CN112939900A - 一种布瓦西坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法中，化合物II与尿素反应生成内二酰胺，碱性条件下水解得到化合物III；化合物III经手性拆分得到化合物IV；化合物IV经过与次氯酸钠反应，获得化合物V；化合物V经过与亚硝酸盐反应等步骤获得化合物I。该方法所用原料成本低廉、易得，中间化合物易于纯化，工艺反应步骤少，操作简单，且立体选择性良好，收率高；适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(英文名brivaracetam，商品名
)，化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一种2-吡咯烷酮衍生物，其结构式如下：
布瓦西坦为一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。
目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加了生产成本。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。
现有技术合成工艺中所涉及的试剂为易燃危险品，难以用于工业化生产，如CN105646319中的环氧氯丙烷、乙基金属试剂；合成工艺操作繁琐或具有难以实现的操作，从而难用于工业化生产，如中国专利申请CN106008411中的超低温反应；CN107652254中超低温反应；CN107698543中的多步反应操作且涉及催化氢化。
鉴于现有的制备方法存在生产成本高，工业可行性差等技术问题，因此，亟需提供一种更加简单且经济节约的制备布瓦西坦或其中间体的方法。
发明内容
第一方面，本发明提供的一种布瓦西坦中间体化合物I的制备方法。
一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-12个碳的烷基。
所述酸性溶液包括或为盐酸水溶液。在一些实施例中，所述酸性溶液为质量分数为36％-38％的盐酸溶液，有利于获得更高收率的化合物I。
所述亚硝酸盐包括或为亚硝酸钠。
在一些实施例中，所述X为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述X为丙基。
所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:3，有利于反应更好地进行，获得的化合物I收率更高。在一些实施例中，所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:2。
所述有机溶剂可以包括选自二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的至少一种。
与亚硝酸盐进行反应的反应时间可以为0.1h-15h。在一些实施方式中，与亚硝酸盐进行反应的反应时间为0.5h-4h。在一些实施方式中，与亚硝酸盐进行反应的反应时间为0.5h-2h。
加入有机溶剂后，反应0.5h-20h至反应结束。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应2h-15h至反应结束。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应10h-15h至反应结束。
与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-10℃-50℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-10℃-40℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-10℃-30℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-10℃-20℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-10℃-10℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-5℃-10℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为-5℃-5℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为5℃-30℃。在一些实施例中，与亚硝酸盐进行反应的反应温度为10℃-20℃。
加入有机溶剂后，反应在0℃-60℃条件下进行。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应在0℃-40℃条件下进行。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应在20℃-60℃条件下进行。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应在5℃，10℃，20℃，30℃或40℃条件下进行。
所述第一后处理包括：分液，水相用所述有机溶剂萃取，合并有机相，有机相浓缩除去溶剂，所得物在120℃-160℃减压蒸馏，收集馏分，得到化合物I。
根据本发明的一些实施例，一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-6个碳的烷基；所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:3。在一些实施例中，所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:2。
根据本发明的一些实施例，一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-6个碳的烷基；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。
根据本发明的一些实施例，一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-6个碳的烷基；所述酸性溶液为盐酸水溶液。
根据本发明的一些实施例，一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-6个碳的烷基；与亚硝酸盐进行反应的反应时间可以为0.1h-15h；加入有机溶剂后，反应0.5h-20h至反应结束。在一些实施方式中，与亚硝酸盐进行反应的反应时间为0.5h-4h；加入有机溶剂后，反应0.5h-15h至反应结束。
根据本发明的一些实施例，一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸钠在-10℃-50℃进行反应，反应0.1h-4h；然后加入有机溶剂，在0℃-60℃条件下反应0.5h-20h至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-6个碳的烷基；所述有机溶剂包括选自二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯中的至少一种。
在一些实施方式中，一种化合物I的制备方法，包括：化合物V在盐酸水溶液中，与亚硝酸钠在-10℃-50℃进行反应，反应0.1小时-4小时；然后加入二氯甲烷，在0℃-40℃反应0.5小时-20小时至反应结束；经过分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相浓缩除去溶剂，所得物在120℃-160℃减压蒸馏，收集馏分，得到化合物I；其中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
第二方面，本发明提供的一种化合物V的制备方法。
一种化合物V的制备方法，所述化合物V的制备方法包括：
在氢氧化钠水溶液中，化合物IV与次氯酸钠溶液混合，在-5℃-40℃进行反应，经过第二后处理，得到化合物V。
所述化合物IV与所述碱的摩尔比可以为1:1-1:3。在一些实施例中，所述化合物IV与所述碱的摩尔比为1:1-1:2。
所述次氯酸钠溶液为含10％有效氯的次氯酸钠水溶液，有利于化合物IV更好地反应获得高收率的化合物V。在一些实施例中，所述次氯酸钠溶液为10％有效氯的次氯酸钠和氢氧化钠的混合水溶液，氢氧化钠的存在，有利于使次氯酸钠更加稳定，反应进行更加顺利。
所述化合物IV与所述次氯酸钠水溶液的重量比为1:3.0-1:6.0。在一些实施方式中，所述化合物IV与次氯酸钠水溶液的重量比为1:4.0-1:5.0。
所述第二后处理包括：将反应液调节PH值至1-3，然后调节PH至7-8，再将反应液浓缩至有固体析出，在-5℃-20℃打浆0.5小时-5小时，过滤，干燥，得到化合物V。
所述X如第一方面所述。
第三方面，本发明提供的一种化合物IV的制备方法。
一种化合物IV的制备方法，所述化合物IV方制备方法包括：
化合物III经过手性拆分试剂拆分，得到化合物IV；所述手性拆分试剂为S-(-)-α-苯乙胺、S-(-)-α-苯丙胺、和L-苯丙胺醇中的至少一种。
所述化合物III与手性拆分试剂的摩尔比可以为1:0.5-1:2.0。
所述拆分的溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合溶液。
所述乙醇和二氯甲烷的体积比为1:10-1:60。
所述乙醇和二氯甲烷总体积与化合物III的体积质量比为10ml/g-30ml/g。
所述拆分的温度为20℃-80℃。在一些实施方式中，所述拆分的温度为40℃-60℃。
在一些实施方式中，所述拆分的包括，化合物III溶于二氯甲烷和乙醇溶液中，于40℃-60℃温度下加入S-(-)-α-苯乙胺并搅拌，缓慢冷却至-10℃～20℃，析出结晶后过滤，将结晶悬浮于水中，用盐酸调节pH至1-3，过滤，干燥，获得化合物IV。
所述X如第一方面所述。
第四方面，本发明提供的一种化合物III的制备方法。
一种化合物III的制备方法，所述化合物III的制备方法包括：
化合物II与尿素反应，在碱性溶液中水解，经第三后处理得到化合物III。
所述化合物II与尿素的摩尔比为1:1-1:3。
所述的碱性溶液包括或为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
化合物II与尿素反应的反应温度为60℃-150℃。在一些实施例中，化合物II与尿素反应的反应温度为100℃-130℃。
所述水解的反应温度可以为30℃-150℃。在一些实施方式中，所述水解的反应温度为30℃-100℃。在一些实施方式中，所述水解的反应温度为60℃-100℃。在一些实施方式中，所述水解的反应温度为50℃-90℃。在一些实施方式中，所述水解的反应温度为50℃-80℃。
所述X如第一方面所述。
所述第三后处理包括：反应液用酸调节PH至1-3，然后在室温条件下搅拌0.5小时-2小时，再降温至-5℃-10℃，搅拌0.5小时-2小时，过滤，滤饼用水或稀盐酸水溶液洗涤，干燥。
根据本发明的一些实施例，一种前述的化合物IV的制备方法，包括：前述的化合物II与尿素在60℃-150℃反应，然后在碱性溶液中在60℃-150℃水解，经第三后处理得到所述化合物III；所述第三后处理包括：反应液用酸调节PH至1-3，然后在室温条件下搅拌0.5小时-2小时，再降温至-5℃-10℃，搅拌0.5小时-2小时，过滤，滤饼用水或稀盐酸水溶液洗涤，干燥，得到化合物III；所述化合物III经过手性拆分试剂拆分，得到化合物IV；所述手性拆分试剂为S-(-)-α-苯乙胺、S-(-)-α-苯丙胺、和L-苯丙胺醇中的至少一种。
有益效果
相比现有技术，本发明具有以下有益技术效果：
(1)本发明提供了一种手性丁内酯的全新合成方法。该方法所用原料成本低廉、易得，中间化合物易于纯化，操作简单，反应步骤少，且立体选择性良好，收率高；适合工业化生产。
(2)在制备化合物I过程中，所述化合物V先与所述亚硝酸盐反应，有利于获得的化合物I收率更高。
(3)本发明提供的方法，所用原料成本低廉、易得，中间化合物易于纯化，工艺反应步骤少，操作简单，且立体选择性良好，收率高；适合工业化生产。
术语说明
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
本发明中，浓盐酸为质量分数为36％-38％的盐酸溶液。
本发明中，稀盐酸水溶液指盐酸质量分数低于20％的盐酸水溶液。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物I”和“式I所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，NaOH表示氢氧化钠，N表示mol/L(如1N稀盐酸水溶液表示1mol/L稀盐酸水溶液)，DCM表示二氯甲烷。
实施例1化合物III-A的制备
取化合物II-A(3-丙基戊二酸)(10.0g，1.0eq)和尿素(3.4g，1.0eq)，混合，80℃油浴中搅拌约12h，再降温至约40℃，加入含NaOH(2.3g，1.0eq)和水(20ml)的NaOH水溶液，80℃搅拌3h；降温至室温，滴加含浓盐酸(9.9g)和水(38ml)的盐酸水溶液，保温打浆1h后继续缓慢降温至5℃并保温搅拌1h；过滤，滤饼用1N稀盐酸水溶液(5ml)洗涤，50℃真空干燥约12h得到化合物III-A：白色固体，9.1g，收率为92％；取适量所得化合物III-A检测氢谱、碳谱和质谱，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),7.33(s,1H),6.80(s,1H),2.36-1.84(m,5H),1.24(s,4H),0.82(t,J＝5.9Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ174.44(d,J＝14.5Hz),39.90(s),38.73(s),36.14(s),31.98(s),19.57(s),14.51(s)；
HRMS[M+H]+分子式：C8H16NO3,理论值：174.1130,实测值：174.1134。
实施例2化合物IV-A的制备
取化合物III-A(7.8g，1.0eq)、S-(-)-α-苯乙胺(4.0g，0.72eq)、乙醇(2.4g，1.12eq)和DCM(150ml)，混合，50℃搅拌约2.5h，降温至25℃，搅拌2h；再继续降温至0℃搅拌12h，有固体析出，抽滤，滤饼用50ml DCM(0℃冷却处理)洗涤，50℃真空干燥12h，得到浅红色固体；再加50ml水，30℃条件下搅拌至固体溶解；降温至20℃，滴加含浓盐酸(3.6g)和水(10ml)的盐酸溶液，有固体析出，保温搅拌30min后，降温至5℃后继续打浆1h；抽滤，滤饼用含浓盐酸(2.0g)和水溶液(10ml)的混合溶液洗涤一次，50℃真空干燥12h，得到化合物IV-A：白色固体，3.6g，收率为46％；取适量所得化合物IV-A检测ee值、氢谱、碳谱和质谱，结果如下：ee值为98.2％；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),7.33(s,1H),6.82(s,1H),2.31-1.90(m,5H),1.22(s,4H),0.80(t,J＝5.8Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.66(s),174.38(s),39.90(s),38.72(s),36.15(s),31.98(s),19.55(s),14.43(s)；
HRMS[M+Na]+分子式：C8H15NO3Na,理论值：196.0950,实测值：196.0941。
实施例3化合物V-A的制备
取化合物IV-A(5.0g，1.0eq)和NaOH(1.2g，1.0eq)和水(6ml)的NaOH水溶液，混合，25℃搅拌至溶解，降温至约0℃，滴加含NaOH(2.1g，1.8eq)和水(4ml)的NaOH水溶液和次氯酸钠水溶液(22.5g，10％有效氯)的混合溶液，继续0℃搅拌1.5h；30℃搅拌12h；降温至20℃，滴加12N浓盐酸(13.0g)，有固体产生，体系变黄绿色，滴加含NaOH(2.5g)和水(5ml)的NaOH水溶液，调pH至7～8之间，固体消失；浓缩至有固体析出，降温至0℃打浆3h；抽滤，滤饼于50℃真空干燥12h，得到化合物V-A：白色固体，4.0g，收率为93％；取适量所得化合物V-A检测氢谱、碳谱和质谱，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.32(ddd,J＝19.8,13.0,6.3Hz,2H),2.72-2.51(m,2H),2.49-2.31(m,1H),1.76-1.46(m,4H),1.19(t,J＝6.4Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,D2O)δ182.01(s),44.13(s),41.31(s),33.96(s),33.86(s),19.44(s),14.28(s)；
HRMS[M+H]+分子式：C7H16NO2,理论值：146.1181,实测值：146.1178。
实施例4化合物I-A的制备
取化合物V-A(4.0g)、浓盐酸(6ml)和水(20ml)，混合，0℃搅拌至溶解，然后0℃条件下滴加亚硝酸钠(2.4g)水溶液(20ml)，0℃搅拌0.5h，加二氯甲烷(40ml)，30℃搅拌12h；静置、分液，水相再用二氯甲烷(20ml)萃取一次，合并有机相，将合并的有机相旋蒸，浓缩得到油状物，150℃减压蒸馏收集馏分得到化合物I-A：淡黄色油状物，2.5g，收率为71％；取适量所得化合物I-A检测ee值、氢谱、碳谱和质谱，结果如下：ee值为97.8％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.23-4.11(m,1H),3.77-3.60(m,1H),2.35(dq,J＝15.0,8.3Hz,2H),1.93(td,J＝11.2,5.4Hz,1H),1.29-1.18(m,2H),1.17-0.98(m,2H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.01(s),44.13(s),41.31(s),33.96(s),33.86(s),19.44(s),14.28(s)；
HRMS[M+H]+分子式：C7H13O2,理论值：129.0916,实测值：129.0910。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种化合物I的制备方法，
包括，化合物V在盐酸水溶液中，与亚硝酸盐在-10℃-50℃进行反应；然后加入有机溶剂，在0℃-60℃反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-12个碳的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠；和/或所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述有机溶剂包括选自二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述第一后处理包括：分液，水相用所述有机溶剂萃取，合并有机相，有机相浓缩除去溶剂，所得物在120℃-160℃减压蒸馏，收集馏分。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，还包括：
在氢氧化钠水溶液中，化合物IV与次氯酸钠溶液混合，在-5℃-40℃进行反应，经过第二后处理，得到化合物V。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物IV与所述碱的摩尔比为1:1-1:3。
7.根据权利要求5-6任一项所述的方法，其特征在于，所述次氯酸钠溶液为含10％有效氯的次氯酸钠水溶液，和/或所述化合物IV与所述次氯酸钠水溶液的重量比为1:3.0-1:6.0。
8.权利要求5-7任一所述的方法，其中，所述第二后处理包括：将反应液调节PH值至1-3，然后调节PH至7-8，再将反应液浓缩至有固体析出，在-5℃-20℃打浆0.5小时-5小时，过滤，干燥，得到化合物V。
9.根据权利要求5-8任一项所述的方法，其特征在于，还包括：化合物II与尿素在60℃-150℃反应，然后在碱性溶液中在60℃-150℃水解，经第三后处理得到化合物III；所述第三后处理包括：反应液用酸调节PH至1-3，然后在室温条件下搅拌0.5小时-2小时，再降温至-5℃-10℃，搅拌0.5小时-2小时，过滤，滤饼用水或稀盐酸水溶液洗涤，干燥，
化合物III经过手性拆分试剂拆分，得到化合物IV；所述手性拆分试剂为S-(-)-α-苯乙胺、S-(-)-α-苯丙胺和L-苯丙胺醇中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物II与尿素的摩尔比为1:1-1:3；和/或所述的碱性溶液为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液中的至少一种。
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