SK281196B6 - Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu - Google Patents

Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu Download PDF

Info

Publication number
SK281196B6
SK281196B6 SK2779-92A SK277992A SK281196B6 SK 281196 B6 SK281196 B6 SK 281196B6 SK 277992 A SK277992 A SK 277992A SK 281196 B6 SK281196 B6 SK 281196B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isomer
syn
acid
aminothiazol
cefepime
Prior art date
Application number
SK2779-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK277992A3 (en
Inventor
Gary M. F. Lim
John M. Roubie
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK281196B6 publication Critical patent/SK281196B6/sk
Publication of SK277992A3 publication Critical patent/SK277992A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu obsahujúceho menej ako 5 % hmotnostných antiizoméru a Delta2 izoméru reakciou 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrolidinio)metyl]cef- -3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridu, obsahujúcim menej ako 5 % hmotnostných antiizoméru vo vodno-organickom rozpúšťadle pri pH 5,0 až 7,5.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy cefepimidihydrochloridhydrátu obsahujúceho menej ako 5 %, výhodne menej ako 1 % hmotnostné antiizoméru a Δ2 izoméru. Cefepim má systematický názov 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(-metyl-l-pyrolidino)-metyl]cef-3-em-4-karboxylát. Produkt získaný podľa vynálezu je vhodný na prípravu širokospektrálnych antibiotík.
Doterajší stav techniky
Sú známe mnohé cefalosporínové antibiotiká obsahujúce bočný reťazec kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej, ktorý sa viaže na 7-aminoskupinu cefalosporínovej kyseliny známymi acylačnými postupmi. Vo väčšine prípadov je nutné chrániť aminoskukpinu a aktivovať karboxylovú kyselinu v bočnom reťazci ako súčasť tohto acylačného postupu. Je preto známe veľké množstvo aminochrániacich skupín pre 2-aminoskupinu tiazolového kruhu a veľké množstvo aktivačných skupín karboxylovej kyseliny. Vzhľadom na náklady a toxické účinky spojené s niektorými aktivačnými skupinami, je hľadanie novších chrániacich a aktivačných skupín stále predmetom mnohých publikácií. Pri príprave použiteľných širokospektrálnych antibiotík teda stále existuje potreba nachádzať jednoduchý, stabilný, kryštalický, ekonomický a netoxický bočný reťazec, obsahujúci požadovaný geometrický (Z)-izomér, ktorý môže byť ľahko naviazaný na 7-aminoskupinu cefalosporínového jadra. Ďalej sú uvedení predstavitelia niektorých známych tiazolových bočných reťazcov.
V US 4 203 899 Ochiaie a d’., vydanom 20. 5. 1980, sú opísané zlúčeniny so vzorcom nr’ XrY· kde R1 predstavuje aminoskupinu, chránenú aminoskupinu, hydroxyl alebo chránený hydroxy 1, R5 predstavuje hydroxyl alebo chránený hydroxyl a W predstavuje hydroxyl, CMalkoxy, halogén alebo OM, kde M je alkalický kov.
Patentová prihláška GB 2 144 424, zverejnená 6. 3. 1985, opisuje prípravu mnohých pyridínových cefalosporínových derivátov rôznymi metódami vrátane použitia zlúčeniny so vzorcom ^,or!
alebo jej soli, kde R1 znamená vodík alebo halogén, R2 znamená vodík alebo Cj_6alkyl a R4 predstavuje vodík alebo aminochrániacu skupinu, alebo aktivovaného derivátu tejto zlúčeniny.
Európska patentová prihláška EP 160 546, zverejnená
6. 11. 1985, opisuje takisto prípravu mnohých cefalosporínových zlúčenín rôznymi metódami vrátane použitia zlúčenín na báze substituovanej oxyiminotiazolyloctovej kyseliny so vzorcom ^,or’ alebo jej aktívneho derivátu, kde R8 predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu pre aminoskupinu. Ako príklady ta kýchto derivátov sú uvedené zmiešané anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselín, aktívne estery, aktívne amidy a azidy kyselín.
V patente US 4 385 181 Fargeho a d’., vydanom 24. 5. 1983, sa opisujú tiolestery so vzorcom ^,0R°
kde R1 predstavuje vodík alebo chrániaci zvyšok, R° predstavuje vodík, alkyl, vinyl, kyanometyl alebo chrániaci zvyšok a R predstavuje alkyl, L-2-amino-2-karboxyetyl, fenyl alebo veľký počet heterocyklických zvyškov, uvedených v stĺpcoch 4 až 8, ich syn- a antiizoméry a ich zmes.
Okrem uvedených dokumentov existuje veľký počet publikácii týkajúcich sa rôznych chrániacich skupín pre 2-amino-substituent a ešte väčšieho počtu aktivačných a ľahko odštiepiteľných skupín pre funkčné skupiny karboxylovej kyseliny, ktoré je možné použiť pri acylácii Ί-aminocefalosporínovej zlúčeniny.
Najbližším známym dokumentom je však patent CS 238 950, zverejnený 16. 3. 1987 (Chemical Abstract, Vol. 110, p. 544 (1989)), ktorý opisuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu so vzorcom
majúcu údajne syn-konflguráciu. Jediným dôkazom, uvedeným v patente na tento produkt, je obsah chlóru 99 až
100,5 % teoretickej hodnoty.
V súvislosti s prácou na vývoji nových syntetických metód prípravy antibiotík pociťovali pôvodcovia tohto vynálezu, rovnako ako aj ostatní odborníci, potrebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, kryštalických, stabilných a netoxických východiskových látok na výrobu antibiotík. Začiatočné pokusy pripraviť a použiť chlorid kyselina 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej bez použitia chrániacich skupín boli neúspešné. Pôvodcovia však teraz zistili, že zlúčeninu podľa vynálezu je možné pripravovať pri konkrétne definovaných reakčných podmienkach. Tento objav bol pôvodcami ďalej potvrdený, keď sa im nepodarilo reprodukovať údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-izomér hydrochloridu acylchloridu, ktorý je nutný na výrobu požadovaného antibiotika, sa nepodarilo reprodukovať. Ďalšie experimenty navyše potvrdili, že podľa publikovaných údajov nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-izoméru acylchloridu, v podstate neobsahujúci antiizomér a majúci tu uvedené nukleámomagnetické protónové rezonančné spektrum (’H NMR).
Širokospektrálne antibiotiku cefepim je opísané Aburakiom a ďalšími, v US 4 406 899, vydanom 27. 9. 1983 a jeho príprava je znázornená dvoma reakčnými schémami, v ktoiých reakčné zložky a produkty vyžadujú použitie blokačných a deblokačných skupín. V reakčnej schéme, doloženej experimentálne, vyžaduje produkt chromatografické čistenie, aby sa rozdelila zmes izomérov Δ2 a Δ3 a takto získaný cefepim je vo forme zwitteriónu. Zwitteriónová forma cefepimu je však nestabilná pri teplote miestnosti a vyššej.
Murray A. Kaplan a ďalší v US 4 910 301 opisujú teplotné stabilné kryštalické soli cefepimu vo forme suchého prášku s výbornou stabilitou pri teplote miestnosti a vyššej v porovnaní so zwitteriónovou formou cefepimu, opísanou Aburakiom a ďalšími v US 4 406 899.
SK 281196 Β6
V US 4 868 294, vydanom 19. 9. 1989, Brundige a ďalší opisujú prípravu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidino)metyl]cef-3-em-4-karboxylátov, v podstate neobsahujúcich Δ2 izomér a ich použitie pri acylácii vo vodnom prostredí vedúcej k príprave antibiotika cefepimu vo forme sulfátu.
US 4 754 031, vydaný 28. 6. 1988, Angerbauera a ď. opisuje prípravu niekoľkých defalosporínových antibiotík vrátane cefepimu vo forme zwitteriónu. Tento postup síce nepoužíva chrániace skupiny, ale na aktiváciu pri vodnej acylačnej reakcii používa anhydrid, čo vyžaduje, aby bola získaná zwitteriónová forma cefepimu, chromatografické čistenie.
V patente US 4 943 631, vydanom 24, 6. 1990, Briana E. Lookera je opísaný zlepšený spôsob prípravy antibiotika cefepimu vo forme hydrojodidu. Postup obmedzuje tvorbu nežiaduceho Δ2 izoméru použitím cefalosporínsulfoxidového medziproduktu. Postup, opísaný v tomto patente, však zostáva nákladný a neefektívny, keďže oproti známemu stavu zavádza dva ďalšie kroky a stále používa chrániace skupiny, ktoré vyžadujú blokačné a deblokačné procedúry. Navyše vyžaduje na čistenie použitie stĺpcovej chromatografie, ktorá je vo výrobnom rozsahu nepraktická.
Známe spôsoby prípravy kryštalického suflátu a zwitteriónu cefepimu používajú v podstate rovnakú acyláciu vo vodnom prostredí a rôzne blokačné a deblokačné skupiny a aktívne estery. Vo všetkých prípadoch je nutné výhodnú kryštalickú formu hydrátu dihydrochloridu cefepimu pripravovať prostredníctvom čistenej zwitteriónovej formy cefepimu. Existuje teda potreba vyvinúť jednoduchý, priamy a efektívny acylačný postup, ktorý by nevyžadoval reakčné stupne pridávania a odoberania chrániacich skupín, stupne kontroly stereochémie a chromatografické procedúry a čo je ešte významnejšie, ktoiý by viedol k hydrátu dihydrochloridu požadovaného antibiotika cefepimu, v podstate neobsahujúcemu antiizomér a Δ2 izomér.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, obsahujúceho menej ako 5 % hmotnostných antiizoméru a Δ2 izoméru, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vo vodnoorganickom rozpúšťadle pri pH 5,0 až 7,5 nechá reagovať 7-amino-3-(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, obsahujúcim menej ako 5 % hmotnostných antiizoméru.
Z uvedených podmienok sa N-acyláciou teda získa stabilný kryštalický cefepimdihydrochloridhydrát, obsahujúci menej ako 5 a výhodne menej ako 1 % hmotnostné antiizoméru a Δ2 izoméru, so vzorcom (V)
kde z predstavuje číslo 1 alebo 2.
Výhody acylačného procesu vo vodno-organickom prostredí podľa vynálezu je možné oceniť pri ich zhodnotení ako celku. Odstránenie chrániacich skupín pre aminoskupinu a karboxyskupinu a zodpovedajúce vypustenie prídavných chemických stupňov nutných na blokáciu a deblokáciu, poskytuje zreteľné výhody oproti doterajším postupom z hľadiska celkovej efektivity procesu a materiálových nákladov. Spôsob podľa vynálezu okrem toho umožňuje stálu kontrolu stereochemickej konfigurácie metoxyiminoizoméru a Δ3 dvojitej väzby cefalosporínového jadra bez nutnosti oddeľovať nežiaduce cefalosporínové vedľajšie produkty chromatografií a bez použitia stereochemickej regulácie sulfoxidových medziproduktov, opísanej napríklad v patente US 4 043 631. Ďalšou výhodou vynálezu je príprava a použitie nechránenej kryštalickej hydrochloridovej soli syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu so vzorcom (III), čo eliminuje neobvyklé a často zložité chrániace skupiny používané v doterajších postupoch. Jednoduchý chloridový ión ako odštiepiteľná skupina nahradzuje potenciálne toxické odštiepiteľné skupiny, ako je 2-merkaptobenzotiazol. Ďalšou výhodou výhodnej realizácie acylačného procesu podľa vynálezu je vznik požadovaného teplotné stabilného kryštalického cefepimdihydrochloridhydrátu priamo z reakčnej zmesi acylačného procesu bez prípravy a izolovania sulfátu alebo zwitteriónu cefepimu. Dôležitou výhodou procesu bez prípravy acylačného procesu podľa vynálezu je získavanie požadovaného antibiotika bez použitia silylačných prostriedkov alebo rozpustených silylovaných derivátov. Spôsob podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje bez použitia chrániacich skupín, stereochemických regulačných skupín, solubilizačných silylovaných skupín a chromatografie a poskytuje vodorozpustný kryštalický cefepimdihydrochloridhydrát, v podstate neobsahujúci anti-izomér a Δ2 izomér s vysokým výťažkom priamo z vodno-organickej reakčnej zmesi.
Spôsob podľa vynálezu vychádza zo stabilného synizoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, ktorý obsahuje menej ako 5 % hmotnostných anti-izoméru, so vzorcom (III).
^jrY .HCI
V dôsledku toho, že v podstate neobsahuje antiizomér, je možné zo zlúčeniny III získavať širokospektrálne cefalosporíny, takisto neobsahujúce anitiizomér, bez použitia chromatografie s cieľom delenia syn- a antiizoméru. V dôsledku zvýšenej stability je možné zlúčeninu III izolovať a uchovávať a ak je to žiaduce, použiť na prípravu konečných produktov v inom rozpúšťadle, ktoré je výhodné na prípravu požadovaného antibiotika, v podstate neobsahujúceho Δ2 izomér. Ďalšou výhodou medziproduktu III je to, že nevyžaduje blokovanie (chránenie) aminoskupiny pred acyláciou a jej deblokáciu (odstránenie chrániacej skupiny) po acylácii, čo zvyšuje efektivitu procesu. Výhodou acylchloridu so vzorcom (III) je takisto jeho použitie pri acylačnom procese na výrobu širokospektrálnych cefalosporínov. Na rozdiel od ostatných postupov, napríklad podľa Aburakiho a ď. v patente US 4 406 899, obsahuje medziprodukt so vzorcom (III) ako jednoduchú a netoxickú odštiepiteľnú skupinu chloridový ión, ktorý na rozdiel od väčšiny známych odštiepiteľných skupín nevyžaduje žiadne opatrenie na to, aby bol odstránený z požadovaného antibiotika. Okrem toho sa niektoré známe medziprodukty s inými odštiepiteľnými skupinami ťažko pripravujú a pokiaľ ide o ďalšie medziprodukty obsahujúce odštiepiteľnú skupinu, ako je 2-merkaptobenzotiazol, ukázalo sa, že sú toxické (Chem. Abstracts, 1989, Vol, 111 (3), 19243p).
Syn-izomér hydrochloridu acylchloridu so vzorcom (III) je možné pripraviť zo syn-izoméru kyseliny so vzorcom (I) podľa reakčnej schémy 1.
Reakčná schéma 1 ^OCH, ^OCHj —OrV
O (“)
CjOjCV DMF—► CO2*CO+ [(CH^NCH^*0
Kyselina so vzorcom (I) sa najprv známymi metódami prevedie na príslušný hydrochlorid so vzorcom (II) a potom a, ak to je žiaduce, izoluje ako bezvodá kryštalická zlúčenina so vzorcom (II). Tvorba hydrochloridu sa výhodne uskutočňuje s aspoň jedným molámym ekvivalentom plynného chlorovodika v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, acetonitril, dichlórmetán, acetón, benzén, xylén, cyklohexán, hexány, dioxán alebo dietyléter, pri teplote asi -10 až asi 50 °C. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v toluéne, dichlórmetáne alebo acetonitrile a vzniknutý hydrochlorid so vzorcom (II) môže byť izolovaný alebo použitý in situ. Ak sa reakcia uskutočňuje v acetonitrile, uchováva si vzniknutý hydrochlorid so vzorcom (II) určitý obsah voľne viazaného rozpúšťadla. Hydrochlorid kyseliny so vzorcom (II) z acetonitrilu je teda výhodné použiť v ďalšom stupni v primeranom čase, aby medzitým nedošlo k nahradeniu rozpúšťadla atmosférickou vlhkosťou. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v toluéne alebo dichlórmetáne pri teplote medzi asi 0 °C a teplotou miestnosti.
Na túto soľ kyseliny so vzorcom (II) sa potom výhodne pôsobí chloračným činidlom, najvýhodnejšie oxalylchloridom, v kombinácii s dimetylformamidom, za vzniku stabilného kryštalického syn-izoméru zlúčeniny III. Ako je tu demonštrované, môže pri použití iných známych chloračných činidiel dochádzať k izomerizácii za vzniku nežiaduceho antiizoméru alebo zmesí syn- a antiizoméru. Chloračné činidlá, ako je chlorid fosforečný, môžu okrem toho spôsobovať chloráciu v polohe 6 tiazolového kruhu, čo vedie k nežiaducmeu znečisteniu antibiotika. Pôvodcovia zistili, že v procese prípravy syn-izoméru zlúčeniny III. v podstate neobsahujúceho antiizomér, je okrem prípravy hydrochloridu kyseliny so vzorcom II rozhodujúci vhodný výber chloračného činidla a reakčných podmienok, ako je rozpúšťadlo a teplota.
Metódy chlorácie, ktoré sa obvykle používajú na aktiváciu kyselín, sú odborníkom známe. Chlorid fosforečný, ktorý je najčastejšie používaným chloračným činidlom, nie je na chloráciu zlúčeniny II vhodný, pretože spôsobuje izomerizáciu metoxyiminoskupiny za vzniku nežiaduceho antiizoméru zlúčeniny III. Túto skutočnosť jasne demonštrujú príklady 12, 13, 14 a 16. Ďalšia známa metóda chlorácie spočíva v použití oxalylchloridu v kombinácii s dimetylformamidom. Pôvodcovia však zistili, že pomocou oxalylchloridovej metódy, pri ktorej je dimetylformamid používaný ako katalyzátor, nevzniká podstatné množstvo požadovnaého syn-izoméru zlúčeniny III. Je to jasne demonštrované aj v príklade 15. Intenzívnym výskumom pôvodcovia objavili, že použitie dimetylformamidu v množstve menšom ako ekvimolámom vo vzťahu k oxalylchloridu je nepriaznivé na výrobu požadovaného syn-izoméru hydrochloridu chloridu kyseliny so vzorcom (III). Najvýhodnejšie by moláme množstvo dimetylformamidu malo prevyšovať moláme množstvo oxalylchloridu. Pôvodcovia tiež zistili, že použitie molámeho prebytku dimetylformamidu je tiež nepriaznivé tak proti reakcii, ako aj proti stabilite požadovaného produktu. Pôvodcovia teda objavili spôsob obmedzenia nestability reakčných zložiek buď proti prebytočným chloridovým inónom, tvoreným oxalylchloridom, alebo prebytku dimetylformaidu, ktoré sú rozhodujúce na výrobu stabilného syn-izoméru zlúčeniny III, v podstate neobsahujúceho antiizomér. V prípade, keď premena zlúčeniny II na zlúčeninu III nie je úplná, zostáva v izolovanej zlúčenine III malé množstvo syn-izoméru zlúčeniny Π. Prítomnosť určitého množstva nezreagovanej zlúčeniny II a malého množstva antiizoméru zlúčeniny III v produkte neovplyvňuje nasledujúcu acylačnú reakciu a úspešnú produkciu požadovaného antibiotika, v podstate neobsahujúceho antiizomér.
Vynálezcovia ďalej zistili, že významná je takisto teplota pri chloračnej reakcii. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform alebo acetonitril, pri teplote nižšej ako -10 °C. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v dichlórmetáne pri asi-15 až-40 °C.
Použitie syn-izoméru hydrochloridu chloridu kyseliny so vzorcom (III) na prípravu širokospektrálnych antibiotík všeobecnou acylačnou reakciou je znázornené v reakčnej schéme 2. Reakčná schéma 2 konkrétne dokladá použitie chloridu kyseliny so vzorcom (III) na prípravu širokospektrálneho antibiotika cefepimu, v podstate neobsahujúceho antiizomér a Δ2 izomér. Hydrochlorid chloridu kyseliny so vzorcom (III) je možné navyše použiť na prípravu cefalosporínových antibiotík, v ktorých je syn-izomér 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylu pripojený k 7-aminoskupine cefalosporínového jadra, ako je cefodizim, cefmenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefteram, ceftiofúr, cefetamet a cefúzonam.
Aby potvrdili, že hydrochlorid chloridu kyseliny podľa doterajšieho stavu techniky je vo forme antiizoméru, a nie požadovaného syn-izoméru, nahradili ďalej pôvodcovia produktom podľa známeho stavu techniky, napríklad produktom príkladu 14, syn-izomér zlúčeniny so vzorcom (III) v acylačnej reakcii, znázornenej na reakčnej schéme 2. Vzniknutý cefalosporínový produkt, vyrobený postupom podľa príkladu 17 a 18 bol porovnaný s cefepimovým antibiotikom, vyrobeným podľa vynálezu. Ako je zrejmé z porovnaní v príklade 19, nie je anticefepim, vyrobený podľa známeho stavu, totožný s použiteľným širokospektrálnym syn-eefepimom, vyrobeným použitím vynálezu.
Výraz „v podstate neobsahujúci“ tu znamená, že zlúčenina obsahuje menej ako asi 5 % nežiaduceho izoméru. Výhodne obsahuje zlúčenina menej ako asi 1 % nežiaduceho izoméru.
Spôsobom podľa vynálezu sa širokospektrálne antibiotikum hydrát dihydrochloridu cefepimu, v podstate neobsahujúci antiizomér a Δ2 izomér, pripravuje N-acyláciou zlúčeniny so vzorcom (IV) syn-izomérom hydrochloridu chloridu kyseliny so vzorcom (III) podľa reakčnej schémy 2.
Reakčná schéma 2
SK 281196 Β6
7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát, v podstate neobsahujúci Δ2 izomér, znázornený vzorcom (IV), kde HX je HC1, Hl alebo H2SO4, je možné pripraviť všeobecným postupom opísaným S. P. Srundigom a ď. v US 4 868 294.
Vhodné rozpúšťadlá na acylačný proces sú vodnoorganické rozpúšťadlá, ako je voda s miešateťnými rozpúšťadlami, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, butanol, acetón, tetrahydrofurán, acetonitril, dioxán, dimetylacetamid, dimetylformamid a pod. Hodnota pH procesu sa kontroluje titráciou vhodnou anorganickou alebo organickou bázou, ako je hydroxid draselný, hyroxid amónny, primárne, sekundárne alebo terciáme amíny a pod., s cieľom neutralizácie vznikajúcej kyseliny chlorovodíkovej. Ako organické bázy je možné výhodne použiť napríklad dietylamín, trietylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, 2,6-lutidín, N,N-dimetylanilín, Ν,Ν-dietylanilín a pod. Najvýhodnejšou bázou je hydroxid amónny, trietylamín alebo N-metylmorfolín.
Acylácia sa výhodne uskutočňuje pri pH asi 5 až asi
7,5, výhodne asi 6,2 až 6,8. Spôsob podľa vynálezu je možné uskutočňovať pri teplote asi -50 °C až teplote miestnosti a výhodne pri asi -10 až -40 °C. Po dokončení acylácie sa reakčná zmes okyslí príslušnou kyselinou, výhodne kyselinou sírovou, do pH asi 1,8 až 2,6 za vzniku sulfátu požadovnaého cefepimového antibiotika, v podstate neobsahujúceho antiizomér a A2 izomér. Suflát cefepimu je možné prípadne previesť na inú soľ cefepimu, napríklad hydrát dihydrochloridu, ako uvádza Kaplana a ď. v US 4 910 301.
Ako vyplýva z uvedeného opisu, predmetom vynálezu je príprava širokospektrálneho antibiotika cefepimu, v podstate neobsahujúceho antiizomér a Δ2 izomér, spočívajúca v reakcii 7-amino-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidnio)-mety 1]cef-3-em-4-karboxylátu, v podstate neobsahujúceho Δ2 izomér, so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridihydrochloridu, v podstate neobsahujúcim antiizomér, vo vodno-organickom roq>úšťadle, pri podmienkach starostlivej kontroly pH v rozmedzí asi 5,0 až 7,5.
Po dokončení N-acylácie zlúčeniny so vzorcom (IV), potvrdenej známymi detekčnými metódami, napríklad tenkovrstvovou chromatografiou, vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou a spektroskopickými metódami, sa podľa výhodnej realizácie spôsobu podľa vynálezu k reakčnej zmesi pridá dostatočné množstvo kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a pod., s cieľom vyvolať kryštalizáciu požadovanej soli cefepimu, a potom sa uskutoční zriedenie vhodným s vodou miešateľným organickým rozpúšťadlom, ako metyletylketón, acetón, izopropylalkohol, butanol a pod., s cieľom vyvolať alebo dokončiť kryštalizáciu. Výhodne sa na vodno-organickú reakčnú zmes pôsobí dostatočným množstvom kyseliny sírovej na kryštalizáciu sulfátu cefepimu, v podstate neobsahujúceho antiizomér a Δ2 izomér. Sulfát cefepimu je potom možné na výhodný kryštalický monohydrát dihydrochloridu cefepimu previesť metódou opísanou Kaplánom a ď. V US 4 910 301. Sulfát cefepimu, získaný spôsobom podľa vynálezu, je možné neutralizovať bázou a výhodne slabo bázickou ionexovou živicou, výhodne obchodne dostupnou, ako je Amberlite LA-2, Dowex WGR, Bio-Rad AG3-X4A, AmberliteIRA 93, Amberlite IRA 35 apod., za vzniku vodného alebo vodno-organického roztoku, obsahujúceho zwitteriónovú formu cefepimu. Na roztok sa potom pôsobí dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej a prípadne s vodou miešateľným rozpúšťadlom s cieľom vyvolať kryštalizáciu výhodného kryštalického hydrátu dihydrochloridu cefepimu. Najvýhodnejšie sa na vod no-organickú reakčnú zmes získanú po acylačnej reakcii podľa vynálezu, pôsobí dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej s cieľom vyvolať a zaistiť kryštalizáciu uvedeného antibiotika hydrátu dihydrochloridu cefepimu po prídavku s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, ako je acetón. Množstvo pridávaného s vodou miešateľného organického rozpúšťadla by malo byť dostatočné na úplnú kryštalizáciu uvedeného antibiotika a malo by to byť asi 2 až asi 9 objemov vody vo vodno-organickej reakčnej zmesi, aby vznikol teplotné stabilný kryštalický hydrát dihydrochloridu cefepimu, v podstate neobsahujúci antiizomér a Δ2 izomér.
Ak je žiaduce pripravovať len monohydrát dihydrochloridu cefepimu, pôsobí sa na vodno-organickú reakčnú zmes z acylácie výhodne dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa s cieľom zaistiť kryštalizáciu požadovanej formy monohydrátu zriedi príslušným množstvom uvedeného s vodou miešateľného organického rozpúšťadla. Ak je žiaduce pripravovať stabilný dihydrát dihydrochloridu cefepimu, je možné na vodno-organickú reakčnú zmes výhodne pôsobiť väčšou ekvivalentnou koncentráciou kyseliny chlorovodíkovej a s vodou miešateľným organickým rozpúšťadlom v množstve udržiavajúcom kryštalizáciu na bode základu do pridania ďalšieho množstva organického rozpúšťadla na dokončenie kryštalizácie. Je však nutné upozorniť, že ak nie je stupeň izolácie z vodno-organickej reakčnej zmesi starostlivo kontrolovaný, je možný vznik zmesi kryštálov monohydrátu a dihydrátu dihydrochloridu cefepimu. V každom prípade je možné pripraviť požadovaný hydrát samotný buď z druhého hydrátu alebo zo zmesi hydrátov opísanými postupmi rekryštalizácie.
Kryštalický monohydrát dihydrochloridu cefepimu, pripravený spôsobom podľa vynálezu, môže byť použitý na prípravu stabilného kryštalického dihydrátu dihydrochloridu cefepimu rekryštalizáciou s kontrolovanou koncentráciou rozpúšťadla a kyseliny chlorovodíkovej a s dodržaným uvedeným časom pri bode zákalu (počiatočná kryštalizácia). Kryštalický dihydrát dihydrochloridu cefepimu, pripravený spôsobom podľa vynálezu, môže byť však tiež použitý na prípravu stabilného kryštalického monohydrátu dihydrochloridu cefepimu rekryštalizáciou pri uvedených odlišných kontrolovaných podmienkach. Spôsob podľa vynálezu je teda možné použiť na prípravu buď požadovaného monohydrátu, alebo dihydrátu uvedeného antibiotika.
Na rozdiel od labilného dihydrátu dihydrochloridu cefepimu, opísaného v US 4 910 301, ktorý ľahko stráca druhý mol vody, preukázal kryštalický dihydrát dihydrochloridu cefepimu, pripraviteľný spôsobom podľa vynálezu, dobre definovanú kryštalickú štruktúru, ktorá nestráca druhý mol vody. Nová kryštalická forma dihydrátu (ihličkové kryštály) sa prejavila ako pozoruhodne stabilná a morfológia kryštálu sa nemení pri rôznych podmienkach, napríklad na vzduchu pri teplote 70 °C alebo vyššej počas viac ako dvoch mesiacov, vo vákuu s oxidom fosforečným pri podmienkach vysokej alebo nízkej relatívnej vlhkosti. Kryštalický dihydrát vykazuje charakteristické absorpčné piky infračerveného žiarenia pri 3574 cm'1 a 3432 cm'1 stanovené difúznou odrazovou spektroskopiou FT-IR s KBr a 13 mm kyvetou na spektrometri Nicolet 20SX. Táto kryštalická forma dihyrátu cefepimu, stabilná proti teplote a vlhkosti, je ďalej charakterizovaná rontgenovým difrakčným vzorcom, uvedeným v tabuľke 1, kde „d“ označuje interplanárnu vzdialenosť a „I/Io“ je relatívna intenzita v percentách. Rôntgenový obrazec bol získaný na rôntgenovanom difraktometri Rigaku Geigerflex pri vlnovej dĺžke žiarenia niklom filtrovanej medzi (Kalfa) rovnej 1,5425 A.
SK 281196 Β6
Tabuľka 1
Stabilný dihydrát dihydrochloridu cefepimu
d I/Io(%) d I/Io(%) d I/lo(%)
13,14 15 4,41 36 2,84 40
12,78 13 4,1 63 2,67 16
8,82 24 3,75 50 2,62 6
6,62 18 3,6 11 2,57 14
6,41 100 3,53 16 2,5 4
4,94 17 3,41 36 2,48 9
4,79 10 3,31 9 2,27 15
4,74 12 3,19 22
4,52 13
V jednej realizácii spočíva vynález v spôsobe prípravy antibiotika hydrátu dihydrochloridu cefepimu, v podstate neobsahujúceho antiizomér a Δ2 izomér reakciou 7-amino-3 [(1 -metyl-1 -pyrolidinio)-mety 1] cef-3 ’ -em-4-karboxy látu, v podstate neobsahujúceho Δ2 izomér, so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, v podstate nebosahujúcim antiizomér, v zmiešanom vodno-organickom rozpúšťadle pri pH asi 5,0 až 7,5.
Výhodnú realizáciu vynálezu predstavuje spôsob prípravy hydrátu dihydrochloridu cefepimu, v podstate neobsahujúceho antiizomér a Δ2 izomér, reakciou 7-amino-3-[(1 -metyl-1 -pyrolidinioj-metyl]cef-3-em-4-karboxylátu, v podstate nebosahujúceho Δ2 izomér, so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, v podstate neobsahujúcim antiizomér, vo vodno-organickom rozpúšťadle, ktorý ďalej zahrnuje prídavok dostatočného množstva kyseliny chlorovodíkovej a s vodou miešateľného organického rozpúšťadla k zmesi po skončení reakcie.
Najvýhodnejšiu realizáciu vynálezu predstavuje spôsob prípravy antibiotík monohydrátu dihydrochloridu cefepimu a dihydrátu dihyrochloridu cefepimu priamo z vodnoorganickej reakčnej zmesi pri postupe podľa vynálezu.
Použitie cefepimu (zlúčenina V) je opísané Abruskiom a ď. v US 4 406 899. Stabilná dihydrátová forma cefepimu, produkovaná spôsobom podľa vynálezu, má antibiotické vlastnosti cefepimu podľa US 4 406 899 a nachádza použitie ako antibiotikum v podobných aplikáciách.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je uvedené protónové nukleárno-magnetické rezonančné spektrum syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podľa príkladu 10 v kyseline octvoej - d4 (100 MHz).
Obr. 2 predstavuje protónové nukleárno-magnetické rezonančné spektrum produktu z príkladu 12 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Na obr. 3 je protónové nukleárno-magnetické rezonančné spektrum produktu z príkladu 13 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Obr. 4 predstavuje protónové nukleárno-magnetické rezonančné spektrum produktu z príkladu 14 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-me· toxyminooctovej
Suspenzia 25 g (124,25 mmol) kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoximinooctvoej v 250 ml toluénu sa pri 20 až 28 °C nasycuje plynným chlorovodíkom. Chlorovodík sa zavádza pod povrch v dvoch alikvótnych dávkach 8,1 g (222,2 mmol) a 4,8 g (131,7 mmol) s 30 min. miešaním medzi nimi. Po 1 h pri 20 °C sa filtráciou v dusíkovej atmosfére oddelí produkt, premyje 50 ml toluénu a 250 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C.
Získa sa 26,68 g (97 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 2 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 0,77 ml (10 mmol) dimetylformamidu v 40 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 0,89 ml (10 mmol) 98 % oxalylchloridu v 4,1 ml dichlórmetánu. Pridávaním po kvapkách sa teplota udržiava na 4 až 5 °C. K vzniknutej zmesi, ochladenej na -27 °C, sa pridá 2,37 g (10 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej, pripraveného v príklad 1. Suspenzia sa mieša 2,5 hod. pri -25 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére a premytím 50 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa získa 1,78 g (69,5 %) bielej kryštalickej titulnej zlúčeniny (po vysušení vo vákuu pri 20 °C).
Titulným acylchloridom bol acylovaný difenylmctylester kyseliny 7-aminodezacetoxycefalosporánovej vo forme hydrochloridu v pyridínovom roztoku za vzniku produktu, poskytujúceho pri TLC jeden pás, súhlasný a neoddeliteľný od autentickej vzorky požadovaného dezacetoxycefalosporínového esteru.
Príklad 3 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 1,55 ml (20 mmol) dimetylformamidu v 80 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 1,78 ml (20 mmol) 98 % čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlórmetánu. Pridávanie prebieha 5 min. pri 5 až 8 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 °C a potom sa ochladí na -30 °C. Pridá sa 4,75 g (20 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej z príkladu 1. Suspenzia sa 2,5 h mieša pri -25 až -30 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére a premytím 75 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa po vysušení vo vákuu pri 20 °C získa 3,57 g (69,7 %) kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvótnym dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodezacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásmového (TLC) produktu, súhlasného a neoddeliteľného od autentickej vzorky požadovnaého dezacetoxycefalosporínového esteru.
Príklad 4
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu (cefepimu)
SK 281196 Β6
0,85 g (2,0 mmol) monohydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu (pripraveného postupom podľa S. P. Brundidga a d’., US 4 714 760) sa pri pH 6,5 a 20 °C rozpustí v 9 ml zmesi acetón - voda 2 : 1 s trietylamínom. Pridáva sa 0,56 g (2,2 mmol) syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripraveného podľa príkladu 3) a pomocou trietylamínu sa pH udržiava v rozmedzí 5 až 7. Vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou získaného roztoku sa zisťuje 58 % výťažok požadovaného cefalosporínu (cefepimu). Okyslením kyselinou sírovou na pH 2,2 sa získa 0,63 g titulného antibiotika vo forme sulfátu (výťažok aktivity 51 %), opísaného Aburakiom a d’., US 4 406 899 vydaný 27. 9. 1983 a Kalanom a ď, US 4 910 301, vydaný 20.3.1990.
Príklad 5 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 9,75 ml (125,9 mol) dimetylformamidu v 450 ml dichlórmetánu sa pri teplote 5 °C po kvapkách pridá roztok 1,21 ml (125,9 mmol) oxalylchloridu (98 %) v 15 ml dichlórmetánu. Prídavok bol dokončený po 10 min. pri 5 až 7 °C. K získanej suspenzii, ochladenej na -25 °C sa pridá v jednom podiele 28,5 g (119,9 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 3,5 h pri -25 °C až -30 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml dichlórmetánu a 400 ml hexánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je 30,7 g (72,5 %).
Titulným acylchloridom bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodezacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jedného pásma (TLC) požadovnaého dezacetoxycefalosporínového esteru vo vzťahu k autentickej vzorke. 200 mg (0,8 mmol) titulného acylchloridu bolo hydrolyzovaných vo vode. *H NMR izolovaného produktu bolo identické s východiskovou syn-kyselinou.
Príklad 16 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid
K roztoku 8,13 ml (105 mmol) dimetylformamidu v 350 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá
9,34 ml (105 mmol) oxalylchloridu (čistota 98 %) v 5 ml dichlórmetánu. Maximálna teplota, dosiahnutá počas pridávania, bola 7 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 °C a potom sa ochladí na -27 °C. V jednom podiele sa pridá 23,8 g (100 mmol) hydrochloridu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctvoej kyseliny. Suspenzia sa mieša
2,5 h pri -25 až -30 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 25 ml dichlórmetánu a 125 ml hexánu a suší pri 20 °C vo vákuu. Výťažok je 21,39 g (83,5 %) kryštalického hydrochloridu chloridu kyseliny.
Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, zistené: 28,25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S. ’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,93 (CH3, 7,04 (H5).
Príklad 7
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
Suspenzia 87 g (432,4 mol) kyseliny syn-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 870 ml toluénu s teplotou 22 °C sa nasycuje dvoma podielmi plynného chlorovodíka: 480 mmol počas 30 min., potom 20 min. miešania a potom 410 mmol počas 20 min. Suspenzia sa mieša 1,5 h pri 25 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml toluénu a 400 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok titulnej zlúčeniny je 100,2 g (97,5 %). Analýza pre C6H8N3O3SC1:
vypočítané: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 14,92 % Cl, zistené: 30,51 % C, 3,39 % H, 17,64 % N, 13,37 % S,
14,90 %C1.
Príklad 8 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid•hydrochlorid
K roztoku 32,4 ml (419,7 mmol) dimetylformamidu v 400 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá
37,4 ml (419,7 mmol) 98 % oxalylchloridu. Získaná suspenzia sa ochladí na 25 °C a pridá sa k suspenzii 95 g (399,7 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s teplotou -25 °C z príkladu 7. Suspenzia sa mieša 2,5 pri -25 až 28 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml dichlórmetánu a 500 ml hexánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je 84,3 g (82,3 %).
Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané: 28,14%C, 2,76%H, 16,41 N, 12,52%S, zistené: 27,90 % C, 3,10 % H, 16,14 % N, 12,27 % S. 'H NMR (DMSO-dj δ: 3,95 (CH3), 7,04 (H5).
Príklad 9
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido] -3 -[(1 -metyl-1 -pyrolidino)metyl] cef-3 -em-4-karboxylátu (cefepimu)
K roztoku 240 ml acetónu a 80 ml vody sa pridá 20,0 g (0,047 mol) 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a nastaví sa miešanie. Pomocou autotitrátora Rádiometer ABU80 s koncovým bodom, nastaveným na pH 6,5, plneného N-metylmorfolínom, sa v štyroch dieloch s 5 min. prestávakmi pri pH 6,5 pridá syn-2-(2-amnotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (20,0 g, 0,0785 mol, pripravený v príklade
5). Po skončení prídavku sa riedka suspenzia mieša ešte 20 min. pri teplote miestnosti. pH reakčnej zmesi sa prídavkom 21 ml 6N kyseliny sírovej zníži na 2,65. Dôjde k zrážaniu titulnej zlúčeniny. Suspenzia sa naočkuje a mieša 20 min. pri teplote miestnosti. pH suspenzie sa pomocou 16 ml 6N kyseliny sírovej upraví na 1,8 a mieša sa ešte 60 min. Suspenzia sa prefiltruje vo vákuu a premyje 70 ml zmesi acetón - voda 1:1a potom 70 ml acetónu a získa sa 24,09 g (88,5 % stechiometrického výťažku) titulnej zlúčeniny, ktorá je identická so zlúčeninou z príkladu 4 a s cefepimom, opísaným Aburakiom a ď., US 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983 a Kaplánom a ď., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Príklad 10
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K roztoku 8,76 ml (0,113 mol) dimetylformamidu v 375 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá
9,64 ml (0,111 mol) oxalylchloridu pri udržiavaní teploty na 5 až 6 °C. Suspenzia sa mieša 10 min. a potom sa ochladí na -25 °C. Počas 11 min. sa v alikvótnych dieloch v atmosfére suchého dusíka pridá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 2,5 h pri -25 °C. Produkt sa odfiltruje v atmosfére suchého dusíka a koláč sa premyje 80 ml dichlórmetánu. Produkt sa suší vo vákuu nad oxidom fosforečným pri 20 až 25 °C a získa sa 23,88 g (88,6 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky.
SK 281196 Β6
Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,4 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, zistené: 28,06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 % Cl.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej -d4 (’ll NMR), ktoré je uvedené na obr. 1. 'H NMR (CD4CO2D) δ: 4,14 (CH3), 7,10 (H). Zvyšková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 (4,11) je 5,1 %. Pri 7,67 ppm je pozorovaná stopová úroveň izomémeho H5.
Príklad 11 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 17,92 ml (231,9 mmol) dimetylformamidu v 375 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa pridá 19,76 ml (220,8 mmol) oxalylchloridu. Čas pridávania je 15 min. pri 5 až 6 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 až 6 °C a potom sa ochladí na -25 °C. Pridá sa 25,0 g (105,2 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Získaný roztok sa zaočkuje titulnou zlúčeninou za vzniku suspenzie produktu. Suspenzia sa mieša 3,5 h pri -25 °C, prefiltruje sa v atmosfére suchého dusíka, premyje 150 ml dichlórmetánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok je 9,61 g (35,7 %) kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvotným dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodezacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásmového (TLC) produktu, ktorý súhlasí a je neoddeliteľné od autentickej vzorky požadovaného dezacetoxycefalosporínoveho esteru.
Príklad 12
Príprava 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 1 československého patentu č. 238 950.
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 % sa suspenduje pri 21 °C v 30 ml benzénu. Pridá sa jedna kvapka dimetylformamidu a potom v jednom podiele 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzrastie približne za 2 min. na 34 °C a potom sa počas 1 min. zvýši na 40 °C s cieľom úplného rozpustenia. Roztok sa nechá vychladnúť a pri 36 °C sa tvorí zrazenina. Potom, čo sa zmes mieša 30 min., má teplotu 22 °C. Filtráciou v atmosfére suchého dusíka sa získa svetložltá pevná látka, ktorá sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 h pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 2,88 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým spektrom v kyseline octovej - d4 ('H NMR), ktoré je uvedené na obr. 2 a má H5 pri 7,56 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou antiizoméru, a nie syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 13
Príprava 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 2 CS 238 950.
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 % a suspenduje v 20 ml acetonitrilu, ktorého hodnota KF bola upravená na
0,22 %. Pridá sa kvapka dimetylformamidu a teplota je 20 °C. Prídavkom 6,0 g práškového chloridu fosforečného stúpne teplota na 40 °C a dôjde k úplnému rozpusteniu. Roztok sa ochladí na 20 °C a pri 33 °C vzniká zrazenina. Zmes sa mieša 30 min., potom sa v atmosfére suchého dusíka izoluje produkt a premyje sa 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 h pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 1,86 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej - d4 (’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 3 a má H5 pri 7,56 ppm a CH3 pri 4,31 ppm. ’H NMR spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou antiizoméru, a nie syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 14
Príprava 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 3 CS 238 950.
K 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,16 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na -10 °C sa v malých dávkach pridá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohriatí na 0 °C sa v jednom podiele pridá 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 %. Teplota stúpne na 2 °C. K úplnému rozpusteniu dôjde po 9 min. pri 0 °C. Po 40 min. sa začína tvoriť zrazenina. Suspenzia produktu sa mieša 2,8 h pri 2 až 3 °C, prefiltruje sa v atmosfére suchého dusíka, produkt sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu a suší sa 18 h vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok je 3,42 g svetložltého prášku.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej - d4 (’H NMR), ktorá je uvedené na obr. 4 a má H5 pr 7,56 ppm a CH3 pri 4,31 ppm.
’H NMR spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou antiizoméru, a nie syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 15
Pokus o prípravu 2-(2-aminotiazol-4-yl)metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Všeobecný postup, opísaný v príklad 7 US 4 203 899, konverzie chránenej kyseliny aminotiazoloctovej na príslušný acylchlorid, bol aplikovaný na nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú.
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoctovej sa suspenduje v 30,5 ml benzénu a ochladí na 20 °C. Pridá sa 2,09 ml (0,024 mol) oxalylchloridu a potom 0,50 ml (0,0065 mol) dimetylformamidu. Teplota stúpne pri búrlivom vývoji plynu na 22 °C. Po 20 min. pri 20 °C vývoj plynu ustane a suspenzia sa mieša 2 h pri 20 ±2 °C. S cieľom odstrániť rozpúšťadlo sa suspenzia zahustí vo vákuu a získaný žltý produkt sa suší 16 h vo vákuu pri 20 až 25 °C nad oxidom fosforečným. Výťažok je 2,59 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým rezonančným spektrom (’H NMR) v kyseline octovej - d4, ktoré má H5 pri 7,60 ppm a CH3 pr 4,37 ppm. Spektrum produktu je v súhlase s titulnou zlúčeninou v konfigurácii antiizoméru.
Príklad 16
Pokus o prípravu 2-(2-aminotiazol-4-yl)metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
SK 281196 Β6
Všeobecný postup, opísaný v príklade 59 US 4 203 899, konverzie chránenej kyseliny aminotiazoloctovej na príslušný acylchlorid, bol aplikovaný na tu opisovanú nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú.
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej sa suspenduje v 25 ml dichlórmetánu. Po ochladení na 4 °C sa pridá 2,08 g (0,01 mol) chloridu fosforečného. Pri chladení ľadom stúpne teplota na 6 °C a po spätnom ochladení na 4 °C sa suspenzia 1 h mieša. Zrazenina sa oddelí filtráciou v atmosfére suchého dusíka, premyje 10 ml dichlórmetánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C za vzniku 1,4 g svetložltej pevnej látky.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleámo-magnetickým rezonančným spektrom (‘H NMR) v kyseline octovej - d, ktoré má H5 pri 7,61 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentné s titulnou zlúčeninou v konfigurácii antiizoméru. Produkt je navyše znečistený nepremenenou kyselinou (*H NMR majúce HR pri 7,07 ppm a CH3 pri 4,06 ppm), ktorá bola ďalej potvrdená prídavkom východiskovej kyseliny.
Príklad 17
Acylácia hydrojodidu 7-amino-3[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]-cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridom (antiforma z príkladu 14)
K vychladenému roztoku 9 ml acetónu a 3,4 ml vody s teplotou 10 °C sa pridá 1,13 g (2,66 mmol) hydrojodidu 7-amino-3[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu. V 5 dieloch sa pri 0 °C pridá 1,09 g (4,21 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripraveného v príklade 14) spolu s 0,37 ml (2,66 mmol) trietylamínu na úpravu pH na hodnotu 6,0 až 7,0. Reakčná zmes sa 15 min. mieša pri teplote miestnosti. Analýza získaného roztoku vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s gradientom C]8, 2 až 25 % acetonitrilu v 0,005 M NFLH2PO4) ukazuje 72,4 % plochy anticefepimu pri 13,08 min. a žiadny detegovateľný syn-cefepim, ktorý bol očakávaný pri čase zdržania asi 8,5 min. Okyslením kyselinou sírovou na pH 1,9 sa získa 1,48 g anticefepimu vo forme sulfátu. Identifikácia produktu bola potvrdená ’H NMR spektroskopiou (DMSO-d6) a bol zistený obsah 0,58 mol trietylaminovej soli.
Príklad 18
Acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridom (antiizomér z príkladu 14)
K vychladenému roztoku 108 ml acetónu a 40,5 ml vody s teplotou 10 °C sa pridá 13,5 g (0,0317 mmol) hydrojodidu 7-amino[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu. Pomocou 2,7 ml 14 % hydroxidu amónneho sa pH suspenzie upraví na 7,0. Pri teplote 10 °C s apočas 60 min. po dávkach pridá 13,05 g (0,015 mol) 2-(2-amiotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripraveného postupom podľa príkladu 14), pričom počas prvej polovice prídavku sa pH udržiava na 6,3 až 7,0 pomocou 27 ml 14 % hydroxidu amónneho a počas druhej polovice prídavku sa pomocou tohto hydroxidu udržiava pH na 6,1 až 6,6. Reakčná zmes sa 30 min. mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez hladký filter a potom a premyje 6 ml zmesi acetón - voda 2:1a potom sa k filtrátu pomaly pridá 15 ml 6N kyseliny sírovej na úpravu pH na 1,87 až 1,90. Zmes sa 1 h mieša, odfiltruje sa nerozpustný podiel a koláč sa premyje zmesou acetón - voda 2:1a potom 30 ml acetónu. K filtrátu sa počas 30 min. pridá 1 l acetónu a zmes sa mieša 40 min. pri 5 až 8 °C. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa dvakrát 24 ml zmesou acetón - voda 4 : 1, 60 ml acetónu a suší sa vo vákuu; získa sa 20,64 g (116 % stechiometrickej hmotnosti) anticefepimu vo forme sulfátu (čistota podľa HPLC
95,4 %). ’H NMR spektrum zodpovedá štruktúre anticefepimu, obsahujúceho asi 3 mol amónnych solí.
Príklad 19
Porovnaním produktu príkladu 9 (syn-izomér ccfcpimu) a produktu príkladu 17 (antiizomér cefepimu) sa zisťujú tieto rozdiely vo fyzikálnych charakteristikách
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia izomérov cefepimu bola uskutočnená na kolóne Waters pBondapack C18 (3,9 x 300 mm) s použitím rozpúšťadlovej zmesi 1000 ml vody, s obsahom 2,88 g (0,013 mol) sodnej soli kyseliny heptánsulfónovej, s pH nastaveným na 4,0 kysel inou octovou a so 100 ml acetonitrilu s prietokom 2,0 ml/min. Produkty boli detegované detektorom s priemernou vlnovou dĺžkou Water model 450, nastaveným na 254 lambda a poskytol tieto výsledky:
čas zdržania (min.) syn-izomér cefepimu (príklad 9) 10,5 antiizomér cefepimu (príklad 17) 37,8
Protónové NMR spektrá syn- a antimetoxímových izomérov cefepimu vo forme dihydrochloridov boli namerané na spektrometri Bruker AMX-400 FT NMR pri použití deuterovaného dimetylsulfoxidu ako rozpúšťadla. Namerané chemické posuny boli vztiahnuté na DMSO pri 2,49 ppm. Systém číslovania uvedený vo vzorci a v tabuľke je použitý len kvôli zjednodušeniu.
Syn- a anticefepim ♦ vlnitá väzba označuje syn- a antimetoxyiminoizomér
Porovnávacia tabuľka chemických posunov protónovej NMR (ppm):
označenie syn-cefepim anticefepim
C2-H2 4,04 3,65 4,02 3,65
C6-H 5,33 5,31
C7-H 5,88 5,85
C11-H2 4,60 4,31 4,59 4,30
C12-H3 2,93 2,93
C13-H4 2,7 3,4 3,6 3,3
C14-H4 2,10 2,10
C18-H4 6,88 7,57
C20-H3 3,92 4,05
NH 9,83 9,56
NH2 8,60 8,70
Uvedené ’H MMR spektrá dvoch metoxímových izomérov cefepimu sú významne odlišné. Tiazolový kruh CH(18) syn-(Z)-metoxímového izoméru pri 6,88 ppm je v smere rastúceho podľa anti-(E)-metoxímového izoméru CH(18) pri 7,57.
SK 281196 Β6
Príklad 20
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
85,3 g (424 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa 15 min. melie pod dusíkom v mixéri. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a pod dusíkom sa prenesie do 11 Buchiho reaktora s plášťom. Reaktor sa naplní pod tlakom dusíkom (35 kPa) a zmes sa mieša s 375 otáčkami za minútu a ochladí sa na -2 °C. Do hlavového priestoru reaktora sa privádza 15,4 g (424 mmol) chlorovodíka v množstve 0,2 g/min. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 min. pri 0 °C, prefiltruje a premyje pod dusíkom 350 ml dichlórmetánu. Pevná látka sa suší 18 h vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí takmer biely prášok (110,9 g, nekorigovaný výťažok 111 %).
Analýza pre C6H8N3O3SC1: vypočítané: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,91 % Cl, zistené: 29,37 % C, 3,17 % H, 16,34 % N, 12,70 % S, 16,99 %C1 'H NMR (DMSO-d6) δ: 4,05 (s, 3H, CH3), 5,9 (s, zvyškový CH2C12 15 % mol.). 7,1 (s, IH, C-5 H). Boli pozorované takisto signály pri 4,18 (s, 3H, CH3) a 7,7 (s, IH, C-5 H), zodpovedajúce cca 2 % antiizoméru.
Príklad 21
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej g (124 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctvoej sa pod dusíkom titruje 1,39 M roztokom chlorovodíka v acetonitrile (89,2 ml, 123,9 mmol) a teplota sa udržiava na 10 až 15 °C. Zmes sa potom mieša ešte 30 min. pri 10 až 15 °C, prefiltruje a premyje pod dusíkom 200 ml acetonitrilu. Pevná látka sa suší 3 h vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí 29,5 g (nekorigovaný výťažok 97,4 %) takmer bieleho prášku.
’H NMR (CD3OD) δ: 2,05 (s, 13 % hm. zvyškový acetonitril), 4,1 (s, 3H, CH3), 7,1 (s, IH, C-5 H). Boli pozorované takisto signály pri 4,2 (s, 3H, CH3) a 7,8 (s, IH, C-5 H), zodpovedajúce cca 0,5 % antiizoméru.
Príklad 22 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
56,24 g (210 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej, obsahujúcej približne 11 % hmotnostných zvyškového acetonitrilu, v 450 ml dichlórmetánu sa 3 min. melie v mixéri pod dusíkom, potom sa ochladí na -35 °C a počas 5 min. sa pod dusíkom prenesie do dobre miešanej suspenzie Vilsmeierovho činidla, takisto s teplotou -35 °C. Suspenzia Vilsmeierovho činidla sa pripraví prídavkom 28,2 g (221 mmol) oxalylchloridu po dávkach k roztoku 16,89 g (231 mmol) dimetylformamidu v 300 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C a ochladením na -35 °C. Počas pridávania stúpne reakčná teplota na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalšej 2,5 h pri -28 až -35 °C sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje pod dusíkom 200 ml dichlórmetánu. Dusík sa nechá prechádzať koláčom 30 min. a potom sa pevná látka suší 12 h vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa ako 42,9 g (výťažok 72 %) takmer bieleho prášku.
’H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, IH, C5 H). Sú pozorované signály pri 7,18, zodpovedajúce cca 5 % hydrochloridu kyseliny a pri 7,80 (s, C-5 H), zodpovedajúce cca 0,5 % antiizoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukazuje analýza HPLC titulnú zlúčeninu (syn-izomér vo forme dietylamínu) s časom zdržania 9,6 min. hydrochlorid kyseliny s časom zdržania 2,8 min. a antiizomér (vo forme dietylamínového derivátu) s časom zdržania 16,4 min. Pomer syn-izomér: hydrochlorid kyseliny: antiizomér je 90 : 5 : < 1.
Príklad 23 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
84,7 g (421 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa 20 min. melie v mixéri pod dusíkom. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a pod dusíkom sa prenesie do 11 Buchiovho reaktora s plášťom. Reaktor sa naplní dusíkom pod tlakom (35 kPa) a zmes sa mieša s 375 otáčkami za minútu a ochladí na -2 °C. Do hlavového priestoru reaktora sa rýchlosťou 0,2 g/min. uvedie 15,3 g (421 mmol) chlorovodíka. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ešte 30 min. pri 0 °C, 3 min. melie v mixéri, potom sa ochladí na -35 °C a počas 5 min. sa prenesie pod dusíkom do dobre miešanej suspenzie Vilsmeierovho činidla, takisto s teplotou -35 °C. Suspenzia Vilsmeierovho činidla sa pripraví prídavkom 56,1 g (439 mmol) oxalylchloridu po dávkach k roztoku 33,8 g (462 mmol) dimetylformamidu v 880 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C a ochladením na -35 °C. Počas prídavku reakčná teplota stúpne na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalšej 2,5 h pri -28 až -35 °C sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa pod dusíkom premyje 350 ml dichlórmetánu. Dusík sa nechá prechádzať cez koláč 30 min. a potom sa pevná látka suší 12 h vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa ako 95,2 g (nekorigovaný výťažok 89 %) takmer bieleho prášku. Analýza pre C6H7N3O2SC12:
vypočítané: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 %N, 12,52 % S, 27,68 %C1.
zistené: 28,11 % C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 % Cl.
’H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, IH, C-5 H). Boli takisto pozorované signály pri 7,18 (s, C-5 H), zodpovedajúce cca 4 % hydrochloridu kyseliny a pri 7,80 (s, C-5 H), zodpovedajúce cca 2 % antiizoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukázala analýza HPLC titulnú zlúčeninu (ako dietylamid) s časom zdržania 16,4 min. Pomer syn-izomér: východisková kyselina: antiizomér je 90 : 40 : 2.
Príklad 24 Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3 -[(1 -metyl-1 -pyrolidinio)metyl] ccf-3 -em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátov
15,01 g (35,29 mmol 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu sa postupne rozpustí v 60 ml vody pri udržiavaní pH pod 6,5 pomocou trietylamínu. Pridá sa 120 ml acetónu a získaný vodnoacetónový roztok sa ochladí na - 15 až -20 °C. Pri udržiavaní pH pod 7,5 a nad 5 pri použití autotitrátora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného na koncový bod pH 6,5, sa počas 2 h 7 min. pridáva syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetálchloridhydrochlorid (14,6 g účinnej látky, 45,4 mmol). Reakčná zmes sa nechá postupne ohriať z -12 na 5 °C do dokončenia acylácie (indikovaného HPLC). Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez hladký filter.
Filtrát sa okyslí 12N kyselinou chlorovodíkovou (17,6 ml, 0,212 mol) a potom sa s cieľom vyvolať kryštali
SK 281196 Β6 záciu pridá 210 ml acetónu. Suspenzia sa 1,25 h mieša a potom sa ďalej zriedi 195 ml acetónu. Suspenzia sa premyje acetónom a suší cez noc vo vákuu pri 45 °C. Hydrát dihydrochloridu titulnej zlúčeniny bol izolovaný v čistote 95,5 % (12,8 g stechiometrický hmotnostný výťažok 63,8 %).
Príklad 25
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidiniojmety 1] cef-3 -em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátov
K chladnému (-30 °C) roztoku 120 ml acetónu a 40 ml vody sa počas 30 min. pridá súčasne a oddelene vo forme pevných látok 15,0 g (35,0 mmol) 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a 10,49 g účinnej látky (40,9 mmol) syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. pH reakčnej zmesi sa udržiava medzi 5,5 a 7,0 pomocou autotitrátora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného na koncový bod pH 6,5 a teplota sa udržiava medzi -20 a -40 °C. Hneď, ako je skončené pridávanie reakčných zložiek, ohreje sa riedka opaková suspenzia na 0 až 5 °C a mieša sa do rozpustenia pevného podielu (20 min.), keď vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje úplnú acyláciu. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez hladký filter.
Filtrát sa okyslí 17,5 ml (0,212 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa s cieľom vyvolať kryštalizáciu pridá 150 ml acetónu. Suspenzia sa mieša 1 h, potom sa zriedi ďalšími 315 ml acetónu počas 30 min., mieša sa 30 min. pri teplote miestnosti a 1 h sa chladí na teplotu 0 až 5 °C. Produkt po vákuovej filtrácii sa premyje 250 ml acetónu a suší sa vo vákuu pri 45 °C. Titulná zlúčenina sa izoluje ako hydrát dihydrochloridu s čistotou 94,9 % (17,68 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 87,7 %). Obsah vody metódou Karla Fischera 4,45 %.
Príklad 26
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátov
14,75 g (34,7 mmol) 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu sa postupne rozpustí v 60 ml vody s teplotou miestnosti pri udržiavaní pH pod 6,5 pomocou trietylamínu. Červenooranžový roztok sa ochladí na 0 až 5 °C a odfarbí pomocou 3 g aktívneho uhlia. Uhlie sa odfiltruje a vzniknutý svetlojantárový roztok sa uchováva pri 0 až 5 °C. Koláč aktívneho uhlia sa premyje 22,5 ml vody. Filtrát sa spojí so 68 ml acetónu a získaný vodno-acetónový roztok sa ochladí na -30 °C. Pri udržiavaní teploty medzi -20 a -30 °C a pH medzi 5,5 a 6,5 pomocou autotitrátora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného na koncový bod pH 6,5, sa roztok odfarbeného 7-amino-3[(1 -metyl-1 -pyrolidiniojmety 1]cef-3-em-4-karboxylátu nepretržite prikvapkáva do chladného vodno-acetónového roztoku z premytého koláča aktívneho uhlia pri súčasnom prídavku syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (9,06 g účinnej látky, 35,4 mmol) a 180 ml acetónu (nepretržitý prúd). Po skončení prídavku reakčnej zložky sa reakčná zmes hneď ohreje na 0 až 5 °C a mieša sa do rozpustenia pevného podielu. Po skončení acylácic (indikované HPLC) sa reakčná zmes prefiltruje cez hladký filter.
Filtrát sa okyslí 17,6 ml (0,212 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa pri teplote miestnosti počas 1 h zriedi 690 ml acetónu a ponechá sa 1 h pri teplote miestnosti. Produkt sa odfiltruje vo vákuu, premyje 250 ml acetónu a potom suší 15 h pri približne 45 °C. Titulná zlúčeni na sa izoluje s čistotou 89,6 '% (15,44 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 76,4 %). Obsah vody metódou Karla Fischera 4,07 %.
Príklad 27
Príprava -[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátov
K chladnému (-30 °C) roztoku 120 ml acetónu a 40 ml vody sa počas 30 min. súčasne a oddelene pridá vo forme pevných látok 14,34 g (43,0 mmol) 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrochloridu a syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyimmoacetylchloridhydrochlorid (11,01 g účinnej látky, 43,0 mmol). pH reakčnej zmesi sa udržiava medzi 5,5 a 7,0 pomocou autotitrátora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného -40 °C. Hneď, ako je skončené pridávanie reakčných zložiek, ohreje sa riedka opaková suspenzia na 0 až 5 °C a mieša sa do rozpustenia pevného podielu (20 min.), keď vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje skončenie acylácie. Reakčná zmes sa prefiltruje cez hladký filter.
Filtrát sa okyslí 21,4 ml (0,257 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a s cieľom vyvolať kryštalizáciu sa pridá 75 ml acetónu. Kryštalizačná suspenzia sa mieša 1 h, potom sa zriedi 505 ml acetónu počas 30 min. Potom, ako sa mieša 30 min. pri teplote miestnosti, ochladí sa suspenzia na 0 až 5 °C, ponechá sa pri tejto teplote 1 h a prefiltruje sa. Produkt sa premyje 250 ml acetónu a suší vo vákuu pri 45 °C. Titulná zlúčenina sa izoluje ako hydrát dihydrochloridu s čistotou
93,5 % (18,81 g, stechiometrický hmotnostný výťažok
85,1 %). Obsah vody metódou Karla Fischera 4,2 %.
Príklad 28
Konverzia cefepimdihydrochloridmonohydrátu na cefepimdihydrochloriddihydrát
300 g cefepimdihydrochloridmonohydrátu (čistota podľa HPLC 99,9 %, KF 3,8 %) sa rozpustí v 1200 ml deionizovanej vody, pridá sa 132 ml (1,5 ekvivalentu 6N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prefiltruje a premyje 300 ml deionizovanej vody.
K prefiltrovanému roztoku sa pridá 1500 ml acetónu. Počas 20 min. sa potom pridá po kvapkách ďalších 4000 ml acetónu. Roztok sa udržiava na bode zákalu do vytvorenia ťažkých kryštálov dihydrátu (podľa mikroskopickej analýzy ihličky; očkovanie optimálne pri bode zákalu). Počas 25 min. sa pridá ďalších 8000 ml acetónu. Hustá suspenzia sal h mieša pri 25 °C.
Kryštalická forma bola potvrdená ako dihydrát (ihličky) mikroskopickou analýzou v porovnaní s kryštálmi autentickej vzorky. Suspenzia sa prefiltruje a premyje 2 x 1500 ml acetónu. Koláč sa suší 15 h pri 40 °C. Výťažok cefepimdihydrochloriddihydrátu je 305,10 g (98,6 %). Čistota podľa HPLC 99,0 %, KF 6,5 %.
Príklad 29
Konverzia cefepimdihydrochloriddihydrátu na cefepimdihydrochloridmonohydrát
15,0 g cefepimdihydrochloriddihydrátu (čistota podľa HPLC 99,2 %, HF 6,4 %) sa rozpustí v 75 ml deionizovanej vody. Pridá sa 0,9 ml (0,2 ekvivalentu) 6N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prefiltruje cez filter 0,45 pm.
K prefiltrovanému roztoku sa počas 20 min. prikvapká 200 ml acetónu za vzniku zakaleného roztoku (optimálne očkovanie v tomto bode). Bez zdržania v tomto bode sa počas 40 min. prikvapká ďalších 400 ml acetónu. Suspenzia sa 1 h chladí na ľadovom kúpeli s teplotou 0 až 5 DC.
SK 281196 Β6
Kryštalická forma bola potvrdená ako monohydrát mikroskopickou analýzou v porovnaní s kryštálmi autentickej vzorky. Suspenzia sa prefiltruje a premyje 2 x 60 ml acetónu. Koláč sa 15 h suší vo vákuu pri 40 °C. Výťažok cefepimdihydrochloridmonohydrátu je 13,28 g (91,8 %) a kryštalická štruktúra bola potvrdená ako identická so štruktúrou opísanou Kaplánom a ď. v US 4 910 301.
Príklad 30
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridhydrátov
K chladnému (-22 °C) roztoku 120 ml acetónu a 40 ml vody sa počas 25 min. súčasne a oddelene vo forme pevných látok pridá 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodid (14,67 g účinnej látky, 0,0345 mol) a syn-2-(2-aminoriazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (9,93 g účinnej látky, 0,0388 mol), pH reakcie sa udržiava medzi 5,0 a 7,0 pomocou autotitrátora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného na koncový bod pH 6,5 a teplota sa udržiava medzi -20 a -30 °C. Hneď, ako je skončené pridávanie reakčných zložiek, ohreje sa vzniknutá opaková suspenzia na 0 až 5 °C a mieša sa do rozpustenia pevného podielu, keď vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje skončenie acylácie. Reakčná zmes sa prefiltruje cez hladký filter a filtrát sa rozdelí na dva rovnaké diely.
Metóda A
Jeden diel filtrátu sa okyslí 8,8 ml (0,106 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej sa zriedi 114 ml acetónu do zakalenia. Filtrát sa zaočkuje 0,5 g kryštálov cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenzia sa zahrieva približne 3 h pri 40 °C. Potom sa zmes 1 h chladí na 0 až 5 °C a prefiltruje sa. Produkt sa premyje acetónom a suší vo vákuu pri teplote miestnosti. Dihydrochlorid titulnej zlúčeniny kryštalizoval s čistotou 93,3 % (7,34 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 67,3 %). Obsah vody analýzou podľa Karla Fischera je 4,1 % a FT-IR (difúzna refektancia s KBr) analýza s absorpčnými píkmi pri 3 574 cm’1 a 3 432 cm'1 ukazuje, že produkt je zmesou monohydrátu (granulovité kryštály) a dihydrátu (ihličkové kryštály) titulnej zlúčeniny.
Metóda B
Druhý diel filtrátu sa okyslí 8,8 ml (0,106 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a zriedi počas 1 h 206 ml acetónu. Suspenzia sa ponechá do začiatku kryštalizácie, potom sa ochladí na 0 až 5 °C a ponechá sa tak 1 h. Potom sa suspenzia prefiltruje a produkt sa premyje acetónom a suší vo vákuu pri 45 °C. Dihydrochlorid titulnej zlúčeniny kryštalizuje s čistotou 95,3 % (8,6 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 85,3 %). Obsah vody metódou Karla Fischera je 4,6 % a analýza FT-IR (difúzna reflektancia s KBr) ukazuje, že produkt tvorí monohydrátová forma titulnej zlúčeniny s menej ako 0,4 % dihydrátovej formy.
Príklad 31
Príprava 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimioacetamido-3 -[(1 -mety 1-1 -pyrolidinio)metyl] cef-3 -em-4-karboxylátdihydrochloriddihydrátu
K chladnému (-22 °C) roztoku 120 ml acetónu a 40 ml vody sa počas 25 min. súčasne a oddelene vo forme pevných látok pridá 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodid (14,61 g účinnej látky, 0,0344 mol) a syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (9,94 g účinnej látky, 0,0388 mol). pH reakcia sa udržiava medzi 5,0 a 7,5 pomocou autotitrá tora Rádiometer ABU80, plneného trietylamínom a nastaveného na koncový bod pH 6,5 a teplota sa udržiava medzi -20 a -30 °C. Hneď, ako je skončené pridávanie reakčných zložiek, ohreje sa vzniknutá opaková suspenzia na 0 až 5 °C a mieša sa do rozpustenia pevného podielu, keď vysokoúčinná kvapalinová chromatografia indikuje skončenie acylácie. Reakčná zmes sa prefiltruje cez hladký filter a filtrát sa rozdelí na dva rovnaké diely.
Metóda A
Jeden diel filtrátu sa okyslí 11,7 ml (0,1404 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a pri miešaní sa k filtrátu pridáva acetón do jeho zakalenia. Filtrát sa zaočkuje 0,03 g kryštálov cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenzia sa zahrieva približne 1 h pri 50 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi acetónom a mieša 15 h. Potom sa suspenzia opäť 1 h zahrieva pri 40 °C a zriedi sa acetónom. Na vykryštalizovanie produktu sa použilo celkovo 280 ml acetónu. Po postupnom ochladení zmesi počas 1 h na 0 až 5 °C sa suspenzia prefiltruje, premyje 125 ml acetónu a produkt sa suší vo vákuu pri 45 °C. Titulná zlúčenina - cefepimdihydrochloriddihydrát sa izoluje s čistotou 97,8 % (8,19 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 80,9 %). Obsah vody metódou Karla Fischera je 6,5 % a analýza FT-IR (difúzna reflektancia s KBr) ukazuje absorpčné piky pri 3547 cm'1 a 3432 cm ', potvrdzujúce, že produktom je dihydrát (ihličkové kryštály).
Metóda B
Druhý diel filtrátu sa okyslí 14,6 ml (0,1752 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej a pri miešaní sa k filtrátu pridáva acetón do jeho zakalenia. Filtrát sa zaočkuje 0,3 g kryštálov cefepimdihydrochloriddihydrátu a suspenzia sa mieša približne 1,5 h pri teplote miestnosti. Zmes sa ďalej zriedi acetónom, mieša 15 min. pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 1 h pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 1 h pri 40 °C. Na zriedenie zmesi sa pridá ďalší acetón do celkového množstva 231 ml acetónu. Po postupnom ochladení počas 1 h na 0 až 5 °C sa produkt izoluje filtráciou, premyje 125 ml acetónu a suší vo vákuu pri 45 °C. Titulná zlúčenina - cefepim dihydrochloriddihydrát - sa izoluje s čistotou 96,3 % (8,68 g, stechiometrický hmotnostný výťažok 85,7 %). Obsah vody metódou Karla Fischera je 6,7 % a analýza FT-IR (difúzna reflektancia s KBr) ukazuje absorpčné piky pri 3574 cm’1 a 3432 cm'1, potvrdzujúce, že produktom je dihydrát (ihličkové kryštály).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, obsahujúceho menej ako 5 % hmotnostných antiizoméru a Δ2 izoméru, vyznačujúci sa tým, že sa vo vodno-organickom rozpúšťadle pri pH 5,0 až 7,5 nechá reagovať 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhyrochloridu, obsahujúcim menej ako 5 % hmotnostných anitiizoméru.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa k reakčnej zmesi pridá kyselina a s vodou miešateľné rozpúšťadlo, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, butanol, acetón, tetrahydrofurán, acetonitril, dioxán, dimetylacetamid a dimetylformamid.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, žepHje6,2až6,8.
    SK 281196 Β6
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vodno-organickým rozpúšťadlom je vodný acetón.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina sírová.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že vzniknutý sulfát sa ďalej neutralizuje bázou a potom sa pridá kyselina chlorovodíková.
SK2779-92A 1991-09-10 1992-09-09 Process for the preparation of antibiotic, cefepime dihydrochloride hydrate SK277992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75710891A 1991-09-10 1991-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK281196B6 true SK281196B6 (sk) 2001-01-18
SK277992A3 SK277992A3 (en) 2001-01-18

Family

ID=25046385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2779-92A SK277992A3 (en) 1991-09-10 1992-09-09 Process for the preparation of antibiotic, cefepime dihydrochloride hydrate

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0533047B1 (sk)
JP (1) JP3434839B2 (sk)
KR (1) KR0177828B1 (sk)
CN (2) CN1042536C (sk)
AT (1) ATE239735T1 (sk)
AU (1) AU654384B2 (sk)
BG (1) BG61163B1 (sk)
CZ (1) CZ282602B6 (sk)
DE (1) DE69233042T2 (sk)
DK (1) DK0533047T3 (sk)
EG (1) EG20123A (sk)
ES (1) ES2199215T3 (sk)
FI (1) FI109126B (sk)
HU (1) HU213267B (sk)
IL (1) IL103110A (sk)
MX (1) MX9205148A (sk)
MY (1) MY108872A (sk)
NO (2) NO301766B1 (sk)
NZ (2) NZ244296A (sk)
OA (1) OA09763A (sk)
PH (1) PH30925A (sk)
PL (1) PL175011B1 (sk)
PT (1) PT533047E (sk)
RO (1) RO109652B1 (sk)
RU (1) RU2039059C1 (sk)
SK (1) SK277992A3 (sk)
TW (1) TW221442B (sk)
UY (1) UY23476A1 (sk)
ZA (1) ZA926870B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU81692A (sh) * 1991-09-10 1995-03-27 Bristol-Myers Co. Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika
CA2101571A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-09 Elizabeth A. Garofalo Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof
KR19980019860A (ko) * 1996-09-04 1998-06-25 김윤배 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법
BG64828B1 (bg) * 2001-04-04 2006-05-31 "Векта" Оод Метод за получаване на горивна смес от дизелово гориво
CN1301240C (zh) * 2005-01-25 2007-02-21 江苏省原子医学研究所 一种荧光标记试剂2-萘氧基乙酰氯的制备和应用
KR100760429B1 (ko) * 2006-03-03 2007-10-04 한미약품 주식회사 세팔로스포린 제조용 중간체로 사용되는2-아미노티아졸-4-일 아세틸클로라이드 염산염의 개선된제조방법
ES2973874T3 (es) * 2016-06-06 2024-06-24 Merck Sharp & Dohme Llc Formas sólidas de ceftolozano y procesos para su preparación
CN108285436B (zh) * 2018-03-16 2020-10-16 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种ae-活性酯的制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1213882A (en) * 1982-03-04 1986-11-12 Jun Okumura Cephalosporins
DE3419015A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
GB2165245B (en) * 1984-10-01 1988-05-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
US4714760A (en) * 1985-08-20 1987-12-22 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
YU81692A (sh) * 1991-09-10 1995-03-27 Bristol-Myers Co. Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239735T1 (de) 2003-05-15
MX9205148A (es) 1993-03-01
CN1140714A (zh) 1997-01-22
DE69233042D1 (de) 2003-06-12
CZ282602B6 (cs) 1997-08-13
AU654384B2 (en) 1994-11-03
EG20123A (en) 1997-07-31
DK0533047T3 (da) 2003-10-27
NZ244296A (en) 1997-01-29
FI924032A0 (fi) 1992-09-09
AU2284592A (en) 1993-03-11
KR0177828B1 (ko) 1999-03-20
NO923496D0 (no) 1992-09-09
FI924032A (fi) 1993-03-11
RU2039059C1 (ru) 1995-07-09
CN1042536C (zh) 1999-03-17
PH30925A (en) 1997-12-23
PL295872A1 (en) 1993-04-19
JP3434839B2 (ja) 2003-08-11
UY23476A1 (es) 1992-10-08
CN1070406A (zh) 1993-03-31
NO301766B1 (no) 1997-12-08
OA09763A (fr) 1993-11-30
NZ272673A (en) 1997-05-26
HU213267B (en) 1997-04-28
IL103110A0 (en) 1993-02-21
ES2199215T3 (es) 2004-02-16
JPH05194531A (ja) 1993-08-03
TW221442B (sk) 1994-03-01
MY108872A (en) 1996-11-30
KR930006033A (ko) 1993-04-20
ZA926870B (en) 1993-03-09
EP0533047A1 (en) 1993-03-24
HU9202885D0 (en) 1992-11-30
HUT62902A (en) 1993-06-28
DE69233042T2 (de) 2004-02-26
CZ277992A3 (en) 1993-03-17
EP0533047B1 (en) 2003-05-07
SK277992A3 (en) 2001-01-18
NO972098D0 (no) 1997-05-07
BG96858A (bg) 1993-12-24
FI109126B (fi) 2002-05-31
BG61163B1 (bg) 1997-01-31
NO923496L (no) 1993-03-11
NO306724B1 (no) 1999-12-13
IL103110A (en) 1997-04-15
PL175011B1 (pl) 1998-10-30
RO109652B1 (ro) 1995-04-28
NO972098L (no) 1993-03-11
PT533047E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2326441C (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
SK281196B6 (sk) Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu
EP0531981B1 (en) Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
KR100342600B1 (ko) 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법
US5594130A (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
US5594129A (en) Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
JP3514495B2 (ja) ハロゲン化アミノチアジアゾリル酢酸誘導体の製造法
US5698703A (en) Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110909