CN108285436A - 一种ae-活性酯的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种AE‑活性酯的制备工艺，该工艺是以氨噻肟酸为起始原料，先用HCl的有机溶剂溶液保护氨基，再在DMF存在下和酰氯化试剂反应制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂后，加入二氯甲烷和乙腈的混合液溶解，再直接加入2‑巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液，制备AE‑活性酯。本工艺具有基团利用率高，副产物少，清洁环保，产品质量好等优点。

Description

一种AE-活性酯的制备工艺
技术领域
本发明涉及头孢类抗生素医药中间体的制备，具体的说是一种AE-活性酯的制备工艺。
背景技术
AE-活性酯（化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯骈噻唑酯）作为生产头孢菌素类侧链中间体之一,其与不同头孢母核中间体如7-ACA、7-ADCA、7-AMCA、7-ANCA等结合可形成不同的头孢菌素，主要用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等头孢菌素类药物。AE-活性酯作为头孢类重要的中间体，其需求量逐年增加，而我国作为AE-活性酯的主要生产国，产量达2000吨以上，但仍不能满足国际市场的需要。
目前我国生产AE-活性酯的工艺方法比较单一，通常合成方法如美国授权专利文本US4767852公开，采用氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑(简称DM)在三苯基膦催化下缩合反应后，再经过提纯得到；发明专利申请公开文件CN1552700A中选用亚磷酸三乙酯代替三苯基磷催化剂的合成方法，但仍是用氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑进行合成，过程如下:
。
上述合成方法均需要使用DM进行合成，DM是由2-巯基苯并噻唑（M）进行制备的，使用DM进行AE-活性酯的合成都会伴随着生成M，造成了很大程度的浪费，同时工艺中使用的缩水剂也会残留在母液中，按照目前环保的要求，生产的后处理阶段还要大量投资处理工艺废水。目前国内普遍采用回收废渣中的二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶剂以及催化剂亚磷酸三乙酯和副产物M重新利用，但是这些回收后还有一定的废渣，目前还没有很好的解决方案。同时，未完全反应的DM的残留也会影响AE-活性酯的质量。
发明内容
本发明的目的提供一种合成更加方便、符合环保要求且产品质量好的AE-活性酯的制备工艺，以解决现有制备工艺存在环境污染且所制备的AE-活性酯质量较差的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种AE-活性酯的制备工艺，所述工艺是：在氮气保护条件下，以氨噻肟酸为起始原料，先滴加HCl有机溶剂的溶液初步反应，然后在DMF存在下加入酰氯化试剂生成氨噻肟酸酰氯盐酸盐，然后再减压蒸馏除去过量酰氯化试剂，再补入新的溶剂重新蒸馏至干除尽过量酰氯化试剂，再加入二氯甲烷和乙腈的混合液，搅拌溶解，在室温下，缓慢加入2-巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液进行反应，反应完毕后降温结晶，过滤，所得滤饼经洗涤后再次干燥，即得不含二硫化二苯并噻唑杂质的AE-活性酯。
具体的，本发明所述AE-活性酯的制备工艺具体包括以下步骤：
（1）氮气保护条件下，将氨噻肟酸溶于有机溶剂A中，然后将体系降温至-5~-10℃后，缓慢向体系中加入HCl溶液，滴加完毕后，继续反应1~2h；
本步骤中，所述HCl溶液中溶质为10%~30%的HCl、溶剂为有机溶剂A；所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中任意一种； HCl用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~5∶1，
（2）步骤（1）反应完毕后，先在所得物料体系中先加入DMF，然后加入酰氯化试剂溶液，控温至10~-30℃条件搅拌反应10~100min后，除去反应体系中的有机溶剂A；
本步骤中：DMF用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.3~1.5∶1；所述酰氯化试剂溶液中溶质为氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷或光气，溶剂为所述有机溶剂A，酰氯化试剂的用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.5~1.5∶1；
（3）重新补入有机溶剂A并再次除尽有机溶剂A，重复该操作1~3次，以除尽体系中多余的酰氯化试剂，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体；
（4）在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中加入有机溶剂B，搅拌溶解，控温至0~30℃条件下，缓慢加入缚酸剂和2-巯基苯并噻唑，反应0.5~3h后，控温至0~10℃进行结晶，然后抽滤，得滤饼；所得滤饼用有机溶剂B洗涤后干燥，即得AE-活性酯；
本步骤中，所述有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈混合液；2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1~2∶1，缚酸剂用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~3∶1。
所述的AE-活性酯的制备工艺，所述有机溶剂甲苯。
所述的AE-活性酯的制备工艺，所述酰氯化试剂为氯化亚砜。
所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（2）和步骤（3）中除去反应体系中有机溶剂A的工艺条件是：控温至30~90℃条件减压蒸馏除去有机溶剂A
所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈按体积比为1:0.5~2混合得到。
所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1.2~1.5∶1，缚酸剂与氨噻肟酸用量摩尔比为2∶1。
所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中缚酸剂为有机弱碱或为2-巯基苯并噻唑的金属碱化物，所述有机弱碱为三乙胺，吡啶或甲基吡啶， 所述2-巯基苯并噻唑的金属碱化物为巯基苯并噻唑钠。
所述的AE-活性酯的制备工艺，步骤（4）中，加入缚酸剂溶液和2-巯基苯并噻唑时体系温度控温至10~20℃。
进一步的，本发明中，步骤（1）将氨噻肟酸溶于有机溶剂A中，投料比摩尔∶体积=0.2~2mol∶1L，优选1mol∶1L；加入HCl溶液时间控制在20~200min；所加入HCl溶液浓度是10%~30%，优选20%；步骤（4）中，2-巯基苯并噻唑和缚酸剂混合溶液投料时间控制在30~300min。
本发明利用氨噻肟酸制备成氨噻肟酸酰氯盐酸盐再与M制备AE-活性酯，相对于现有技术，本发明具有如下优点：
（1）采用巯基苯并噻唑（M）替代二硫代二苯并噻唑（DM），提高了有效基团利用率，不再产生副产物巯基苯并噻唑（M）；
（2）避免使用亚磷酸三乙酯等缩水剂，大幅度降低生成成本同时，也减少了废水处理难度；
（3）避免使用DM解决了DM残留所导致的AE-活性酯的质量问题；
（4）采用连续的制备方法（氨噻肟酸酰氯盐酸盐不经结晶），具有操作步骤少，收率高的特点。
附图说明
图1是实施例1所制备AE-活性酯红外图谱解析。
图2是实施例1所制备AE-活性酯的高效液相色谱检测结果。
图3是对比例1所制备AE-活性酯的高效液相色谱检测结果。
具体实施方式
本发明目的实现，是在有机溶剂存在下，以氨噻肟酸为起始原料，先滴加HCl有机溶剂的溶液保护氨基，再在DMF存在下滴加酰氯化试剂制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂，再补入新的溶剂重新蒸馏至干除尽过量酰氯化试剂和其它杂质，然后加入二氯甲烷和乙腈的混合液，搅拌溶解，在室温下，缓慢加入2-巯基苯并噻唑(M)和缚酸剂的混合液，制备AE-活性酯，其合成路线如下：
。
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例所公开的内容。
实施例1
在氮气保护条件下，500mL三口瓶中，投入100mL甲苯，搅拌下加入20.1g（0.1mol）氨噻肟酸，降温至-5~-10℃，缓慢滴加36.5g的20%的HCl甲苯溶液(0.2mol)，滴加时间控制在20-200min内，滴加完毕后，继续反应2h，然后加入7mL DMF（0.1mol），搅拌均匀后，继续滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50mL甲苯的混合溶液。加毕，25℃条件下继续搅拌30分钟，然后控温60℃左右，油泵减压除尽所含甲苯，然后再次补入100mL甲苯，再次减压蒸尽，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体，在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中直接加入乙腈100mL和二氯甲烷100mL的混合液，降温至室温25℃，滴加20g（0.12mol）2-巯基苯并噻唑和20.2g（0.2mol）三乙胺溶于50mL乙腈中的混合液，滴加时间控制在30-300min，加毕后，继续控温反应2h，然后降温至5~10℃，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V∶V=1∶1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯30.1g（收率85.9%）。
结构检测：
对所制备的AE-活性酯的主要官能团及构架进行红外图谱解析，由图1可见：
3167cm-1附近的两个强吸收峰为-NH2的伸缩振动引起的（氨基结构）；
2800~2900 cm-1附近吸收峰体现了饱和烷烃的碳氢振动；（甲氧基结构）；
1540.8 cm-1处的强吸收峰是苯环结构中C=C引起的；（苯环骨架）；
1703 cm-1处的强吸收峰为-C=O伸缩振动引起的，由于C=O与C=N为共轭体系，吸收峰应低于1700 cm-1，但由于S的吸电子作用，其仍大于1700 cm-1；（硫酯结构）；
1649 cm-1左右强吸收峰为噻唑环内-C=N伸缩振动引起，（噻唑骨架）。
杂质检测：
对所制备的AE-活性酯进行液相色谱检测，从图2中结果明显看出AE-活性酯中不含有DM杂质，质量优于常规工艺制备的产品。
实施例2
在氮气保护下，500mL三口瓶中，投入100mL二氯甲烷，搅拌下加入20.1g（0.1mol）氨噻肟酸，降温至-5~-10℃，缓慢滴加36.5g的20%的HCl二氯甲烷溶液(0.2mol)，滴加时间控制在60min，滴加完毕后，继续反应1h，然后加入7mL的DMF（0.1mol），继续滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜和50mL二氯甲烷的混合溶液。加毕，继续搅拌30分钟，控温40℃左右，减压除尽溶剂，再补入100mL二氯甲烷减压蒸尽，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体，直接加入乙腈120mL（94.8g）和二氯甲烷80mL（106g） 的混合液，降温至10~20℃，滴加20g（0.12mol）2-巯基苯并噻唑和15.8g（0.2mol）吡啶溶于50mL乙腈中的混合液，滴加时间控制在100min，加毕后，继续控温反应2h，然后降温至5~10℃，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V∶V=1∶1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯29.7g（收率84.8%）。
对比例1
按现有常规工艺制备AE-活性酯产品：
在氮气保护下，500mL三口瓶中，投入150mL二氯甲烷和100mL乙腈的混合溶液，搅拌下加入20.1g氨噻肟酸，降温至10℃~20℃，缓慢滴加3.7g三乙胺，加毕，加入40g二硫化二苯并噻唑(DM)，并继续控温10℃~20℃搅拌反应30分钟，然后控温20~25℃，缓慢滴加亚磷酸三乙酯20g，然后继续控温反应3h，降温至0~10℃，搅拌30分钟，抽滤，用乙腈和二氯甲烷的混合溶剂（V:V=1.5：1）洗涤滤饼，干燥得AE-活性酯29.5g（收率84.3%）。
按常规工艺所制备的AE-活性酯杂质液相色谱检测数据如图3所示，从图3中可以清晰看到含有DM杂质。

Claims (9)

1.一种AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述工艺是：在氮气保护条件下，以氨噻肟酸为起始原料，先滴加HCl的有机溶剂溶液初步反应，然后在DMF存在下加入酰氯化试剂生成氨噻肟酸酰氯盐酸盐，然后将含氨噻肟酸酰氯盐酸盐的物料体系减压蒸馏除去过量酰氯化试剂，并补入新的有机溶剂重新蒸馏至干以除尽过量酰氯化试剂，最后加入二氯甲烷和乙腈的混合液，搅拌溶解，在室温下缓慢加入2-巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液进行反应，反应完毕后降温结晶，过滤，所得滤饼经洗涤后再次干燥，得不含二硫化二苯并噻唑杂质的AE-活性酯。
2.根据权利要求1所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述工艺的具体步骤是：
（1）氮气保护条件下，将氨噻肟酸溶于有机溶剂A中，然后将体系降温至-5~-10℃后，缓慢向体系中加入HCl溶液，滴加完毕后，继续反应1~2h；
本步骤中，所述HCl溶液溶质为的HCl、溶剂为有机溶剂A，HCl的体积百分含量10%~30%、；所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中任意一种；HCl用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~5∶1，
（2）步骤（1）反应完毕后，先在所得物料体系中先加入DMF，然后加入酰氯化试剂溶液，控温至10~30℃条件搅拌反应10~100min后，除去反应体系中的有机溶剂A；
本步骤中：DMF用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.3~1.5∶1；所述酰氯化试剂溶液中溶质为氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷或光气，溶剂为所述有机溶剂A，酰氯化试剂的用量与氨噻肟酸用量摩尔比为0.5~1.5∶1；
（3）重新补入有机溶剂A并再次除尽有机溶剂A，重复该操作1~3次，以除尽体系中多余的酰氯化试剂，得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体；
（4）在所得氨噻肟酸酰氯盐酸盐固体中加入有机溶剂B，搅拌溶解，控温至0~30℃条件下，缓慢加入缚酸剂和2-巯基苯并噻唑，反应0.5~3h后，控温至5~10℃进行结晶，然后抽滤，得滤饼；所得滤饼用有机溶剂B洗涤后干燥，即得AE-活性酯；
本步骤中，所述有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈混合液；2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1~2∶1，缚酸剂用量与氨噻肟酸用量摩尔比为1~3∶1。
3.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂甲苯。
4.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，所述酰氯化试剂为氯化亚砜。
5.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（2）和步骤（3）中除去反应体系中有机溶剂A的工艺条件是：控温至30~90℃条件减压蒸馏除去有机溶剂A。
6.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中有机溶剂B为二氯甲烷和乙腈按体积比为1:0.5~2混合得到。
7.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸用量摩尔比为1.2~1.5∶1，缚酸剂与氨噻肟酸用量摩尔比为2∶1。
8.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中缚酸剂为有机弱碱或为2-巯基苯并噻唑的金属碱化物，所述有机弱碱为三乙胺，吡啶或甲基吡啶，所述2-巯基苯并噻唑的金属碱化物为巯基苯并噻唑钠。
9.根据权利要求2所述的AE-活性酯的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中，加入缚酸剂溶液和2-巯基苯并噻唑时体系温度控温至10~20℃。
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