CN108285436B

CN108285436B - 一种ae-活性酯的制备工艺

Info

Publication number: CN108285436B
Application number: CN201810217397.8A
Authority: CN
Inventors: 刘振强; 王鹏; 孟龙超; 刘新元; 孙美婷; 曹晓倩; 赵鑫
Original assignee: Hebei Hejia Pharmatech Group Co ltd
Current assignee: Hebei Hejia Pharmatech Group Co ltd
Priority date: 2018-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2038-03-16
Also published as: CN108285436A

Abstract

本发明公开了一种AE‑活性酯的制备工艺，该工艺是以氨噻肟酸为起始原料，先用HCl的有机溶剂溶液保护氨基，再在DMF存在下和酰氯化试剂反应制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂后，加入二氯甲烷和乙腈的混合液溶解，再直接加入2‑巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液，制备AE‑活性酯。本工艺具有基团利用率高，副产物少，清洁环保，产品质量好等优点。

Description

一种AE-活性酯的制备工艺

技术领域

本发明涉及头孢类抗生素医药中间体的制备，具体的说是一种AE-活性酯的制备工艺。

背景技术

AE-活性酯（化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯骈噻唑酯）作为生产头孢菌素类侧链中间体之一,其与不同头孢母核中间体如7-ACA、7-ADCA、7-AMCA、7-ANCA等结合可形成不同的头孢菌素，主要用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等头孢菌素类药物。AE-活性酯作为头孢类重要的中间体，其需求量逐年增加，而我国作为AE-活性酯的主要生产国，产量达2000吨以上，但仍不能满足国际市场的需要。

目前我国生产AE-活性酯的工艺方法比较单一，通常合成方法如美国授权专利文本US4767852公开，采用氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑(简称DM)在三苯基膦催化下缩合反应后，再经过提纯得到；发明专利申请公开文件CN1552700A中选用亚磷酸三乙酯代替三苯基磷催化剂的合成方法，但仍是用氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑进行合成，过程如下:

。

上述合成方法均需要使用DM进行合成，DM是由2-巯基苯并噻唑（M）进行制备的，使用DM进行AE-活性酯的合成都会伴随着生成M，造成了很大程度的浪费，同时工艺中使用的缩水剂也会残留在母液中，按照目前环保的要求，生产的后处理阶段还要大量投资处理工艺废水。目前国内普遍采用回收废渣中的二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶剂以及催化剂亚磷酸三乙酯和副产物M重新利用，但是这些回收后还有一定的废渣，目前还没有很好的解决方案。同时，未完全反应的DM的残留也会影响AE-活性酯的质量。

发明内容

本发明的目的提供一种合成更加方便、符合环保要求且产品质量好的AE-活性酯的制备工艺，以解决现有制备工艺存在环境污染且所制备的AE-活性酯质量较差的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种AE-活性酯的制备工艺，所述工艺是：在氮气保护条件下，以氨噻肟酸为起始原料，先滴加HCl有机溶剂的溶液初步反应，然后在DMF存在下加入酰氯化试剂生成氨噻肟酸酰氯盐酸盐，然后再减压蒸馏除去过量酰氯化试剂，再补入新的溶剂重新蒸馏至干除尽过量酰氯化试剂，再加入二氯甲烷和乙腈的混合液，搅拌溶解，在室温下，缓慢加入2-巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液进行反应，反应完毕后降温结晶，过滤，所得滤饼经洗涤后再次干燥，即得不含二硫化二苯并噻唑杂质的AE-活性酯。

具体的，本发明所述AE-活性酯的制备工艺具体包括以下步骤：

（1）氮气保护条件下，将氨噻肟酸溶于有机溶剂A中，然后将体系降温至-5~-10℃后，缓慢向体系中加入HCl溶液，滴加完毕后，继续反应1~2h；

本步骤中，所述HCl溶液中溶质为10%~30%的HCl、溶剂为有机溶剂A；所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中任意一种； HCl用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~5∶1，

（2）步骤（1）反应完毕后，先在所得物料体系中先加入DMF，然后加入酰氯化试剂溶液，控温至10~-30℃条件搅拌反应10~100min后，除去反应体系中的有机溶剂A；

本步骤中：DMF用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.3~1.5∶1；所述酰氯化试剂溶液中溶质为氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷或光气，溶剂为所述有机溶剂A，酰氯化试剂的用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.5~1.5∶1；

（3）重新补入有机溶剂A并再次除尽有机溶剂A，重复该操作1~3次，以除尽体系中多余的酰氯化试剂，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体；

（4）在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中加入有机溶剂B，搅拌溶解，控温至0~30℃条件下，缓慢加入缚酸剂和2-巯基苯并噻唑，反应0.5~3h后，控温至0~10℃进行结晶，然后抽滤，得滤饼；所得滤饼用有机溶剂B洗涤后干燥，即得AE-活性酯；

本步骤中，所述有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈混合液；2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1~2∶1，缚酸剂用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~3∶1。

所述的AE-活性酯的制备工艺，所述有机溶剂甲苯。

所述的AE-活性酯的制备工艺，所述酰氯化试剂为氯化亚砜。

所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（2）和步骤（3）中除去反应体系中有机溶剂A的工艺条件是：控温至30~90℃条件减压蒸馏除去有机溶剂A

所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈按体积比为1:0.5~2混合得到。

所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1.2~1.5∶1，缚酸剂与氨噻肟酸用量摩尔比为2∶1。

所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中缚酸剂为有机弱碱或为2-巯基苯并噻唑的金属碱化物，所述有机弱碱为三乙胺，吡啶或甲基吡啶，所述2-巯基苯并噻唑的金属碱化物为巯基苯并噻唑钠。

所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中，加入缚酸剂溶液和2-巯基苯并噻唑时体系温度控温至10~20℃。

进一步的，本发明中，步骤（1）将氨噻肟酸溶于有机溶剂A中，投料比摩尔∶体积=0.2~2mol∶1L，优选1mol∶1L；加入HCl溶液时间控制在20~200min；所加入HCl溶液浓度是10%~30%，优选20%；步骤（4）中，2-巯基苯并噻唑和缚酸剂混合溶液投料时间控制在30~300min。

本发明利用氨噻肟酸制备成氨噻肟酸酰氯盐酸盐再与M制备AE-活性酯，相对于现有技术，本发明具有如下优点：

（1）采用巯基苯并噻唑（M）替代二硫代二苯并噻唑（DM），提高了有效基团利用率，不再产生副产物巯基苯并噻唑（M）；

（2）避免使用亚磷酸三乙酯等缩水剂，大幅度降低生成成本同时，也减少了废水处理难度；

（3）避免使用DM解决了DM残留所导致的AE-活性酯的质量问题；

（4）采用连续的制备方法（氨噻肟酸酰氯盐酸盐不经结晶），具有操作步骤少，收率高的特点。

附图说明

图1是实施例1所制备AE-活性酯红外图谱解析。

图2是实施例1所制备AE-活性酯的高效液相色谱检测结果。

图3是对比例1所制备AE-活性酯的高效液相色谱检测结果。

具体实施方式

本发明目的实现，是在有机溶剂存在下，以氨噻肟酸为起始原料，先滴加HCl有机溶剂的溶液保护氨基，再在DMF存在下滴加酰氯化试剂制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂，再补入新的溶剂重新蒸馏至干除尽过量酰氯化试剂和其它杂质，然后加入二氯甲烷和乙腈的混合液，搅拌溶解，在室温下，缓慢加入2-巯基苯并噻唑(M)和缚酸剂的混合液，制备AE-活性酯，其合成路线如下：

。

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例所公开的内容。

实施例1

在氮气保护条件下，500mL三口瓶中，投入100mL甲苯，搅拌下加入20.1g（0.1mol）氨噻肟酸，降温至-5~-10℃，缓慢滴加36.5g的20%的HCl甲苯溶液(0.2mol)，滴加时间控制在20-200min内，滴加完毕后，继续反应2h，然后加入7mL DMF（0.1mol），搅拌均匀后，继续滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50mL甲苯的混合溶液。加毕，25℃条件下继续搅拌30分钟，然后控温60℃左右，油泵减压除尽所含甲苯，然后再次补入100mL甲苯，再次减压蒸尽，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体，在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中直接加入乙腈100mL和二氯甲烷100mL的混合液，降温至室温25℃，滴加20g（0.12mol）2-巯基苯并噻唑和20.2g（0.2mol）三乙胺溶于50mL乙腈中的混合液，滴加时间控制在30-300min，加毕后，继续控温反应2h，然后降温至5~10℃，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V∶V=1∶1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯30.1g（收率85.9%）。

结构检测：

对所制备的AE-活性酯的主要官能团及构架进行红外图谱解析，由图1可见：

3167cm^-1附近的两个强吸收峰为-NH2的伸缩振动引起的（氨基结构）；

2800~2900 cm^-1附近吸收峰体现了饱和烷烃的碳氢振动；（甲氧基结构）；

1540.8 cm^-1处的强吸收峰是苯环结构中C=C引起的；（苯环骨架）；

1703 cm^-1处的强吸收峰为-C=O伸缩振动引起的，由于C=O与C=N为共轭体系，吸收峰应低于1700 cm^-1，但由于S的吸电子作用，其仍大于1700 cm^-1；（硫酯结构）；

1649 cm^-1左右强吸收峰为噻唑环内-C=N伸缩振动引起，（噻唑骨架）。

杂质检测：

对所制备的AE-活性酯进行液相色谱检测，从图2中结果明显看出AE-活性酯中不含有DM杂质，质量优于常规工艺制备的产品。

实施例2

在氮气保护下，500mL三口瓶中，投入100mL二氯甲烷，搅拌下加入20.1g（0.1mol）氨噻肟酸，降温至-5~-10℃，缓慢滴加36.5g的20%的HCl二氯甲烷溶液(0.2mol)，滴加时间控制在60min，滴加完毕后，继续反应1h，然后加入7mL的DMF（0.1mol），继续滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50mL二氯甲烷的混合溶液。加毕，继续搅拌30分钟，控温40℃左右，减压除尽溶剂，再补入100mL二氯甲烷减压蒸尽，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体，直接加入乙腈120mL（94.8g）和二氯甲烷80mL（106g）的混合液，降温至10~20℃，滴加20g（0.12mol）2-巯基苯并噻唑和15.8g（0.2mol）吡啶溶于50mL乙腈中的混合液，滴加时间控制在100min，加毕后，继续控温反应2h，然后降温至5~10℃，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V∶V=1∶1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯29.7g（收率84.8%）。

对比例1

按现有常规工艺制备AE-活性酯产品：

在氮气保护下，500mL三口瓶中，投入150mL二氯甲烷和100mL乙腈的混合溶液，搅拌下加入20.1g氨噻肟酸，降温至10℃~20℃，缓慢滴加3.7g三乙胺，加毕，加入40g二硫化二苯并噻唑(DM)，并继续控温10℃~20℃搅拌反应30分钟，然后控温20~25℃，缓慢滴加亚磷酸三乙酯20g，然后继续控温反应3h，降温至0~10℃，搅拌30分钟，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V:V=1.5：1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯29.5g（收率84.3%）。

按常规工艺所制备的AE-活性酯杂质液相色谱检测数据如图3所示，从图3中可以清晰看到含有DM杂质。

Claims

1.一种AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述工艺的具体步骤是：

本步骤中，所述HCl溶液溶质为HCl、溶剂为有机溶剂A，HCl的体积百分含量10%~30%；所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中任意一种；HCl用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~5∶1，

（2）步骤（1）反应完毕后，先在所得物料体系中先加入DMF，然后加入酰氯化试剂溶液，控温至10~30℃条件搅拌反应10~100min后，除去反应体系中的有机溶剂A；

本步骤中：DMF用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.3~1.5∶1；所述酰氯化试剂溶液中溶质为氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷，溶剂为所述有机溶剂A，酰氯化试剂的用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.5~1.5∶1；

（4）在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中加入有机溶剂B，搅拌溶解，控温至10~20℃条件下，缓慢加入缚酸剂和2-巯基苯并噻唑，反应0.5~3h后，控温至5~10℃进行结晶，然后抽滤，得滤饼；所得滤饼用有机溶剂B洗涤后干燥，即得AE-活性酯；

本步骤中，所述有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈按体积比为1:0.5~2混合得到；2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1.2~1.5∶1，缚酸剂用量与氨噻肟酸用量摩尔比为2∶1；

所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。

2.根据权利要求1所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂A为甲苯。

3.根据权利要求1所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述酰氯化试剂为氯化亚砜。

4.根据权利要求1所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（2）和步骤（3）中除去反应体系中有机溶剂A的工艺条件是：控温至30~90℃条件减压蒸馏除去有机溶剂A。