CZ282602B6 - Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika - Google Patents
Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282602B6 CZ282602B6 CS922779A CS277992A CZ282602B6 CZ 282602 B6 CZ282602 B6 CZ 282602B6 CS 922779 A CS922779 A CS 922779A CS 277992 A CS277992 A CS 277992A CZ 282602 B6 CZ282602 B6 CZ 282602B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isomer
- syn
- acid
- cefepime
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- -1 1-methyl-1-pyrrolidinio Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 31
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 25
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 11
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONWQWKDNBJGFKF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC(=O)Cl ONWQWKDNBJGFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JCRAHWHSZYCYEI-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 JCRAHWHSZYCYEI-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=CC(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCS(O)(=O)=O GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Acylační postup ve vodném prostředí pro přípravu antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstatě prostého anti-isomeru a .sup.2 .n.isomeru, spočívající v N-acylaci 7-amino-3-(/1-methyl- -1-pyrrolidinio/methyl)cef-3-em-4-karboxylátu syn-isomerem 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxy- iminoacetylchloridhydrochloridu.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, obsahujícího méně než 5 %, s výhodou méně než 1 % hmotností anti-isomeru a Δ2 isomeru. Cefepim má systematický název 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[( 1 -methyl-1 pyrrolidino)-methyl]cef-3-em-4-karboxylát. Produkt, získaný podle vynálezu, je vhodný pro přípravu širokospektrálních antibiotik.
Dosavadní stav techniky
Jsou známa četná cefalosporinová antibiotika, obsahující postranní řetězec kyseliny 2-/2aminothiazol-4-yl/-/Z/-2-methoxyiminooctové, který se váže na 7-aminoskupinu cefalosporinové kyseliny známými acylačními postupy. Ve většině případů je nutno chránit aminoskupinu a aktivovat karboxylovou kyselinu v postranním řetězci jako součást tohoto acylačního postupu. Je proto známo velké množství aminochránicích skupin pro 2-aminoskupinu thiazolového kruhu a velké množství aktivačních skupin karboxylové kyseliny. S ohledem na náklady a toxické účinky, spojené s některými aktivačními skupinami, je hledání novějších chránících a aktivačních skupin stále předmětem četných publikací. Při přípravě použitelných širokospektrálních antibiotik tedy stále existuje potřeba nalézt jednoduchý, stabilní, krystalický, ekonomický a netoxický postranní řetězec, obsahující požadovaný geometrický /Z/-isomer, který může být snadno navázán na 7-aminoskupinu cefalosporinového jádra. Dále jsou uvedeni představitelé některých známých thiazolových postranních řetězců.
V US 4 203 899 Ochiaie ad., vydaném 20. 5. 1980, jsou popsány sloučeniny vzorce
kde R1 představuje aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl, R5 představuje hydroxyl nebo chráněný hydroxyl a W představuje hydroxyl, CMalkoxy, halogen nebo OM, kde M je alkalický kov,
Patentová přihláška GB 2 144 424, zveřejněná 6. 3. 1985, popisuje přípravu řady pyridinových cefalosporinových derivátů různými metodami, včetně použití sloučeniny vzorce
nebo její soli, kde R1 znamená vodík nebo halogen, R2 znamená vodík nebo Ci^alkyl aR4 představuje vodík nebo aminochránicí skupinu, nebo aktivovaného derivátu této sloučeniny.
- 1 CZ 282602 B6
Evropská patentová přihláška EP 160 546, zveřejněná 6. 11. 1985, popisuje rovněž přípravu řady cefalosporinových sloučenin různými metodami, včetně použití sloučenin na bázi substituované oxyiminothiazolyloctové kyseliny vzorce
nebo jejího reaktivního derivátu, kde R8 představuje vodík nebo chránící skupinu pro aminoskupinu. Jako příklady takových reaktivních derivátů jsou uvedeny smíšené anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselin, aktivní estery, aktivní amidy a azidy kyselin.
V patentu US 4 385 181 Fargeho a d., vydaném 24. 5. 1983, se popisují thiolestery vzorce
kde R1 představuje vodík nebo chránící zbytek, R° představuje vodík, alkyl, vinyl, kyanmethyl nebo chránící zbytek a R představuje alkyl, L-2-amino-2-karboxyethyl, fenyl nebo velký počet heterocyklických zbytků, vyjmenovaných ve sloupcích 4 až 8, jejich syn- a anti-isomery ajejich směsi.
Kromě uvedených dokumentů existuje velký počet publikací, týkajících se různých chránících skupin pro 2-amino-substituent a ještě většího počtu aktivačních a snadno odštěpitelných skupin pro funkční skupiny karboxylové kyseliny, které je možno použít při acylaci 7aminocefalosporinové sloučeniny.
Nejbližším známým dokumentem je však patent CS 238 950, zveřejněný 16. 3. 1987 /Chemical Abstracts, Vol. 110, p. 544 /1989//, který popisuje sloučeninu podle tohoto vynálezu vzorce
mající údajně syn-konfiguraci. Jediným důkazem, uvedeným v patentu pro tento produkt, je obsah chloru 99 až 100,5 % teoretické hodnoty.
V souvislosti s prací na vývoji nových syntetických metod přípravy antibiotik pociťovali původci tohoto vynálezu, stejně jako ostatní odborníci, potřebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, krystalických, stabilních a netoxických výchozích látek pro výrobu antibiotik.
Počáteční pokusy připravit a použít chlorid kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminooctové bez použití chránících skupin byly neúspěšné. Původci však nyní zjistili, že
-2CZ 282602 B6 methoxyiminooctové bez použití chránících skupin byly neúspěšné. Původci však nyní zjistili, že sloučeninu podle vynálezu je možno připravovat za konkrétně definovaných reakčních podmínek. Tento objev byl původci dále potvrzen, když se jim nepodařilo reprodukovat údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-isomer hydrochloridů acylchloridu, který je nutný k výrobě požadovaného antibiotika, se nepodařilo reprodukovat. Další experimenty navíc potvrdily, že podle publikovaných údajů nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-isomeru acylchloridu, v podstatě neobsahující anti-isomer a mající zde uvedené nukleárně magnetické protonové rezonanční spektrum /*H HMR/.
Sirokospektrální antibiotikum cefepim je popsáno Aburakim a d. v US 4 406 899, vydaném 27. 9. 1983, ajeho příprava je znázorněna dvěma reakčními schématy, v nichž reakční složky a produkty vyžadují použití blokačních a deblokačních skupin. V reakčním schématu, doloženém experimentálně, vyžaduje produkt chromatografické čištění k rozdělení směsi isomerů Δ2 a Δ3 a takto získaný cefepim je ve formě zwitteriontu. Zwitteriontová forma cefepimu je však nestabilní za teploty místnosti a vyšší.
Murray A. Kaplan ad. v US 4 910 301 popisují teplotně stabilní krystalické soli cefepimu ve formě suchého prášku s výbornou stabilitou při teplotě místnosti a vyšší ve srovnání s zwitteriontovou formou cefepimu, popsanou Aburakim a d. v US 4 406 899.
V US 4 868 294, vydaném 19. 9. 1989, Brundige a d. popisují přípravu 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátů, v podstatě neobsahujících Δ2 isomer, ajejich použití při acylaci ve vodném prostředí, vedoucí k přípravě antibiotika cefepimu ve formě sulfátu.
US 4 754 031, vydaný 28.6.1988, Angerbauera ad. popisuje způsob přípravy několika cefalosporinových antibiotik včetně cefepimu ve formě zwitteriontu. Tento postup sice nepoužívá chránící skupiny, avšak pro aktivaci při vodné acylační reakci používá anhydrid, což vyžaduje k získání zwitteriontové formy cefepimu chromatografické čištění.
V patentu US 4 943 631, vydaném 24. 6. 1990, Briana E. Lookera je popsán zlepšený způsob přípravy antibiotika cefepimu ve formě hydrojodidu. Postup omezuje tvorbu nežádoucího Δ2 isomeru použitím cefalosporinsulfoxidového meziproduktu. Postup, popsaný v tomto patentu, vsak zůstává nákladný a neefektivní, poněvadž oproti známému stavu zavádí dva další kroky a stále používá chránící skupiny, které vyžadují blokační a deblokační procedury. Navíc vyžaduje k čištění použití sloupcové chromatografie, která je ve výrobním měřítku nepraktická.
Známé způsoby přípravy krystalického sulfátu azwitteriontu cefepimu používají vpodstatě stejnou acylaci ve vodném prostředí a různé blokační a deblokační skupiny a aktivní estery. Ve všech případech je nutno výhodnou krystalickou formu hydrátu dihydrochloridu cefepimu připravovat přes čištěnou zwitteriontovou formu cefepimu. Existuje tedy potřeba vyvinout jednoduchý, přímý a efektivní acylační postup, který by nevyžadoval reakční stupně přidávání a odebírání chránících skupin, stupně kontroly stereochemie a chromatografícké procedury a, což je ještě významnější, který by vedl k hydrátu dihydrochloridu požadovaného antibiotika cefepimu, v podstatě neobsahujícímu anti-isomer a Δ2 isomer.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, obsahujícího méně než 5 % hmotnostních anti-isomeru a Δ2 isomeru, jehož podstata spočívá v tom, že se ve vodně organickém rozpouštědle při pH 5,0 až 7,5 nechá reagovat 7-amino-3-( 1-methyl-1pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylát se syn-isomerem 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-3CZ 282602 B6 methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, obsahujícím méně než 5 % hmotnostních antiisomeru.
Za výše uvedených podmínek se N-acylací tedy získá stabilní krystalický cefepimdihydrochloridhydrát, obsahující méně než 5 a s výhodou méně než 1 % hmotnostní anti-isomeru aA2 isomerů, vzorce V /OCH3
. 2HCI . zH2O kde z představuje číslo 1 nebo 2.
Výhody acylačního procesu ve vodně-organickém prostředí podle vynálezu lze ocenit při jejich zhodnocení jako celku. Odstranění chránících skupin pro aminoskupinu a karboxyskupinu a odpovídající vypuštění přídavných chemických stupňů, nutných kblokaci adeblokaci, poskytuje zřetelné výhody oproti dosavadním postupům z hlediska celkové efektivity procesu a materiálových nákladů. Způsob podle vynálezu kromě toho umožňuje stálou kontrolu stereochemické konfigurace methoxyimino isomerů a Δ3 dvojné vazby cefalosporinového jádra bez nutnosti oddělovat nežádoucí cefalosporinové vedlejší produkty chromatografií a bez použití stereochemické regulace sulfoxidových meziproduktů, popsané například v patentu US 4 043 631. Další výhodou vynálezu je příprava a použití nechráněné krystalické hydrochloridové soli syn-isomeru 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridu vzorce III, eliminující neobvykle a často složité chránící skupiny, používané v dosavadních postupech. Prostý chloridový ion jako odštěpitelná skupina nahrazuje potenciálně toxické odštěpitelné skupiny, jako je 2-markaptobenzothiazol. Další výhodou výhodného provedení acylačního procesu podle vynálezu je vznik požadovaného teplotně stabilního krystalického cefepimdihydrochloridhydrátu přímo z reakční směsi acylačního procesu bez přípravy a izolování sulfátu nebo zwitteriontu cefepimu. Důležitou výhodou výhodného provedení acylačního procesu podle vynálezu je získávání požadovaného antibiotika bez použití silylačních prostředků nebo rozpustných silylovaných derivátů. Způsob podle vynálezu se výhodně provádí bez použití chránících skupin, stereochemických regulačních skupin, solubilizačních silylovaných skupin a chromatografíe a poskytuje vodorozpustný krystalický cefepimdihydrochloridhydrát, v podstatě neobsahující anti-isomer aá2 isomer, s vysokým výtěžkem přímo z vodně-organické reakční směsi.
Způsob podle vynálezu vychází ze stabilního krystalického syn-isomeru 2-/2-aminothiazol-4-yl/-
2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, který obsahuje méně než 5 % hmotnostních antiisomeru, vzorce III
HCl (ΙΠ)
-4CZ 282602 B6
V důsledku toho, že je v podstatě prostá anti-isomeru, je možno ze sloučeniny III získávat širokospektrální cefalosporiny, rovněž prosté anti-isomeru, bez použití chromatografie k dělení syn- a anti-isomeru. V důsledku zvýšené stability je možno sloučeninu III izolovat a uchovávat, a je-li to žádoucí, použít k přípravě konečných produktů v jiném rozpouštědle, které je výhodné pro přípravu požadovaného antibiotika, v podstatě neobsahujícího Δ2 isomer. Další výhodou meziproduktu III je, že nevyžaduje blokování /chránění/ aminoskupiny před acylací ajejí deblokaci /odstranění chránící skupiny/ po acylaci, což zvyšuje efektivitu procesu. Výhodou acylchloridu vzorce III je rovněž jeho použití při acylačním procesu k výrobě širokospektrálních cefalosporinů. Na rozdíl od ostatních postupů, například podle Aburakiho a d. v patentu US 4 406 899, obsahuje meziprodukt vzorce III jako jednoduchou a netoxickou odštěpitelnou skupinu chloridový ion, který na rozdíl od většiny známých odštěpitelných skupin nevyžaduje žádná opatření ke svému odstranění z požadovaného antibiotika. Kromě toho se některé známé meziprodukty s jinými odštěpitelnými skupinami obtížně připravují a další meziprodukty, obsahující odštěpitelné skupiny, jako je 2-merkaptobenzothiazol, se ukázaly být toxickými /Chem. Abstracts, 1 989, Vol. 111 /3/, 19243p/.
Syn-isomer hydrochloridu acylchloridu vzorce III je možno připravit ze syn-isomeru kyseliny vzorce I podle reakčního schématu 1.
C2O2CI2+ DMF—► CO2+CO+ [(CH3^NCHČj + ci
.HCl
Kyselina vzorce I se nejprve známými metodami převede na odpovídající hydrochlorid vzorce II a pak se, je-li to žádoucí izoluje jako bezvodá krystalická sloučenina vzorce Π. Tvorba hydrochloridu se výhodně provádí s alespoň jedním molámím ekvivalentem plynného chlorovodíku v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril, dichlormethan, aceton, benzen, xylen, cyklohexan, hexany, dioxan nebo diethylether, při teplotě asi -10 až asi 50 °C. Výhodně se reakce provádí v toluenu, dichlormethanu nebo acetonitrilu a vzniklý hydrochlorid vzorce II může být izolován nebo použit in šitu. Pokud se reakce provádí v acetonitrilu, uchovává si vzniklý hydrochlorid vzorce II určitý obsah volně vázaného rozpouštědla. Hydrochlorid kyseliny vzorce II z acetonitrilu je tedy výhodné použít v dalším stupni v přiměřené době, aby mezitím nedošlo k nahrazení rozpouštědla atmosférickou vlhkostí. Nej výhodněji se reakce provádí v toluenu nebo dichlormethanu při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou místnosti.
-5CZ 282602 B6
Na tuto sůl kyseliny vzorce II se pak výhodně působí chloračním činidlem, nejvýhodněji oxalylchloridem, v kombinaci s dimethylformamidem, za vzniku stabilního krystalického synisomeru sloučeniny III. Jak je zde demonstrováno, může při použití jiných známých chloračních činidel docházet k isomerizaci za vzniku nežádoucího anti-isomeru nebo směsí syna antiisomeru. Chlorační činidla, jako je chlorid fosforečný, mohou kromě toho způsobovat chloraci v poloze 5 thiazolového kruhu, což vede k nežádoucímu znečištění antibiotika. Původci zjistili, že v procesu přípravy syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě neobsahujícího anti-isomer, je kromě přípravy hydrochloridu kyseliny vzorce II rozhodující vhodný výběr chloračního činidla a reakčních podmínek, jako je rozpouštědlo a teplota.
Metody chlorace, které se obvykle používají k aktivaci kyselin, jsou odborníkům známé. Chlorid fosforečný, který je nejčastěji používaným chloračním činidlem, není pro chloraci sloučeniny II vhodný, protože způsobuje isomerizaci methoxyiminoskupiny za vzniku nežádoucího antiisomeru sloučeniny III. Tuto skutečnost jasně demonstrují příklady 12, 13, 14 a 16. Další známá metoda chlorace spočívá v použití oxalylchloridu v kombinaci s dimethylformamidem. Původci však zjistili, že oxalylchloridovou metodou, při níž je dimethylformamid používán jako katalyzátor, nevzniká podstatné množství požadovaného syn-isomeru sloučeniny III. Je to jasně demonstrováno i v příkladu 15. Intenzivním výzkumem původci objevili, že použití dimethylformamidu v množství menším než ekvimolámím ve vztahu k oxalylchloridu je nepříznivé výrobě požadovaného syn-isomeru hydrochloridu chloridu kyseliny vzorce III. Nejvýhodněji bymolámí množství dimethylformamidu mělo převyšovat molámí množství oxalylchloridu. Původci rovněž zjistili, že použití molámího přebytku dimethylformamidu je také nepříznivé jak vůči reakci, tak vůči stabilitě požadovaného produktu. Původci tedy objevili způsob omezení nestability reakčních složek buď vůči přebytečným chloridovým iontům, tvořeným oxalylchloridem, nebo k přebytku dimethylformamidu, které jsou rozhodující pro výrobu stabilního krystalického syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě prostého anti-isomeru. V případě, kdy přeměna sloučeniny II na sloučeninu III není úplná, zůstává v izolované sloučenině III malé množství syn-isomeru sloučeniny II. Přítomnost určitého množství nezreagované sloučeniny II a malého množství anti-isomeru sloučeniny III v produktu neovlivňuje následující acylační reakci a úspěšnou produkci požadovaného antibiotika, v podstatě prostého anti-isomeru.
Vynálezci dále zjistili, že významná je rovněž teplota a rozpouštědlo při chlorační reakci. Výhodně se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo acetonitril, při teplotě nižší než -10 °C. Nej výhodněji se reakce provádí v dichlormethanu při asi -15 až asi -40 °C.
Použití syn-isomeru hydrochloridu chloridu kyseliny vzorce III k přípravě širokospektrálních antibiotik obecnou acylační reakcí je znázorněno v reakčním schématu 2. Reakční schéma 2 konkrétně dokládá použití chloridu kyseliny vzorce III k přípravě širokospektrálního antibiotika cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru. Hydrochlorid chloridu kyseliny vzorce III je možno navíc použít k přípravě cefalosporinových antibiotik, v nichž je syn-isomer 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylu připojen k 7-aminoskupině cefalosporinového jádra, jako je cefodizim, cefmenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefiteram, ceftiofur, cefetamet a cefuzonam.
Aby potvrdili, že hydrochlorid chloridu kyseliny podle dosavadního stavu techniky je ve formě anti-isomeru, a nikoli požadovaného syn-isomeru, nahradili dále původci produktem podle známého stavu techniky, například produktem příkladu 14, syn-isomer sloučeniny vzorce III v acylační reakci, znázorněné na reakčním schématu 2. Vzniklý cefalosporinový produkt, vyrobený postupem podle příkladů 17 a 18, byl porovnán s cefepimovým antibiotikem, vyrobeným podle vynálezu. Jak je patrné ze srovnání v příkladu 19, není anti-cefepim, vyrobený podle známého stavu, totožný s použitelným širokospektrálním syn-cefepimem, vyrobeným
-6CZ 282602 B6 s použitím vynálezu.
Výrazy v podstatě prostý nebo v podstatě neobsahující zde znamenají, že sloučenina obsahuje méně než asi 5 % nežádoucího isomeru. Výhodně obsahuje sloučenina méně než asi 1 % nežádoucího isomeru.
Způsobem podle vynálezu se širokospektrální antibiotikum hydrát dihydrochloridu cefepimu, v podstatě prostý anti-isomeru a Δ2 isomeru, připravuje N-acylací sloučeniny vzorce IV synisomerem hydrochloridu chloridu kyseliny vzorce ΠΙ podle reakčního schématu 2.
7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylát, v podstatě prostý Δ2 isomeru, znázorněný vzorcem IV, kde HX je HC1, HI nebo H2SO4, je možno připravit obecným postupem, popsaným S. P. Srundidgem a d. v US 4 868 294.
Vhodná rozpouštědla pro acylační proces ve vodném prostředí jsou vodně-organická rozpouštědla, jako je voda s mísitelnými organickými rozpouštědly, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, butanol, aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan, dimethylacetamid, dimethylformamid apod. Hodnota pH procesu se kontroluje titrací vhodnou anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid draselný, hydroxid amonný, primární, sekundární nebo terciární aminy apod., za účelem neutralizace vznikající kyseliny chlorovodíkové. Jako organické báze je možno výhodně použít například diethylamin, triethylamin, diisopropylethylamin, Nmethylmorfolin, 2,6-lutidin, N,N-dimethylanilin, Μ,Ν-diethylanilin apod. Nejvýhodnější bází je hydroxid amonný, triethylamin nebo N-methylmorfolin.
Acylace se výhodně provádí při pH asi 5 až asi 7,5, výhodně asi 6,2 až 6,8. Způsob podle vynálezu je možno provádět při teplotě asi -50 °C až teplotě místnosti a výhodně při asi -10 až 40 °C. Po dokončení acylace se reakční směs okyselí příslušnou kyselinou, výhodně kyselinou sírovou, do pH asi 1,8 až 2,6 za vzniku sulfátu požadovaného cefepimového antibiotika, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru. Sulfát cefepimu je možno popřípadě převést na jinou sůl cefepimu, například hydrát dihydrochloridu, jak uvádí Kaplan a d. v US 4 910 301.
Jak vyplývá z výše uvedeného popisu, je předmětem vynálezu příprava širokospektrálního antibiotika cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru aA2 isomeru, spočívající v reakci Ίamino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/-methyl]cef-3-em-4-karboxylátu, v podstatě prostého Δ2 isomeru, se syn-isomerem 2-/2-animothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, v podstatě prostým anti-isomeru, ve vodně-organickém rozpouštědle, za podmínek pečlivé kontroly pH v rozmezí asi 5,0 až 7,5.
Po dokončení N-acylace sloučeniny vzorce IV, potvrzené známými detekčními metodami, například tenkovrstvou chrometografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a spektroskopickými metodami, se podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu k reakční směsi přidá dostatečné množství kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., k vyvolání krystalizace požadované soli cefepimu, načež se provede zředění vhodným s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylethylketon, aceton, isopropylalkohol, butanol apod., k vyvolání nebo dokončení krystalizace. Výhodně se na vodněorganickou reakční směs působí dostatečným množstvím kyseliny sírové pro krystalizaci sulfátu cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru. Sulfát cefepimu je pak možno na výhodný krystalický monohydrát dihydrochloridu cefepimu převést metodou, popsanou Kaplanem ad. v US 4 910 301. Sulfát cefepimu, získaný způsobem podle vynálezu, je možno neutralizovat bází a výhodně slabě bázickou ionexovou pryskyřicí, výhodně obchodně dostupnou, jako je Amberlite LA-2, Dowex WGR, Bio-Rad AG3-X4A, Amberlite IRA 93, Amberlite IRA 35 apod., za vzniku vodného nebo vodně-organického roztoku, obsahujícího zwitteriontovou formu cefepimu. Na roztok se pak působí dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové a popřípadě s vodou mísitelným rozpouštědlem k vyvolání krystalizace výhodného krystalického hydrátu dihydrochloridu cefepimu. Nejvýhodněji se na vodněorganickou reakční směs, získanou po acylační reakci podle vynálezu, působí dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové k vyvolání a zajištění krystalizace uvedeného antibiotika hydrátu dihydrochloridu cefepimu po přídavku s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako je aceton. Množství přidávaného s vodou mísitelného organického rozpouštědla by mělo být dostatečné k úplné krystalizaci uvedeného antibiotika a činit asi 2 až asi 9 objemů vody ve vodně-organické reakční směsi, aby vznikl teplotně stabilní krystalický hydrát dihydrochloridu cefepimu, v podstatě prostý anti-isomeru a Δ2 isomeru.
Pokud je žádoucí připravovat pouze monohydrát dihydrochloridu cefepimu, působí se na vodněorganickou reakční směs z acylace výhodně dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové, načež se k zajištění krystalizace požadované formy monohydrátu zředí příslušným množstvím uvedeného s vodou mísitelného organického rozpouštědla. Pokud je žádoucí připravovat stabilní dihydrát dihydrochloridu cefepimu, je možno na vodně-organickou reakční směs výhodně působit větší ekvivalentní koncentrací kyseliny chlorovodíkové a s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem v množství, udržujícím krystalizaci na bodu zákalu do přidání dalšího množství organického rozpouštědla k dokončení krystalizace. Je však nutno upozornit, že pokud není stupeň izolace z vodně-organické reakční směsi pečlivě kontrolován, je možný vznik směsi krystalů monohydrátu a dihydrátu dihydrochloridu cefepimu. V každém případě je možno připravit požadovaný hydrát samotný buď z druhého hydrátu nebo ze směsi hydrátů popsanými postupy rekrystalizace.
Krystalický monohydrát dihydrochloridu cefepimu, připravený způsobem podle vynálezu, může být použit k přípravě stabilního krystalického dihydrátu dihydrochloridu cefepimu rekrystalizací s kontrolovanou koncentrací rozpouštědla a kyseliny chlorovodíkové a s dodrženou uvedenou dobou při bodu zákalu /počáteční krystalizace/. Krystalický dihydrát dihydrochloridu cefepimu, připravený způsobem podle vynálezu, může být však také použit k přípravě stabilního krystalického monohydrátu dihydrochloridu cefepimu rekrystalizací za uvedených odlišných kontrolovaných podmínek. Způsob podle vynálezu je tedy možno použít k přípravě buď požadovaného monohydrátu, nebo dihydrátu uvedeného antibiotika.
-8CZ 282602 B6
Na rozdíl od labilního dihydrátu dihydrochloridu cefepimu, popsaného v US 4 91 0 301, který snadno ztrácí druhý mol vody, prokázal krystalický dihydrát dihydrochloridu cefepimu, připravitelný způsobem podle vynálezu, dobře definovanou krystalickou strukturu, která si podržuje druhý mol vody. Nová krystalická forma dihydrátu /jehličkovité krystaly/ se projevila jako pozoruhodně stabilní a morfologie krystalu se nemění za různých podmínek, například na vzduchu při teplotě 70 °C nebo vyšší po dobu více než dvou měsíců, ve vakuu s oxidem fosforečným při 50 °C po dobu 48 h, sušením v peci při 70 °C po dobu 96 h a za podmínek vysoké nebo nízké relativní vlhkosti. Krystalický dihydrát vykazuje charakteristické absorpční píky infračerveného záření při 3574 cm'1 a 3432 cm’1 stanovené difuzní odrazovou spektroskopií FT-IR s KBr a 13 mm kyvetou na spektrometru Nicolet 20SX. Tato krystalická forma dihydrátu cefepimu, stabilní vůči teplotě a vlhkosti, je dále charakterizována rentgenovým difrakčním vzorcem, uvedeným v tabulce 1, kde d označuje interplanámí vzdálenosti a I/Io je relativní intenzita v procentech. Rentgenový obrazec byl získán na rentgenovém difraktometru Rigaku Geigerflex při vlnové délce záření niklem filtrované mědi /Ka|fa//rovné 1,5425 Á .
Tabulka 1. Stabilní dihydrát dihydrochloridu cefepimu
| d | I/In /%/ | d | Vln /%/ |
| 13,14 | 15 | 2,67 | 16 |
| 12,78 | 13 | 2,62 | 6 |
| 8,82 | 24 | 2,57 | 14 |
| 6,62 | 18 | 2,5 | 4 |
| 6,41 | 100 | 2,48 | 9 |
| 4,94 | 17 | 2.27 | 15 |
| 4,79 | 10 | ||
| 4,74 | 12 | ||
| 4,52 | 13 | ||
| 4,41 | 36 | ||
| 4,1 | 63 | ||
| 3,75 | 50 | ||
| 3,6 | 11 | ||
| 3,53 | 16 | ||
| 3,41 | 36 | ||
| 3,31 | 9 | ||
| 3,19 | 22 | ||
| 2,84 | 30 |
V jednom provedení spočívá vynález ve způsobu přípravy antibiotika hydrátu dihydrochloridu cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru aA2 isomerů reakcí 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3'-em-4-karboxylátu, v podstatě prostého Δ2 isomerů, se syn-isomerem 2/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, v podstatě prostým antiisomeru, ve smíšeném vodně organickém rozpouštědle při pH asi 5,0 až 7,5.
Výhodné provedení vynálezu představuje způsob přípravy antibiotika hydrátu dihydrochloridu cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru aA2 isomerů, reakcí 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu, v podstatě prostého Δ2 isomerů, se syn-isomerem 2/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyíminoacetylchloridhydrochloridu, v podstatě prostým antiisomeru, ve vodně-organickém rozpouštědle, který dále zahrnuje přídavek dostatečného množství kyseliny chlorovodíkové a s vodou mísitelného organického rozpouštědla ke směsi po skončení reakce.
-9CZ 282602 B6
Nejvýhodnější provedení vynálezu představuje způsob přípravy antibiotik monohydrátu dihydrochloridu cefepimu a dihydrátu dihydrochloridu cefepimu přímo z vodně-organické reakční směsi při postupu podle vynálezu.
Použití cefepimu /sloučenina V/je popsáno Abruskim a d. v US 4 406 899, Stabilní dihydrátová forma cefepimu, produkovaná způsobem podle vynálezu, vykazuje antibiotické vlastnosti cefepimu podle US 4 406 899 a nachází použití jako antibiotikum v podobných aplikacích.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podle příkladu 10 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Obr. 2 představuje protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu z příkladu 12 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Na obr. 3 je protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu z příkladu 13 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Obr. 4 ukazuje protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu z příkladu 14 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
Suspenze 25 g /124,25 mmol/ kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové ve 250 ml toluenu se při 20 až 28 °C sytí plynným chlorovodíkem. Chlorovodík se zavádí pod povrch ve dvou alikvotních dávkách 8,1 g /222,2 mmol/ a 4,8 g /131,7 mmol/ s30 min mícháním mezi nimi. Po 1 h při 20 °C se filtrací v dusíkové atmosféře oddělí produkt, promyje 50 ml toluenu a 250 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C.
Získá se 28,68 g /97 %/ titulní sloučeniny.
Příklad 2
Syn-2-/2-aminothiazol-4-vl/-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 0,77 ml /10 mmol/ dimethylformamidu ve 40 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 0,89 ml /10 mmol/ 98 % oxalylchloridu ve 4,1 ml dichlormethanu. Přidáváním po kapkách se teplota udržuje na 4 až 5 °C. K vzniklé suspenzi, ochlazené na -27 °C, se přidá 2,37 g /10 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové, připraveného v příkladu 1. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 50 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se získá 1,78 g /69,5 %/ bílé krystalické titulní sloučeniny /po vysušení ve vakuu při 20 °C/.
- 10CZ 282602 B6
Titulním acylchloridem byl acylován difenylmethylester kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové ve formě hydrochloridu v pyridinovém roztoku za vzniku produktu, poskytujícího při TLC jeden pás, souhlasný a neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 3
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchIorid-hydrochlorid
K roztoku 1,55 ml /20 mmol/ dimethylformamidu v 80 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 1,78 ml /20 mmol/ 98 % čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlormethanu. Přidávání probíhá 5 min při 5 až 8 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -30 °C. Přidá se 4,75 g /20 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové z příkladu 1. Suspenze se 2,5 h míchá při -25 až -30 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 75 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se po vysušení ve vakuu při 20 °C získá 3,57 g /69,7 %/ krystalické titulní sloučeniny.
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásmového /TLC/ produktu, souhlasného a neoddělitelného od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 4
Příprava 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyimino acetamido]-3-[/l -methyl-1-pyrrolidinio/methy l]cef-3 -em-4-karboxy látu /cefep imu/
0,85 g /2,0 mmol/ monohydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4karboxylátu /připraveného postupem podle S. P. Brundidge ad., US 4 714 760/ se při pH 6,5 a 20 °C rozpustí v 9 ml směsi aceton - voda 2 ; 1 s triethylaminem. Přidává se 0,56 g /2,2 mmol/ syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného podle příkladu 3/ a pomocí triethylaminu se pH udržuje v rozmezí 5 až 7. Vysokotlakou kapalinovou
- 11 CZ 282602 B6 chromatografií získaného roztoku se zjišťuje 58 % výtěžek požadovaného cefalosporinu /cefepimu/. Okyselením kyselinou sírovou na pH 2,2 se získá 0,63 g titulního antibiotika ve formě sulfátu /výtěžek aktivity 51 %/, popsaného Aburakim ad., US 4 406 899 vydaný 27. 9. 1983, a Kaplanem a d., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Příklad 5
Syn-2-/2-aminothiazol-4-vl/-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 9,75 ml /125,9 mmol/ dimethylformamidu ve 450 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá roztok 11,21 ml /125,9 mmol/ oxalylchloridu /98 %/ v 15 ml dichlormethanu. Přídavek byl dokončen po 10 min při 5 až 7 °C. K získané suspenzi, ochlazené na -25 °C, se přidá v jednom podílu 28,5 g /119,9 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/2-methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 až -30 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 400 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny je 30,7 g /72,5 %/.
Titulním acylchloridem byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny Ίaminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednoho pásma /TLC/ požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru ve vztahu k autentickému vzorku.
200 mg /0,8 mmol/ titulního acylchloridu bylo hydrolyzováno ve vodě. *H NMR izolovaného produktu bylo identické s výchozí syn-kyselinou.
Příklad 6
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 8,13 ml /105 mmol/ dimethylformamidu ve 350 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,34 ml /105 mmol/ oxalylchloridu /čistota 98 %/ v 5 ml dichlormethanu. Maximální teplota, dosažená během přidávání, byla 7 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -27 °C. V jednom podílu se přidá 23,8 g /100 mmol/ hydrochloridu 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové kyseliny. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 až -30 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 25 ml dichlormethanu a 125 ml hexanu a suší při 20 °C ve vakuu. Výtěžek činí 21,39 g /83,5 %/ krystalického hydrochloridu chloridu kyseliny.
Analýza:
vypočteno pro C6H7N3O2SC12: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 28,25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S.
’H NMR /DMSO-d6/ δ: 3,93 /CH3, 7,04 /H5/.
Příklad 7
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
Suspenze 87 g /432,4 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 870 ml toluenu o teplotě 22 °C se sytí dvěma podíly plynného chlorovodíku: 480 mmol během 30 min, pak 20 min míchání a pak 410 mmol během 20 min. Suspenze se míchá 1,5 h při 25 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml toluenu a 400 ml hexanu a suší se ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek titulní sloučeniny činí 100,2 g /97,5 %/.
-12CZ 282602 B6
Analýza:
vypočteno pro C6H8N3O3SC1: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,92 % Cl, nalezeno: 30,51 % C, 3,39 % H, 17,64 % N, 13,37 % S, 14,90 % Cl.
Příklad 8
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchIorid-hydrochlorid
K roztoku 32,4 ml /419,7 mmol/ dimethylformamidu ve 400 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 37,4 ml /419,7 mmol/ 98 % oxalylchloridu. Získaná suspenze se ochladí na 25 °C a přidá se k suspenzi 95 g /399,7 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4yl/-2-methoxyiminooctové o teplotě -25 °C z příkladu 7. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 až 28 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 500 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny činí 84,3 g /82,3 %/.
Analýza: vypočteno pro CeHyNsCLSCh: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 27,90 % C, 3,10 % H, 16,14 % N, 12,27 % S.
*H NMR /DMSO-dé/ δ: 3,95 /CH3/, 7,04 /H5/.
Příklad 9
Příprava 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu /cefepimu/
K roztoku 240 ml acetonu a 80 ml vody se přidá 20,0 g /0,047 mol/ 7-amino-3-[/l-methyl-1pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a nastaví se míchání. Pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80 s koncovým bodem, nastaveným na pH 6,5, plněného Nmethylmorfolinem, se ve čtyřech dílech s 5 min přestávkami při pH 6,5 přidá syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /20,0 g, 0,0785 mol, připravený v příkladu 5/. Po skončení přídavku se řídká suspenze míchá ještě 20 min při teplotě místnosti, pH reakční směsi se přídavkem 21 ml 6N kyseliny sírové sníží na 2,65. Dojde ke srážení titulní sloučeniny. Suspenze se naočkuje a míchá 20 min při teplotě místnosti. pH suspenze se pomocí 16 ml 6N kyseliny sírové upraví na 1,8 a míchá se ještě 60 min. Suspenze se přefiltruje ve vakuu a promyje 70 ml směsi aceton - voda 1:1a pak 70 ml acetonu a získá se 24,09 g /88,5 % stechiometrického výtěžku/ titulní sloučeniny, která je identická se sloučeninou z příkladu 4 a s cefepimem, popsaným Aburakim ad., US 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983, a Kaplanem ad., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Přiklad 10
Příprava syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K roztoku 8,76 ml /0,113 mol/ dimethylformamidu v 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,64 ml /0,111 mol/ oxalylchloridu za udržování teploty na 5 až 6 °C. Suspenze se míchá 10 min a pak se ochladí na -25 °C. Během 11 min se v alikvotních dílech v atmosféře suchého dusíku přidá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 °C. Produkt se odfiltruje v atmosféře suchého dusíku a koláč se promyje 80 ml dichlormethanu. Produkt se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 20 až 25 °C a získá se 23,88 g /88,6 %/ titulní sloučeniny ve formě světle žluté
- 13CZ 282602 B6 krystalické pevné látky.
Analýza pro C6H7N3O2SCI2:
vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,4 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28,06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 % Cl.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové -d4 /’H NMR/, které je uvedeno na obr. 1.
‘H NMR /CD4CO2D/ δ: 4,14 /CH3/, 7,10 /H5/. Zbytková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 /4,11/je 5,1 %. Při 7,67 ppm je pozorována stopová úroveň isomemího H5.
Příklad 11
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 17,92 ml /231,9 mmol/ dimethylformamidu ve 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se přidá 19,76 ml /220,8 mmol/ oxalylchloridu. Doba přidávání je 15 min při 5 až 6 °C.
Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 až 6 °C a pak se ochladí na -25 °C. Přidá se 25,0 g /105,2 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové. Získaný roztok se zaočkuje titulní sloučeninou za vzniku suspenze produktu. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 °C, přefiltruje v atmosféře suchého dusíku, promyje 150 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek je 9,61 g /35,7 %/ krystalické titulní sloučeniny.
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásmového /TLC/ produktu, který souhlasí aje neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 12
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 1 československého patentu č. 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 % se suspenduje při 21 °C ve 30 ml benzenu. Přidá se jedna kapka dimethyl formamidu a pak v jednom podílu 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzroste přibližně za 2 min na 34 °C a pak se během 1 min zvýší na 40 °C k úplnému rozpuštění. Roztok se nechá vychladnout a při 36 °C se tvoří sraženina. Poté, co se směs míchá 30 min, má teplotu 22 °C. Filtrací v atmosféře suchého dusíku se získá světle žlutá pevná látka, která se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 2,88 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým spektrem v kyselině octové - d4 /lH NMR/, které je uvedeno na obr. 2 a vykazuje H5 při 7,56 ppm a CH3 při 4,34 ppm. Spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
- 14CZ 282602 B6
Příklad 13
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 2 CS 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 % se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, jehož hodnota KF byla upravena na 0,22 %. Přidá se kapka dimethylformamidu a teplota činí 20 °C. Přídavkem 6,0 g práškového chloridu fosforečného stoupne teplota na 40 °C a dojde k úplnému rozpuštění. Roztok se ochladí na 20 °C a při 33 °C vzniká sraženina. Směs se míchá 30 min, pak se v atmosféře suchého dusíku izoluje produkt a promyje se 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 1,86 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárním magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 /*H NMR/, které je uvedeno na obr. 3 a vykazuje H5 při 7,56 ppm aCHj při 4,31 ppm. 'H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 14
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 3 CS 238 950:
Ke 30 ml dichlormethanu se přidá 0,16 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na -10 °C se v malých dávkách přidá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohřátí na 0 °C se v jednom podílu přidá 4,0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 %. Teplota stoupne na 2 °C. K. úplnému rozpuštění dojde po 9 min při 0 °C. Po 40 min se začíná tvořit sraženina. Suspenze produktu se míchá 2,8 h při 2 až 3 °C, přefiltruje se v atmosféře suchého dusíku, produkt se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu a suší se 18 h ve vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 3,42 g světle žlutého prášku.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 /*H NMR/, které je uvedeno na obr. 4 a vykazuje H5 při 7,56 ppm a CH3 při 4,31 ppm.
*H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 15
Pokus o přípravu 2-/2-aminothiazol-4-yl/methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 7 US 4 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na nechráněnou kyselinu aminothiazoloctovou:
Vzorek 2,38 g/0,01 mol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové se suspenduje ve 30,5 ml benzenu a ochladí na 20 °C. Přidá se 2,09 ml /0,024 mol/ oxalylchloridu a pak 0,50 ml /0,0065 mol/ dimethylformamidu. Teplota stoupne za bouřlivého
- 15CZ 282602 B6 vývoje plynu na 22 °C. Po 20 min při 20 °C vývoj plynu ustane a suspenze se míchá 2 h při 20 ± 2 °C. K. odstranění rozpouštědla se suspenze zahustí ve vakuu a získaný žlutý produkt se suší 16 h ve vakuu při 20 až 25 °C nad oxidem fosforečným. Výtěžek je 2,59 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem /'H NMR/ v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,60 ppm a CH3 při 4,37 ppm. Spektrum produktu je v souhlasu s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru.
Příklad 16
Pokus o přípravu 2-/2-aminothiazol-4-yl/methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 59 US 4 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na zde popisovanou nechráněnou kyselinu aminothiazoloctovou:
Vzorek 2,38 g /0,01 mol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové se suspenduje ve 25 ml dichlormethanu. Po ochlazení na 4 °C se přidá 2,08 g /0,01 mol/ chloridu fosforečného. Při chlazení ledem stoupne teplota na 6 °C a po zpětném o chlazení na 4 °C se suspenze 1 h míchá. Sraženina se oddělí filtrací v atmosféře suchého dusíku, promyje 10 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C za vzniku 1,4 g světle žluté pevné látky.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem /lH NMR/ v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,61 ppm aCH3 při 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentní s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru. Produkt je navíc znečištěn nepřeměněnou kyselinou /lH NMR vykazující H5 při 7,07 ppm a CH3 při 4,06 ppm/, která byla dále potvrzena přídavkem výchozí kyseliny.
Příklad 17
Acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]-cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /anti-forma z příkladu 14/
K vychlazenému roztoku 9 ml acetonu a 3,4 ml vody o teplotě 10 °C se přidá 1,13 g /2,66 mmol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu. V 5-dílech se při 0 °C přidá 1,09 g /4,21 mmol/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného v příkladu 14/ spolu s 0,37 ml /2,66 mmol/ triethylaminu k úpravě pH na hodnotu 6,0 až 7,0. Reakční směs se 15 min míchá při teplotě místnosti. Analýza získaného roztoku vysokotlakou kapalinovou chromatografií /sloupec s gradientem Cl8, 2 až 25% acetonitrilu v 0,005 M NH4H2PO4/ ukazuje 72,4 % plochy anti-cefepimu při 13,08 min a žádný detekovatelný syn-cefepim, který byl očekáván při době zdržení asi 8,5 min. Okyselením kyselinou sírovou na pH 1,9 se získá 1,48 g anti-cefepimu ve formě sulfátu. Identifikace produktu byla potvrzena *H NMR spektroskopií /DMSO-d^ a byl zjištěn obsah 0,58 mol triethylaminové soli.
Příklad 18
Acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /anti-isomer z příkladu 14/
- 16CZ 282602 B6
K. vychlazenému roztoku 108 ml acetonu a 40,5 ml vody o teplotě 10 °C se přidá 13,5 g /0,0317 mol/ hydrojodidu 7-amino-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu. Pomocí 2,7 ml 14 % hydroxidu amonného se pH suspenze upraví na 7,0. Při teplotě 10 °C se během 60 min po dávkách přidá 13,05 g /0,015 mol/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného postupem podle příkladu 14/, přičemž během první poloviny přídavku se pH udržuje na 6,3 až 7,0 pomocí 27 ml 14 % hydroxidu amonného a během druhé poloviny přídavku se pomocí tohoto hydroxidu udržuje pH na 6,1 až 6,6. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přefiltruje přes hladký filtr, načež se promyje 6 ml směsi aceton - voda 2:1, načež se k filtrátu pomalu přidá 15 ml 6N kyseliny sírové k úpravě pH na 1,87 až 1,90. Směs se 1 h míchá, odfiltruje se nerozpustný podíl a koláč se promyje směsí aceton - voda 2:1a pak 30 ml acetonu. K. filtrátu se během 30 min přidá 1 1 acetonu a směs se míchá 40 min při 5 až 8 °C. Produkt se izoluje filtrací, promyje se dvakrát 24 ml směsi aceton - voda 4 : 1, 60 ml acetonu a suší se ve vakuu; získá se 20,64 g /116 % stechiometrické hmotnosti/ anti-cefepimu ve formě sulfátu /čistota podle HPLC 95,4 %/. lH NMR spektrum odpovídá struktuře anti-cefepimu, obsahujícího asi 3 mol amonných solí.
Příklad 19
Porovnáním produktu příkladu 9 /syn-isomer cefepimu/ a produktu příkladu 17 /anti-isomer cefepimu/ se zjišťují tyto rozdíly ve fyzikálních charakteristikách:
Vysokotlaká kapalinová chromatografie isomerů cefepimu byla provedena na koloně Waters pBondapack Cig /3,9 x 300 mm/ s použitím rozpouštědlové směsi 1000 ml vody, obsahující 2,88 g /0,013 mol/ sodné soli kyseliny heptansulfonové, spH nastaveným na 4,0 kyselinou octovou a se 100 ml acetonitrilu s průtokem 2,0 ml/min. Produkty byly detekovány detektorem s proměnnou vlnovou délkou Water model 450, nastaveným na 254 λ a poskytly tyto
| výsledky: | doba zdržení /min/ |
syn-isomer cefepimu /příklad 9/ 10,5 anti-isomer cefepimu/příklad 17/ 37,8
Protonová NMR spektra syn- a anti-methoximových isomerů cefepimu ve formě dihydrochloridů byla naměřena na spektrometru Bruker AMX-400 FT NMR s použitím deuterovaného dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Naměřené chemické posuny byly vztaženy k DMSO při 2,49 ppm. Systém číslování, uvedený ve vzorci a v tabulce, je použit pouze pro zjednodušení.
Syn- a anti-cefepim
* vlnitá vazba označuje syn- a anti-methoxyiminoisomer
- 17CZ 282602 B6
Srovnávací tabulka chemických posunů protonové NMR /ppm/:
| označení | syn-cefepim | anti-cefepim |
| C2-H2 | 4,04, 3,65 | 4,02, 3,65 |
| C6-H | 5,33 | 5,31 |
| C7-H | 5,88 | 5,85 |
| C11-H2 | 4,60, 4,31 | 4,59, 4,30 |
| C12-H3 | 2,93 | 2,93 |
| C13-H4 | 2,7, 3,4 | 3,6, 3,3 |
| C14-H4 | 2,10 | 2,10 |
| C18-H4 | 6,88 | 7,57 |
| C20-H3 | 3,92 | 4,05 |
| NH | 9,83 | 9,56 |
| NH2 | 8,60 | 8,70 |
Výše uvedená lH NMR spektra dvou methoximových isomerů cefepimu jsou významně odlišná. Thiazolový kruh CH/18/ syn-/Z/-methoximového isomerů při 6,88 ppm je ve směru rostoucího pole anti-/E/-methoximového isomerů CH/18/ při 7,57.
Příklad 20
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
85,3 g /424 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se 15 min mele pod dusíkem v mixeru. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu apod dusíkem se přenese do 11 Buchiho reaktoru s pláštěm. Reaktor se naplní pod tlakem dusíkem /35 kPa/ a směs se míchá s 375 otáčkami za minutu a ochladí se na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se přivádí 15,4 g /424 mmol/ chlorovodíku v množství 0,2 g/min. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá dalších 30 min při 0 °C, přefiltruje a promyje pod dusíkem 350 ml dichlormethanu. Pevná látka se suší 18 h ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučeninu tvoří téměř bílý prášek /110,9 g, nekorigovaný výtěžek 111 %/.
Analýza pro C6HsN3O3SCl:
vypočteno: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,91 % Cl, nalezeno: 29,37 % C, 3,17 % H, 16,34 % N, 12,70 % S, 16,99 % Cl 'H NMR /DMSCW δ: 4,05 /s, 3H, CH3/, 5,9 /s, zbytkový CH2C12 15 % mol./, 7,1 /s, IH, C-5 ΗΛ Byly pozorovány rovněž signály při 4,18 /s, 3H, CH3/ a 7,7 /s, IH, C-5 H/, odpovídající cca 2 % anti-isomeru.
Příklad 21
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové g /124 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové ve 125 ml acetonitrilu se pod dusíkem titruje 1,39 M roztokem chlorovodíku v acetonitrilu /89,2 ml, 123,9 mmol/ a teplota se udržuje na 10 až 15 °C. Směs se pak míchá ještě 30 min při 10 až 15 °C, přefiltruje a promyje pod dusíkem 200 ml acetonitrilu. Pevná látka se suší 3 h ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučeninu tvoří 29,5 g /nekorigovaný výtěžek 97,4 %/ téměř bílého prášku.
'H NMR /CD3OD/ δ: 2,05 /s, 13 % hm. zbytkový acetonitril/, 4,1 /s, 3H, CH3/, 7,1 /s, IH, C-5
- 18CZ 282602 B6
H/. Byly pozorovány rovněž signály při 4,2 /s, 3H, CH3/ a 7,8 /s, IH, C-5 H/, odpovídající cca 0,5 % anti-isomeru.
Příklad 22
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
56,24 g /210 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové, obsahující přibližně 11 % hmotnostních zbytkového acetonitrilu, ve 450 ml dichlormethanu se 3 min mele v mixeru pod dusíkem, pak se ochladí na -35 °C a během 5 min se pod dusíkem přenese do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví přídavkem 28,2 g /221 mmol/ oxalylchloridu po dávkách k roztoku 16,89 g /231 mmol/ dimethylformamidu ve 300 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C a ochlazením na -35 °C. Během přidávání stoupne reakční teplota na -28 °C. Po přídavku se reakční směs zaočkuje produktem. Po dalších 2,5 h při -28 až -35 °C se směs přefiltruje a filtrační koláč se promyje pod dusíkem 200 ml dichlormethanu. Dusík se nechá procházet koláčem 30 min a pak se pevná látka suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá jako 42,9 g /výtěžek 72 %/ téměř bílého prášku.
!H NMR /CD3OD/ δ: 4,06 /s, 3H, CH3/, 7,12 /s, IH, C5 H/. Jsou pozorovány signály při 7,18, odpovídající cca 5 % hydrochloridu kyseliny, a při 7,80 /s, C-5 H/, odpovídající cca 0,5 % antiisomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukazuje analýza HPLC titulní sloučeninu /syn-isomer ve formě diethylamidu/ s dobou zdržení 9,6 min, hydrochlorid kyseliny s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer /ve formě diethylaminového derivátu/ s dobou zdržení 16,4 min. Poměr syn-isomer: hydrochlorid kyseliny: anti-isomer je 90 : 5 : < 1.
Příklad 23
Syn-2-[2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
84,7 g /421 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se 20 min mele v mixeru pod dusíkem. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu apod dusíkem se přenese do 11 Buchiho reaktoru spláštěm. Reaktor se naplní dusíkem pod tlakem /35 kPa/ a směs se míchá s 375 otáčkami za minutu a ochladí na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se rychlostí 0,2 g/min uvede 15,3 g /421 mmol/ chlorovodíku. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá ještě 30 min při 0 °C, 3 min mele v mixeru, pak se ochladí na -35 °C a během 5 min se přenese pod dusíkem do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví přídavkem 56,1 g /439 mmol/ oxalylchloridu po dávkách k roztoku 33,8 g /462 mmol/ dimethylformamidu v 880 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C a ochlazením na -35 °C. Během přídavku reakční teplota stoupne na -28 °C. Po přídavku se reakční směs zaočkuje produktem. Po delších 2,5 h při -28 až -35 °C se směs přefiltruje a filtrační koláč se pod dusíkem promyje 350 ml dichlormethanu. Dusík se nechá procházet koláčem 30 min a pak se pevná látka suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá jako 95,2 g /nekorigovaný výtěžek 89 %/ téměř bílého prášku.
Analýza pro C6H7N3O7SCL: vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28,11 % C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 % Cl.
- 19CZ 282602 B6 'Η NMR /CD3OD/ δ: 4,06 /s, 3 H, CH3/, 7,12 /s, IH, C-5 H/. Byly rovněž pozorovány signály při 7,18 /s, C-5 H/, odpovídající cca 4 % hydrochloridu kyseliny, a při 7,80 /s, C-5 H/, odpovídající cca 2 % anti-isomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukázala analýza HPLC titulní sloučeninu /jako diethylamid/ s dobou zdržení 9,6 min, výchozí kyselinu s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer /jako diethylamid/ s dobou zdržení 16,4 min. Poměr syn-isomer: výchozí kyselina: anti-isomer je 90 : 4 : 2.
Příklad 24
Příprava 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl-1 -pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátů
15,01 g /35,29 mmol/ 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu se postupně rozpustí v 60 ml vody za udržování pH pod 6,5 pomocí triethylaminu. Přidá se 120 ml acetonu a získaný vodně acetonový roztok se ochladí na -15 až -20 °C. Za udržování pH pod 7,5 a nad 5 s použitím autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, se během 2 h 7 min přidává syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/2-methoxyiminoacetalchloridhydrochlorid /14,6 g účinné látky, 45,4 mmol/. Reakční směs se nechá postupně ohřát z -12 na 5 °C do dokončení acylace /indikovaného HPLC/; pak se reakční směs přefiltruje přes hladký filtr.
Filtrát se okyselí 12N kyselinou chlorovodíkovou /17,6 ml, 0,212 mol/ a pak se k vyvolání krystalizace přidá 210 ml acetonu. Suspenze se 1,25 h míchá a pak se dále zředí 195 ml acetonu. Suspenze se ochladí na 0 až +5 °C, míchá 0,75 h a pak se přefiltruje. Vlhký koláč po vakuové filtraci se promyje acetonem a suší přes noc ve vakuu při 45 °C. Hydrát dihydrochloridu titulní sloučeniny byl izolován v čistotě 95,5 % /12,8 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 63,8 %/.
Příklad 25
Příprava 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátů
K chladnému /-30 °C/ roztoku 120 ml acetonu a 40 ml vody se během 30 min přidají současně a odděleně ve formě pevných látek 15,0 g /35,0 mmol/ 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a 10,49 g účinné látky /40,9 mmol/ syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacstylchloridhydrochloridu. pH reakční směsi se udržuje mezi 5,5 a 7,0 pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, a teplota se udržuje mezi -20 a -40 °C. Jakmile je skončeno přidávání reakčních složek, ohřeje se řídká opákní suspenze na 0 až 5 °C a míchá se do rozpuštění pevného podílu /20 min/, kdy vysokoúčinná kapalinová chromatografie indikuje úplnou acylaci. Reakční směs se pak přefiltruje přes hladký filtr.
Filtrát se okyselí 17,6 ml /0,212 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a pak se k vyvolání krystalizace přidá 150 ml acetonu. Suspenze se míchá 1 h, pak se zředí dalšími 315 ml acetonu v průběhu 30 min, míchá se 30 min při teplotě místnosti a 1 h se chladí na teplotu 0 až 5 °C. Produkt po vakuové filtraci se promyje 250 ml acetonu a suší se ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučenina se izoluje jako hydrát dihydrochloridu s čistotou 94,9 % /17,68 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 87,7 %/. Obsah vody metodou Karla Fischera 4,45 %.
-20CZ 282602 B6
Příklad 26
Příprava 7-[22-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyimino acetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3 -em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátů
14,75 g /34,7 mmol/ 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu se postupně rozpustí v 60 ml vody o teplotě místnosti za udržování pH pod 6,5 pomocí triethylaminu. Červenooranžový roztok se ochladí na 0 až 5 °C a odbarví pomocí 3 g aktivního uhlí. Uhlí se odfiltruje a vzniklý světle jantarový roztok se uchovává při 0 až 5 °C. Koláč aktivního uhlí se promyje 22,5 ml vody. Filtrát se spojí s68 ml acetonu a získaný vodné acetonový roztok se ochladí na -30 °C. Za udržování teploty mezi -20 a -30 °C a pH mezi 5,5 a 6,5 pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, se roztok odbarveného 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3em-4-karboxylátu nepřetržitě přikapává do chladného vodně acetonového roztoku z promytého koláče aktivního uhlí za současného přídavku syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /9,06 g účinné látky, 35,4 mmol/ a 180 ml acetonu /nepřetržitý proud/. Po skončení přídavku reakční složky se reakční směs ihned ohřeje na 0 až 5 °C a míchá se do rozpuštění pevného podílu. Po dokončení acylace /indikované HPLC/ se reakční směs přefiltruje přes hladký filtr.
Filtrát se okyselí 17,6 ml /0,212 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a pak se při teplotě místnosti během 1 h zředí 690 ml acetonu a ponechá se 1 h při teplotě místnosti. Produkt se odfiltruje ve vakuu, promyje 250 ml acetonu a pak suší 15 h ve vakuu při přibližně 45 °C. Titulní sloučenina se izoluje s čistotou 89,6 % /15,44 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 76,4 %/. Obsah vody metodou Karla Fischera 4,07 %.
Příklad 27
Příprava 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyimino acetamido]-3-[/l -methyl- 1-pyrrolidinio/methyl]cef-3 -em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátů
K chladnému /-30 °C/ roztoku 120 ml acetonu a 40 ml vody se během 30 min současně a odděleně přidá ve formě pevných látek 14,34 g /43,0 mmol/ 7-amino-3-/]/1 -methyl-1pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrochloridu a syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /11,01 g účinné látky, 43,0 mmol/. pH reakční směsi se udržuje mezi 5,5 a 7,0 pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, a teplota se udržuje mezi -20 a -40 °C. Jakmile je skončeno přidávání reakčních složek, ohřeje se vzniklá řídká opákní suspenze na 0 až 5 °C a míchá se do rozpuštění pevného podílu /20 min/, kdy je vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii indikována dokončená acylace. Reakční směs se přefiltruje přes hladký filtr.
Filtrát se okyselí 21,4 ml /0,257 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a k vyvolání krystalizace se přidá 75 ml acetonu. Krystalizační suspenze se míchá 1 h, pak se zředí 505 ml acetonu během 30 min. Poté, co se míchá 30 min při teplotě místnosti, ochladí se suspenze na 0 až 5 °C, ponechá se při této teplotě 1 h a přefiltruje se. Produkt se promyje 250 ml acetonu a suší ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučenina se izoluje jako hydrát dihydrochloridu s čistotou 93,5 % /18,81 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 85,1 %/. Obsah vody metodou Karla Fischera 4,2 %.
Příklad 28
Konverze cefepimdihydrochloridmonohydrátu na cefepimdihydrochloriddihydrát
-21 CZ 282602 B6
300 G cefepimdihydrochloridmonohydrátu /čistota Podle HPLC 99,9 %, KF 3,8 %/ se rozpustí v 1200 ml deionizované vody, přidá se 132 ml /1,5 ekvivalentu/ 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přefiltruje a promyje 300 ml deionizované vody.
K přefiltrovanému roztoku se přidá 1500 ml acetonu. Během 20 min se pak přidá po kapkách dalších 4000 ml acetonu. Roztok se udržuje na bodu zákalu do vytvoření těžkých krystalů dihydrátu /Podle mikroskopické analýzy jehličky; očkování optimálně při bodu zákalu/. Během 25 min se přidá dalších 8000 ml acetonu. Hustá suspenze se 1 h míchá při 25 °C.
Krystalická forma byla potvrzena jako dihydrát /jehličky/ mikroskopickou analýzou v porovnání s krystaly autentického vzorku, suspenze se přefiltruje a promyje 2 x 1500 ml acetonu. Koláč se suší 15 h ve vakuu při 40 °C. Výtěžek cefepimdihydrochloriddihydrátu je 305,10 g /98,6 %/, čistota podle HPLC 99,0 %, KF 6,5 %.
Příklad 29
Konverze cefepimdihydrochloriddihydrátu na cefepimdihydrochloridmonohydrát
15,0 g cefepimdihydrochloriddihydrátu /čistota podle HPLC 99,2 %, HF 6,4 %/ se rozpustí v 75 ml deionizované vody. Přidá se 0,9 ml /0,2 ekvivalentu/ 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přefiltruje přes filtr 0,45 pm.
K přefiltrovanému roztoku se během 20 min přikape 200 ml acetonu za vzniku zakaleného roztoku /optimální očkování v tomto bodě/. Bez prodlevy v tomto bodě se během 40 min přikape dalších 400 ml acetonu. Suspenze se 1 h chladí na ledové lázni o teplotě 0 až 5 °C.
Krystalická forma byla potvrzena jako monohydrát mikroskopickou analýzou v porovnání s krystaly autentického vzorku. Suspenze se přefiltruje a promyje 2 x 60 ml acetonu. Koláč se 15 h suší ve vakuu pri 40 °C. Výtěžek cefepimdihydrochloridmonohydrátu je 13,28 g /91,8 %/ a krystalická struktura byla potvrzena jako identická se strukturou, popsanou Kaplanem a d. VUS4910301.
Příklad 30
Příprava 7-[2-/2-aminothiazoI-4-yl/-2-/Z/-methoxyimino acetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátů
K chladnému /-22 °C/ roztoku 120 ml acetonu a 40 ml vody se v průběhu 25 min současně a odděleně ve formě pevných látek přidá 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em4-karboxyláthydrojodid /14,67 g účinné látky, 0,0345 mol/ a syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /9,93 g účinné látky, 0,0388 mol/. pH reakce se udržuje mezi 5,0 a 7,0 pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, a teplota se udržuje mezi -20 a -30 °C. Jakmile skončí přidávání reakčních složek, ohřeje se vzniklá opákní suspenze na 0 až 5 °C a míchá se do rozpuštění pevného podílu, kdy vysokoúčinná kapalinová chromatografíe indikuje dokončenou acylaci. Reakční směs se přefiltruje přes hladký filtr a filtrát se rozdělí na dva stejné díly.
Metoda A
Jeden díl filtrátu se okyselí 8,8 ml /0,106 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a zředí 114 ml acetonu do zakalení. Filtrát se zaočkuje 0,5 g krystalů cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenze se zahřívá přibližně 3 h při 40 °C. Pak se směs 1 h chladí na 0 až 5 °C a přefiltruje se.
-22CZ 282602 B6
Produkt se promyje acetonem a suší ve vakuu při teplotě místnosti. Dihydrochlorid titulní sloučeniny krystalizoval s čistotou 93,3 % /7,34 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 67,3 %/. Obsah vody analýzou podle Karla Fischera je 4,1 % a FT-IR /difuzní reflektance s KBr/ analýza s absorpčními píky při 3574 cm'1 a 3432 cm’1 ukazuje, že produkt je směsí monohydrátu /granulovité krystaly/ a dihydrátu /jehličkovité krystaly/ titulní sloučeniny.
Metoda B
Druhý díl filtrátu se okyselí 8,8 ml /0,106 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a zředí v průběhu 1 h 206 ml acetonu. Suspenze se ponechá do začátku krystalizace, pak se ochladí na 0 až 5 °C a ponechá tak 1 h. Pak se suspenze přefiltruje a produkt se promyje acetonem a suší ve vakuu při 45 °C. Dihydrochlorid titulní sloučeniny krystalizuje s čistotou 95,3 % /8,6 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 85,3 %/. Obsah vody metodou Karla Fischera je 4,6 % a analýza FT-IR /difuzní reflektance s KBr/ ukazuje, že produkt tvoří monohydrátová forma titulní sloučeniny s méně než 0,4 % dihydrátové formy.
Příklad 31
Příprava 7-/-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyimino acetamido]-3-[/l -methyl- 1-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloriddihydrátu
K chladnému /-22 °C/ roztoku 120 ml acetonu a 40 ml vody se během 25 min současně a odděleně přidá ve formě pevných látek 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em4-karboxyláthydrojodid /14,61 g účinné látky, 0,0344 mol/ a syn-2-/2-aminothiazol-4 yl/2methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /9,94 g účinné látky, 0,0388 mol/. pH reakce se udržuje mezi 5,0 a 7,5 pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80, plněného triethylaminem a nastaveného na koncový bod pH 6,5, a teplota se udržuje mezi -20 a -30 °C. Jakmile je skončen přídavek reagujících látek, ohřeje se vzniklá opákní suspenze na 0 až 5 °C a míchá se do rozpuštění pevného podílu, kdy vysokoúčinná kapalinová chromatografie indikuje úplnou acylaci. Reakční směs se přefiltruje přes hladký filtr a filtrát se rozdělí na dva stejné díly.
Metoda A
Jeden díl filtrátu se okyselí, 11,7 ml /0,1404 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a za míchání se k filtrátu přidává aceton do jeho zakalení. Filtrát se zaočkuje 0,03 g krystalů cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenze se přibližně 1 h zahřívá při 50 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí acetonem a míchá 15 h. Pak se suspenze znovu 1 h zahřívá při 40 °C a zředí se acetonem. K vykrystalování produktu bylo použito celkem 280 ml acetonu. Po postupném ochlazení směsi během 1 h na 0 až 5 °C se suspenze přefiltruje, promyje 125 mí acetonu a produkt se suší ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučenina - cefepimdihydrochloriddihydrat se izoluje s čistotou 97,8 % /8,19 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 80,9 %/. Obsrf vody metodou Karla Fischera je 6,5 % a analýza FT-IR /difuzní reflektance s KBr/ ukazuje absorpční píky při 3547 cm1 a 3432 cm’1, potvrzující, že produktem je dihydrát/jehličkovité krystaly/.
Metoda B
Druhý díl filtrátu se okyselí 14,6 ml /0,1752 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové a za míchání κ k filtrátu přidává aceton do jeho zakalení. Filtrát se zaočkuje 0,3 g krys-aíů cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenze se míchá přibližně 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se dále zředí acetonem, míchá 15 min při teplotě místnosti a pak zahřívá 1 h při 40 C. Ke zředění směsi se přidá další aceton do celkového množství 231 ml acetonu. Po postupném
-23 CZ 282602 B6 ochlazení během 1 h na 0 až 5 °C se produkt izoluje filtrací, promyje 125 ml acetonu a suší ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučenina - cefepim dihydrochloriddihydrát - se izoluje s čistotou 96,3 % /8,68 g, stechiometrický hmotnostní výtěžek 85,7 %/. Obsah vody metodou Karla Fischera je 6,7 % a analýza FT-IR /difuzní reflektance s KBr/ ukazuje absorpční píky při 3574 cm'1 a 3432 cm'1, potvrzující, že produktem je dihydrát /jehličkovité krystaly/.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, obsahujícího méně než 5 % hmotnostních anti-isomeru aΔ2 isomeru, vyznačující se tím, že se ve vodně organickém rozpouštědle při pH 5,0 až 7,5 nechá reagovat 7-amino-3-[(l-methyl-1pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylát se syn-isomerem 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, obsahujícím méně než 5 % hmotnostních anti-isomeru.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k reakční směsi pro výrobu antibiotika přidá kyselina a s vodou mísitelné rozpouštědlo, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, butanol, aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan, dimethylacetamid a dimethylformamid.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že pH je 6,2 až 6,8.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodně organickým rozpouštědlem je vodný aceton.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že kyselinou je kyselina sírová.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že vzniklý sulfát se dále neutralizuje bází, načež se přidá kyselina chlorovodíková k výrobě uvedeného antibiotika.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že antibiotikum obsahuje 2,5 až 7,0 % hmotnostních vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75710891A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ277992A3 CZ277992A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ282602B6 true CZ282602B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=25046385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922779A CZ282602B6 (cs) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0533047B1 (cs) |
| JP (1) | JP3434839B2 (cs) |
| KR (1) | KR0177828B1 (cs) |
| CN (2) | CN1042536C (cs) |
| AT (1) | ATE239735T1 (cs) |
| AU (1) | AU654384B2 (cs) |
| BG (1) | BG61163B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282602B6 (cs) |
| DE (1) | DE69233042T2 (cs) |
| DK (1) | DK0533047T3 (cs) |
| EG (1) | EG20123A (cs) |
| ES (1) | ES2199215T3 (cs) |
| FI (1) | FI109126B (cs) |
| HU (1) | HU213267B (cs) |
| IL (1) | IL103110A (cs) |
| MX (1) | MX9205148A (cs) |
| MY (1) | MY108872A (cs) |
| NO (2) | NO301766B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ272673A (cs) |
| OA (1) | OA09763A (cs) |
| PH (1) | PH30925A (cs) |
| PL (1) | PL175011B1 (cs) |
| PT (1) | PT533047E (cs) |
| RO (1) | RO109652B1 (cs) |
| RU (1) | RU2039059C1 (cs) |
| SK (1) | SK277992A3 (cs) |
| TW (1) | TW221442B (cs) |
| UY (1) | UY23476A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926870B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
| BG64828B1 (bg) * | 2001-04-04 | 2006-05-31 | "Векта" Оод | Метод за получаване на горивна смес от дизелово гориво |
| CN1301240C (zh) * | 2005-01-25 | 2007-02-21 | 江苏省原子医学研究所 | 一种荧光标记试剂2－萘氧基乙酰氯的制备和应用 |
| KR100760429B1 (ko) * | 2006-03-03 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 세팔로스포린 제조용 중간체로 사용되는2-아미노티아졸-4-일 아세틸클로라이드 염산염의 개선된제조방법 |
| US11542279B2 (en) | 2016-06-06 | 2023-01-03 | Merck Sharp & Dohme Llc | Solid forms of ceftolozane and processes for preparing |
| CN108285436B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-10-16 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种ae-活性酯的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
-
1992
- 1992-09-08 MY MYPI92001607A patent/MY108872A/en unknown
- 1992-09-08 IL IL103110A patent/IL103110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DE DE69233042T patent/DE69233042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 SK SK2779-92A patent/SK277992A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 NO NO923496A patent/NO301766B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 TW TW081107126A patent/TW221442B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AT AT92115430T patent/ATE239735T1/de active
- 1992-09-09 EP EP92115430A patent/EP0533047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 ES ES92115430T patent/ES2199215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 JP JP28213492A patent/JP3434839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-09 CZ CS922779A patent/CZ282602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 RU SU925052818A patent/RU2039059C1/ru active
- 1992-09-09 OA OA60268A patent/OA09763A/fr unknown
- 1992-09-09 RO RO92-01176A patent/RO109652B1/ro unknown
- 1992-09-09 FI FI924032A patent/FI109126B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 EG EG52592A patent/EG20123A/xx active
- 1992-09-09 KR KR1019920016596A patent/KR0177828B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 ZA ZA926870A patent/ZA926870B/xx unknown
- 1992-09-09 UY UY23476A patent/UY23476A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DK DK92115430T patent/DK0533047T3/da active
- 1992-09-09 PL PL92295872A patent/PL175011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AU AU22845/92A patent/AU654384B2/en not_active Ceased
- 1992-09-09 HU HU9202885A patent/HU213267B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 MX MX9205148A patent/MX9205148A/es unknown
- 1992-09-09 CN CN92110601A patent/CN1042536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-09 PT PT92115430T patent/PT533047E/pt unknown
- 1992-09-09 PH PH44906A patent/PH30925A/en unknown
- 1992-09-10 NZ NZ272673A patent/NZ272673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 NZ NZ244296A patent/NZ244296A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 BG BG96858A patent/BG61163B1/bg unknown
-
1996
- 1996-05-20 CN CN96106640A patent/CN1140714A/zh active Pending
-
1997
- 1997-05-07 NO NO972098A patent/NO306724B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| CZ282602B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
| EP0531981B1 (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110909 |