponível. Furano (20,4 g, 300 mmoles) foi dissolvido em THF (44 mL) e éter de dietila (88 mL). A solução de furano foi resfriada para cerca de -20° C e foi tratada em porções com butillítio (28 mL de 2,5 M, 70 mmoles). A solução de furano e butillítio foi agitada a -15° até -5° C por cerca de 75 minutos. Brometo de magnésio (19 g, 74 mmoles) em éter de dietila foi adicionado a cerca de -2° C e foi agitado por 40 minutos, então foi resfriado para -20° C. Isso foi então adicionado a 2,6-dicloro5-metóxi pirimidina (10,0 g, 56 mmoles) e foi agitado a -15° C até -20° C por 30 minutos, então foi aquecido para a temperatura ambiente e foi agitado por 3 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio saturado. DDQ foi adicionado, e então a solução foi agitada com 15 h. GC-MS mostrou conversão quase completa da 2,6dicloro-5-metóxi pirimidina (com uma razão molar de 178 g/mol) em

2,6-dicloro-5-metóxi-4-furan-2-il pirimidina (com uma razão molar de 244 g/mol). A mistura foi diluída por THF ( 150 mL) e água (100 mL).

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O f na mistura foi diminuído para níveis ácidos pela adição de ácido clorídrico (6 Μ). A fase orgânica foi separada e foi extraída com um adicional de 100 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, foram secas e foram concentradas sobre silica gel (50 g). O material seco foi adicionado ao topo de uma coluna de silica gel e foi eluída com 0% a 30% de acetato de etila/hexano até nenhum outro produto eluisse. Isso proveu o composto de título isolado (7,4 g, 55% de rendimento): pf 105-107° C; ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,78 - 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,57 (m, 1H), 4,31 - 3,48 (s, 3H). EIMS m/z 244.

Exemplo 6: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carbaldeído ci

Cl

[00105] A solução de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina (50 g, 0,24 mol) em diclorometano:metanol (4:1, 2L), preparada pelo Exemplo 1, foi resfriada para -78° C. Gás de ozônio foi introduzido por borbulhamento por 5 h. A reação foi resfriada bruscamente com sulfeto de dimetila (50 mL). A mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida a 40° C para prover um material bruto compreendendo o composto de titulo (50,5 g, 100% de rendimento); HPLC (85% de acetonitrila tamponada com 0,1% v/v de ácido acético. O composto de titulo não foi isolado do material bruto.

Exemplo 7: Preparação de 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carbaldeído

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[00106] Uma solução de 2,6-dicloro-5-metóxi-4-vinil pirimidina (6,64 g, 32,5 mmoles, preparada pela Exemplo 2), em metanol :diclorometano (1:4, 300 mL), foi resfriada para -78° C em um banho de gelo seco/acetona. Ozônio foi introduzido por borbulhamento para dentro da reação até que o material de partida não estivesse mais presente de acordo com a cromatografia de camada fina (TLC). Sulfeto de dimetila (6 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada em um evaporador rotativo a 0^o C para remover o diclorometano. Isso proveu um material não purificado compreendendo o composto de título. O composto de titulo não foi isolado do material não purificado.

Exemplo 8: Preparação de metil 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carboxilato

[00107] Uma solução de 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carbaldeído (vide os Exemplos 6 e 7 acima para os métodos para a preparação desse composto) (50 g, 0,24 mol) em metanol (1 L) e água (60 mL) foi preparada. À solução, bicarbonato de sódio (400 g) foi adicionado. Uma solução a 2 M de bromo (192 g, 1,2 moles) em metanol/água (600 mL, 9:1) foi adicionada, gota a gota, à solução de pirimidina por 45 minutos a 0^o C enquanto se agit eo a mistura. A agitação

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27/32 foi continuada na mesma temperatura por 1 h. Mais tarde, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Enquanto se agit eo, a mistura de reação foi depois disso despejada sobre uma mistura de gelo triturado (2L), bissulfito de sódio (50 g), e cloreto de sódio (200 g). O produto foi extraído com acetato de etila (1L x 2), e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e foi filtrada. Evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu um material espesso, que foi então solidificado de longa duração. Isso produziu o composto de título (50,8 g, 87% de rendimento); LC-MS 238 (m+1); HPLC (95% de acetonitrila tamponada com 0,1% v/v de ácido acético.

Exemplo 9: Preparação de metil 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carboxilato

[00108] O material bruto de 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4carbaldeído (32,5 mmoles), preparado pela Exemplo 7, foi resfriado para 0^o C em um banho de gelo/banho maria. Foi admitido que cerca de 60 mL de metanol estava ainda presente no material bruto. Metanol adicional (60 mL) e água (13 mL) foram adicionados ao material bruto resfriado. Bicarbonato de sódio sólido (54,7 g) foi adicionado, e a solução foi agitada vigorosamente. Uma solução a 2 M de bromo (81,4 mL, 163 mmoles) em metanol e água (9:1) foi adicionada gota a gota à solução do material bruto no período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi então removida a partir do banho de gelo/banho maria, e a reação foi monitorada us eo-se GCMS. Cerca de 6 h depois do início da reação com bromo, uma mistura de Na2S2O3'5H₂O (4,5 g), NaCl saturado (150 mL), e gelo (400 g) foi pre

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28/32 parada e, para formar essa, a mistura de reação foi despejada. Essa foi diluída com acetato de etila (200 mL), e acetato de etila adicional (200 mL) foi usado para extrair o produto. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtrados e tolueno (50 mL) foi então adicionado. O produto foi então concentrado em um evaporador rotativo com uma temperatura de banho de menos ou igual a 25° C. Obtido foi um óleo amarelo compreendendo o composto de título (3,1 g, 45% de rendimento). O composto de título não foi isolado da solução.

Exemplo 10: Preparação de metil 6-amino-2-cloro-5-metóxipirimidina-4-carboxilato

[00109] Uma solução compreendendo a mistura de reação preparada pela Exemplo 8, mistura de reação essa que continha o metil 2,6dicloro-5-metóxi-pirimidina-4-carboxilato (25 g, 0,1 mol), e sulfóxido de dimetila (DMSO) foi preparada. A essa solução foi adicionado, a 0-5° C, uma solução de amônia em DMSO (2 eq). Essa mistura foi agitada na mesma temperatura de 0-5° C por 10 até 15 minutos. Mais tarde, a mistura foi diluída com acetato de etila, e o sólido resultante foi filtrado. O filtrado foi lavado com uma solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Na concentração, o produto bruto foi obtido. O produto bruto foi agitado em uma quantidade mínima de acetato de etila e foi filtrado para se obter o composto puro. O filtrado resultante, depois da concentração, era uma coluna purificada. Isso produziu o composto de título (11 g, 50% de rendimento): pf 158 °C; ¹H RMN (DMSO-d6) δ 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,65 (brs, 1H), 8,01 (brs,

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1H).

Exemplo 11: Preparação de metil 6-amino-2-cloro-5-metóxipirimidina-4-carboxilato

NH

Cl

[00110] A uma solução compreendendo a mistura de reação (3,1 g) preparada pela Exemplo 9, mistura de reação essa que continha o metil 2,6-dicloro-5-metóxi-pirimidina-4-carboxilato (cerca de 32,5 mmoles), foi adicionado DMSO (33 mL). Essa mistura foi resfriada para 0^o C em um banho de gelo/banho maria. Amônia foi introduzida por borbulhamento através da mistura em intervalos de 1 minuto. A reação resultante foi seguida por TLC, chec eo o consumo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e então foi filtrada. A fase orgânica foi então lavada com cloreto de sódio saturado e 50% de acetato de etila, solução de 50% de hexano. Então foi retro-extraída com acetato de etila (200 mL). As fases orgânicas foram combinadas e foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram concentradas. Então uma quantidade mínima de acetato de etila foi adicionado antes de outra filtração. O filtrado resultante foi gotejado para dentro de hexano (500 mL) e então foi novamente filtrado. O filtrado resultante foi concentrado e foi armazenado. Isso produziu o composto de título (1,38 g).

Exemplo 12: Preparação de 6-amino-2-cloro-5-metóxi-4-furan-2-il pirimidina

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[00111] 2,6-Dicloro-5-metóxi-4-furan-2-il pirimidina (500 mg, 2,0 mmol) (vide o Exemplo 5 para a preparação de 2,6-dicolor-5-metóxi-4furan-2-il pirimidina) foi dissolvida em DMSO seco (10 mL) e foi aquecida para 60° C. Essa mistura foi tratada com uma leve corrente de amônia. Depois de cerca de 2 h, conversão estava completa em cerca de uma razão de 95:5 de isômeros de mono-amino (tendo uma razão molar de 225 g/mol). Essa mistura foi resfriada e foi diluída com água ( 50 mL), e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). Então, o produto foi lavado com acetato de etila, duas vezes com água (25 mL), e uma vez com cloreto de sódio saturado (25 mL). O resultado foi seco e foi concentrado. O produto foi purificado por cromatografia de coluna us eo-se sílica com uma rampa de 5 a 20 % de acetato de etila / hexano para dar o composto de título (400 mg, 89% de rendimento). Os vários isômeros não foram separados.

Exemplo 13: Preparação de 2-cloro-5-metóxi-6-vinilpirimidin-4amina

[00112] Uma solução de 2,6-dicloro-5-metóxi-6-vinil pirimidina (que é preparada como descrita no Exemplo 2), e sulfóxido de dimetila (DMSO) é preparada. A essa solução é adicionada a 0-5 C, uma solução de amônia em DMSO (2 eq). Essa mistura é agitada na mesma temperatura de 0-5° C por 10 a 15 minutos. Mais tarde, a mistura é

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31/32 diluída com acetato de etila, e o sólido resultante é filtrado. O filtrado é lavado com uma solução de salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Na concentração, o produto bruto é obtido. O produto bruto é agitado em uma quantidade mínima de acetato de etila e foi filtrado para se obter o composto puro. O filtrado resultante, depois da concentração, é uma coluna purificada. Isso produz o composto de título.

Exemplo 14: Preparação de 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidina-4carbaldeído

[00113] Uma solução de 2-cloro-5-metóxi-6-vinilpirimidin-4[00114] em metanol:diclorometano (1:4,), é resfriada para -78° C em um banho de gelo seco/acetona. Ozônio é introduzido sob borbulhamento para dentro da reação até que o material de partida não esteja mais presente de acordo com cromatografia de camada fina (TLC). Sulfeto de dimetila é adicionado. A mistura é concentrada em um evaporador rotativo a 0 C para remover o diclorometano. Isso provê um material bruto compreendendo o composto de título.

Exemplo 15: Preparação de metil 6-amino-2-cloro-5metoxipirimidina-4-carboxilato nh₂Vi ίΓ°^Χ°^Η3χΑ /Οχ Cl N Y CH₃O

[00115] Uma solução de 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidina-4carbaldeído em metanol (1 L) e água é preparada. À solução, bicarbonato de sódio é adicionado. Uma solução a 2 M de bromo em metanol/água (9:1) é adicionada, gota a gota, à solução de pirimidina por 45

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32/32 minutos a 0° C enquanto se agit eo a mistura. A agitação é continuada na mesma temperatura por 1 h. Mais tarde, a mistura é agitada a temperatura ambiente por 4 h. Enquanto se agit eo, a mistura de reação é despejada sobre uma mistura de gelo triturado, bissulfito de sódio, e cloreto de sódio. O produto é extraído com acetato de etila, e a camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio e foi filtrada. Evaporação do solvente sob pressão reduzida produz o composto de título.

[00116] Enquanto a invenção pode ser suscetível a várias modificações e formas alternativas, concretizações específicas foram descritas à título de exemplo em detalhes aqui. No entanto, pretende-se que a invenção não seja limitada às formas particulares reveladas. Certamente, a invenção é para cobrir todas as modificações, equivalentes, e alternativas que caem dentro do escopo da invenção como definidos pelas seguintes reivindicações anexas e seus equivalentes legais.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula:

na qual

Xi representa um halogênio;

Ri representa uma cadeia de hidrocarboneto selecionada do grupo constituído por vinila, alila, metila, etila, propila, isopropila, 1butilao, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e furanila (Fórmula I) ou CHO (Fórmula II); e

Q representa um C1-C2 alcoxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 representa cloro.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q representa metóxi.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa vinila.
5. Método para formação de um 2,6-dialo-5-alcóxipirimidina-4-carbaldeído, caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída com um oxidante, sendo que a reação de uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída com um oxidante compreende a reação da pirimidina 2,6-dialo-5alcóxi-4-substituída com ozônio, e que compreende ainda a reação de um 2,6-dicloro-5metóxi-4-vinil pirimidina com ozônio para formar um 2,6-dicloro-5metóxi-pirimidina-4-carbaldeído.

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6. Método para formação do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende:

reagir uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi com um reagente de haleto organometálico para formar uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituída-3-(metal-halo ou metal); e oxidar a pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída-3-(metalhalo ou metal) para formar a pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a reação de uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi com um reagente organometálico compreende a reação de uma pirimidina 2,6dialo-5-alcóxi com um reagente de Grignard.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a reação de uma pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi com um reagente organometálico compreende a reação de uma pirimidina 2,6dialo-5-alcóxi com um reagente de organolítio.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que oxidar a pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída-3(metal-halo ou metal) compreende a reação da pirimidina 2,6-dialo-5alcóxi-4-substituída-3-(metal-halo ou metal) com 2,3-dicloro-5,6diciano-p-benzoquinona.
10. Método para formar um herbicida utilizando um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende:

contatar a cadeia de hidrocarboneto na posição 4 com um oxidante para formar um grupo carbonila na posição 4;

contatar o grupo carbonila na posição 4 com bromo em um álcool para formar um grupo carboalcóxi na posição 4; e contatar o halogênio na posição 6 com uma amina para formar um grupo amina na posição 6.

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11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 com um oxidante compreende o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 do anel de pirimidina da pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4substituída com ozônio para formar 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4carbaldeído compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo carbonila na posição 4; e sendo que o contato do grupo carbonila na posição 4 com bromo em um álcool compreende o contato do grupo carbonila na posição 4 do anel de pirimidina do 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4carbaldeído com bromo no álcool para formar alquil 2,6-dialo-5-alcóxipirimidina-4-carboxilato compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo carboalcóxi na posição 4 e o halogênio na posição 6; e sendo que o contato de halogênio na posição 6 com uma amina compreende contato do halogênio na posição 6 do anel do pirimidina do alquil 2,6-dialo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato com amina para formar um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo amino na posição 6.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o contato do halogênio na posição 6 com uma amina compreende o contato do halogênio na posição 6 do anel de pirimidina da pirimidina 2,6-dialo-5-alcóxi-4-substituída com a amina para formar a pirimidina 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4-substituída compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo amino na posição 6 e a cadeia de hidrocarboneto na posição 4; e sendo que o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 com um oxidante compreende o contato da cadeia de hidrocarboneto da pirimidina 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4-substituída com um

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4/8 oxidante para formar um 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4carbaldeído compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo carbonila na posição 4; e sendo que o contato do grupo carbonila na posição 4 com bromo em um álcool compreende o contato do grupo carbonila na posição 4 do 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído com bromo em um álcool para formar alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina4-carboxilato compreendendo o anel de pirimidina, que compreende o grupo carboalcóxi na posição 4.
13. Método para formar um ácido 2,6-dialo-5-alcóxipirimidina-4-carboxílico utilizando um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da cadeia de hidrocarboneto na posição 4 com um oxidante para formar um grupo carboxila na posição 4.
14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende:

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ο ο

IX XI oxidar a pirimidina 2,6-dihalo-5-alcóxi-4-substituída de Fórmula I, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para formar um 2,6-dihalo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído de Fórmula II;

reagir o 2,6-dihalo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído de Fórmula II com bromo em um álcool de Fórmula VI para prover um alquil

2,6-dihalo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula VII;

reagir o alquil 2,6-dihalo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula VII com uma amina de Fórmula VIII ou sais da mesma, para prover um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula IX; e reagir o alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula IX com um composto organometálico de Fórmula X para prover um alquil 6-amino-2-aril-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula XI, nas quais

Ri é selecionado do grupo consistindo em vinila, alila, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e furanila;

Xi é halogênio;

Q é C1-C2 alcóxi;

R2 é alquila selecionada do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, tert-butila, pentila, 2metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila e decila;

R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila;

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Ar é um grupo fenila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, ciano, formila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C2C4alcóxialquila, C2-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C2-C4 alquenilóxi, C2-C4 alquinilóxi, C2-C4alqueniltio, C2-C4 alquiniltio, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C4 haloalcóxialquila, C2C6haloalquilcarbonila, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1C6haloalquilsulfonila, C3-C6 trialquilsilila, C2-C4 haloalquenilóxi, C2C4haloalquinilóxi, C2-C4 haloalqueniltio, C2-C4 haloalquiniltio, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)OR6, -C(O)NRõR6, CR5NOR6, -NR5R6, -NR5OR6, -NR5SO2R6, -NRõC(O)R6, -NRõC(O)OR6, NRõC(O)NR5R6, e -NCR5NR5R6;

R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila;

R6 é C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;

M2 é tri-(C1-C4 alquil)estanho ou B(OR?)(OR8), e

R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R7 e R8, quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende:

I XIII

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reagir a pirimidina 2,6-dihalo-5-alcóxi-4-substituída de Fórmula I, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, com uma amina de Fórmula VIII para prover uma 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4substituída pirimidina de Fórmula XIII;

oxidar a pirimidina 6-amino-2-halo-5-alcóxi-4-substituída de Fórmula XIII para prover um 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4carbaldeído de Fórmula XIV;

reagir o 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carbaldeído de Fórmula XIV com bromo em um álcool de Fórmula VI para prover um alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula IX; e reagir o alquil 6-amino-2-halo-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula IX com um composto organometálico de Fórmula X para prover um alquil 6-amino-2-aril-5-alcóxi-pirimidina-4-carboxilato de Fórmula XI, nas quais

Ri é selecionado do grupo consistindo em vinila, alila, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, furanila e carbaldeído;

Xi é um halogênio;

Q é um C1-C2 alcóxi;

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R2 é uma alquila selecionada do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2metilbutola, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila e decila;

R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila;

Ar é um grupo fenila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, ciano, formila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C2-C4 alcóxialquila, C2-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C2-C4 alquenilóxi, C2-C4 alquinilóxi, C2-C4 alqueniltio, C2-C4 alquiniltio, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C4 haloalcóxialquila, C2-C6 haloalquilcarbonila, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C3-C6 trialquilsilila, C2-C4 haloalquenilóxi, C2-C4 haloalquinilóxi, C2-C4 haloalqueniltio, C2-C4 haloalquiniltio, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -C(O)ORe, -C(O)NR5R6, -CR5NOR6, -NR5R6, -NR5OR6, -NR5SO2R6, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR5R6 e -NCR5NR5R6;

R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila;

Re é C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;

M2 é tri-(C1-C4 alquil)estanho ou B(OR?)(OR8), e

R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R7 e R8, quando tomados juntos, formam um grupo etileno ou propileno.