BR9810313B1 - processo para a produção seletiva de isÈmero-z de um 3-vinil(2-substituìdo)-cefalosporin. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
"PROCESSO PARA A PRODUÇÃO SELETIVA DEISÔMERO-Z DE UM 3-VINIL(2-SUBSTITUÍDO)-CEFALOSPORIN"
Campo Técnico
Esta invenção se refere a um novo processo paraproduzir seletivamente e em alto rendimento o isômero-Z (cis-isômero) de um antibiótico cefalosporin, tendo um grupo 2-(tiazol-5-il - 4-substituído ou não-substituído)vinil comosubstituinte na posição 3, ou o isômero-Z (cis-isômero) de tal 7-amino-3-[2-(tiazol-5-il - 4-substituído ou não-substituído)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico ou um derivado protegido deste, queé utilizável como um intermediário para a síntese do referidoantibiótico cefalosporin. Esta invenção também se refere a umnovo processo para produzir seletivamente eficientemente e demodo fácil um isômero-Z de alta pureza (cis-isômero) de um 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-alcoxiiminoacetoamido]-3-]tiazol-5-il -4-substituído ou não-substituído]3-cephem-4-ácido carboxílico,ou um 7-amino-3-[2-(tiazol-5-il 4-substituído ou não-substituído)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um derivadoprotegido deste.
Técnica Anterior
A Publicação de Patente Japonesa N0 Hei 3-64503(Patente Japonesa N0 1698887), Patente dos Estados Unidos N04.839.350, ou Patente Européia N0 0175610, revelam um 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3[2-(4-metiltiazol-5-il]-3-cephem-4-ácido carboxílico (sin-isômero, cis-isômero) representado pela seguinte fórmula (A)
<formula>formula see original document page 3</formula>
Este composto é um excelente antibiótico cefalosporinchamado como "Cefditoren". A excelente atividade antibacterialdo Cefditoren contra bactéria gram negativa é atribuída ao fatoque o composto Cefditoren apresenta a configuração-Z tal que oanel cephem e o grupo 4-metiltiazol-5-il de Cefditoren são ligadosna configuração eis à ligação carbono carbono do grupo 3-vinil damolécula de Cefditoren.
<formula>formula see original document page 3</formula>
O 7-[2-metoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)acetomido]-3-(2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílicopivaloiloximetil éster (sin-isômero, cis-isômero), que é derivadopor esterifícação do grupo 4-carboxil do composto Cefditorenacima mencionado ceom o grupo pivaloiloximetil, é representadopela fórmula seguinte (B)
e é uma pró-droga conhecida como um nome geral'Cefditoren pivoxil" (com referencia a "Merck Index" 12a Edição,Página 317). Nos casos dos antibióticos do 3-(vinil 2-substituídos)-cefalosporin, é geralmente conhecido que oisômero-Z (cis-isômero) é superior ao isômero-E (trans-isômero)nas várias propriedades dos antibióticos.
Os antibióticos 3-(vinil - 2-substituído)-cefalosporin
acima mencionados incluindo Cefditoren, ou intermediáriosusáveis para a síntese de referidos antibióticos, podem serpreparados por vários processos. Como um dos processosdisponíveis para a produção destes antibióticos, é conhecido umίο processo usando reação de Wittig. Tal processo para a preparecaodos antibióticos 3-(vinil - 2-substituído)-cefalosporin ou osintermediários para sua síntese que compreendem o uso de reaçãode Wittig é revelado, por exemplo, na primeira publicação doPedido de Patente Japonês KOKAI Hei-3-264590, ou na Patentecorrespondente dos Estados Unidos N0 5.233.035, ou Publicaçãodo Pedido de Patente Europeu N0 0175610A2; o "Journal ofAntibiotics" XLIII, N0 8, páginas 1047-1050 (1990), "Chem.Pharm. Bull.", Vol. 39, N°9, páginas 2433-2436 (1991), ePublicação Internacional N0 W095/09171 (publicada em 6 deabril de 1995) do Pedido PCT N°.PCT/JP94/01618, ou naPublicação do Pedido de Patente Europeu N0 073496A1. Pelacondução da etapa de reação de Wttig de acordo com os processosda técnica anterior, o produto de reação resultante sempre sidodado na forma de uma mistura de isômero-Z e isômero-E docomposto produzido.Por exemplo, o "Journal of Antibiotics" XLIII, N°8,páginas 1047-1050, e "Chem. Pharm. Bull.", Volume 39, páginas2433-2436 acima mencionado, revela um processo para apreparacao de tal 4-metoxibenzil éster de 7-(-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, que podese usado para a síntese do 7-(Z)-(4-metiltiazol-5-il)vinil-3-cephem-4-ácido carboxílico antes mencionado. Neste processo,são efetuadas as etapas de tratamento de p-metoxibenzil éster de7-(-fenilacetamido-3-clorometil-3-cephem-4-ácido carboxílicoίο com iodeto de sódio em acetona, para produzir o derivado 3-iodometil correspondente; tratamento deste derivado comtrifenilfosfina para produzir o derivado de trifenilfosfoniumcorrespondente; e a reação deste derivado de iodeto detrifenilfosfonium com 5-formil-4-metiltiazol pela reação de
Wittig à temperatura ambiente em um meio de reação heterogêniocompreendendo declorometano (istoé., cloreto de metileno) eágua na presença de carbonato de hidrogênio de sódio, paraproduzir, desse modo, o 4-metoxibenzil éster de 7-(-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-ácidocarboxílico.
O processo acima pode ser expresso pelo seguinteesquema de reação:<formula>formula see original document page 6</formula>
No processo acima mencionado, é produzido, comoum produto intermediário, 4-metoxibenzi éster de 7-(fenilacetamido-3-[(trifenilfosforilideno)metil]-3-cephem-4-ácidocarboxílico de fómula (F) acima, que é, em seguida, reagido com5-formil-4-metiltiazol pela reação de Wittig, para produzir 4-metoxibenzil éster de 7-(-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico de fórmula (H) é descritona literatura acima mencionada para ter sido otido na forma deuma mistura do isômero-Z (cis-isômero) e isômero-E (trans-isômero) do composto (H) em uma razão de mistura de 4,7:1.
A literatura acima "Journal of Antibiotics" descreveque o isômero-Z e o isômero-E do composto de fórmula (H) sãodifíceis de serem isolados um do outro pelo tratamento com umatécnica e cromatografia de coluna. Em seguida, referida literaturarevela adicionalmente que o isômero-Z do produto objeto podeser isolado somente efetuando-se um processo compreendendo aremoção o grupo 7-fenilacetil a partir do composto de fórmula(H) por uma técnica de desproteção, condensando-se a posição 7do produto desprotegido com 2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoximino-ácido acético, submetendo-se o produto decondensação resultante a uma reação de desproteção, em seguidasubmetendo-se o produto desprotegido resultante a umacromatografia de coluna com uma resina porosa não-iônica, esubmetendo-se adicionalmente o produto resultante assimpurificado a uma cristalização fracional. Desse modo, orendimento do isômero-Z desejado como finalmente colhido foinecessariamente baixo para uma extensão considerável.
Ainda, a Primeira Publicação do Pedido de PatenteJaponês KOKAI Hei-7-188250, ou a Patente dos Estados Unidoscorrespondente N0 658558A1, revelam que o produto de reação,que compreende 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um derivado deste, tendo a seguinte fórmula (J):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R é um grupo de proteção de tipo silil ou umátomo de hidrogênio, e que foi produzido pela reação de Wittig, éuma mistura do isômero-Z e isômero-E. A primeira Publicação doPedido de Patente Japonês KOKAI Hei-7-188250 também revelaum processo para o isolamento do isômero-Z que compreende aconversão da mistura Z/E de 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]3-cephem-4-ácido carboxílico em um sal de aminacorrespondente, e submetendo-se o sal de amina assim obtido auma etapa de recristalização. Esta Publicação revelaadicionalmente que quando a referida mistura Z/E é submetida auma cromatografia, pode ser obtido o isômero-Z do qual oisômero-E de uma atividade mais baixa tenha sido removido omais possível.
Adicionalmente, a Publicação Internacional PCT N0W095/09171 revela um processo que compreende as etapas detratamento de um composto de haleto de fosfonuim representadopela seguinte fórmula (K)<formula>formula see original document page 9</formula>
onde X é CH ou N, R11 é um grupo amino ou umgrupo amino protegido, R12 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo de proteção de hidroximino, R é um átomo de hidrogênio,um cátion de formação de sal, ou um grupo de proteção decarboxil, R16 é um grupo aril, por exemplo, um grupo fenil, e W éum átomo de halogênio, com uma base tal como carbonato dehidrogênio de sódio em acetona, tetrahidrofurona, cloreto demetileno ou água à temperatura ambiente, para produzir umcomposto de tril-aril fosforanilideno representado pela seguintefórmula (L):
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R11, R12, R13 e R16 apresentam os mesmossignificados conforme definidos acima, em seguida reagindo-se ocomposto de fórmula (L) com um (triazol - 4-substituído ou não-substituído)-5-carbaldeído da seguinte fórmula (G')<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R14 é um átomo de hidrogênio, R15 é um átomode hidrogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquilinferior ou um átomo de hidrogênio, pela reação de Wittig àtemperatura ambiente, ou sob arrefecimento em cloreto demetileno, cloreto de metileno-água, tetrahidrofurano ou dioxano,para produzir um composto 3-vinil-cephem representado pelaseguinte fórmula (N)
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R11, R12, R13, R14 e R15 apresentam os mesmossignificados conforme definidos acima. Neste processo de técnicaanterior, o produto de reação resultante compreende o composto3-vinil-cephem de fórmula (N) conforme obtido pela reação docomposto de fosforanilideno de fórmula (L) com o fomposto dealdeído de fórmula (G'), através da reação de Wittig, estavatambém na forma de uma mistura de isômero-Z (cis-isômero) eisômero-E (trans-isômero) do composto (H). De modo a isolar erecuperar o isômero-Z desejado do composto 3-vinil-cephem defórmula (N), é necessário, para o processo acima mencionado,que a solução de reação conforme obtida a partir da etapa dereação de Wittig, seja primeiro lavada com uma solução decloreto de sódio aquosa, em seguida secada sobre sulfato demagnésio anidro, e adicionalmente concentrada sob uma pressãoreduzida, e que o resíduo de concentrado resultante sejaadicionalmente purificado por uma cromatografia, de modo aseparar isômero-Z do isômero-E. Desse modo, neste processo datécnica anterior, o rendimento do isômero-Z desejado docomposto 3-vinil-cephem de fórmula (N) foi, de fato, nãosatisfatoriamente também alto. Com os processos da técnicaanterior para a produção do composto 3-vinil-cephem quecompreendem o uso da reação de Wittig, não pode ser encontradoqualquer caso precedente onde um alcanol inferior é usado nomeio de reação para a reação de Wittig.
Portanto, quando tem sido efetuado o processo para aprodução de um composto cefalosporin tendo o grupo 3-[2-(tiazol-5-il - 4-substituído u não-substituído) vinil, quecompreende reagir tal 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)2-alcoximinoacetamido]-[3(tri-substituído-fosforanilideno)metil-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um éster deste, conformeenvolvido pelo composto de fórmula (L) acima, ou um 7-amino-ou 7-N-amino protegido-3-[(fosforanilideno tri-substituído)metil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um éster deste, com um tiazol-5-carbaldeído 4-substituído ou não-substituído de fórmula (G')através da reação de Wittig, tem sido apresentado uma demandapara proporcionar tal novo processo para a produção doscompostos 3-(vinil 2-substituído)-cefalosporin que seriam capazesde produzir seletivamente o isômero-Z desejado (cis-isômero) doscompostos 3-(vinil 2-substituído)-cafalosporin em uma proporçãosignificantemente mais alta do que do isômero-E indesejável(trans-isômero) dos compostos 3-(vinil 2-substituído)-cefalosporin.
Tem sido apresentada uma demanda para proporcionartal novo processo para a produção do 3-(vinil 2-substituído)-cefalosporin que seria capaz de recuperar o isômero-Z desejadodo produto de cefalosporin final em um alto rendimento e em umaalta pureza, diretamente a partir da solução de reação resultante dareação de Wittig, sem envolver a necessidade de efetuar-sequalquer etapa de purificação específica adicional para separar oisômero-Z desejado do isômero-E conforme formado.
Revelação da Invenção
Desse modo, os processos da técnica anterior para aprodução do 3-(vinil 2-substituído)-cefalosporin, quecompreendem o uso da reação de Wittig, têm tais váriosproblemas que a seletividade para a produção do isômero-Z émuito pobre, conforme comparada com aquela do isômero-E, queo isolamento do isômero-Z do isômero-E tem requerido algumasoperações adicionais e complicadas, e que o rendimento atual doisômero-Z é insatisfatoriamente baixo.
Adicionalmente, na prática dos processos da técnicaanterior acima mencionados, foi empregado o procedimentoconvencional tal que etapa da reação de Wittig foi efetuado com ouso, em substancialmente todos os casos, de cloreto de metilenoou cloreto de metileno-água como o meio de reação, e com o usoà temperatura ambiente para a temperatura de reação.
Nós, presentes inventores, efetuamos investigaçõesextensivas com a intenção de proporcionar tal novo processo paraa produção do 3-(vinil 2-substituído)- cefalosporin que é livre dosproblemas dos processos da técnica anterior antes mencionados.Em particular, nós concentricamente estudamos o meio de reação,a temperatura de reação de Wittig. Como um resultado, nósencontramos surpreendentemente que, se um solvente misturadoconsistindo de uma mistura de um solvente de hidrocarbonetoclorinado com um alcanol inferior, conforme misturado a umacerta razão de mistura (por volume) é usada como o meio dereação para a reação de Wittig, e se, simultaneamente, umatemperatura de 50C ou abaixo, preferivelmente de O0C a -5O0C é.usada como a temperatura de reação para a reação de Wittig, é.provável produzir o isômero-Z desejado do 3-(vinil 2-substituído)cefalosporin em uma proporção maiorsignificantemente mais alta do que do isômero-E indesejável nasolução de reação da reação de Wittig, de modo que a seletividadeda produção do isômero-Z desejado é, desse modo, aperfeiçoada,e o rendimento do isômero-Z é aumentado. Com base nestesachados, nós completamos esta invenção.
De acordo com um primeiro aspecto desta invenção,portanto, é provido um processo para a produção seletiva doisômero-Z de um 7-amino-N-não-substituído ou substituído-3-[2-(tiazol-5-il-4-substituído ou não-substituído)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um éster deste, representado pela seguintefórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 14</formula>
no qual R1 denota um átomo de hidrogênio ou umgrupo de proteção de amino mono-valente, ou R1 denota umgrupo 2-(2-N-aminotiazol-4-il)-2-alcoxiiminoacetil protegido ounão-protegido tendo a seguinte fórmula (II)
<formula>formula see original document page 14</formula>
no qual R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo deproteção de amino mono-valente, e R6 é um átomo de hidrogênio,ou R5 e R6, conforme considerados juntos, significam um grupode proteção de amino di-valente, e R7 é um grupo alquil de 1-4átomos de carbono, e no qual R2 denota um átomo de hidrogênio,ou R5 e R6 , conforme considerados juntos, significam um grupode proteção de amino di-valente, e R denota um átomo dehidrogênio, um grupo pivaloliloximetil ou um grupo de formaçãode éster como um grupo de proteção de carboxil, e R denota umátomo de nitrogênio, um grupo alquil de 1-4 átomos, um grupotrifluormetil ou um grupo cloro, caracterizado pelo fato de quereferido processo compreende reagir um 7-amino-N-não-substituído ou substituído-3-[(fosforanilideno-tri-substituído)metil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um ésterdeste, tendo a seguinte fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R1, R2 e R3 apresentam cada os mesmossignificados conforme definidos acima, e R4 denota um grupoalquil de 1-6 átomos de carbono ou um grupo aril, ou umcomposto representado pela seguinte fórmula geral (F)
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R1, R2, R3 e R4 apresentam cada os mesmossignificados, conforme definidos acima, com um tiazol-4-substituído ou não-substituído-5-carbaldeído representado pelaseguinte fórmula (III)<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R apresenta o mesmo significado conformedefinido acima, em um solvente misturado consistindo de um oumais solventes(s) de hidrocarboneto clorinado, e um ou maisalcanol(óis) inferior (es) misturados em uma razão de mistura (porvolume) em uma faixa de 1:3 a 1:0,25, à uma temperatura de+5°C a 50°C.
O processo de acordo com o primeiro aspecto destainvenção é diferente dos processos da técnica anterior antesmencionados para a produção do 3-(vinil 2-substituído)-cefalosporin corn uso da reação de Wittig, em que o processodesta invenção emprega como o meio de reação um tal solventemisturado produzido de uma mistura do (s) solvente(s) dehidrocarboneto clorinado com o(s) alcanol(óis) inferior(es)conforme misturados juntos à uma certa razão de misturaespecífica, e que o processo desta invenção emprega como atemperatura de reação um temperatura de 5°C ou menos.Contudo, o processo desta invenção não apresenta diferençassignificantes com relação aos outros procedimentos de reação econdições de reação daqueles processos da técnica anterior.Apesar de tais pequenas diferenças sobre os processos da técnicaanterior, o processo desta invenção pode alcançar a produção doisômero-Z desejado dos compostos cephem de fórmula (IV) emuma seletividade mais alta, e em um rendimento mais alto do queo isômero-E. Isto é totalmente inexplicável.
O composto de fórmula geral (I) que é usado como omaterial de partida no processo do primeiro aspecto destainvenção, pode ser preparado por um processo compreendendo asetapas de (i) tratamento de um composto 3-halometil-3-cephemda seguinte fórmula geral (V)
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde R, R e R apresentam cada os mesmossignificados, conforme definidos acima, e W é um átomo de cloroou um átomo de bromo, com iodeto de sódio ou iodeto depotássio em um meio de reação, por exemplo, acetona ou umsolvente misturado produzido de uma mistura de cloreto demetileno ou clorofórmio à temperatura ambiente, para produzirum composto 3-iodometil-3-cephem da seguinte fórmula geral (VI):
<formula>formula see original document page 17</formula>onde R1,R2 e R3 apresentam cada os mesmossignificados, conforme definidos acima; (ii) reação do compostode fórmula (VI) com uma tri-alquilfosfina ou uma tri-arilfosfinada seguinte fórmula geral (VII):
<formula>formula see original document page 18</formula>
No qual R4 é um grupo alquil de 1 a 6 átomos decarbono, preferivelmente um grupo alquil de cadeia reta, ou umgrupo aril, preferivelmente grupo fenil ou um grupo (Cl -C4)alquil-substituído fenil, em um meio de reação da mesmanatureza conforme aquele usado na etapa (I) acima da temperaturaambiente, para produzir um composto tri-alquil (ouaril)fosfonium-metil da seguinte fórmula geral (VIII)
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1, R2, R3 e R4 apresentam cada os mesmossignificados, conforme definidos acima; e (iii) reagindo-se ocomposto fosfonium-metil de fórmula (VIII) com uma soluçãoaquosa de uma base, tal como carbonato de hidrogênio de sódioou hidróxido de sódio, em um meio de reação produzido de, porexemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio-água à temperaturaambiente ou sob arrefecimento com gelo, para produzir ocomposto tri-alquil (ou aril) fosforanilideno da fórmula geral (I)mostrado acima. Como o composto de partida, um composto defórmula geral (Γ) pode ser usado ao invés do composto defórmula geral (I) acima. É conveniente que a solução de reaçãoque foi obtida na etapa (iii) acima, e contendo o composto defórmula geral (I), seja usado como tal diretamente no processodesta invenção, de modo que o processo desta invenção podecontinuar como processo de um "um pote", sem separação docomposto de fórmula geral (I) a partir da solução de reação dareferida etapa (III) de preparo do composto (I).
No composto de fórmula geral (I) ou (V) usados comoo composto de partida, o grupo de proteção de amino mono-valente, que pode ser representado por R1 e (ou) R5, não apresentalimitação particular, de modo que tal grupo de proteção de aminoconforme convencionalmente usado na síntese de compostos depenicilina e cefalosporin.
Como exemplos de tais grupos de proteção de aminomono-valentes, podem ser listados um grupo mono (ou di ou tri)-fenilalquil substituído ou não-substituído, por exemplo, grupobenzil, grupo benzidril, grupo tritil; um grupo alcanoil, porexemplo, grupo formil, grupo acetil; um grupo alcoxicarbonilinferior, por exemplo, grupo metoxicarbonil; um grupo acilaromático, por exemplo, grupo benzil, grupo toloil; grupocarbonil heterocíclico, por exemplo, grupo tiazolilcarbonil, grupotetrazolilcarbonil; um grupo alcanol substituído com um grupoaril ou ariloxi, por exemplo, grupo fenilacetil, grupo fenoxiacetil;um grupo aralquiloxicarbonil, por exemplo, grupobenziloxicarbonil; ou um grupo alcanoil substituído por um grupoheterocíclico, por exemplo, grupo imidazolilacetil, grupotiazolilacetil; e similares. O grupo fenilacetil é particularmentepreferido como o grupo de proteção de amino. Nos casos onde R1e R2 , ou R5 e R6 , conforme considerados juntos, significam umgrupo de proteção de amino di-valente, exemplos de tal grupo deproteção de amino di-valente são um grupo aralquilidenosubstituído ou não-substituído, por exemplo, grupo benzilideno,grupo salicilideno e grupo tetrahidro-piranilideno.
Ainda, em tais compostos de fórmula geral (I) ou (Γ),onde R representa um grupo de formação de éster como o grupode proteção de carboxil, tal grupo de formação de éster nãoapresenta limitação particular, de modo que tal grupo de proteçãode carboxil disponível na posição 3 ou na posição 4 de penicilinase cefalosporins em sua síntese. Como tais grupos de formação deéster para R , são exemplificados um grupo alquil inferior, porexemplo, grupo metil, grupo etil, grupo t-butil; um grupoalquenil inferior, por exemplo, grupo vinil, grupo alil; um grupoalcoalquil inferior, por exemplo, grupo metoximetil, grupoetoximetil; um grupo alquiltioalquil inferior, por exemplo, grupometiltiometil, grupo etiltiometil; um grupo alcanoiloxialquilinferior, por exemplo, grupo acetoximetil, grupo butiloximetil;grupo mono(ou di ou tri(-fenilalaquil) substituído ou não-substituído), por exemplo, grupo benzil, grupo 4-metoxibenzil,grupo benzidril, grupo tritil, e similares. O grupo 4-metoxibenzil éparticularmente preferido como referido grupo de proteção decarboxil.Adicionalmente, R4 representa um grupo alquil inferiorou um grupo aril. O grupo aril inferior para R4 pode ser um grupoalquil de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente grupo metil,grupo etil, grupo propil, grupo n- ou t-butil. Particularmentepreferido é o grupo n-butil. Como um grupo aril para R4, o grupofenil é particularmente preferido.
Exemplos dos solventes de hidrocarboneto clorinado,que constituem o solvente misturado a ser usado como o meio dereação no processo de acordo com o primeiro aspecto destainvenção, incluem monocloro-, dicloro- ou tricloro-(Cl - C2)alcano, preferivelmente cloreto de metileno (principalmente,diclorometano) ou clorofórmio, ou dicloroetano, ou uma misturade dois ou mais deles.
O outro componente do solvente mistura a ser usadono processo desta invenção é um alcanol inferior. O alcanolinferior pode incluir um alcanol de 1 a 6 átomos de carbono,preferivelmente metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol, ou uma mistura de dois ou mais deles.Particularmente, o solvente misturado preferido a ser usado é umamistura consistindo essencialmente de clorofórmio e n-propanol.
No processo de acordo com esta invenção, é usadocomo o meio de reação um solvente misturado produzido de umamistura do(s) solvente(s) de hidrocarboneto clorinado com o(s)solvente(s) de alcanol, conforme misturados juntos, a uma razãode mistura (por volume) um uma faixa de 1:3 a 1:0,25. Talsolvente misturado produzido da mistura do hidrocarbonetoclorinado com o alcanol tendo a razão de mistura preferivelmenteem uma faixa de 1:1 a 1:0,28, mais preferivelmente 1:0,5 a 1:0,4,é usado desejavelmente. Quando a razão de mistura dohidrocarboneto clorinado para o calcanol presente no solventemisturado conforme empregado, está fora da faixa de 1:3 a 1:0,25,a quantidade do isômero-E conforme produzido aumenta,enquanto a quantidade do isômero-Z conforme produzidodiminui. A temperatura de reação também influencia grandementena quantidade do isômero-Z conforme produzido. No processodesta invenção, a reação é efetuada à uma temperatura de reaçãona faixa de +5°C a -50°C, particularmente de 0°C a -50°C,
Particularmente, quando a reação é efetuada à uma temperatura náfaixa de -IO0C a -30°C, a quantidade do isômero-E conformeproduzido marcadamente diminui, de modo que a quantidade doisômero-Z conforme produzido pode ser muito grandementeaperfeiçoada conforme comparado com aquela do isômero-E.
Bons resultados são dados se o processo de acordocom o primeiro aspecto desta invenção é praticado de tal maneiraque a razão de mistura (por volume) do solvente dehidrocarboneto clorinado e o alcanol inferior no solventemisturado, conforme usado, é ajustada na faixa de 1:1 a 1:0,28,mais preferivelmente na faixa de 1:05, a 1:0,4 e também que areação de um composto de fórmula (I) (ou I') com um compostode fórmula (III) é efetuada à uma temperatura na faixa de -IO0C a-30°C, preferivelmente -18°C a -23°C. Ainda, é obtido talresultado que a quantidade do isômero-Z produzido éaperfeiçoada conforme comparada com aquela do isômero-E,quando o processo de acordo com o primeiro aspecto destainvenção é efetuado para conduzir a reação em um solventemisturado consistindo de clorofómio ou diclorometano e n-popanol, conforme misturado à uma razão de mistura (porvolume) na faixa de 1:0,25 a 1:0,4, à uma temperatura na faixa de-18°C a-23°C.
O processo de acordo com o primeiro aspecto destainvenção, pode convenientemente ser praticado dissolvendo-se ocomposto de fórmula (I) ou (P) no solvente misturado conformeusado; arrefecendo-se a solução resultante para uma temperaturade reação requerida; adicionando-se à solução arrefecida de umcarbaldeído de fórmula (III) em uma quantidadeestequiometricamente requerida ou em excesso ou em excessogrande; agitando-se rapidamente a mistura de reação resultanteenquanto mantêm a mistura de reação na temperatura de reaçãobaixa requerida para efetuar a reação por 12 a 20 horas.
Após o completamente da reação, a solução de reaçãoresultante é lavada com solução de pirosulfito de potássio aquosaadicionada, na necessidade, para eliminar o composto de aldeídoresidual. Adicionalmente, se o composto de carbaldeído defórmula (III) foi incidentemente reagido com o grupo amino docomposo de fórmula (I) para formar uma base de Schiff, épreferido adicionar-se uma solução de etanol de reagente deGirard à solução de reação, de modo a decompor a base de Schiff.A solução de reação que foi pré-tratada conformeacima, é, em seguida, lavada com solução de cloreto de sódioaquosa, e, em seguida, concentrada pela evaporação do solventesob uma pressão reduzida ou pressão atmosférica. A soluçãoconcentrada resultante, ou resíduo sólido, é adicionada metanol,etil acetato ou butil acetato, e a mistura resultante é permitidaassenta pó um certo tempo para depositar o isômero-Z desejadopor cristalização. Nesta hora, a presença de uma pequenaquantidade ou de uma quantidade muito pequena do isômero-Esub-produzida não apresenta má influência na cristalização doisômero-Z. Desse modo, os cristais do isômero-Z assim obtidossão de uma alta pureza. Portanto, nenhuma etapa(s) adicional(is)tais como recristalização e cromatografia é (são) requerida(s) pararemover o isômero-E.
Ainda, nós efetuamos, como exemplo do processo deacordo com o primeiro aspecto desta invenção, tal experimento noqual 7-fenilacetamido-3-[(trifenil-fosforanil-ideno)metil]-3-cephem-4-ácido carboxílico 4-metoxibenzil éster como umexemplo do composto de fórmula (I), foi dissolvido em umsolvente misturado consistindo de uma mistura de cloreto demetileno e n-propanol na razão de mistura (por volume) de 1:0,4,seguido pela adição à solução resultando de 4-metiltiazol-5-il-carbaldeído, e reagindo a mistura de reação resultante à umatemperatura de reação de -20°C (2°C por 14 horas sob agitaçãorápida (ver Exemplo 3 abaixo). Após o completamente da reação,a solução de reação resultante foi submetida a uma cromatografialíquida de alta performance (HPLC), para determinar a razãoquantitativa do isômero-Z para isômero-E de 7-fenilacetamido-3-[2-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico 4-metoxibenzil éster, conforme produzido na solução de reação. Ascondições para a determinação da HPLC são dadas como segue:
Coluna: YMC A-312; Diâmetro 6,0 mm χ Altura 150 mm
Fase móvel: solução tampão de fosfato 0,05M-acetonitrila (1:1)
Comprimento de onda de luz de detecção: 274 nm
Foi encontrado que o valor da razão (Z:E) da área sobo pico de absorção do isômero-Z para a área (E) sob o pico deabsorção do isômero-E, medida no cromatograma assim obtido,foi 45,4:1. Uma amostra autentica de cada um dos isômero-Z eisômero-E foi preparada por outra rota, e os dados de HPLCdestas amostras foram preparados. Levando-se os dados de HPLCassim preparados em consideração, o valor da razão (Z:E) de45,1:1 para a razão da área (Z) para a área (E) definida acima foiacessada, revelando que a razão de peso do isômero-Z paraisômero-E presente na solução de reação antes mencionada obtidano experimento acima foi 94,6:5,4.
Por meio de comparação, o experimentoimediatamente acima foi repetido, exceto que a temperatura dereação foi ajustada na faixa de 25°C ± 2°C no lugar datemperatura de reação na faixa -20°C ± 2°C. A solução de reaçãoresultante obtida aqui foi determinada pela HPLC na mesmamaneira conforme acima. Após cálculo dos dados numéricos darazão de área (Z:E) da área (Z) sob o pico de absorção deisômero-Z para a área (E) sob o pico de absorção de isômero-Emedidos na cromatografia assim obtida no experimentocomparativo, foi encontrado que a quantidade do isômero-Epresente na solução de reação conforme obtida no experimentocomparativo, foi consideravelmente maior em comparação com aquantidade do isômero-Z presente nesta.
Embora os experimentos dados acima sejammeramente uma ilustração, os resultado dos testes acima destesexperimentos podem suportar que o isômero-Z pode sermarcadamente produzido preferencialmente ao isômero-E, deacordo com o processo deste primeiro aspecto da invenção.
Incidentalmente, quando o composto 3-vinil-3-cephemde fórmula geral (IV), conforme produzido pelo processo deacordo com o primeiro aspecto desta invenção, apresenta o grupode proteção de amino residual ou/e o grupo de proteção decarboxil residual, tal grupo de proteção pode ser removido por ummeio convencional. Em seguida, quando o produto desprotegidodesejado tiver sido recuperado em um modo usual fora da soluçãode reação proveniente da reação de desproteção acimamencionada, será possível que o isômero-Z na forma do produtodesprotegido possa ser obtido em uma alta pureza.
Nós, os inventores desta invenção, temos prosseguidonossas investigações. Como um resultado, nós verificamos quequando o processo de acordo com o primeiro aspecto destainvenção é efetuado escolhendo-se cloreto de metileno ouclorofórmio como o solvente de hidrocarboneto clorinado a serusado no solvente misturado, e escolhendo-se n-propanol como oalcanol inferior, e também quando a reação entre o composto defórmula (I) e o composto de fórmula (III) é efetuada em talsolvente misturado particular da mistura dos dois solventes acimamisturados na razão de mistura (por volume) na faixa de 1:1 a1:0,28, e é efetuada particularmente à uma temperatura na faixade -10°C a -30°C, a quantidade do isômero-Z do produto defórmula (IV), conforme produzido na solução de reaçãoresultante, é consideravelmente aumentada mais do que doisômero-E. Adicionalmente, verificou-se que quando a solução dereação assim obtida é submetida aos pós-tratamentos acimamencionados para recuperar o isômero-Z a partir desta, cristais doisômero-Z conforme colhido pode ser obtidos com uma altapureza, e em alto rendimento.
De acordo com um segundo aspecto desta invenção,portanto, é provido um processo para a produção de um isômero-Z altamente puro de um 7-amino- N- não-substituído ousubstituído -3-[2-(tiazol-5-il 4-substituído ou não substituído)vinil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um éster destes, tendo afórmula (IV) acima, cujo processo compreende reagir um 7-amino- N- não-substituído ou substituído-3-[(fosforanilideno tri-substituído) metil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um ésterdeste, tendo a seguinte fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 28</formula>
no qual o Rl denota um átomo de hidrogênio ou umgrupo de proteção de amino mono-valente, ou R1 denota umgrupo 2-(2-N-aminotiazol-4-il)-2-alcoxiiminoacetil protegido ounão-protegido tendo a seguinte fórmula (II)
<formula>formula see original document page 28</formula>
no qual R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo deproteção de amino mono-valente, e R6 é um átomo de hidrogênio,ou R5 e R6, conforme considerados juntos, significam um grupode proteção de amino di-valente, e R é um grupo alquil de 1-4átomos de carbono, e no qual R denota um átomo de hidrogênio,ou R1 e R2, conforme considerados juntos, significam um grupode proteção de amino di-valente, e R denota um átomo dehidrogênio, um grupo pivalolilxometil ou um grupo de formaçãode éster como um grupo de proteção de um carboxil, e R4 denotaum grupo alquil de 1-6 átomos de cerbono, ou um grupo aril, ouum composto representado pela seguinte fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 28</formula>onde R1, R2, R3 e R4 apresentam cada os mesmossignificados, conforme definidos acima, com um tiazol-5-carbaldeído 4-substituído ou não substituído representado pelaseguinte fórmula (III)
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R denota um átomo de hidrogênio, um grupoalquil de 1 a 4 átomos de carbono, grupo trifluormetil ou grupocloro, em um solvente misturado consistindo de mistura decloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano dom n-propanolconforme misturado à razão de mistura (por volume) em um faixade 1:1 a 1:0,28 à temperatura na faixa de -IO0C a - 30°C, paraobter, desse modo, a solução de reação contendo Z-isomêro do 7-amino- N- substituído ou não substituído -3-[2-(tiazol-5-il 4-substituído ou não substituído)vinil]-3cephem-4-ácido carboxílicoou um éster deste da fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1, R2 , R3 e R8 apeentam os mesmos significadosconforme definidos acima, em seguida lavando-se referidasolução de reação com uma solução de pirosulfito de potássioaquosa, concentrando-se, em seguida, a solução de reacao,adicionando-se à solução concentrada resultante metanol ou butilacetato, ou uma mistura destes de modo a cristalizar o isômero-Zdo composto de fórmula (IV) fora de solução.
No processo de acordo com o seguindo aspecto destainvenção, a reação entre os compostos de partida de fórmula (I)ou (I') e o composto carbaldeído de fórmula (III), pode serefetuada totalmente da mesma maneira conforme aquela para areação correspondente no processo de acordo com o primeiroaspecto de invenção. Adicionalmente, no processo de acordo comsegundo aspecto desta invenção, os cristais do isômero-Z podemser obtidos pela etapa de cristalização do isômero-Z do metanolou butil acetato adicionados à solução concentrada, e os cristaisdo isômero-Z assim obtidos estão contendo somente umaquantidade muito pequena do isômeo-Z. Desse modo, o isômero-Z assim obtido está na forma de cristais altamente puros doisômero-Z, e, em muitos casos, não requerem purificaçãoadicional.
Conforme é claro do acima, esta invenção éparticularmente útil para a preparação de antibióticos 3-(2-substituído-vinil)-cefalosporin, e também para a preparação deintermediários a serem usados para a síntese de referidosantibióticos cefalosporin.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Os Exemplos seguintes ilustram mais concretamenteesta invenção, mas não limitam esta invenção a estes.
Nos exemplos dados abaixo, ou a solução de reaçãocontendo o isômero-Z e isômero-E do composto de fórmula (IV)conforme formada, ou as outras soluções foram submetidas aHPLC de modo a acessar a razão entre estes isômeros-Z e -E. Ascondições usadas para a determinação de HPLC são as mesmasconforme aquelas usadas para a determinação de HPLC descritaaqui antes, que são como segue:
Coluna: YMC A-312; Diâmetro 6,0 mm χ Altura 150 mm
Fase móvel: solução tampão de fosfato 0,05M-acetonitrila (1:1 por volume)
Comprimento de onda de luz de detecção: 274 nm
Exemplo 1
(a) Em um meio de reação, heterogêneo consistindo declorofórmio (30 ml) e água (30 ml), foram dissolvidos 4-metoxi-benzil 7-(4-acetilaminobenzilidenoimino)-3-clorometil-3-cephem-4-carboxilato (5g), trifenilfosfma (2,7 g) e iodeto de sódio (1,5 g).
A mistura de reação resultante foi submetida a umareação sob agitação rápida à uma temperatura de 32 ± 1°C por 2,5horas. A camada de clorofórmio contendo 4-metoxibenzil-7-(4-acetilaminobenzilidenoimino) - 3 - trifenilfosfonium- metil - 3 -cephem-4-carboxilato iodeto desse modo formada foi, emseguida, separada da solução de reação resultante.
A camada de clorofórmio assim separada foi arrefecidapara 3 ± 1°C, e, em seguida, uma solução de NaOH aquosa fria(contendo 0,51 g de NaOH dissolvido em 30 ml de água) foiadicionada a esta. A mistura resultante foi submetida a umareação a cerca de 30C por 30 minutos.(b) A camada de clorofórmio contendo 4-metoxi-benzil 7-(4-acetilaminobenzilidenoimino)-3-[(trifenil-fosforanilideno)metil]-3-cephem-4-carboxilato desse modoformada foi separada da solução de reação resultante, e, emseguida, secada sobre sulfato de magnésio.
O volume líquido do clorofórmio na camada declorofórmio assim secado foi ajustado para 54 ml pela adição deuma quantidade apropriada de clorofórmio à camada declorofórmio secada. A solução de clorofórmio resultante dereferido composto 3-(trifenil-fosforilideno)metil-cephem assimformada foi arrefecida para -25°C ± 2?C, a qual 21,5 ml de n-propanol foi em seguida adicionado. A razão de mistura (porvolume) de clorofórmio para n-propanol presente na soluçãoresultante foi 1:0,4.
A referida solução fói adicionado 4-metiltiazol-5-carbaldeído (9,3 g), e a mistura de reação resultante foi submetidaa uma reação sob agitação rápida por 14 horas, enquanto aarrefece para -20°C ± 2°C.
A solução de reação resultante foi lavada com umasolução de pirosulfito de potássio aquosa, e uma solução decloreto de sódio aquosa sob arrefecimento com gelo, e foi emseguida concentrada. A solução concentrada resultante foiadicionada com metanol para efetuar cristalização do produtoobjetivado, de modo que foram colhidos cristais (2,5lg;rendimento de 43,8%) de 4-metoxibenzil 7-(4-acetil-aminobenzilidenoimino)-3-[2-4-metil-tiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-carboxilato. Os cristais foram dissolvidos em cloreto demetileno-acetonitrila, e a solução resultante foi analisada porHPLC sob as mesmas condições conforme mencionado acima.Foi, desse modo, observado, que a razão da área sob o pico deabsorção de isômero-Z para a área sob o pico de absorção deisômero-E foi 32,3:1. Conforme avaliado deste valor numérico darazão de área (Z:E), é mostrado que a quantidade do isômero-E émuito pequena em comparação com aquela do isômero-Z.
Os dados 1H-NMR do composto acima conformecolhidos neste Exemplo são dados abaixo.
1H-NMR(CDCl3)2,18 (3H, d, J=7,0 Hz)2,41 (3H, s)2,24 (1H, d, J = 18,3 Hz)3,49 (1H, d, J = 18,3 Hz)3.78 (3H, s)5,10 (1H, d, J= 12,1 Hz)5,15 (1H, d, J = 12,1 Hz)5,23 (1H, d, J = 5,1 Hz)5,41 (1H, d, J = 5,1 Hz)6,30 (1H, d, J = 11,7 Hz)6,54 (iH, d, J= 11,7 Hz)6.79 -7,82 (8H, m)8,58 (1H, s)8,78 (1H, s)
Exemplo 2(a) Como o composto de partida foi usado 4-metoxibenzil 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-clorometil-3-cephem-4-carboxilato(2,6 g). Este composto foi reagido com trifenilfosfíno e iodeto desódio na mesma maneira conforme no Exemplo l(a). O produtode reação resultante foi tratado com uma solução de NaOHaquosa fria da mesma maneira como no Exemplo l(a).
(b) Foi obtida desse modo uma camada de clorofórmiocontendo 4-metoxibenzil 7-[(Z)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[(trifenilfosforanilideno)metil]-3-cephem-4-carboxilato. Em seguida, este composto 3-(trifenil-fosforanilideno)metil-3-cephem foi reagido com 4-metiltiazil-5-carbalde'do em um solvente misturado produzido de uma misturade clorofórmio com n-propanol (1:0,4) à uma temperatura nafaixa de -20°C ± 2°C por 14 horas da mesma maneira conformeno Exemplo l(b).
Desse modo, foram colhidos cristais (2,30 g;rendimento: 80,8%) de 4-metoxibenzil 7-[(Z)-2-(tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]3-cephem-4-carboxilato. O produto resultante foi submetido aHPLC sob as mesmas condições conforme acima mencionado. Oresultado da análise de PIPLC mostrou que a razão da área sob opico de absorção de isômero-Z para área sob o pico de absorçãode isômero-E no cromatograma obtida para o produto acima foi21,3:1.1H-NMR^(CDCl3)
2,42 (3Η, s)
2,24 (IH9 d, J = 18,7 Hz)
3,48 (1H, d, J =18,7 Hz)
3.80 (3H, s)
4,07 (3H, s)
5,09 (1H, d, J = 12,0 Hz)
5,13 (IH9 d, J= 12,0 Hz)
5,98 (1H, m)
6,29 (1H, d, J= 11,7 Hz)
6,59 (1H, d, J = 11,7 Hz)
6.81 -7,71 (19H, m)
8,58 (IH,.s)
Exemplo 3
(a) Como o material de partida foi usado 4-metoxibenzil 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cephem-4-carboxilato (10,5 g). A reação deste composto cephem com osreagentes e os pós-tratamentos dos produtos de reação, foramefetuados da mesma maneira conforme no Exemplo l(a) e (b).Foram colhidos, desse modo, cristais (10,2 g; rendimento: 90,9%)de 4-metoxibenzil 7-fenilacetamido-3-[2-(4-metil-tiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-carboxilato.
Este produto assim colhido foi analisado submetendo-o a HPLC sob as mesmas condições de medição conformenaquelas acima mencionadas. Como um resultado, verificou-seque a razão da área sob o pico de absorção de isômero-Z para aárea sob o pico de absorção de isômero-E no cromatogramaobtida para o referido produto acima foi 45,4:1. A partir destevalor numérico, a razão de peso do isômero-Z para o isômero-Epresente no referido produto, foi calculada para ser 17,4:1, da quala razão corresponde a 94,6:5,4 por conversão numérica. Pode servisto qual a proporção do isômero-E no produto colhido éextremamente pequena conforme comparada com aquela doisômero-Z.
1H-NMR(CDCI3)2,40 (3H, s)3,21 (1H, d, J = 18 Hz)3,46 (1H,d, J = 18 Hz)3,67 (2H, d, J = 3,5 Hz)3,81 (3H, s)5.06 (1H, d, J = 5 Hz)5.07 (1H, d, J= 5 Hz)5,15 (1H, d, J= 12 Hz)5,88 (1H, dd, J = 5 Hz e 9 Hz)6,30 (1H, d, J= 12 Hz)6,56 (1H, d, J = 12 Hz)6,8-7,4 (9H, m)8,60 (1H, s)
Exemplo 4
(a) Como o material de partida foi usado t-butil 7-fenilacetamido-3-bromometil-3-cephem-4-carboxilato (2,8 g). Areação deste composto cephem com os reagentes e os pós-tratamentos dos produtos de reação, foram efetuados da mesmamaneira conforme no Exemplo l(a) e (b). Foram colhidos, dessemodo, cristais (0,54 g; rendimento: 54,3%) de t-butil 7-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-carboxilato.
Este produto assim colhido foi analisado submetendo-o a HPLC sob as mesmas condições de medição conformenaquelas acima mencionadas. Como um resultado, verificou-seque a razão da área sob o pico de absorção de isômero-Z para aárea sob o pico de absorção de isômero-E no cromatogramaobtida para o referido produto acima foi 29,4:1. A partir destevalo numérico, a razão de peso do isômero-Z para o isômero-Epresente no referido produto, foi calculada para ser 11,5:1, da quala razão corresponde a 92:8 por conversão numérica. Pode servisto que a proporção do isômero-E no produto colhido éextremamente pequena conforme comparada com aquela doisômero-Z.
1H-NMR^(CDCl3)1,35 (9H,s)2,44 (3H, s)
3,18 (1H, d, J= 18,3 Hz)3,44 (1H, d, J= 18,3 Hz)3,65 (2H, d, J = 2,6 Hz)5,05 (1H, d, J = 4,8 Hz)5,87 (1H, m)6,29 (1H, d, J= 11,7 Hz)6,61 (1H, d, J = 11,7 Hz)7,26-7,71 (5H, m)8,61 (1Η, s)
Exemplo 5
(a) 4-metoxibenzil 7-amino-3-clorometil-3-cephem-4-carboxilato (1,1 g), trifenilfosfina (0,55 g) e iodeto de sódio(0,32), foram dissolvidos em um meio de reação heterogêneoconsistindo de clorofórmio (6,5 mL) e água (6,5 ml). A mistura dereação resultante foi submetida a uma reação à uma temperaturade 32 ± 1°C por 2 horas. A camada de clorofórmio contendo oproduto de reação resultante desejado, foi separada da solução dereação conforme formada. Após arrefecimento da camada declorofórmio assim separada para 3 ± 1°C, uma solução de NaOHaquosa fria (contendo 0,17 g de NaOH dissolvido em 8,6 ml deágua) foi adicionada à camada de clorofórmio arrefecida, com aqual uma reação adicional foi conduzida à uma temperatura de 3± 1°C por 1 hora e 15 minutos.
(b) Uma camada de clorofórmio contendo 4-metoxi-benzil 7-amino-3-[(trifenilfosforanilideno)metil]-3-cephem-4-carboxilato desse modo produzida foi separada da solução dereação resultante. A camada de clorofórmio assim separada foisecada sobre sulfato de magnésio, e, em seguida, uma quantidadede clorofórmio foi adicionada a esta para ajustar o volume liquidode clorofórmio presente na referida camada de clorofórmio para12 ml. A solução resultante foi arrefecida para 250C ± 2°C, a qualem seguida adicionado 4,6 ml de n-propanol, seguido por outraadição de 1,9 g de 4-metiltiazol-5-carbaldeído. A razão de misturade clorofórmio para n-propanol na mistura de reação resultante foi1:0,38 (por volume). A mistura resultante foi arrefecida para -20°C ± 2°C, e submetida à reação à -20°C ± 2°C sob agitaçãorápida.
Após a completação da reação, a solução de reaçãoconforme obtida foi lavada com uma solução de pirosulfito depotássio aquosa sob arrefecimento com gelo, e foi, em seguida,reagida com reagente de Girard T a 22°C por 1 hora após adiçãode uma solução de etanol (6,7 ml) de reagente de Girard T (0,67g). A solução de reação resultante foi lavada com solução decloreto de sódio aquosa, e, em seguida, concentrada. Acristalização do produto de reação foi efetuada pela adição debutil acetato à solução concentrada resultante. Desse modo, foramcolhidos cristais (0,50 g; rendimento de 56,0%) de 4-metoxibenzil-7-amino-3-[2-4-metil-tiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-carboxilato.
Este produto assim colhido foi analisado submetendo-o a HPLC sob as mesmas condições de medição conformeaquelas mencionadas acima. Como um resultado, foi verificadoque a razão da área sob o pico de absorção de isômero-e nocromatograma para o produto colhido, foi 31,9:1. a partir destevalor numérico, a razão de peso do isômero-Z para isômero-Epresente no referido produto foi calculada para ser 13,3:1, de cujarazão corresponde a 93,7 por conversão numérica. Pode ser vistoa partir disto que a proporção do isômero-E no produto colhido éextremamente pequena conforme comparada com aquela doisômero-Z.'H-NMRiôpMSO-dô )
2,43 (3H, s)
2,54 (2H, s)
3.79 (3H, s)
5,15 (2H, d, J = 4,3 Hz)
5,22 (lH,.d, J = 5,1 Hz)
5,32 (1H, d, J = 5,1 Hz)
6.58 (1H, d, J =12,1 Hz)
6.80 (1H, d, J = 12,1 Hz)
9.59 (1H, s)
Exemplo 6-25
(a) 4-metoxibenzil 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cephem-4-carboxilato (6 g), trifenilfosfina (3,4 g) e iodeto desódio (1,94) foram dissolvidos em um meio de reaçãoheterogêneo consistindo de um solvente de hidrocarbonetoclorinado (36 ml) conforme listado na Tabela 1 abaixo e água (36ml). A mistura de reação resultante foi submetida à reação à umatemperatura de 32°C ± 1°C por 5 horas. Após confirmação dodesaparecimento do material de partida, a camada orgânica foiseparada da solução de reação resultante e, em seguida, arrefecidapara 3 ± 1°C. Em seguida, uma solução de NaOH aquosa fria(contendo 0,64 g de NaOH dissolvido em 36 ml de água) foiadicionada à camada orgânica arrefecida, com a qual a outrareação foi, em seguida, conduzida à temperatura de 3 ± 1 por 30minutos.(b) Após confirmação do desaparecimento do materialde partida, a camada orgânica contendo 4-metoxibenzil-7-fenil-acetamido-3 - [(trifenilfosforanilideno(metil] -3 -cephem-4-carboxilato assim produzida, foi separada da solução de reaçãoresultante e, em seguida, secada sobre sulfato de manganês. Acamada orgânica assim secada foi arrefecida para a temperaturade reação respectiva mostrada na Tabela 1.
Após arrefecimento, referida camada orgânica foiadicionada com um solvente de alcanol conforme listado naTabela 1, de modo que o alcanol conforme adicionado e osolvente de hidrocarboneto clorinado, foram produzidos paraestarem presentes na mistura resultante nas proporções (porvolume) das mesmas conforme mostrado na Tabela 1.
Adicionalmente, 4-metil-tiazol-5-carbaldeído (11,8 g) foiadicionado à fase orgânica. A mistura resultante foi, em seguida,submetida à reação à uma temperatura de reação conformemostrado na Tabela 1 por 14 horas. Após a completação dareação, a solução de reação assim obtida foi submetida a análisede HPLC de modo a determina a proporção do isômero-Z eisômero-E de 4-metoxibenzil 7-fenilacetamido-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cephem-4-carboxilato conformeproduzido na referida solução de reação;-As condições usadaspara a determinação pela análise de HPLC foram as mesmasconforme aquelas acima mencionadas.
As condições de reação usadas e os resultadosexperimentais obtidos nos Exemplos 6-25 são resumidamentemostrados na Tabela l(a) abaixo. Na Tabela, btOH mostrabutanol, PrOH mostra propanol e MeOH mostra metanol.
Exemplos Comparativos 1-2
Por meio de comparação, a reação do compostotrifenilfosforanilideno-metil cephem com 4-metiltiazol-5-carbaldeído, conforme ilustrada nos Exemplos 6-25, foi efetuadaà temperatura ambiente (250C ± 2°C) por 14 horas da mesmamaneira como nos Exemplos 6-25. após a completação da reação,a razão do isômero-Z para isômero-E presente na solução dereação conforme obtida aqui, foi medida por análise de HPLC deum modo similar.
Os resultados dos Exemplos Comparativos 1-2 sãotambém mostrados na Tabela l(b) abaixo. Estes resultados daTabela 1(b) mostram claramente que as proporções do isômero-Ze do isômero-E presentes no composto produto conforme obtido,são grandemente diferenciadas, dependendo do solventemisturado usado e da temperatura de reação usada.Em particular, se a reação é efetuada à uma temperatura de -20°C± 2°C, a razão de área do isômero-Z para isômero-Esob o pico de absorção de cronatograma deHPLC do produto de reação, pode alcançartais valores que a área do isômero-Z foi 20vezes ou mais e, as vezes, 30 vezes ou mais,maior do que a área do isômero-E. Conseqüentemente,os processos desta invenção evidentementepodem alcançar a produção seletiva do isômero-Z.Tabela 1 (a)
<formula>formula see original document page 43</formula><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><formula>formula see original document page 46</formula>
Tabela 1 (b)
<formula>formula see original document page 46</formula>Aplicabilidade Industrial
Conforme é claro do precedente, é visto que, de acordocom os processos desta invenção, quando um composto 3-(vinil2-substituído)-cephem é para ser produzido pela utilização dareação de Wittig, o isômero-Z de referido composto cephem podeser produzido em uma proporção consideravelmente maior do queaquela do isômero-E, isto é, preferencialmente e em um altorendimento. Os processos desta invenção podem ser praticados demodo fácil e eficiente. O composto produto objetivado obtidopelos processos desta invenção apresentam somente um teorextremamente pequeno do isômero-E, conforme comparado como teor do isômero-Z desejado. Os processos de acordo com estainvenção, são úteis para a produção de um antibiótico 3-(Z)-(vinil2-substituído)-cefalosporin excelente como agente antibacterial,ou para a produção de intermediários para uso na síntese dereferido antibiótico.
Claims (2)
1.
- Processo para a produção seletiva doisômero-Z de um 7-amino-N-não-substituído ou substituído-3-[2-(tiazol-5-il 4-substituído ou não-substituído)vinil]-3-cefem-4-ácido carboxílico ou um éster deste, representado pela seguintefórmula geral:<formula>formula see original document page 48</formula>no qual R1 denota um átomo de hidrogênio ouum grupo de proteção de amino mono-valente, ou R1 denota umgrupo 2-(2-N-aminotiazol-4-il)-2-alcoxiiminoacetil protegido ounão-protegido tendo a seguinte fórmula (II)<formula>formula see original document page 48</formula>no qual R5 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo de proteção de amino mono-valente, e R6 é um átomo dehidrogênio, ou R5 e R6, conforme considerados juntos, significamum grupo de proteção de amino di-valente, e R é um grupo alquilde 1-4 átomos de carbono, e no qual R2 denota um átomo dehidrogênio, ou R1 e R2, conforme considerados juntos, significamum grupo de proteção de amino di-valente, e R3 denota um átomode hidrogênio, um grupo pivaloliloximetil ou um grupo deformação de éster como um grupo de proteção de carboxil, e Rdenota um átomo de nitrogênio, um grupo alquil de 1-4 átomos decarbono, um grupo trifluormetil ou um grupo cloro, caracterizadopelo fato de que o processo compreende reagir um 7- amino -N-não-substituído ou substituído- -3-[(fosforanilideno tri-substituído) metil]-3-cephem-4-ácido carboxílico, ou um ésterdeste, representado pela seguinte fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 49</formula> onde R1, R2 e R3 apresentam cada os mesmossignificados conforme definidos acima, e R4 denota um grupoalquil de 1-6 átomos de carbono ou um grupo aril, ou umcomposto representado pela seguinte fórmula geral (F) <formula>formula see original document page 49</formula> onde R1, R2, R3 e R4 apresentam cada osmesmos significados conforme definidos acima, com um tiazol-5-carbaldeído 4-substituído ou não-substituído representado pelaseguinte fórmula (III): <formula>formula see original document page 49</formula>onde R^ apresenta o mesmo significadoconforme definido acima, em um solvente misturado consistindode monocloro- ou dicloro- ou tricloro-(Ci-C2)-alcano, e um, doisou mais de (Ci-C6) - acanol misturados em uma razão de mistura(por volume) em uma faixa de 1:0,25 a 1:0,67, a uma temperaturade reação na faixa de -20°C ± 2°C.
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