JP2002047269A - ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 収率、操作面において、工業的製法として満
足できる、ＡＣＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用
を示す、特定のヘテロ環化合物の製造方法およびその中
間体の提供。 【解決手段】 化合物１から、化合物２および化合物３
を経由して、化合物４を製造する。（式中、Ｒ^２、Ｒ^３
およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ^４は、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基、または−ＮＨＲ^６（Ｒ
^６は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示
す。）で表わされる基を示し、Ａは、アルキレン基を示
し、Ｚは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用
および脂質過酸化阻害作用を示す、特定のヘテロ環化合
物の製造方法およびその中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９７／１２８６０号公報には、ＡＣ
ＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示す、特定の
ヘテロ環化合物が開示され、その実施例３〜４には、以
下に示すような、化合物(５)から出発して数工程を経て
化合物(９)を製造する方法が開示されている（以下、こ
の方法を公知方法ともいう。）。

【０００３】

【化９】

【０００４】この公知方法においては、まず、ｎ−プロ
パノール中、水酸化ナトリウムで化合物（５）を加水分
解し、シアノ基をカルボキシル基に変換して化合物
（６）を得る。この反応では同時にアセチル基の脱離も
生じる。化合物（６）のカルボキシル基をエステル化し
てエトキシカルボニル基に変換し、化合物（７）を得
る。次いで、化合物（７）のインドリン環のＮ原子にｎ
−オクチル基を導入して、化合物（８）を得る。最後
に、化合物（８）を加水分解し、エトキシカルボニル基
をカルボキシル基に変換して、目的の化合物（９）を得
る。

【０００５】しかし、この公知方法は、収率、操作面に
おいて、工業的製法としては満足できるものではない。
当該公知方法では、特に、化合物（６）のＮ−（５−カ
ルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミドを経由している
が、この化合物(６)は、水溶性が高く、結晶として単離
しにくい等、取り扱いが不便であるので、この化合物
（６）のカルボキシル基を一旦エトキシカルボニル基に
変換して結晶性のよい化合物（７）とした後に単離し、
その後、化合物（８）のエトキシカルボニル基をカルボ
キシル基に戻す、という方法が採用されていた。このた
め、この公知方法では、工程数が多く、収率、操作面に
おいて、工業的製法としては満足できるものではなかっ
た。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の問題
点を解決しようとするものであり、その目的は、収率、
操作面において、工業的製法として満足できるＡＣＡＴ
阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示す特定のヘテロ
環化合物の製造方法およびその中間体を提供することに
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、化
合物(６)を経由しない、最終目的物の工業的な製造法の
確立を目指して鋭意検討した結果、下記一般式（１）の
化合物を出発物質とし、新規な中間体である下記一般式
の化合物(２)、(３)を経て、下記一般式（４）の最終目
的化合物に至るルートを確立し、収率、操作面を改善す
ることに成功し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は以下のとおりである。 (1) 一般式(２)：

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示し、Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、または−ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基また
はアリールアルキル基を示す。)で表される基を示し、
Ａは、アルキレン基を示し、Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）で表される、ヘテロ環化合
物（以下、化合物（２）ともいう）またはその塩。 (2) Ｚが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、上記(1)記載のヘテロ
環化合物またはその塩。 (3) Ｒ⁵が水素原子である、上記(1)記載のヘテロ環化
合物またはその塩。 (4) Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基である、上記(1)記載のヘ
テロ環化合物またはその塩。 (5) Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低級アルキ
ル基である、上記(1)記載のヘテロ環化合物またはその
塩。 (6) Ａがメチレンである、上記(1)記載のヘテロ環化合
物またはその塩。 (7) Ｒ⁴がアルキル基である、上記(1)記載のヘテロ環
化合物またはその塩。 (8) 化合物（２）が、Ｎ−（５−カルバモイルメチル
−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−
ジメチルプロパンアミドである、上記(1)記載のヘテロ
環化合物またはその塩。 (9) 一般式(３)：

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはア
リールアルキル基を示し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それ
ぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシア
ルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリール
アルキル基、または−ＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は、アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール
基またはアリールアルキル基を示す。)で表される基を
示し、Ａは、アルキレン基を示し、Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂
−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）で表される、ヘテロ
環化合物（以下、化合物（３）ともいう）またはその
塩。 (10) Ｚが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、上記(9)記載のヘテ
ロ環化合物またはその塩。 (11) Ｒ⁵が水素原子である、上記(9)記載のヘテロ環化
合物またはその塩。 (12) Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基である、上記(9)記載のヘ
テロ環化合物またはその塩。 (13) Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低級アルキ
ル基である、上記(9)記載のヘテロ環化合物またはその
塩。 (14) Ａがメチレンである、上記(9)記載のヘテロ環化
合物またはその塩。 (15) Ｒ¹がアルキル基である、上記(9)記載のヘテロ環
化合物またはその塩。 (16) Ｒ⁴がアルキル基である、上記(9)記載のヘテロ環
化合物またはその塩。 (17) 化合物（３）が、Ｎ−（５−カルバモイルメチル
−４，６−ジメチル−１−オクチルインドリン−７−イ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミドである、上記
(9)記載のヘテロ環化合物またはその塩。 (18) 一般式(１)：

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示し、Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、または−ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基また
はアリールアルキル基を示す。)で表される基を示し、
Ａは、アルキレン基を示し、Ｂは、Ｎ−保護基を示し、
Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
で表されるヘテロ環化合物（以下、化合物（１）ともい
う）のシアノ基をカルバモイル基に変換すると同時に、
ＢにおけるＮ−保護基を脱離させることを特徴とする、
化合物（２）またはその塩の製造方法。 (19) 水−水系溶媒中、化合物（１）に塩基を作用させ
る、上記(18)記載の製造方法。 (20) 塩基が水酸化物である、上記(19)記載の製造方
法。 (21) 化合物（１）のＢにおけるＮ−保護基が、塩基に
より脱離し得る基である、上記(19)記載の製造方法。 (22) 化合物(２)またはその塩を、 Ｒ¹−Ｘ （式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基、アルコキ
シアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキ
ル基を示し、Ｘは脱離基を示す。）と反応させることを
特徴とする、化合物（３）またはその塩の製造方法。 (23) 化合物(３)またはその塩のカルバモイル基をカル
ボキシル基に変換することを特徴とする、一般式
（４）：

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａお
よびＺは前記と同義である。）で表されるヘテロ環化合
物（以下、化合物（４）ともいう）またはその塩の製造
方法。

【００１７】本発明の製造方法は、シアノ基を一旦カル
バモイル基に変換すると同時に、Ｎ−保護基を脱離させ
る工程、次いでＮ原子にＲ¹を導入する工程、最後にカ
ルバモイル基をカルボキシル基に変換するという工程か
らなり、上記の公知方法と比べて以下の利点がある。 ・公知方法のようにシアノ基をカルボキシル基まで直接
変換せずに、カルバモイル基で加水分解を一旦止めてお
くので、化合物（６）のような、結晶性が悪く単離しに
くい化合物を経由せず、よって、結晶性のよい単離でき
る化合物に変換する工程が必要なく、従って、全体とし
ての工程数が短くなる。 ・本発明の製造方法の中間体である化合物（２）および
化合物（３）の結晶性がよいので、収率および操作面で
向上が図れる。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明について以下に詳細に説明
する。

【００１９】本発明で用いられる各基について説明す
る。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵における低級アルキル基として
は、炭素数１〜６であり、直鎖状または分岐鎖状のいず
れでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。

【００２０】Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵おける低級アルコキシ
基としては、炭素数１〜６であり、直鎖状または分岐鎖
状のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等が挙げられる。

【００２１】Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁶におけるアルキル基と
しては、好ましくは炭素数１〜２０であり、直鎖状また
は分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナ
デシル、イコシル、１，１−ジメチルプロピル、１，１
−ジメチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１，１
−ジメチルヘプチル、３，３−ジメチルブチル、４，４
−ジメチルブチル等が挙げられる。

【００２２】Ｒ¹およびＲ⁴におけるアルコキシアルキル
基としては、そのアルコキシ部は好ましくは炭素数１〜
６であり、アルキル部は好ましくは炭素数１〜６であ
り、例えばエトキシブチル、エトキシヘキシル、ブトキ
シブチル、ブトキシヘキシル、ヘキシルオキシブチル、
ヘキシルオキシヘキシル等が挙げられる。

【００２３】Ｒ¹およびＲ⁴におけるアルキルチオアルキ
ル基としては、そのアルキルチオ部のアルキル部は好ま
しくは炭素数１〜６であり、アルキル部は好ましくは炭
素数１〜６であり、例えば エチルチオエチル、エチル
チオヘキシル、ブチルチオブチル、ブチルチオヘキシ
ル、ヘキシルチオブチル、ヘキシルチオヘキシル等が挙
げられる。

【００２４】Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁶におけるシクロアルキ
ル基としては、好ましくは炭素数３〜８であり、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げ
られる。

【００２５】Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁶におけるシクロアルキ
ルアルキル基としては、そのシクロアルキル部は好まし
くは炭素数３〜８であり、アルキル部は好ましくは炭素
数１〜３であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が
挙げられる。

【００２６】Ｒ⁴およびＲ⁶におけるアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。

【００２７】Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁶におけるアリールアル
キル基としては、そのアリール部は前述のものが挙げら
れ、アルキル部は好ましくは炭素数１〜４であり、例え
ばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３
−フェニルプロピル等が挙げられる。

【００２８】Ｒ¹におけるアルケニル基としては、好ま
しくは炭素数３〜１２であり、直鎖状または分岐鎖状の
いずれでもよく、例えば２−プロペニル、１−イソプロ
ペニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、３，３−ジメチ
ル−２−プロペニル等が挙げられる。

【００２９】本発明においては、Ｒ¹としてはアルキル
基が好ましく、Ｒ²およびＲ³としては、それぞれ、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、特に、低級アルキル基
が好ましく、Ｒ⁴としてはアルキル基が好ましく、Ｒ⁵と
しては水素原子が好ましい。

【００３０】Ａにおけるアルキレン基としては、好まし
くは炭素数１〜８であり、直鎖状または分岐鎖状のいず
れでもよく、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン等が挙げられ、中でも、メチレンが
好ましい。

【００３１】Ｚとしては、−ＣＨ₂ＣＨ₂−が好ましい。

【００３２】ＢにおけるＮ−保護基としては、例えばホ
ルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルカル
ボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリル、
２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、トリチル等が挙げられる。後述す
る工程において、化合物（１）を塩基性条件下で加水
分解する場合には、ＢにおけるＮ−保護基としては、塩
基で脱離し得る基、例えば、アセチル、モノクロロアセ
チル等が選択され、化合物（１）を酸性条件下で加水分
解する場合には、ＢにおけるＮ−保護基としては、酸で
脱離し得る基、例えば、アセチル、tert−ブトキシカル
ボニル等が選択され、化合物（１）を中性条件下で加水
分解する場合には、ＢにおけるＮ−保護基としては、ベ
ンジルオキシカルボニル等が選択されて、化合物（１）
の製造のために使用される。上記のＮ−保護基の中で
も、塩基性条件下で加水分解できるアセチル、モノクロ
ロアセチル等が好ましい。

【００３３】Ｘにおける脱離基としては、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；パラトルエンス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等の（置
換）アリールスルホニルオキシ；メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ等のアルカンスルホニルオ
キシ；等が挙げられ、中でも、ハロゲン原子が好まし
い。

【００３４】次に本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、以下の３つの製造工程を包含す
る。 化合物（１）から化合物（２）を製造する工程 化合物（２）から化合物（３）を製造する工程 化合物（３）から化合物（４）を製造する工程 以下、それぞれについて説明する。

【００３５】 化合物（１）から化合物（２）を製造
する工程 当該工程では、化合物（１）を加水分解して、シアノ基
をカルバモイル基に変換すると同時に、ＢにおけるＮ−
保護基を脱離させることにより、化合物（２）を得る。

【００３６】ここで採用される加水分解反応の条件は、
シアノ基からの変換が、カルボキシル基まで進行せずに
カルバモイル基で停止するような条件であれば、特に限
定されず、一般には、酸性、中性、塩基性のいずれの条
件でもよい。酸性条件では、一般には、塩酸、硫酸、鉱
酸、蟻酸等が用いられる。また、中性条件では、ジクロ
ロメタン中過剰の二酸化マンガンで処理する方法等が知
られている。塩基性条件では、一般には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム等が用いられる。

【００３７】本発明では、化合物（２）の安定性の点か
ら、不活性溶媒中、塩基性条件下で加水分解を行うこと
が好ましく、特に、水酸化物を作用させることが好まし
い。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対し、通常
１〜５０モル、好ましくは２〜１０モルである。

【００３８】当該反応で使用される溶媒としては、当該
反応に不活性であれば、特に限定されないが、例えば、
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピリ
ジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられ、操作
上の点から、水−水系溶媒（水と混和し得る）が好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（１）１モルに対し、通常
０．５〜１００リットル、好ましくは１〜１０リットル
である。

【００３９】当該反応の反応温度および反応時間は、加
水分解によるシアノ基の変換が、カルボキシル基まで進
行せずにカルバモイル基で停止するように、使用する塩
基の種類および量、並びに使用する不活性溶媒の種類等
に応じて選択されるが、反応温度は、通常−１０〜１６
０℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲内から選択さ
れ、反応時間は、通常３０分〜１００時間、好ましくは
５〜５０時間の範囲内から選択される。例えば、塩基と
して水酸化ナトリウム水溶液を使用し、不活性溶媒とし
てメタノールを使用する場合、反応温度は５０〜７０
℃、反応時間は２０時間程度である。

【００４０】当該工程では、同時に、ＢにおけるＮ−保
護基を脱離させるので、当該工程で採用する加水分解条
件に応じたＮ−保護基を、化合物（１）の製造のために
使用することが必要である。例えば、塩基性条件下で加
水分解する場合には、Ｎ−保護基としては、塩基で脱離
し得る基が化合物（１）の製造のために使用され、酸性
条件下で加水分解する場合には、Ｎ−保護基としては、
酸で脱離し得る基が化合物（１）の製造のために使用さ
れる。

【００４１】反応終了後、通常の方法で後処理して、単
離、精製することにより、化合物（２）が得られる。当
該化合物（２）は、その塩基性部分と塩を形成し得る
酸、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、
有機酸（シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）等
により、塩の形態とすることもできる。

【００４２】このようにして得られた化合物（２）およ
びその塩は新規な化合物である。また当該化合物および
その塩は結晶性が高いので取り扱いやすく、また、種々
の溶媒から容易に再結晶化することができる。

【００４３】 化合物（２）から化合物（３）を製造
する工程 当該工程では、化合物(２)またはその塩を、Ｒ¹−Ｘと
反応させることにより、化合物（３）を得る。当該反応
においては、Ｒ¹−Ｘの使用量は、化合物（２）または
その塩１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは
１〜３モルである。

【００４４】また当該反応は、塩基の存在下で行われる
ことが好ましい。当該反応で使用できる塩基としては、
例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ピリジン、２，４−ジメチルアミノピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

【００４５】当該反応で使用される溶媒としては、当該
反応に不活性であれば、特に限定されないが、例えば、
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピリ
ジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。溶
媒の使用量は、化合物（２）またはその塩１モルに対
し、通常０．５〜１００リットル、好ましくは１〜１０
リットルである。また、当該反応の反応温度は、通常−
１０〜１６０℃、好ましくは１０〜８０℃であり、また
反応時間は、通常３０分〜１００時間、好ましくは５〜
３０時間である。

【００４６】あるいは、化合物(２)またはその塩を
Ｒ¹’−ＣＨＯと縮合させ、次いで還元することによ
り、化合物（３）を得ることもできる。ここで、Ｒ¹’
とは、Ｒ¹がＲ¹’−ＣＨ₂−となるような基である。当
該縮合反応において、Ｒ¹’−ＣＨＯの使用量は、化合
物（２）またはその塩１モルに対して、通常１〜１０モ
ル、好ましくは１〜３モルである。

【００４７】当該縮合反応で使用される溶媒としては、
当該反応に不活性であれば、特に限定されないが、例え
ば、アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピ
リジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（２）またはその塩１モルに対
し、通常０．５〜１００リットル、好ましくは１〜１０
リットルである。また、当該縮合反応の反応温度は、通
常−１０〜１６０℃、好ましくは１０〜８０℃であり、
また反応時間は、通常３０分〜１００時間、好ましくは
１〜３０時間である。

【００４８】縮合後、得られた縮合物を還元に付する。
当該還元反応で使用される還元剤としては、特に限定さ
れないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化シアノボロハイドライド等
が挙げられる。また、この還元は、パラジウム等の金属
触媒を用いた接触還元でも行うことができる。当該還元
反応において、還元剤の使用量は、上記縮合物１モルに
対して、通常０．０１〜１００モル、好ましくは０．１
〜１０モルである。

【００４９】当該還元反応で使用される溶媒としては、
当該反応に不活性であれば、特に限定されないが、例え
ば、アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピ
リジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
溶媒の使用量は、上記縮合物１モルに対し、通常０．５
〜１００リットル、好ましくは１〜１０リットルであ
る。また、当該還元反応の反応温度は、通常−１０〜１
６０℃、好ましくは１０〜８０℃であり、また反応時間
は、通常３０分〜１００時間、好ましくは５〜３０時間
である。

【００５０】反応終了後、通常の方法で後処理して、単
離、精製することにより、化合物（３）が得られる。当
該化合物（３）は、その塩基性部分と塩を形成し得る
酸、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、
有機酸（シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）等
により、塩の形態とすることもできる。

【００５１】このようにして得られた化合物（３）およ
びその塩は新規な化合物である。また当該化合物および
その塩は結晶性が高いので取り扱いやすく、また、種々
の溶媒から容易に再結晶化することができる。

【００５２】 化合物（３）から化合物（４）を製造
する工程 当該工程では、化合物（３）またはその塩を加水分解し
て、カルバモイル基をカルボキシル基に変換することに
より、化合物（４）を得る。ここで採用される加水分解
反応の条件は、カルバモイル基からカルボキシル基へ変
換される条件であれば、酸性、塩基性のいずれの条件で
もよい。酸性条件では、一般には、塩酸、硫酸、鉱酸、
蟻酸等が用いられる。酸の使用量は、化合物（３）また
はその塩１モルに対し、通常１〜５０モル、好ましくは
１〜５モルである。塩基性条件では、一般には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物（３）またはその塩１
モルに対し、通常１〜５０モル、好ましくは５〜３０モ
ルである。

【００５３】当該反応で使用される溶媒としては、当該
反応に不活性であれば、特に限定されないが、例えば、
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピリ
ジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられ、操作
上の点から、水−水系溶媒（水と混和し得る）が好まし
い。溶媒の使用量は、化合物（３）またはその塩１モル
に対し、通常０．５〜１００リットル、好ましくは１〜
１０リットルである。また、当該反応の反応温度は、通
常−１０〜２００℃、好ましくは８０〜１４０℃であ
り、また反応時間は、通常３０分〜１００時間、好まし
くは５〜３０時間である。

【００５４】反応終了後、通常の方法で後処理して、単
離、精製することにより、化合物（４）が得られる。当
該化合物（４）は、その酸性部分と塩を形成し得る塩
基、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ム等）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネ
シウム等）、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ピリジン等）等や、その塩基性部
分と塩を形成し得る酸、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸等）、有機酸（シュウ酸、フマル酸、マレ
イン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸等）等により、塩の形態とすることもでき
る。

【００５５】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００５６】実施例１ Ｎ−（５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチルイン
ドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
の製造 Ｎ−（１−アセチル−５−シアノメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド１００ｇをメタノール１リットルに懸濁し、水
酸化ナトリウム５９．６ｇの４００ｍｌ水溶液を加え、
２０時間還流した。メタノールを減圧留去後、析出した
粗結晶を冷飽和塩化ナトリウム水溶液１リットルを加
え、ろ取した。さらに結晶を少量の冷水で洗浄し、室温
で序乾燥(風乾)後、３０〜４０℃で減圧乾燥し、標題化
合物を８５ｇ（収率９０％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm ;1.27 (9H, s, -C(CH₃)₃),
1.96, 2.07 (3H×2, s×2, -CH₃×2),2.88 (2H, t, J=
8.0Hz, indoline C3-H2),3.10〜3.60 (4H, m, indoline
C2-H2, -CH₂CO-),4.45 (1H, br, >NH), 6.77, 7.02 (2
H, br, -CONH₂),8.64 (1H, br, -CONH-).

【００５７】実施例２ Ｎ−（５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチル−１
−オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミドの製造 Ｎ−（５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチルイン
ドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
７５ｇをＤＭＦ３７５ｍｌに懸濁し、ｎ−オクチルブロ
マイド９１．５ｇ、炭酸カリウム６５．５ｇおよびヨウ
化カリウム７．８ｇを加え、窒素雰囲気下、４０℃で２
４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル２リットルを加
え、水２リットルで２回洗浄した。水層を合わせ、酢酸
エチル１リットルで再抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム水溶液１リットルで洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた結晶性残渣に、約６０℃のｎ−ヘキサン５００ｍｌ
を加え、充分撹拌した後、６時間放置し、ろ取した。室
温で減圧乾燥し、標題化合物を９０ｇ（収率８６％）を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm ;0.70〜1.00 (3H, br-t, J=7H
z, -(CH₂)₇ CH₃ ),1.00〜1.90 (12H, m , -(CH₂)₆ CH₃),1.
34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.03, 2.12 (3H×2, s×2, -CH
₃×2),2.89 (2H, t, J=8.0Hz, indoline C3-H2), 3.15
(2H, t, J=7.5Hz, >N-CH₂-),3.43 (2H, t, J=8.0Hz, in
doline C2-H2), 3.53 (2H, s, -CH₂CO-),5.20, 5.50 (2
H, br, br, -CONH₂), 6.85 (1H, br-s, -CONH-).

【００５８】実施例３ Ｎ−（５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル−１−
オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド硫酸塩の製造 Ｎ−（５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチル−１
−オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド４０ｇをｎ−プロパノール２００ｍｌに
懸濁し、水酸化ナトリウム７３．６ｇの８０ｍｌ水溶液
を加え、オートクレーブで、窒素雰囲気下、９０〜１０
０℃で１２時間撹拌した。有機層を分取し、溶媒を減圧
留去した。酢酸エチル５００ｍｌを加え、０．５Ｎの水
酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄した。有機層を
分取し、水８００ｍｌで抽出した。得られた水層をさら
に酢酸エチル２５０ｍｌで洗浄した。この水層に、クロ
ロホルム６００ｍｌを加え、４Ｎの硫酸水溶液でｐＨ１
〜２に調整し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物の粉末４２ｇ
（収率９８％）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm ;0.70〜1.00 (3H, br-t, J=
7Hz, -(CH₂)₇ CH₃ ),1.00〜1.90 (12H, m, -(CH₂)₆ CH₃),
1.25 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.98, 2.14 (3H×2, s×2, -
CH₃×2),2.80〜3.40 (4H, m, indoline C3-H2, >NCH
₂-),3.40〜3.70 (2H, br, indoline C2-H2), 3.59 (2H,
s, -CH₂CO-),7.50 (2H, br, -CO₂H, 1/2 H₂SO₄), 8.58
(1H, br-s, -CONH-).

【００５９】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明の
製造方法によれば、公知方法のような、結晶性が悪く単
離しにくい化合物を経由しないので、その化合物を結晶
性のよい単離できる化合物に変換する工程が必要なく、
全体としての工程数が短くなる。さらに、本発明の製造
方法の中間体である化合物（２）および化合物（３）の
結晶性がよいので、収率および操作面で向上が図れる。
従って、工業的に有用な製造方法となり得る。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(２)： 【化１】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水
   素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
   し、 Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル
   チオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
   ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、または−
   ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロアルキル基、シク
   ロアルキルアルキル基、アリール基またはアリールアル
   キル基を示す。)で表される基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
   で表される、ヘテロ環化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｚが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、請求項１記
   載のヘテロ環化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵が水素原子である、請求項１記載の
   ヘテロ環化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項１
   記載のヘテロ環化合物またはその塩。
5. 【請求項５】 Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、低
   級アルキル基である、請求項１記載のヘテロ環化合物ま
   たはその塩。
6. 【請求項６】 Ａがメチレンである、請求項１記載のヘ
   テロ環化合物またはその塩。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴がアルキル基である、請求項１記載
   のヘテロ環化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 一般式（２）で表される化合物が、Ｎ−
   （５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチルインドリ
   ン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドであ
   る、請求項１記載のヘテロ環化合物またはその塩。
9. 【請求項９】 一般式(３)： 【化２】 （式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基、アルコキ
   シアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキ
   ル基を示し、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、
   低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル
   チオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
   ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、または−
   ＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は、アルキル基、シクロアルキル基、シク
   ロアルキルアルキル基、アリール基またはアリールアル
   キル基を示す。)で表される基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
   で表される、ヘテロ環化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】 Ｚが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、請求項９
    記載のヘテロ環化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁵が水素原子である、請求項９記載
    のヘテロ環化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、
    低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項
    ９記載のヘテロ環化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】 Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、
    低級アルキル基である、請求項９記載のヘテロ環化合物
    またはその塩。
14. 【請求項１４】 Ａがメチレンである、請求項９記載の
    ヘテロ環化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹がアルキル基である、請求項９記
    載のヘテロ環化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁴がアルキル基である、請求項９記
    載のヘテロ環化合物またはその塩。
17. 【請求項１７】 一般式（３）で表される化合物が、Ｎ
    −（５−カルバモイルメチル−４，６−ジメチル−１−
    オクチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
    ロパンアミドである、請求項９記載のヘテロ環化合物ま
    たはその塩。
18. 【請求項１８】 一般式(１)： 【化３】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水
    素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
    し、 Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル
    チオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、または−
    ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロアルキル基、シク
    ロアルキルアルキル基、アリール基またはアリールアル
    キル基を示す。)で表される基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｂは、Ｎ−保護基を示し、 Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
    で表されるヘテロ環化合物のシアノ基をカルバモイル基
    に変換すると同時に、ＢにおけるＮ−保護基を脱離させ
    ることを特徴とする、一般式（２）： 【化４】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡおよびＺは前記と同義
    である。）で表されるヘテロ環化合物またはその塩の製
    造方法。
19. 【請求項１９】 水−水系溶媒中、一般式（１）で表さ
    れる化合物に塩基を作用させる、請求項１８記載の製造
    方法。
20. 【請求項２０】 塩基が水酸化物である、請求項１９記
    載の製造方法。
21. 【請求項２１】 一般式（１）で表される化合物のＢに
    おけるＮ−保護基が、塩基により脱離し得る基である、
    請求項１９記載の製造方法。
22. 【請求項２２】 一般式(２)： 【化５】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水
    素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
    し、 Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル
    チオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、または−
    ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロアルキル基、シク
    ロアルキルアルキル基、アリール基またはアリールアル
    キル基を示す。)で表される基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
    で表されるヘテロ環化合物またはその塩を、 Ｒ¹−Ｘ （式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基、アルコキ
    シアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキ
    ル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキ
    ル基を示し、 Ｘは脱離基を示す。）と反応させることを特徴とする、
    一般式（３）： 【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡおよびＺは前記
    と同義である。）で表されるヘテロ環化合物またはその
    塩の製造方法。
23. 【請求項２３】 一般式(３)： 【化７】 （式中、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基、アルコキ
    シアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキ
    ル基、シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキ
    ル基を示し、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、
    低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 Ｒ⁴は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキル
    チオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、または−
    ＮＨＲ⁶(Ｒ⁶は、アルキル基、シクロアルキル基、シク
    ロアルキルアルキル基、アリール基またはアリールアル
    キル基を示す。)で表される基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
    で表されるヘテロ環化合物またはその塩のカルバモイル
    基をカルボキシル基に変換することを特徴とする、一般
    式（４）： 【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡおよびＺは前記
    と同義である。）で表されるヘテロ環化合物またはその
    塩の製造方法。