JPH01186854A - ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の合
成中間体として有用な２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法に関する。

［従来の技術］ ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸は、たとえばセ
フメツキシムなどに代表されるアミノチアゾールセファ
ロスポリン類を製造する際の重要な合成中間体である。

アミノチアゾールセファロスポリン類はきわめて広い抗
菌スペクトルを有する抗生物質として既に数種類が市販
されかつ臨床的にも広く使用されており、その構造、薬
理活性および製造法については“アンゲバンテ　ヘミー
：インターナシロナル　エディシジン　イン　イングリ
ッシュ”　［Ａｎｇｅｖａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｌｅ、　
Ｉｎｔｅｒｎａｔ　１ｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ　　Ｉｎ
　　Ｅｎｇｌｉｓｈ］　２４　１８０〜２０２（１９８
５）、“ジャーナル　オプ　アンチバイオチフス”［Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　Ａｎｔｌｂｌｏｔｉｃｓｌ　
３Ｂ１７３８〜１７５１（１９８５）等に記載されてい
る。そして、これらのアミノチアゾールセファロスポリ
ン類の製造法において、アミノチアゾール部分の合成中
間体として用いられるのが２−置換オキシイミノ−３−
オキソ酪酸である。

２−Ｒ換オキシイミノ−３−オキソ酪酸は、従来２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルを水酸化ナ
トリウム等のアルカリで加水分解する方法［特開昭５４
−９８７９５］、あるいは２−ｉ換オキシイミノ−３−
オキソ酪酸の第三ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で
加水分解する方法［特開昭５８−９２８９４］によって
合成されている。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、原料の２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸エステルをアルカリで加水分解する方法では収率
が悪いという欠点があり、一方トリフルオロ酢酸で加水
分解する方法では高価な試薬であるトリフルオロ酢酸を
過剰量使用す２必要がある等の欠点があり、いずれの方
法も２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の工業的多
量生産の製造法としては有利なものとは言えない。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、２−１！換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸の工業的多量生産に有利な製造法を種々検討した結果
、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルと
ハロゲン化水素とを・無水有機溶媒中で反応させれば、
高価な原料を用いることなく目的物の２−置換オキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸が高純度・高収率で得られ、２−
５１換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の低廉な工業的製
造法として従来法よりも有利なものであることを見出し
、これに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸第三ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反
応させることを特徴とする２−置換オキシイミノ−３−
オキソ酪酸の製造法に関するものである。

本発明方法における原料の２〜置換オキシイミノ−３−
オキソ酪酸第三ブチルの好ましい例としては、たとえば
式 ［式中、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を示す。］で表わされる化合物等が用いられ
る。化合物（［）中Ｒは、水素原子または置換基を有し
ていてもよいアルキル基を示す。

Ｒで示されるアルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数ｌ〜
４の直鎖状または分枝状のアルキル基等が用いられる。

そして、Ｒで示されるアルキル基は、置換基を有してい
てもよく、たとえばカルボキシル基、炭素数３〜６のシ
クロアルキル基（たとえばシクロプロピル等）、複素環
基（たとえばイミダゾール−５−イル等の５員含窒素複
素環基等）等の置換基を１〜２個有していてもよい。Ｒ
で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の
具体例としては、たとえばメチル、エチル、シクロプロ
ピルメチル、イミダゾール−５−イルメチル。

ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−【−ブトキシカル
ボニル−！−メチルエチル等が用いられる。

化合物（１）の代表的具体例としては、たとえば２−メ
ドキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチ゛ル等がある。

また、目的物の２−１１！換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸の好ましい例としては、たとえば式［式中のＲは前
記と同意義を示す。］で表わされる化合物等が用いられ
る。式（ＩＩ）におけるＲとしては、上記式（１）で述
べたごとき水素原子または置換基を有していてもよいア
ルキル基を示す。化合物（■）の代表的具体例としては
、たとえば２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸等があ
る。

ハロゲン化水素としては、たとえば塩化水素、臭化水素
等が用いられるが、なかでも塩化水素が好ましい なお、上記化合物（１）、（■）は、それぞれシン（ａ
ｙｎ）配位 であることができ、いずれの状部にあっても本発明方法
に含まれる。

本反応は無水有機溶媒中においておこなわれる。

有機溶媒としては、反応に悪影響を与えなＬ）ものなら
何でもよく、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類
、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どの７％ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル
などのエステル類、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ペンタンなどの炭化水素類など、またはこれ
らの混合物などが用いられ、なかでもハロゲン化炭化水
素（とりわけ塩化メチレンなどの塩化炭化水素）などが
好適なものとして繁用される。この様な有機溶媒の使用
量は、通常２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三
ブチル　１モルに対して０．１〜１０Ｑ好ましくは０．
５〜２１２である。また、反応混合物中に水が存在する
と副生成物の生成を促進するので、反応混合物中に含ま
れる水の量を極力少くするのがよく、そのために上記有
機溶媒は含水量をできる限り減らしたもので実質的に無
水のものが望ましい。

本反応は、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三
ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応させ
ることにより行うことができ、通常無水有機溶媒中で２
−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルにハロ
ゲン化水素ガスを所望により加圧またはかくはんしなが
らたとえば吹き込む等で触媒させておこなわれる。また
、使用する無水有機溶媒中にあらかじめハロゲン化水素
を所望により加圧またはかくはんすることにより溶解さ
せておき、この中に２−１１換オキシイミノ＝３−オキ
ソ酪酸第三ブチルを加えて反応させることによりておこ
なわれてもよい。使用されるハロゲン化水素の量は、用
いられる有機溶媒の種類によって異なるが、通常２−９
ｉ！換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル　１モ
ルに対して１〜ｌθモル好ましくは１〜６モルである。

とりわけ有機溶媒として好適な塩化メチレン等の塩化ア
ルキレンを使用する場合には通常２−置換オキシイミノ
−３−オキソ酪酸第三ブチル　１モルに対して１〜３モ
ル好ましくは１．２〜２モルのハロゲン化水素が用いら
れる。

反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、
通常−５０℃〜８０℃好ましくは０〜３０℃である。反
応温度、溶媒、ハロゲン化水素の使用量等によって異な
るが、ハロゲン化水素の吹き込みは通常０．５〜２０時
間好ましくは２〜ｌθ時間かけておこない、続いてかく
はんまたは静置を通常１〜２４時間好ましくは２〜１５
時間おこなうのがよい。また、あらかじめハロゲン化水
素を吹き込む等で溶解させておく方法の場合には、反応
温度、溶媒、ハロゲン化水素の使用量等によって異なる
が、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル
を加えた後かくはんを通常１〜４０時間好ましくは２〜
２０時間おこなうのがよい。

反応の結果生成した２−Ｒ換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸は、反応混合物のまま、あるいは反応混合物から公
知の手段たとえば濃縮、液性変換、溶媒抽出、納品化、
再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製した
後に合成中間体として提供されることができる。

合成中間体としての利用例としては、たとえば本発明方
法において得られた２−置換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸を無水酸触媒の存在下においてハロゲン化剤と反応
させることにより、合成中間体として有用な４−ハロゲ
ノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸（式 ［式中、ＸはＣ１，Ｂｒ、１等のハロゲン原子を、Ｒは
前記と同様にシン、アンチあるいはそれらの混合物であ
ることを示す。］で表わされる化合物等が好ましい。）
を製造することかで゛きる。

このハロゲン化反応におけるハロゲン化剤としては、た
とえばハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン
化スルフリル（塩化スルフリルなど）、Ｎ−ハロゲノコ
ハク酸イミド（Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロ
コハク酸イミドなど）、１．３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントインなどが用いられ、とりわけ臭素、塩
化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等が繁用され
る。これらのハロゲン化剤は通常２−置換オキシイミノ
−３−オキソ酪酸　」モルに対して０．５〜１．５モル
使用される。このハロゲン化反応は通常溶媒中でおこな
われる。この様な溶媒としては反応に悪影響を与えない
ものなら何でもよいが、たとえばヘキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、イソプロピルエーテル。

ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類。

塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エヂルなどのエステル類、アセト
ンなどのケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類またはこれ
らの混合物などが用いられる。

好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類などが用いられる。反応温度は目的のハロゲン化が
進行する限り特に限定されないが、通常−５０〜８０℃
好ましくは一２０〜３０℃である。無水酸触媒としては
、たとえば塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ジクロ
ロリン酸等の無機酸類、ぎ酸、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸。

メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、フ
ッ化はう素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイ
ス酸類などが用いられる。好ましい無水酸触媒はたとえ
ば市販の臭化水素酢酸溶液等である。また、このハロゲ
ン化反応においては、原料として本発明方法で生成した
２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸を反応混合物の
ままで使用することができ、この場合には本発明方法で
使用されたハロゲン化水素の過剰分がこのハロゲン化反
応における無水酸触媒として使用されることができるの
で、本発明方法に続いてこのハロゲン化反応を行うと４
−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸を
工業的に多量生産するのに有利である。反応時間は、用
いられる溶媒、ハロゲン化剤、無水酸触媒、反応温度等
によって異なるが通常０．５〜２０時間、好ましくは１
〜６時間である。

かくして得られる４−ハロゲノ−２−ｌ！置換オキシイ
ミノ３−オキソ酪酸は、反応混合物のまま合成中間体と
して用いてもよく、また公知の手段たとえば濃縮、液性
変換、溶媒抽出、結晶化、再納品、クロマトグラフィー
などにより単離、精製した後に合成中間体として提供さ
れることもできる。

このようにして得られる４−ハロゲノ−２−置換オキシ
イミノ−３−オキソ酪酸の代表例としては、たとえば次
のもの等がある。

（ｉ）　４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸 （ｉｉ）　　４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸 （ｉｉｉ）　　４−ヨード−２−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸 なお、本発明において原料として用いられる２−置換オ
キシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルは、たとえば特
開昭５６−９２８９４などに記載されている方法あるい
はそれに準じた方法等によって合成されることができる
。

［作　用］ 本発明方法には、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸の従来の製造法に比べ、 （１）　　安価な原料を用いることができる、（２）目
的物が高純度、高収率で得られる、（３）次の工程とし
てハロゲン化反応を連結するのに有利である、 などの優れた点があるので本発明方法は２−置換オキシ
イミノ−３−オキソ酪酸の工業的製法としては極めて有
用である。その結果、２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸を合成中間体として使用する最終目的物の工業的
製法において、本発明方法はその合成中間体の有利な製
法となり得る。

たとえば、本発明方法で得られる２−１１換オキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸を館記のごとくハロゲン化して得ら
れる４−ハロゲノ−２−Ｒ換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸とチオ尿素とを反応させ、得られる（、Ｚ＞−２−
置換オキシイミノ−２−（アミノチアゾール−４−イル
）酢酸を必要に応じてそのカルボキシル基の反応性誘導
体に導いた後に７−アミノ−３−無置換または置換−３
−セフェム−４−カルポル酸またはその塩あるいはエス
テルと反応させる、あるいは４−ハロゲノ−２−置換オ
キシイミノ−３−オキソ酪酸を必要に応じてそのカルボ
キシル基の反応性誘導体に導いた後に７−アミノ−３−
無置換または置換−３−セフェム−４−カルボン酸また
はその塩あるいはエステルと反応させ、次いでチオ尿素
と反応させるなどにより、優れた抗菌作用を有するアミ
ノチアゾール系セファロスポリンの７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−置換オキ
シイミノアセトアミド］−３−無置換または置換−３−
セフェム−４−カルボン酸またはその塩あるいはエステ
ルなどに導びくことかできる（特開昭５１−１４９２９
６．特開昭５２−１０２２９３゜特開昭５２−１２５１
９０．特開昭５３−１３７９８８、特開昭５４−９２９
６．特開昭５３−５１９３．特開昭５４−９８７９５．
特開昭６Ｏ−６４９８Ｇ、特開昭６Ｏ−２４８６９１）
］。

［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、これらによって本発明は何ら限定されるものではない
。

なお、実施例、参考例で用いる記号は次のような意義を
有する。

Ｓ：シングレット、ＣＤＣｌ５：重クロロホルム、％：
重量％、ＮＭＩＩ（核磁気共鳴スペクトル）は９０ＭＨ
ｚにおいてテトラメチルシランを内部標準に用いて測定
し、化学シフトの値をδ値（ｐｐｍ）により示した。

実施例１ ２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル８０５
ｇを塩化メチレン２．８１２に溶解した。この溶液中に
３〜６℃で塩化水素２１０ｇを８時間かけて吹き込み、
続いて５℃で１５時間放置した。

上澄液を濃縮乾固して２−メトキレイミノ−３−オキυ
酪酸５５６ｇを結晶性の固体として得た。

収率９５゜８％ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．１７（３■、ｓ）、２．
４４（３１，ｓ）ｐｐｍ実施例２ １．４−ジオキサン１５０ｄ中に１５℃において塩化水
素をほぼ飽和状態になるまで吹き込み、この中に１．４
−ジオキサン１７２−を加えて希釈して４規定塩化水素
−１，４−ジオキサン溶液３６３−を得た。

２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル３５．
Ｏｇにこの４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液２
００ｈＩｌを加えて溶解し、２３〜２５℃で１３時間か
くはんした。上澄液を濃縮し、残留物に塩化メチレン２
００ｄを加えて溶解し、上澄液に２０％塩化ナトリウム
水溶液３０１ｆを加えて振り、有機層を分離し無水硫酸
マグネシウム１２ｇを加えて乾燥し、減圧下で濃縮乾固
して２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸２１．８ｇを
結晶性の固体として得た。収率８６．４％本品のＮＭＲ
スペクトルは実施例１で得られたものと一致した。

参考例 実施例１の方法で得られた２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸４６０ｇを塩化メチレン３Ｑに溶解し、この中
に２５％臭化水素酢酸溶液４６ｗｔ１を加えた。この溶
液中に７〜１５℃で臭素３７２ｇを塩化メチレン３７２
ｄに溶解した溶液を２時間かけて滴下した。次に７〜８
℃で窒素を３０分間激しく吹き込んで副生じた臭化水素
を除去した。

上澄液にシリカゲル（キーゼルゲル６０．７０〜２３０
メツシユ、メルク社製）８０ｇおよび活性炭（白すギ粗
粒Ａ、武田薬品工業（株）製）３０ｇを加え、１０〜１
５℃で３０分間かくはんした後、ろ過して不溶物を除去
した。ろ液を減圧濃縮し、残留油状物をキシレン６８５
−に溶解し、５℃で１５時間静置した。晶出した結晶を
ろ取し、ｌ：１（Ｖ／Ｖ）のキシレン−ｎ−ヘキサン混
液１００ａｄおよびｎ−ヘキサン２００−で洗浄し、減
圧乾燥して４−ブロモー２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸４３４ｇを得た。ろ液を減圧濃縮し、残留油状物
に１００：１５（Ｖ／Ｖ）＋７）キシＬ／”Ｊ　　ｎ−
ヘキサン混液２３８−を加えて結晶化をおこない、４−
ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸をさらに
８２．３ｇ得た。収率７２．７％ Ｎ　Ｍ　ｎ　（ＣＤ　ＣＩｓ）：δ　４．３６（２Ｈ，
ｓ）、４．２０（３１１，ｓ）ｐｐｍ［発明の効果］ 本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の有
用な合成中間体である２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法を提供すること
ができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルとハ
   ロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応させることを特
   徴とする２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造
   法。