JP2963651B2 - チアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体として有用
な新規のチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体および該
化合物を工業的に有利に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】チアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体
は、セフェム系抗生物質およびその他の生理活性物質の
中間体として極めて重要な化合物である。

【０００３】従来、セフェム系抗生物質の製造方法とし
ては、粉状のカルボン酸型のチアゾール酢酸誘導体を用
いて、セファロスポラン酸誘導体と縮合させる方法（特
開平５−５９０６６号公報）、或いは粉状のカルボン酸
型のチアゾール酢酸を酸ハロゲン型チアゾール酢酸誘導
体に変換した後、セファロスポラン酸誘導体と縮合させ
る方法（特開平３−１７３８９４）等が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、カルボン酸型
のチアゾール酢酸誘導体は、嵩比重（０．２２ｇ／ｃｍ
³）が小さい微粉状の結晶であるため、反応容器へ投入
の際、粉塵が舞い上がり、作業環境を著しく悪化させる
要因になっていた。さらには、カルボン酸の酸によって
オキシム基の保護基が分解されるため純度が低下する問
題があった。このため、粉塵を低減させることのできる
嵩比重の大きくかつ安定性の高いチアゾール酢酸誘導体
の開発が強く望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で示されるチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体
が上記性質を具備した優れた化合物であることを見い出
し、本発明を完成させるに至った。

【０００６】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、
Ｒ²は、アラルキル基またはアシル基であり、Ｂ⁺は３級
アンモニウムカチオンを示す。）で示されるチアゾール
酢酸アンモニウム塩誘導体である。

【０００９】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹で示され
るアミノ基の保護基は、公知のものが何等制限されるこ
となく使用される。具体的に例を挙げて説明すると、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、
メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等のアル
コキシアルキルカルボニル基、トリクロルエトキシカル
ボニル基等の置換アルコキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニルアセチル基等のアルコキシカルボニルアセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基等の、アラルキルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等の置換アラルキルオキシカルボニル基、ベンジル
基、トリフェニルメチル基（以下トリチル基と略す）等
のアラルキル基等を挙げることができる。

【００１０】中でも保護反応の簡便さ等を考慮すると、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プ
ロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基等のアシル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等の、アラルキルオキシカルボニル基、ベ
ンジル基、トリチル基等のアラルキル基等を好適に採用
することができる。

【００１１】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ²で示され
るアラルキル基またはアシル基は、公知のものが何等制
限されることなく使用される。具体的に例を挙げて説明
すると、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニ
ルメチル基等のアラルキル基類、アセチル基、クロロア
セチル基、メトキシカルボニル基、トリクロロエトキシ
カルボニル基、メトキシアセチル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
エトキシ−１−ナフトキシカルボニル基、フェニルアセ
チル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニ
ロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、フェニ
ルスルホニルエトキシカルボニル基、トリフェニルホス
フィノエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−フェ
ニルベンゾイル基、トリメチルベンゾイル基、ナフトイ
ル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基
等のアシル基等を挙げることができる。中でも、保護さ
れたオキシムの安定性により、ベンジル基、トリチル
基、等のアラルキル基を好適に採用することができる。

【００１２】上記一般式（Ｉ）において、Ｂ⁺で示され
る３級アンモニウムカチオンは、公知のものが何等制限
されることなく使用される。具体的に例を挙げて説明す
ると、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、
トリドデシルアミン、ジメチルオクチルアミン、ジドデ
シルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、テトラメ
チルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミ
ン、テトラエチルエチレンジアミン等のテトラアルキル
アルキルジアミン類、ベンジルジメチルアミン、エトキ
シエチルジメチルアミン等の置換トリアルキルアミン
類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−ブチルピペリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−オクチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルピペラジン、Ｎ−エチル−Ｎ’−オクチルピペラ
ジン、トリエチレンジアミン等の環状３級アミン類、ピ
リジン、４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン等の芳
香族アミン類等から誘導される４級アンモニウムカチオ
ンを挙げることができる。

【００１３】中でも、オキシム基の保護反応の速度か
ら、トリエチルアミン、トリオクチルアミン等の、トリ
アルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
モルホリン等の環状３級アミン類、ピリジン等の芳香族
アミン類から誘導される３級アンモニウムカチオンを好
適に用いることができる。

【００１４】ここで、上記一般式（Ｉ）中で示されるチ
アゾール酢酸アンモニウム塩誘導体を具体的に例示する
と２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチ
ルアミン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸トリオクチルアミン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリ
ン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリ
ジン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸ト
リエチルアミン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイ
ミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベン
ジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモ
ルホリン塩、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢
酸ピリジン塩、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチル
アミン塩、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリオクチルア
ミン塩、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモル
ホリン塩、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモ
ルホリン塩、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリジン塩、
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリン塩、
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノ酢酸ピリジン塩、２−（２−ア
セチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸トリエチルアミン塩、２−（２−アセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−（２−アセチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２−（２−アセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリン塩、２−（２−アセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸ピリジン塩、２−（２−アセチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩、２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸トリ
オクチルアミン塩、２−（２−アセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−
メチルモルホリン塩、２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ
−エチルモルホリン塩、２−（２−アセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸ピ
リジン塩、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアミ
ン塩、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリオクチルアミ
ン塩、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモル
ホリン塩、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモ
ルホリン塩、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリジン塩、
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩、２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベ
ンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリン塩、
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノ酢酸ピリジン塩、２−（２−ベ
ンジルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸トリエチルアミン塩、２−（２−ベンジ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−（２−ベンジル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩、２−（２−ベンジ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリン塩、２−（２−ベン
ジルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸ピリジン塩、２−（２−ベンジルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩、２−（２−ベンジルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸トリ
オクチルアミン塩、２−（２−ベンジルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−
メチルモルホリン塩、２−（２−ベンジルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ
−エチルモルホリン塩、２−（２−ベンジルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸ピ
リジン塩、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸トリエチルアミン塩、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸トリオクチルアミン塩、２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン
塩、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ
−エチルモルホリン塩、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸ピリジン塩、２−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジ
ルオキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩、２−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ベンジルオキシイミノ酢酸トリオクチルアミン
塩、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ
−メチルモルホリン塩、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオ
キシイミノ酢酸−Ｎ−エチルモルホリン塩、２−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸ピリジン塩等を挙
げることができる。

【００１５】尚、上記した一般式（Ｉ）で示される本発
明のチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体は、オキシム
基に関して、理論的にシンおよびアンチの両異性体が存
在し得るが、本発明においては両者とも含まれる。

【００１６】本発明の上記した一般式（Ｉ）で示される
チアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体は、一般に常温常
圧で白色、或いは淡黄色の固体として存在する。

【００１７】後記の反応によって、得られる該チアゾー
ル酢酸アンモニウム塩誘導体は、粒子径１０μｍ程度の
粉状であり、嵩比重が０．４ｇ／ｃｍ³以上、一般に
は、０．４〜０．６ｇ／ｃｍ³という、極めて高い嵩比
重を有する。ちなみにカルボン酸型のチアゾール酢酸誘
導体の嵩比重は０．２２ｇ／ｃｍ³であり、かかる嵩比
重が如何に高いかが理解される。

【００１８】また、該チアゾール酢酸アンモニウム塩誘
導体は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチ
ル、酢酸プロピル等のエステル類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等の置換芳香
族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒お
よび水に可溶である。

【００１９】本発明のチアゾール酢酸アンモニウム塩誘
導体の構造は、次のような手段で確認できる。

【００２０】（１）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
ＮＭＲ）を測定することにより、前記一般式で示される
化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることがで
きる。

【００２１】（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を測定
することにより、前記一般式で表される化合物の官能基
に由来する特性吸収を観察することができる。

【００２２】（３）元素分析によって炭素、水素、窒
素、酸素、硫黄、塩素の各重量％を求めることができ
る。従って、相当する生成物の組成を決定することがで
きる。

【００２３】本発明のチアゾール酢酸アンモニウム塩誘
導体は、セファロスポラン酸誘導体との反応性を有し、
該セファロスポラン酸誘導体との縮合反応により、セフ
ェム系抗生物質を生成する。かかる縮合反応の条件は、
公知の条件が特に制限なく採用される。

【００２４】前記一般式（Ｉ）で示されるチアゾール酢
酸アンモニウム塩誘導体の製造方法は特に制限されな
い。代表的な製造方法を示せば、前記一般式（II）で示
されるチアゾール酢酸誘導体と３級アミン存在下、アラ
ルキルハロゲン化物またはアシルハロゲン化物を反応さ
せる方法が挙げられる。

【００２５】ここで、上記一般式（II）中、Ｒ¹は上記
一般式（Ｉ）と同様である。上記一般式（II）中で示さ
れるチアゾール酢酸誘導体を具体的に例示すると、２−
（２−メトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−エトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸、２−（２−ｉ−プロポキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
酢酸、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸等を挙げることができる。

【００２６】また上記一般式（III）中のＲ²は上記一般
式（Ｉ）と同様である。また、Ｘはハロゲン原子を示
し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができ
る。具体的に例示すると、塩化ベンジル、臭化ベンジ
ル、塩化ジフェニルメチル、塩化トリフェニルメチル、
臭化トリフェニルメチル等のハロゲン化アラルキル類、
フッ化アセチル、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ク
ロロアセチル、塩化ジクロロアセチル、塩化ジクロロア
セチル、塩化トリクロロアセチル、塩化ピバロイル、塩
化メトキシカルボニル、塩化トリクロロエトキシカルボ
ニル、塩化メトキシアセチル、塩化ベンジルオキシカル
ボオニル、塩化ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、塩
化４−エトキシ−１−ナフトキシカルボニル、塩化フェ
ニルアセチル、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、塩化ビニロキシカルボニル、塩化アリロキシカルボ
ニル、塩化フェニルスルホニルエトキシカルボニル、塩
化トリフェニルホスフィノエトキシカルボニル、フッ化
ベンゾイル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、塩化ｐ
−フェニルベンゾイル、塩化トリメチルベンゾイル、塩
化ナフトイル、フッ化メタンスルホニル、塩化メタンス
ルホニル、塩化エタンスルホニル、フッ化ベンゼンスル
ホニル、塩化ベンゼンスルホニル、フッ化ｐ−トルエン
スルホニイル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、フッ化ニ
トロベンゼンスルホニル、塩化ニトロベンゼンスルホニ
ル等の酸ハロゲン化物類を挙げることができる。中で
も、保護されたオキシムの安定性により、塩化ベンジ
ル、塩化トリチル、臭化トリチル等のアラルキルハロゲ
ン化物類を好適に採用することができる。

【００２７】上記一般式（II）と上記一般式（III）と
の反応は、公知の３級アミンの存在下に行われる。該３
級アミンを具体的に例を挙げて説明すると、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミ
ン、ジメチルオクチルアミン、ジドデシルエチルアミン
等のトリアルキルアミン類、テトラメチルエチレンジア
ミン、テトラメチルプロピレンジアミン、テトラエチル
エチレンジアミン等のテトラアルキルアルキルジアミン
類、ベンジルジメチルアミン、エトキシエチルジメチル
アミン等の置換トリアルキルアミン類、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−ブチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−オクチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ’−オクチルピペラジン、トリエチ
レンジアミン等の環状３級アミン類、ピリジン、４−
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン等の芳香族アミン類
を挙げることができる。中でも、速度から、トリエチル
アミン、トリオクチルアミン等の、トリアルキルアミン
類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等の
環状３級アミン類を好適に用いることができる。

【００２８】本発明において上記一般式（II）と上記一
般式（III）との反応は、一般には有機溶媒中で行うこ
とが好ましい。

【００２９】本反応に用いられる有機溶媒としては、通
常の有機溶媒が何等制限なく使用することができる。具
体的には、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；アセトニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸
プロピル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等の置換芳香族炭化
水素類；ジメチルスルホキシド等を使用するのが好まし
い。これらの有機溶媒は、単一で使用してもよく、２種
類以上の混合溶媒で使用してもまったく差し支えない。
また、有機溶媒として上記３級アミンを単独または上記
有機溶媒と併用することもできる。

【００３０】有機溶媒中におけるチアゾール酢酸誘導体
の濃度としては特に制限されないが、攪拌の良好さや生
産効率を勘案すると、一般には、液中において該化合物
の濃度が０．１〜８０重量％、好ましくは１〜７０重量
％、更に好ましくは５〜５０重量％の範囲であるのが好
ましい。

【００３１】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、逆に
温度が高いと生成物が分解するため、通常−２０〜１０
０℃、好ましくは０〜５０℃で行うのがよい。

【００３２】本反応は常圧、加圧、減圧のいずれの場合
も実行可能であり、反応に要する時間は、反応温度、溶
媒の種類によっても異なるが、通常は０．１〜３０時間
の反応で十分である。

【００３３】本反応における３級アミンの使用量として
は、３級アミン自身が溶媒として用いることも可能であ
るため、チアゾール酢酸誘導体に対して等モル以上であ
れば何等差し支えない。該３級アミンは上記有機溶媒と
の併用が好ましく、この場合、３級アミンは該チアゾー
ル酢酸誘導体に対して１．０〜５．０倍当量、好ましく
は、１．０〜３．０倍当量の範囲で使用することが望ま
しい。

【００３４】このような反応で生成した一般式（Ｉ）で
示されるチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体は、反応
液中に、固体として析出しているかまたは溶解してい
る。本発明は上記反応につづいて、該反応液を濃縮しさ
らにチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体を析出させ、
固液分離し、水洗を行う。

【００３５】しかし、チアゾール酢酸アンモニウム塩誘
導体が析出しにくい場合は、反応液を乾固し、反応に使
用した上記有機溶媒とは異なる上記有機溶媒を加え、水
を添加し、チアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体を析出
させても良い。

【００３６】尚、上記チアゾール酢酸アンモニウム塩誘
導体の析出においては、濃縮された反応液中および溶媒
交換した反応液中からの該化合物の析出を十分行うため
に、該化合物の固液分離の前に、反応液を冷却すること
が好ましい。冷却温度は、通常溶液の凝固点〜１５℃、
さらには０℃〜１０℃の範囲から採用することが好まし
く、冷却時間は、通常１０分〜１００時間、さらには３
０分〜１０時間の範囲から採用することが好ましい。

【００３７】ここで、析出したチアゾール酢酸アンモニ
ウム塩誘導体の固液分離方法は、公知の方法が特に制限
なく採用され、例えば、自然濾過、加圧濾過、減圧濾
過、等の濾過方法、デカンテーション、あるいは遠心分
離等の方法が挙げられる。

【００３８】このようにして、固液分離されたチアゾー
ル酢酸アンモニウム誘導体は、適宜、公知の乾燥処理を
施せばよい。

【００３９】

【発明の効果】本発明のチアゾール酢酸アンモニウム塩
誘導体は、粉状の嵩比重が０．４２ｇ／ｃｍ³以上であ
り、カルボン酸型のチアゾール酢酸誘導体の嵩比重０．
２２ｇ／ｃｍ³に比べて極めて高い。しかも、カルボン
酸型のチアゾール酢酸誘導体のようにカルボン酸の酸に
よってオキシム基の保護基が分解されることがないため
安定であり、保存中における純度の低下が抑制される。

【００４０】よって、本発明のチアゾール酢酸アンモニ
ウム塩誘導体は、取り扱い性においてカルボン酸型のチ
アゾール酢酸誘導体より有利であり、セフェム系抗生物
質およびその他の生理活性物質の中間体としてその工業
的価値が極めて高いものである。

【００４１】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

【００４２】実施例１ ３００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸８．６２ｇ（０．０３ｍｏｌ）、トリエ
チルアミン６．６８ｇ（０．０６６ｍｏｌ）、アセトニ
トリル６０ｍｌを溶解させ、室温でトリチルクロライド
８．３６ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え攪拌を行った。７
時間で反応が終了した後、高速液体クロマトグラフィー
（以後ＨＰＬＣと略す）で反応液を定量したところ生成
率は９９．１％であり、さらに反応液を濃縮し、冷却
後、析出した結晶をろ過した。次に、結晶を水５０ｍｌ
で洗浄した後、真空乾燥することにより、淡黄色結晶１
６．３６ｇ（収率８６．５％）を得た。また、ＨＰＬＣ
を用いて純度を測定したところ９９．４％であり、１０
μｍ程度の粉状で、嵩比重は０．４４ｇ／ｃｍ³であっ
た。

【００４３】この化合物の元素分析値は、Ｈ６．６８
％、Ｃ６６．８４、Ｎ８．７９％、Ｏ１２．６５％、Ｓ
５．０４％であって、Ｃ₃₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₁に対する計算
値であるＨ６．７１％、Ｃ６６．６４、Ｎ８．８８％、
Ｏ１２．６８％、Ｓ５．０８％に極めてよく一致した。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００４５】

【化５】

【００４６】δ１．１〜１．２ｐｐｍ付近にプロトン９
個分の多重線を示し（ｇ）のメチルプロトンに相当し、
δ１．３〜１．４ｐｐｍ付近にプロトン９個分の一重線
を示し（ａ）のｔ−ブトキシカルボニル基のプロトンに
相当し、δ２．９〜３．０ｐｐｍ付近にプロトン６個分
の二重線を示し（ｆ）のメチレンプロトンに相当し、δ
７．０〜７．１ｐｐｍ付近にプロトン１個分の一重線を
示し（ｃ）のチアゾール環のプロトンに相当し、δ７．
２〜７．４ｐｐｍ付近にプロトン１５個分の多重線を示
し（ｄ）のトリチル基のプロトンに相当し、δ１１．５
〜１１．７ｐｐｍ付近にプロトン１個分のブロードな一
重線を示し（ｂ）の２級アミンに相当した。（ｅ）は観
測されなかった。

【００４７】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１２
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５５ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００４８】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩で
あることが明かとなった。

【００４９】実施例２〜４ 実施例１において、使用した有機溶媒の種類を表１に示
したものに変えたこと以外は、実施例１と同様の操作を
行い２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリエ
チルアミン塩を合成した。得られた化合物の生成率、収
量、収率、ＨＰＬＣ純度、嵩比重を表１に示した。

【００５０】実施例５ ３００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸８．６２ｇ（０．０３ｍｏｌ）、Ｎ−メ
チルモルホリン６．６８ｇ（０．０６６ｍｏｌ）、アセ
トニトリル６０ｍｌを溶解させ、室温でトリチルクロラ
イド８．３６ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え攪拌を行っ
た。７時間（生成率９９．５％）で反応が終了した後、
アセトニトリルを完全に留去し、酢酸エチル５０ｍｌお
よび水５０ｍｌを添加した。さらに該反応液を冷却後、
析出した結晶をろ過し、真空乾燥することにより、淡黄
色結晶１６．４６ｇ（収率８７．０％）を得た。また、
ＨＰＬＣを用いて純度を測定したところ９９．５％であ
り、嵩比重は０．４４ｇ／ｃｍ³であった。

【００５１】この化合物の元素分析値は、Ｈ６．００
％、Ｃ６４．８１、Ｎ８．６８％、Ｏ１５．４９％、Ｓ
５．０２％であって、Ｃ₃₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₁に対する計算
値であるＨ６．０７％、Ｃ６４．７４、Ｎ８．８８％、
Ｏ１５．２２％、Ｓ５．０８％に極めてよく一致した。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００５３】

【化６】

【００５４】δ１．３〜１．４ｐｐｍ付近にプロトン９
個分の一重線を示し（ａ）のｔ−ブトキシカルボニル基
のプロトンに相当し、δ２．４〜２．５ｐｐｍ付近にプ
ロトン３個分の一重線を示し（ｆ）のメチルプロトンに
相当し、δ２．６〜２．７ｐｐｍ付近にプロトン４個分
の一重線を示し（ｇ）のメチレンプロトンに相当し、δ
３．７〜３．８ｐｐｍ付近にプロトン４個分の一重線を
示し（ｈ）のメチレンプロトンに相当し、δ７．１〜
７．２ｐｐｍ付近にプロトン１個分の一重線を示し
（ｃ）のチアゾール環のプロトンに相当し、δ７．２〜
７．４ｐｐｍ付近にプロトン１５個分の多重線を示し
（ｄ）のトリチル基のプロトンに相当し、δ１１．５〜
１１．７ｐｐｍ付近にプロトン１個分のブロードな一重
線を示し（ｂ）の２級アミンに相当した。（ｅ）は観測
されなかった。

【００５５】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１６
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５５ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００５６】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリ
ン塩であることが明かとなった。 実施例６ 実施例１において、使用した３級アミンをピリジンに変
えたこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリジン塩を１
６．２５ｇ得た（生成率９９．６％、収率８９．０％、
ＨＰＬＣ純度９９．３％、嵩比重０．４５ｇ／ｃ
ｍ³）。

【００５７】この化合物の元素分析値は、Ｈ５．４８
％、Ｃ６６．８９、Ｎ９．１１％、Ｏ１３．０９％、Ｓ
５．４３％であって、Ｃ₃₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₁に対する計算
値であるＨ５．３０％、Ｃ６７．０９、Ｎ９．２０％、
Ｏ１３．１４％、Ｓ５．７２％に極めてよく一致した。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００５９】

【化７】

【００６０】δ１．３〜１．５ｐｐｍ付近にプロトン９
個分の一重線を示し（ａ）のｔ−ブトキシカルボニル基
のプロトンに相当し、δ７．１〜７．２ｐｐｍ付近にプ
ロトン１個分の一重線を示し（ｃ）のチアゾール環のプ
ロトンに相当し、δ７．１〜７．４ｐｐｍ付近にプロト
ン１５個分の多重線を示し（ｄ）のトリチル基のプロト
ンに相当し、δ８．１〜９．２ｐｐｍ付近にプロトン５
個分の多重線を示し（ｆ）のピリジン環のプロトンに相
当し、δ１１．５〜１１．８ｐｐｍ付近にプロトン１個
分のブロードな一重線を示し（ｂ）の２級アミンに相当
した。（ｅ）は観測されなかった。

【００６１】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１４
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５４９ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００６２】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリジン塩であること
が明かとなった。

【００６３】実施例７ 実施例１において、使用した原料のチアゾール酢酸誘導
体を２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸に変えたこと以外は、実施
例１と同様の操作を行い、２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩を２１．３４ｇ得た（生成率９９．
３％、収率９２．０％、ＨＰＬＣ純度９９．５％、嵩比
重０．４１ｇ／ｃｍ³）。

【００６４】この化合物の元素分析値は、Ｈ６．２０
％、Ｃ７６．３３、Ｎ７．２０％、Ｏ６．１８％、Ｓ
４．１９％であって、Ｃ₄₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₁に対する計算
値であるＨ６．２６％、Ｃ７６．１４、Ｎ７．２５％、
Ｏ６．２１％、Ｓ４．１５％に極めてよく一致した。

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００６６】

【化８】

【００６７】δ１．１〜１．２ｐｐｍ付近にプロトン９
個分の多重線を示し（ｇ）のメチルプロトンに相当し、
δ２．８〜３．１ｐｐｍ付近にプロトン６個分の多重線
を示し（ｆ）のメチレンプロトンに相当し、δ７．０〜
８．０ｐｐｍ付近にプロトン３１個分の多重線を示し
（ａ）および（ｄ）のトリチル基のプロトンおよび
（ｃ）のチアゾール環のプロトンに相当し、δ１１．６
〜１１．８ｐｐｍ付近にプロトン１個分のブロードな１
重線を示し（ｂ）の２級アミンのプロトンに相当した。
（ｅ）は観測されなかった。

【００６８】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１０
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５６ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００６９】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩であることが明か
となった。

【００７０】実施例８ 実施例１において、使用した３級アミンをＮ−メチルモ
ルホリンおよび原料のチアゾール酢酸誘導体を２−（２
−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸およびハロゲン化アラルキルを塩化ベン
ジルに変えたこと以外は、実施例１と同様の操作を行
い、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ベンジルオキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリ
ン塩を１１．１２ｇ得た（生成率９９．１％、収率９
１．２％、ＨＰＬＣ純度９９．６％、嵩比重０．４２ｇ
／ｃｍ³）。

【００７１】この化合物の元素分析値は、Ｈ５．３０
％、Ｃ５３．２９、Ｎ１３．８４％、Ｏ１９．４８％、
Ｓ８．０９％であって、Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₁に対する計
算値であるＨ５．４６％、Ｃ５３．１９、Ｎ１３．７８
％、Ｏ１９．６８％、Ｓ７．８９％に極めてよく一致し
た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００７３】

【化９】

【００７４】δ２．１〜３．０ｐｐｍ付近にプロトン１
０個分の多一重線を示し（ａ）および（ｇ）のメチルプ
ロトンおよび（ｈ）のメチレンプロトンに相当し、δ
３．５〜３．９ｐｐｍ付近にプロトン４個分の多重線を
示し（ｉ）のメチレンプロトンに相当し、δ４．６〜
５．５ｐｐｍ付近にプロトン２個分の一重線を示し
（ｅ）のメチレンプロトンに相当し、δ７．０〜８．０
ｐｐｍ付近にプロトン６個分の多重線を示し（ｃ）のチ
アゾール環のプロトンおよび（ｄ）のフェニル基のプロ
トンに相当し、δ１１．７〜１１．９ｐｐｍ付近にプロ
トン１個分のブロードな一重線を示し（ｂ）の２級アミ
ンに相当した。（ｆ）は観測されなかった。

【００７５】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１２
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５５ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００７６】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジル
オキシイミノ酢酸−Ｎ−メチルモルホリン塩であること
が明かとなった。

【００７７】実施例９ 実施例１において、使用した３級アミンをピリジンおよ
び原料のチアゾール酢酸誘導体を２−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸に変えたこと以外は、実施例１と同
様の操作を行い、２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノ酢酸ピリジン塩を１６．０２ｇ得た（生成率９９．
１％、収率８３．１％、ＨＰＬＣ純度９９．７％、嵩比
重０．４３ｇ／ｃｍ³）。

【００７８】この化合物の元素分析値は、Ｈ４．５９
％、Ｃ６９．２９、Ｎ８．６９％、Ｏ１２．５８％、Ｓ
４．８５％であって、Ｃ₃₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₁に対する計算
値であるＨ５．３０％、Ｃ６７．０９、Ｎ９．２０％、
Ｏ１３．１４％、Ｓ５．７２％に極めてよく一致した。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００８０】

【化１０】

【００８１】δ４．６〜５．５ｐｐｍ付近にプロトン２
個分の一重線を示し（ｂ）のメチレンプロトンに相当
し、δ７．１〜９．０ｐｐｍ付近にプロトン２６個分の
多重線を示し（ａ）のフェニル基および（ｄ）のチアゾ
ール環および（ｅ）のトリチル基および（ｇ）のピリジ
ン環のプロトンに相当し、δ１１．５〜１１．９ｐｐｍ
付近にプロトン１個分のブロードな一重線を示し（ｃ）
のアミドプロトンに相当した。（ｆ）は観測されなかっ
た。

【００８２】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１４
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５８ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００８３】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ酢酸ピリジン塩であること
が明かとなった。

【００８４】実施例１０ 実施例１において、原料のチアゾール酢酸誘導体を２−
（２−ベンジルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸に変えたこと以外は、実施例１
と同様の操作を行い、２−（２−ベンジルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸トリ
エチルアミン塩を１７．７４ｇ得た（生成率９９．４
％、収率９３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．２％、嵩比重
０．４６ｇ／ｃｍ³）。

【００８５】この化合物の元素分析値は、Ｈ６．５９
％、Ｃ７１．３８、Ｎ９．１２％、Ｏ７．６８％、Ｓ
５．２２％であって、Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₁に対する計算
値であるＨ６．４９％、Ｃ７１．５８、Ｎ９．０２％、
Ｏ７．７３％、Ｓ５．１７％に極めてよく一致した。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果は
次の通りであった。

【００８７】

【化１１】

【００８８】δ１．０〜１．３ｐｐｍ付近にプロトン９
個分の多重線を示し（ｈ）のメチルプロトンに相当し、
δ２．８〜３．３ｐｐｍ付近にプロトン６個分の多重線
を示し（ｇ）のメチレンプロトンに相当し、δ４．１〜
４．８ｐｐｍ付近にプロトン２個分の二重線を示し
（ｂ）のメチレンプロトンに相当し、δ７．０〜８．５
ｐｐｍ付近にプロトン２１個分の多重線を示し（ａ）の
フェニル基および（ｅ）のトリチル基のプロトンに相当
し、δ１１．５〜１１．８ｐｐｍ付近にプロトン１個分
のブロードな一重線を示し（ｃ）の２級アミンに相当し
た。（ｆ）は観測されなかった。

【００８９】ＩＲスペクトルを測定した結果、１７１３
ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収、１５５３ｃｍ^-1付
近にチアゾール環に基づく吸収を得た。

【００９０】上記の結果から、単離生成物が２−（２−
ベンジルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸トリエチルアミン塩であることが明か
となった。

【００９１】

【表１】

【００９２】また、上記実施例１で得られたチアゾール
酢酸アンモニウム塩誘導体と７−アミノセファロスポラ
ン酸ジフェニルメチルエステルを、ジクロロメタン中、
−３０℃の条件下でジクロロリン酸フェニルを加え縮合
反応させた結果、７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド］−セファロスポラン酸ジフェ
ニルメチルエステルが生成することが確認された。

【００９３】上記反応を他の実施例で得られた、チアゾ
ール酢酸アンモニウム塩誘導体について実施した結果、
同様に縮合反応が進行することが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/593 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｒ²は、アラル
   キル基またはアシル基であり、Ｂ⁺は３級アンモニウム
   カチオンを示す。）で示されるチアゾール酢酸アンモニ
   ウム塩誘導体。
2. 【請求項２】一般式（II） 【化２】 （但し、Ｒ¹は上記一般式（Ｉ）と同じ。）で示される
   化合物と、一般式（III） 【化３】 （但し、Ｒ²はアラルキル基またはアシル基を示し、Ｘ
   はハロゲン原子を示す。）で示される化合物を３級アミ
   ン存在下で反応させることを特徴とする、請求項第１項
   記載のチアゾール酢酸アンモニウム塩誘導体の製造方
   法。