CN1867542A - 在活性胺基存在下制备o-氨基甲酰基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式(I)所示的O-氨基甲酰基氨基醇类的制备方法,包括使通式(II)所示的氨基醇在一种有机溶剂介质中与一种氰酸盐和一种过量酸反应,结构式(I)中:n为0到5的整数;R1、R2、R3和R4单独地选自氢、烷基、环烷基、取代的或未经取代的芳基、其芳基部分可取代或未经取代的芳烷基;R5和R6单独地选自氢、烷基或其芳基部分可经取代或未取代的芳烷基;或者,R1、R5和与它们所连接的碳原子、氮原子一起形成4元至10元的非稠合杂环或稠合杂环,通式(II)中,n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的制备O-氨基甲酰基氨基醇的方法。
背景技术
O-氨基甲酰基氨基醇构成了一类药物活性化合物。例如,O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇盐酸盐(O-carbamoyl-(D)-phenylalaninol hydrochloride)和O-氨基甲酰基-L-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐正在开发来用于中枢神经系统(CNS)失调症,尤其是作为抗抑郁剂。
由于一般情况下胺的反应活性较之羟基更高些,当合成氨基醇的O-甲氨酰化产物时,需要把胺部分在进行甲氨酰化反应前保护起来。因此,对于如方案2所述的转换反应而言,通常需要一个冗长的序列:(1)保护、(2)甲氨酰化反应、(3)脱保护。
根据方案1的一个反应实例是氨基醇与氯甲酸苄酯反应形成保护的N-苄氧基羰基氨基醇。该保护的氨基醇用光气进行甲氨酰化反应后再与胺反应生成O-氨基甲酰-N-保护的氨基醇。这种N-保护的化合物通过氢化来脱保护。
方案1
式中W、X、Y和Z单独地选自氢、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基;且R″选自氢、烷基、芳烷基。
这个方法根据本发明得以有利地简化。
发明内容
本发明提供一种新颖的用于通过在其中以一步法用有机介质中的氰酸盐和过量酸将羟基进行化学选择性甲氨酰化反应来制备O-氨基甲酰基氨基醇的方法。本发明尤其涉及氰酸钠和甲磺酸在一步法O-氨基甲酰基氨基醇制备中的应用。既揭示了小规模实验室制备,也揭示了大规模工业化生产。本方法特别有利于用于制备O-氨基甲酰基-D-苯丙氨醇、O-氨基甲酰基-(L)-氧甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、以及氨基甲酸2-((4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-1-苯基乙基酯。
具体实施方式
本发明提供一种制备O-氨基甲酰基氨基醇的方法。本方法比以上用方案1表示的先前已知方法更有效地将氨基甲酰基部分引入到原料氨基醇中。如此,本发明可用方案2说明:
方案2
式中:
X和Y单独地选自氢、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基;其中芳基部分可由以下所定义的(X’)m取代或不取代;且
R′和R″选自氢、烷基、或芳烷基,其中芳基部分可由以下所定义的(X’)m取代或不取代。
令人喜出望外的是,本发明所描述的采用了一种有机溶剂体系作为反应介质的方法,可选择性地产生O-氨基甲酰化的物质作为主导产物。应当注意,氨基醇在酸性含水介质中与氰酸盐反应产生N-氨基甲酰化产物作为主要产物。
本发明提供一种新颖的特别有利于制备通式I表示的O-氨基甲酰基氨基醇的方法
式中:
n是从0到5的整数;
R1、R2、R3和R4单独地选自氢、烷基、环烷基、取代的或未取代的芳基、和芳烷基,其中芳烷基的芳基部分可以是未经取代的或者是被(X′)m取代的,其中m是从0到4的整数,X′选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羟基、硝基和三氟甲基;
R5和R6单独地选自氢、烷基或芳烷基,其中芳烷基的芳基部分可以是由(X′)m取代或未取代的,其中m和X′如文中所定义;或者
R1和R5可与它们所连接的碳和氮一道形成具有4元到10元的非稠合或稠合杂环。
本发明方法包括使通式II所表示的氨基醇与氰酸盐和过量酸在有机溶剂介质中进行反应,
式中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6如以上所定义。
通式II所表示的起始原料氨基醇可以是手性的或非手性的。本发明所描述的方法可用于制备所希望的O-氨基甲酰基氨基醇的外消旋形式和光学活性形式。
尽管具体的反应条件可能因反应原料氨基醇的不同而不同,以下是对本发明制备工艺一般性条件的描述。
根据本发明,在所希望的反应之前需要过量的酸使起始原料醇中的胺基部分发生质子化作用。酸的用量通常在与通式II所表示的反应原料氨基醇中存在的胺基的总数反应所需的酸量基础上过量约一个到十个摩尔当量之间。因此,如果存在一个胺基,通常使用约2个到11个当量的酸,然而,更多当量的酸不会阻碍反应。
本发明方法中用的酸可以是有机酸或无机酸,诸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、卤代乙酸、芳基磺酸、烷基磺酸和卤代烷基磺酸。对于本发明的合成,优选使用盐酸、卤代乙酸、芳基磺酸和烷基磺酸。特别优选的酸包括盐酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。
本发明利用一种氰酸盐现场生成氰酸。本发明中氰酸盐的用量通常为反应原料氨基醇用量的约一个到十个摩尔当量。本发明可用的氰酸盐包括,但不限于,碱金属氰酸盐如氰酸钠、氰酸钾和氰酸铵,和碱土金属氰酸盐如氰酸镁、氰酸钙,和类似的氰酸盐。或者,也可以用纯化的氰酸来制备目标产物,而不是用氰酸盐产生氰酸。
本发明所描述的氨基甲酰化反应可以在多种不同的有机溶剂中进行。卤代烷烃如二氯甲烷、醚类溶剂如四氢呋喃、腈类溶剂如乙腈、和芳香类溶剂如甲苯、或它们的混合物,都可以用作反应溶剂。优选的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙基醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯和二甲苯、以及它们的混合物。特别优选的溶剂是包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷和乙腈在内的卤代烷烃和腈类溶剂。
通式II所示的氨基醇的重量与有机溶剂介质的体积的比在约1∶3到约1∶100之间。例如,当采用了1克氨基醇时,反应需使用约3ml到100ml的溶剂。
根据所用的溶剂,本发明的反应在-80℃左右到80℃左右的温度下进行。通常,反应在-10℃左右到60℃左右的温度下进行。根据反应原料的不同,反应温度将在给定的范围内变动。
根据本发明的一个典型反应中,将反应原料氨基醇放入反应器后,接着加入反应溶剂。加入氰酸盐和酸时所采用的加入次序通常对反应结果不会产生任何显著影响。较佳地,加试剂的步骤在-10℃左右到5℃左右的温度范围内进行。
本发明的一个优选实施方式提供一种制备通式III所示的O-氨基甲酰基氨基醇的新方法,
式中,X′、m、R5和R6如文中所定义。
本发明的方法包括使通式IV所表示的氨基醇与一种氰酸盐、一种过量的酸在一种有机溶剂介质中进行反应,
在通式IV中,X′、m、R5和R6如文中所定义,且其中的氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙,其中的过量的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸,其中的有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯和二甲苯、和它们的混合物。
本发明的另一个优选实施方式提供一种制备如通式V所示的O-氨基甲酰基氨基醇的新方法
在通式V中,X′、m和R6如文中所定义。
本方法包括使通式VI所表示的氨基醇与一种氰酸盐、一种过量的酸在一种有机溶剂介质中反应,
在通式VI中,X′、m和R6如文中所定义,其中的氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙,其中的过量的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸,其中的有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯和二甲苯、和它们的混合物。
本发明的又一优选实施方式提供还提供一种制备通式VII所示的O-氨基甲酰基-D-苯丙氨醇的新方法
该方法包括使通式VIII所示的D-苯丙氨醇与一种氰酸盐、一种过量的酸在一种有机溶剂介质中反应,其中的氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙,其中的过量的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸,其中的有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯和二甲苯、和它们的混合物,
本发明的再一实施方式提供一种制备如通式IX所示的O-氨基甲酰基-(L)-氧甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的新方法,
所述方法包括由通式X所表示的(L)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉与一种氰酸盐和一种过量的酸在一种有机溶剂介质中反应,其中的氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙,其中过量的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸,其中有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、和它们的混合物,
本发明再一实施方式提供一种制备如通式XI所示的氨基甲酸2-((4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-1-苯基乙基酯的新方法,所述方法包括使通式XII所示的2-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-1-苯基乙醇与一种氰酸盐和一种过量的酸在一种有机溶剂介质中反应,
其中的氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙,其中过量的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸,其中的有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、和它们的混合物。
以下陈述的是对通式I-VI中所覆盖的基的定义。正如这里所用,术语“烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烃基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、及类似基团,其他具体说明的除外。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘,其中优选氟和氯。
术语“烷氧基”是指通过氧原子而连接至分子中的其余部分的烷基,这包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“烷硫基”是指通过硫原子连接至分子中的其余部分的烷基,这包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的环状基团,优选的环烷基是环戊基和环己基。
术语“芳基”是指芳烃基,诸如苯基、萘基等等,其可以是未经取代的,或是被选自烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羟基、硝基和三氟甲基的自由基取代的,其中所述烷基包括甲基、乙基,所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基,所述烷硫基包括甲硫基。
术语“烷芳基”的定义如同上述烷基和芳基的定义。此类基团包括但不限于苄基。
下面的实施例用来说明本发明的几个具体实施方式,但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到,本发明涵盖了所附权利要求范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1 制备O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇
在一个2L的配备有机械搅拌装置、温度计和250ml加料漏斗的干燥的三颈圆底烧瓶中,加入838ml二氯甲烷,然后加入100g(0.66mol)D-苯丙氨醇和85g(0.92mol)氰酸钠。混合物在冰浴中搅拌。将222.3g(2.31mol)甲磺酸加到加料漏斗中,这些酸缓慢滴加到反应混合物中,以使温度维持在5℃以下。加料完毕后反应混合物变稠。撤走冰浴,搅拌反应混合物直至TLC分析法再也检测不到D-苯丙氨醇为止。将80g冰加入反应混合物,将反应混合物在冰浴中冷却,以使温度维持在5℃以下的速度加入20%的氢氧化钠水溶液,直至用pH试纸测得反应混合物水相的pH在10到11之间。将反应混合物移入一分液漏斗,将有机相分离。用两份各500ml的二氯甲烷对水相进行萃取,将合并后的有机相用350mL盐水清洗,然后用50g硫酸钠干燥一整夜。过滤去除硫酸钠之后,有机相在真空中进行浓缩,产生115g(89%)的油状的游离碱态的目标产物O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇。
O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇盐酸盐的制备方法如下:将115g反应粗产物O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇溶解于120mL异丙醇中,并移入带机械搅拌装置的三颈圆底烧瓶;混合物在冰浴中冷却,往滴液漏斗中加入100mL6.5M的饱和盐酸异丙醇溶液;该盐酸溶液缓慢加入到游离碱态溶液中以使温度维持在5℃以下;在加料过程中,观察到盐酸盐态的目标产物沉淀;加料完成后,继续搅拌混合物一个小时,往混合物中加入660mL丙酮;再搅拌混合物一个小时后过滤收集白色沉淀物;用已被冰冷却过的异丙醇-丙酮(1/3,v/v)彻底洗涤产物,并放入真空中干燥。产物O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇盐酸盐重110g(71.5%),是白色固体。
实施例2 制备O-氨基甲酰基-(D)-3,4-二氯苯丙氨醇
在一个2L的配备有机械搅拌装置、温度计和250ml加料漏斗的干燥的三颈圆底烧瓶中,加入75ml二氯甲烷,然后再加入4g(0.018mol)(D)-3,4-二氯苯丙氨醇和1.87g(0.027mol)氰酸钠。混合物在冰浴中搅拌。在加料漏斗中加入4.37g(0.045mol)甲磺酸,这些酸缓慢滴加到反应混合物中,以使温度维持在5℃以下。加料完毕后反应混合物变稠。撤走冰浴,搅拌反应混合物直至TLC分析法再也检测不到(D)-3,4-二氯苯丙氨醇。以使温度维持在5℃以下的速度向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液,直至水相的pH值在9到10之间。将反应混合物移入一分液漏斗,将有机相分离。用两份各25ml的二氯甲烷对水相进行萃取,将合并后的有机相用30mL盐水清洗,然后用5g硫酸钠干燥一整夜。过滤去除硫酸钠之后,有机相在真空中进行浓缩,产生4.38g(91%)的油状的游离碱态的目标产物O-氨基甲酰基-(D)-3,4-二氯苯丙氨醇。
O-氨基甲酰基-(D)-3,4-二氯苯丙氨醇盐酸盐的制备方法如下:将3.27g反应粗产物O-氨基甲酰基-(D)-3,4-二氯苯丙氨醇溶解于10mL四氢呋喃中,并移入带机械搅拌装置的三颈圆底烧瓶;混合物在冰浴中冷却,往滴液漏斗中加入13.7mL 1N的盐酸的乙醚溶液(0.0137M);该盐酸溶液缓慢加入到游离碱态溶液中以使温度维持在5℃以下;在加料过程中,观察到盐酸盐态的目标产物沉淀;过滤收集白色沉淀物;用乙醚彻底洗涤产物,并在真空中干燥。产物O氨基甲酰基-(D)-3,4-二氯苯丙氨醇盐酸盐重3.68g(99%),是白色固体。
实施例3 制备O-氨基甲酰基-(L)-3-氧甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将194g的(L)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉在1.5L的二氯甲烷中制成悬浮液,并将混合物于冰浴中冷却。向所得混合物中加入100.4g氰酸钠后,接着滴加277.4mL的甲磺酸,以使反应温度保持在5℃以下。整个滴加过程约需2个小时。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。往反应混合物中加入1.5升去离子水。将水相分离并置于冰浴中冷却。通过往水相中加入20%的氢氧化钠水溶液将水相的pH值调节至10到11之间。将所得混合物置于冰浴中冷却约一个小时,将产物过滤,并用去离子水洗涤两次,每次用水100mL。将产物在真空下干燥得221.6g目标产物(90.4%)。
实施例4 O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇的大规模制备
向氮气保护下的300加仑搪玻璃衬里反应器(Pfaudler,型号R-01)中加入18.0kg的D-苯丙氨醇和477.4kg的二氯甲烷。溶液冷却至4.8℃。然后加入10.8kg氰酸钠。往该反应混合物中缓慢地在2小时42分钟的时间里加入39.0kg甲磺酸,与此同时使温度保持在5℃以下。加料完成之后,使反应混合物在2小时3分钟的时间内回暖至22.4℃,在环境温度下搅拌反应混合物16小时50分钟,这时取一个样品用HPLC分析法做质量控制,D-苯丙氨醇的量小于1.0%。反应器内容物冷却至4.1℃,在使反应器内容物温度维持在5℃以下的同时,加入100L浓度为10%的氢氧化钠水溶液(可由将12.0kg氢氧化钠溶解到108L水中制备),从而使pH值由1.4上升到10.5。将两个层分离。上部的水性层用二氯甲烷再萃取两次(每次133.4kg),并将这三个有机层合并。用100L浓度为1%的氢氧化钠水溶液(可由将1.2kg氢氧化钠溶解到108L水中制备)洗涤含产物的二氯甲烷,然后用HPLC分析。延迟洗脱的杂质(late eluting impurities)含量小于0.3%。有机层用50L浓度为10%的盐水溶液(可由将5kg氯化钠溶解到50L水中制备)洗涤,然后用50L水洗,加入19kg无水硫酸钠进行干燥,将混合物静置18个小时。在45厘米的Nutch漏斗(Baxter滤纸,型号651-20)上真空过滤除去硫酸钠。用25kg二氯甲烷冲洗滤饼,将滤液在25到30℃的温度下在旋转式蒸发器中浓缩至约100L。将物料移至玻璃盘中,放入40℃的真空烘箱中干燥直至恒重。
实施例5 O-氨基甲酰基-(L)-3-氧甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的大规模制备
往300加仑的反应器中加入236kg乙腈和15kg四氢异喹啉醇(THIC-alcohol)。反应混合物冷却至5℃以下,加入39.9kg甲磺酸和17.8kg氰酸钠。反应混合物回暖至约20℃左右,并在该温度保持约2小时。用HPLC分析反应混合物,以表明反应已经完成。用104kg甲苯稀释反应混合物,并冷却至5℃以下,保持一个小时。通过过滤将固体分离,并用30L左右的甲苯冲洗滤饼,将湿滤饼加回到装有10.1kg浓缩盐酸和150L水的100加仑的反应器中。在操作过程中进行的HPLC分析表明反应混合物中没有含量高于1%的杂质。过滤反应混合物去除颗粒物。然后移出上部的甲苯层并将其丢弃。将水层冷却至5℃以下并小心地加入浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH值至10.5。搅拌混合物一个小时,然后过滤收集固体。湿饼用50L水进行浆洗(slurry washed),并重新过滤。产物在真空下40℃干燥,得14.79kg产物,HPLC分析测得该产物的纯度为98.77%。
实施例6 氨基甲酸2-[(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]-1-苯基乙基酯的大规模制备
往100加仑的反应器中加入210.1kg二氯甲烷和15.9kg 2-[(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]-1-苯基乙醇。以100转/分钟的转度搅拌反应混合物,并冷却至5℃±5℃。在20分钟的时间内,在使温度维持在10℃以下的同时,往溶液中加入9.4kg甲磺酸。在5℃±5℃的温度下继续搅拌反应混合物一个小时。保持温度在10℃以下的同时,分五次往反应混合物中加入总共6.4kg的氰酸钠,每五分钟一次。在这个温度下将反应混合物搅拌30分钟,然后在25℃±5℃的温度下搅拌一整夜。在某个时刻,在回暖后,反应混合物的温度短时间升至30.7℃。再向反应混合物中加入0.7kg氰酸钠和1.1kg甲磺酸,并在25℃±5℃温度下搅拌一整夜。在操作过程中进行的HPLC测试表明反应没有完成(<5%的起始原料)。因而,补加1.3kg氰酸钠和2.6kg甲磺酸到反应器中,并持续搅拌8个小时。这时发现反应混合物中只含有3.2%的起始原料。过滤收集固体。用二氯甲烷冲洗滤饼两次,第一次为23.0kg,第二次为22.5kg。将湿滤饼在氮气环境下放置一整夜。粗产物回加到装有140L去离子水的100加仑反应器中。以90转/分钟的转度搅拌反应器中的混合物,并冷却至5℃±5℃。往反应器中加入7.6kg 50%的氢氧化钠溶液,同时把温度保持在10℃以下。在此温度下搅拌混合物一个小时,之后过滤分离固体。用49L去离子水冲洗滤饼。将固体加回到装有52.5kg庚烷的反应器中。搅拌混合物15分钟,然后将固体过滤分离。用2.3kg庚烷冲洗固体,然后于25℃在27mm的真空下干燥一整夜。
将16.8kg干燥后的物料放回到装有464.1kg二氯甲烷的反应器中。将混合物加热回流(40℃)一个小时。冷却浆料至34℃±5℃,用叠片转动式过滤器(Cuno Filter)过滤后,转入另一个干净的反应器。用温(31℃)的二氯甲烷淋洗过滤器两次,每次用量22.3kg。合并后的滤液浓缩至体积240L左右。冷却浆料至3℃±5℃,保持两个小时,过滤收集固体。用29.5kg二氯甲烷冲洗滤饼。将固体放入转筒式干燥器在真空中于28℃下干燥46.5个小时。所获得的产物重12.2kg,表示产率为67.9%。
应该理解到的是:在实践本发明之时,各种其他具体实施方式和变化对本领域技术人员而言是显而易见的,并且容易实现,而不会脱离以上所描述的本发明的范围。因此,并非要将所附权利要求书的范围局限于以上所做具体描述,相反地,应将权利要求书理解为涵盖本发明所拥有的具有可专利性新颖性的所有特征,包括全部的本发明所属技术领域的技术人员会视为权利要求书的等效方案的特征和实施方式在内。
Claims (31)
1.一种通式I所表示的O-氨基甲酰基氨基醇的制备方法
式中:
n是从0到5的整数;
R1、R2、R3和R4单独地选自氢、烷基、环烷基、取代的或未取代的芳基和芳烷基,其中芳烷基的芳基部分可以是未经取代的或者是被(X′)m取代的,其中m是从0到4的整数,X′选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羟基、硝基和三氟甲基;
R5和R6单独地选自氢、烷基和芳烷基,其中芳烷基的芳基部分可以是被(X′)m取代或未取代的,其中m和X′如文中所定义;或者
R1和R5可与它们所连接的碳和氮一道形成具有4元到10元的非稠合或稠合杂环;
所述方法包括使通式II所表示的氨基醇与氰酸盐和过量酸在有机溶剂介质中进行反应,
式中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所定义。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐是碱金属氰酸盐或碱土金属氰酸盐。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、卤代乙酸、芳基磺酸、烷基磺酸和卤代烷基磺酸。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、芳香类溶剂以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐是氰酸钠,而所述酸是甲磺酸。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质是二氯甲烷或乙腈。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙;所述酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸;所述有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合物。
12.如权利要求10所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐是氰酸钠,而所述酸是甲磺酸。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质是二氯甲烷。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙;所述酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸;所述有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合物。
16.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐是氰酸钠,而所述酸是甲磺酸。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质是二氯甲烷。
18.如权利要求16所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质是乙腈。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐选自氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵、氰酸镁和氰酸钙;所述酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸;所述有机溶剂介质选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合物。
21.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐是氰酸钠,所述酸是甲磺酸。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂介质是二氯甲烷。
23.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述酸的用量对由通式II表示的氨基醇中的胺基总数过量约一至十摩尔当量之间。
24.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述氰酸盐对由通式II表示的氨基醇的摩尔比在约一到十之间。
25.如权利要求1所述的方法,其特征在于,由通式II表示的氨基醇的用量对有机溶剂介质用量的重量对体积比在约1∶3到1∶100的范围内。
26.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述反应在约-80℃到80℃的温度进行。
27.如权利要求25所述的方法,其特征在于,所述反应在约-10℃到60℃的温度进行。
28.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述通式I表示的O-氨基甲酰基氨基醇和通式II表示的氨基醇是外消旋的。
29.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述通式I表示的O-氨基甲酰基氨基醇和通式II表示的氨基醇是有光学活性的。
30.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述通式I表示的O-氨基甲酰基氨基醇和通式II表示的氨基醇是S型的。
31.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述通式I表示的O-氨基甲酰基氨基醇和通式II表示的氨基醇是R型的。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
WO2018133703A1 (zh) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | 苏州科睿思制药有限公司 | R228060 盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (21)
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---|---|---|---|---|
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US9586059B2 (en) * | 2004-07-23 | 2017-03-07 | Varian Medical Systems, Inc. | User interface for guided radiation therapy |
CN101217949B (zh) | 2005-06-08 | 2012-10-17 | 爱思开生物制药株式会社 | 治疗睡眠-清醒病症 |
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US8232315B2 (en) * | 2009-06-26 | 2012-07-31 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
ES2447295T3 (es) | 2009-11-06 | 2014-03-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad |
KR101783633B1 (ko) | 2009-11-06 | 2017-10-10 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 섬유근육통 증후군의 치료 방법 |
US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
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US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
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Family Cites Families (9)
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---|---|---|---|---|
SE383345B (sv) * | 1968-12-12 | 1976-03-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sett att framstella cykloserin |
US4147716A (en) * | 1978-06-05 | 1979-04-03 | Basf Wyandotte Corporation | Preparation of N-substituted carbamates |
US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
US4557934A (en) * | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
US5552550A (en) * | 1994-07-22 | 1996-09-03 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Monomeric Naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof |
EP0779884B1 (de) * | 1994-09-09 | 2000-05-03 | Bayer Ag | Imidsäurederivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel |
KR0173863B1 (ko) * | 1995-04-10 | 1999-04-01 | 조규향 | 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 |
JP4068154B2 (ja) * | 1996-10-10 | 2008-03-26 | エス ケー コーポレイション | O―カルバモイル―フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩及びその製造方法 |
YU52303A (sh) * | 2001-01-31 | 2006-05-25 | Warner-Lambert Company | Postupak karbamoilacije alkohola |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018133703A1 (zh) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | 苏州科睿思制药有限公司 | R228060 盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
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