JP2005097154A - アルキルアリールケトン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤などの医薬品として、またはその合成中間体として有用なアルキルアリールケトン誘導体を高収率で得ることができる簡便な製造法を提供すること。
【解決手段】
【化２０】

（式中、Ｒ^１は低級アルコキシなどを表し、Ｒ⁴は低級アルキルを表し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ³は同一または異なってハロゲンを表し、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって水素原子などを表す）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物を、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物と、炭酸アルカリ金属塩などの塩基存在下、反応させることにより上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得て、該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることを特徴とする上記一般式（Ｖ）で表されるアルキルアリールケトン誘導体の製造法などを提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品としてまたはその合成中間体として有用なアルキルアリールケトン誘導体の製造法に関する。

後述の一般式（Ｖ）で表されるアルキルアリールケトン誘導体（以下、化合物（Ｖ）と称する）は、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤などの医薬品として、またはその合成中間体として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
化合物（Ｖ）のひとつである５−アセチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン［化合物（Ｖ−ｉ）］およびその中間体の合成法として、下記の方法が知られている（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照）。

すなわち、３−メトキシカテコール［化合物（Ｉ−ｉ）］の4位をアセチル化することにより４−アセチル−３−メトキシカテコール［化合物（ＶＩ）］を得て、続いて４−アセチル−３−メトキシカテコールを１，２−ジブロモエタンと反応させることにより５−アセチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを得る方法が知られている。しかし、上記の方法は、（1）各工程における単離収率がそれぞれ46％および50％と低いこと、（2）非常に高温での反応が必要であることなど、工業的製造法としては課題を有している。

また、化合物（Ｖ−ｉ）の別の合成法として、８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの5位をアセチル化する方法が知られている（非特許文献３参照）。しかし、上記の方法における原料である８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの合成法として３−メトキシカテコールから合成する方法が知られているが、その収率は61％と低い（非特許文献４参照）。すなわち、８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを経由する方法も、工業的製造法としては課題を有している。

以上のことから、目的とするアルキルアリールケトン誘導体を工業的に大量供給する場合、上記の課題を解決することが求められる。
国際公開第02/059105号パンフレット 「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ. Chem. Soc.）」、1934年、p.1681-1684 「ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.）」、1972年、105巻、p.3301-3305 「キミヤ・ゲテロツクリシュスキー・ソーディネニ（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedineni）」、1978年、11巻、p.1465-1471 「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.）」、1989年、26巻、p.193-197

本発明の目的は、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤などの医薬品として、またはその合成中間体として有用なアルキルアリールケトン誘導体を高収率で得ることができる簡便な製造法を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（８）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１はハロゲンまたは低級アルコキシを表す）で表される化合物を、
一般式（ＩＩ）

（式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｘ^１およびＸ^２は同一または異なってハロゲンを表し、
(i)ｎが１であるとき、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子を表すか、またはＲ^２およびＲ^３が隣接する炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、
(ii)ｎが２または３であるとき、複数あるＲ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子を表すか、複数あるＲ^２およびＲ^３の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、複数あるＲ^２およびＲ^３の中で隣接する２つの炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、または複数あるＲ^２およびＲ^３の中で隣接する２つの炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表す）で表される化合物と、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基存在下、反応させることにより一般式（ＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^４は低級アルキルを表し、Ｘ^３はハロゲンを表す）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｖ）

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と同義である）で表されるアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（２） 塩基が炭酸アルカリ金属塩である上記（１）記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（３） 塩基が炭酸カリウムである上記（１）記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（４） Ｒ^２およびＲ^３が水素原子である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。

（５） ｎが１である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（６） Ｒ^１がメトキシである上記（１）〜（５）のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（７） Ｒ^４がメチルである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
（８） 一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は前記と同義である）で表される化合物を、
一般式（ＩＩ）

（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基存在下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
以下、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）という。

本発明により、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤などの医薬品として、またはその合成中間体として有用なアルキルアリールケトン誘導体を高収率で得ることができる簡便な製造法が提供される。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。

ｎが１であるときのＲ^２およびＲ^３が隣接する炭素原子と一緒になって形成されるスピロ飽和炭素環、同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成されるスピロ飽和炭素環および隣接する２つの炭素原子上に存在する２つの基がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルカンがあげられ、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
以下、本発明の製造法の一例を説明する。
＜製造法１＞
化合物（Ｖ）は、以下の工程により製造することができる。
工程１：化合物（ＩＩＩ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）を、化合物（Ｉ）に対して1〜100当量、好ましくは1〜10当量の化合物（ＩＩ）と、溶媒中、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基存在下、−78℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは−10℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。

塩基としては、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基であればいずれでもよく、具体的には下記のものがあげられ、これら塩基は単独でまたは２種以上の混合物として用いられる。
炭酸アルカリ金属塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどがあげられる。

金属アルコキシドとしては、例えば炭素数１〜１０の金属アルコキシドなどがあげられ、より具体的にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｎ−ブトキシド、リチウムｓｅｃ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどがあげられる。

水素化アルカリ金属塩または水素化アルカリ土類金属塩としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなどがあげられる。
有機塩基としては１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などがあげられる。

上記の塩基の中でも炭酸アルカリ金属塩が好ましく、さらには炭酸カリウムがより好ましい。
溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノールなどの炭素数１〜６の低級アルコール系溶媒、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などの極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。中でも極性溶媒または極性溶媒と水の混合溶媒が好ましく、さらにはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンまたはこれらと水の混合溶媒がより好ましい。また、水を単独でまたは他の溶媒と混合して用いる場合、例えばアルキルアンモニウムハライドなどの相関移動触媒を共存させることもできる。

塩基は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは1〜100当量、より好ましくは1〜10当量用いられ、溶媒は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは1〜1000容量／重量、より好ましくは1〜50容量／重量の範囲で用いられる。
原料化合物（Ｉ）は、市販品としてまたは例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（J. Chem. Soc.）、1934年、p.1681-1684などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得ることができ、化合物（ＩＩ）は、通常市販品として得ることができる。
工程２：化合物（Ｖ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、ｎ、Ｘ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と同義である）
工程１で得られる化合物（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＩＩ）に対して1〜100当量、好ましくは1〜10当量の化合物（ＩＶ）と、溶媒中、ルイス酸存在下、−78℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは−10℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。

ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩化ホウ素、塩化ガリウム、塩化亜鉛、塩化チタン、臭化亜鉛、ジメチルアルミニウムクロリド、イッテリビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、三フッ化ホウ素エーテラートなどがあげられ、中でも塩化アルミニウム、塩化亜鉛または臭化亜鉛が好ましい。
溶媒としては、反応において不活性なものであれば特に限定はされないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などの極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。中でも極性溶媒または含ハロゲン炭化水素系溶媒が好ましく、さらにはニトロメタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、フルオロベンゼンまたはベンゾトリフルオリドがより好ましい。

ルイス酸は、化合物（ＩＩＩ）に対して好ましくは1〜100当量、より好ましくは1〜10当量用いられ、溶媒は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは1〜1000容量／重量、より好ましくは1〜50容量／重量の範囲で用いられる。
化合物（ＩＶ）は、通常市販品として得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、洗浄、乾燥、再結晶などに付して単離精製することもできる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（ＩＩＩ）または（Ｖ）は、塩の形態や水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの塩や付加物についても本発明によって製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）または（Ｖ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、モルホリン、ピペリジン、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩などがあげられる。

本発明の製造法によれば、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤などの医薬品として、またはその合成中間体として有用なアルキルアリールケトン誘導体を、穏和な反応条件で、簡便な方法により高収率で製造することができる。
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例に何ら限定されるものではない。

５−アセチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンの製造
工程１：
窒素雰囲気下、３−メトキシカテコール（25.3 g、180 mmol）をジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、炭酸カリウム（104.5 g、751 mmol）と１，２−ジブロモエタン（74.4 g、396mmol）を加え、60℃で6時間撹拌した。反応液に、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えて分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（25.4 g、収率 85%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃,δ, ppm) 6.77 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 4H), 3.88 (s, 3H).
MS (m/z) 167(M＋H)⁺.
IR (KBr, cm^-1) 2963, 2876, 1595, 1497, 1477, 1331, 1285, 1238, 1211, 1113, 1051, 952, 885, 768, 718.

工程２：
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（12.0 g、180 mmol）をニトロメタン（200 mL）に溶解させ、氷冷下、アセチルクロリド（5.57mL、78 mmol）を加えた。反応混合物に、工程１で得られた５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（10.0 g、60 mmol）のニトロメタン（100 mL）溶液を40分かけて滴下した。同温度で３時間撹拌した後、1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にイソプロピルアルコール（25 mL）を加え、70℃で溶解させた後、室温まで放冷し、さらに氷冷下、3時間撹拌して晶析することにより、５−アセチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（10.1 g、収率 81%）を淡黄色固体として得た。
融点 81℃
¹H-NMR (CDCl₃,δ, ppm) 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
MS (m/z) 209(M＋H)⁺.
IR (KBr, cm^-1) 2982, 1676, 1597, 1501, 1468, 1441, 1373, 1356, 1281, 1207, 1178, 1136, 1113, 1069, 1042, 976, 935, 800, 746, 677, 633, 594, 546.

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１はハロゲンまたは低級アルコキシを表す）で表される化合物を、一般式（ＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｎは１〜３の整数を表し、
   Ｘ^１およびＸ^２は同一または異なってハロゲンを表し、
   (i)ｎが１であるとき、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子を表すか、またはＲ^２およびＲ^３が隣接する炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、
   (ii)ｎが２または３であるとき、複数あるＲ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子を表すか、複数あるＲ^２およびＲ^３の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、複数あるＲ^２およびＲ^３の中で隣接する２つの炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、または複数あるＲ^２およびＲ^３の中で隣接する２つの炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表す）で表される化合物と、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基存在下、反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^４は低級アルキルを表し、Ｘ^３はハロゲンを表す）で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｖ）
   

   

   
   （式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と同義である）で表されるアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
2. 塩基が炭酸アルカリ金属塩である請求項１記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
3. 塩基が炭酸カリウムである請求項１記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
4. Ｒ^２およびＲ^３が水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
5. ｎが１である請求項１〜４のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
6. Ｒ^１がメトキシである請求項１〜５のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
7. Ｒ^４がメチルである請求項１〜６のいずれかに記載のアルキルアリールケトン誘導体の製造法。
8. 一般式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は前記と同義である）で表される化合物を、一般式（ＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｎ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と、炭酸アルカリ金属塩、金属アルコキシド、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩および有機塩基からなる群より選ばれる塩基存在下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。