CN101475603A

CN101475603A - 一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法

Info

Publication number: CN101475603A
Application number: CNA2009100641156A
Authority: CN
Inventors: 崔秀灵; 钱恒玉; 吴养洁
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-01-20
Publication date: 2009-07-08

Abstract

本发明属于手性化合物的合成领域，特别涉及一种选择性合成单或双手性二茂铁基胺的新方法。在二茂铁亚胺化合物的醇溶液中，在温度不高于5℃的条件下加入硼氢化钠，搅拌反应7－10h，反应后分离提纯得到二茂铁仲胺化合物；配制二茂铁仲胺的醇溶液，加入甲酸铵以及钯碳催化剂，加热回流1－3h，后处理即得单手性或双手性二茂铁基胺。本发明采用廉价的硼氢化钠为还原剂，简化了反应步骤，降低了反应成本，反应条件温和，易于工业合成；非对映体过量＞99％。

Description

一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法

(一)技术领域

本发明属于手性化合物的合成领域，特别涉及一种选择性合成单或双手性二茂铁基胺的新方法。

(二)背景技术

手性二茂铁类配体由于具有特殊的刚性骨架结构和良好的电子效应，在许多不对称的催化反应中起着重要的作用，可用于有机肽及具有生理活性药物的合成。

目前制备手性二茂铁基胺类化合物常用的方法是化学或酶动力学拆分对映体异构体，这种方法的通用性差，所得产物的ee值不高。合成手性二茂铁基胺主要通过有机锂试剂对前手性亚胺的不对称加成反应，经过Pearlman’s催化剂氢化裂解制得；或者有机硼烷在手性试剂作用下对前手性酮进行CBS还原，然后用氨水进行亲核取代。但上述方法都存在反应步骤多，反应条件苛刻需在低温下(-40℃)进行的缺点，限制了在工业上的应用。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，通过手性诱导来制备另一个新手性碳，反应条件温和、简化了步骤，产物的产率、光学纯度高。

本发明采用的技术方案如下：

一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，在式(I)或式(II)化合物的醇溶液中，温度不高于5℃的条件下加入硼氢化钠，搅拌反应7-10h，反应后分离提纯得到式(III)或式(IV)所示的二茂铁仲胺化合物，式(I)或式(II)化合物与硼氢化钠的投料物质的量比为1∶3-6，式(I)或式(II)化合物与溶剂醇的物质的量比为1∶4-10；配制二茂铁仲胺的醇溶液，加入甲酸铵以及钯碳催化剂，加热回流1-3h，后处理即得式(V)所示的单手性二茂铁基胺或式(VI)所示的双手性二茂铁基胺，二茂铁仲胺与甲酸铵的投料物质的量比为1∶3-5，钯碳催化剂加入的质量为二茂铁仲胺质量的5-10％；

式(I) 式(II)

式(III) 式(IV)

式(V) 式(VI)，

其中，R为直链烷基或芳基。

反应中所用的溶剂醇优选无水甲醇，其沸点较低，便于反应结束后反应液的除去以进行下一步的萃取。二茂铁仲胺的甲醇溶液浓度没有限制。

所述钯碳钯的负载质量百分比为5-20％。但是从催化剂成本以及使用安全性考虑，优选钯的负载质量百分比为5％。

所述的分离提纯为除去溶剂醇，加入乙醚和水进行萃取，再用饱和食盐水洗涤，干燥后再过滤浓缩、柱色谱分离。

所述的后处理为过滤出钯碳催化剂后浓缩反应液，水解后再用乙醚萃取，干燥后柱色谱分离即可。

所述的式(I)或式(II)化合物可由下法制得：以单或双酰基二茂铁与(R)-或(S)-α-苯乙胺为原料，惰性气体保护下，以无水甲苯为溶剂，在活性三氧化二铝的作用下反应制得，其中单或双酰基二茂铁：(R)-或(S)-α-苯乙胺的物质的量为1∶1.0-1.5，无水甲苯的用量为每1mmol的单或双酰基二茂铁加入10-20ml的无水甲苯，活性三氧化二铝的量没有限制。

在制备式(I)或式(II)化合物时，可通过红外跟踪监测反应待酰基二茂铁中羰基峰消失时视为反应结束，浓缩、干燥后得到的式(I)或式(II)化合物可直接参加下步反应，将反应液蒸干，配制其醇溶液，然后再与硼氢化钠反应，反应后分离提纯得淡黄色的二茂铁仲胺化合物；二茂铁仲胺化合物的醇溶液加入甲酸铵以及钯碳后，加热回流进行反应，后处理得黄色油状物，为单或双手性二茂铁基胺。

总的反应路线如下所示：

本发明中，采用硼氢化钠为还原剂，相对于有机锂试剂价格便宜，而且反应在0℃左右就能进行，反应条件温和，反应步骤也大为简化；后采用钯碳为催化剂脱去苄基，其合成路线简单，便于操作，有利于工业化。本发明方法可制备单手性(左旋或右旋)以及双手性的二茂铁基胺，且立体选择性高，经简单提纯，产物的光学纯度高达99％以上，对环境污染小。

本发明相对于现有技术，有以下优点：

本发明采用廉价的硼氢化钠为还原剂，简化了反应步骤，降低了反应成本，反应条件温和，易于工业合成；非对映体过量>99％。

(四)说明书附图

图1为实施例1制得的二茂铁基仲胺化合物(R，R)-1的分子结构图；

图2为实施例1制得的二茂铁基仲胺化合物(S，S)-1的分子结构图。

(五)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

(R，R)-N-苯乙基-1-二茂铁基乙胺或(S，S)-N-苯乙基-1-二茂铁基乙胺的制备在氮气保护下，将乙酰基二茂铁(228mg，1mmol)溶于15mL的无水甲苯中，加入(R)-α-苯乙胺或(S)-α-苯乙胺(145.2mg，1.2mmol)，搅拌0.5小时，分批加入活化三氧化二铝，回流，通过红外光谱检测直到反应结束(羰基峰吸收峰(1657cm^-1)消失)。反应结束后，过滤，除去甲苯，不经分离，加入50mL无水甲醇，冰浴，分批加入硼氢化钠(185mg，5mmol)，搅拌8小时，旋转除去甲醇，加入50mL乙醚和20mL水，搅拌0.5小时，分层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残液用氯仿/乙酸乙酯(5∶1)为展开剂，柱色谱分离，得到淡黄色的二茂铁基仲胺化合物(R，R)-1或(S，S)-1。(R，R)-1，200mg，产率：82％，m.p.65-66°C，[α]_D ²⁰-43.7°(c1.2，苯)，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：δ 1.23(d，3H，J＝6.6Hz，PhCHCH₃)，1.40(d，3H，J＝6.7Hz，CpCHCH₃)，3.33(q，1H，J＝6.6Hz，PhCH)，3.82(q，1H，J＝6.7Hz，CpCH)，4.07(s，5H，unsubstituted Cp-H)，4.01，4.11，4.12，4.16(s，4H，substituted Cp-H)，7.28-7.36(m，5H，Ph-H).(S，S)-1,206mg，产率：85％，m.p.65-66°C，[α]_D ²⁰+43.2°(c 1.2，苯)，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：δ 1.23(d，3H，J＝6.8Hz，PhCHCH₃)，1.40(d，3H，J＝6.8Hz，CpCHCH₃)，3.33(q，1H，J＝6.7Hz，PhCH)，3.82(q，1H，J＝6.6Hz，CpCH)，4.07(s，5H，unsubstituted Cp-H)，4.02，4.11，4.13，4.16(s，4H，substituted Cp-H)，7.27-7.36(m，5H，Ph-H).

实施例2：(R)-或(S)-α-二茂铁基乙胺制备：

将二茂铁基仲胺化合物(R，R)-1或(S，S)-1(333mg，1mmol)溶于15mL无水甲醇中，甲酸铵(444mg，4mmol)和5％钯碳(20mg)分别加入其溶液中，搅拌20分钟，加热回流3小时，过滤，浓缩，水解，乙醚萃取，干燥，残液以氯仿/乙酸乙酯(4:1)为展开剂，柱色谱分离得到黄色的(R)-或(S)-α-甲基二茂铁乙胺。(R)-α-甲基二茂铁乙胺，油状物，产率，90％，[α]_D ²⁰＝-26.8°(c1.1，苯)，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：δ 1.21(d，3H，J＝6.2Hz，CH₃)，1.65(br，2H)，3.59(q，1H，J＝6.3Hz，CH₃CH)，3.93-3.95(m，2H，Cp-H)，3.99(s，5H)，4.01-4.08(m，2H，Cp-H)；(S)-α-甲基二茂铁乙胺，油状物，产率，92％，[α]_D ²⁰＝-26.2°(c1.1，苯)，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：δ 1.20(d，3H，J＝6.3Hz，CH₃)，1.43(br，2H)，3.62(q，1H，J＝6.3Hz，CH₃CH)，3.92-3.95(m，2H，Cp-H)，3.98(s，5H)，4.03-4.08(m，2H，Cp-H)。

实施例3：(S，S)-N-苯乙基-1，1-双二茂铁基乙胺的制备：

在氮气保护下，将双乙酰基二茂铁(270mg，1mmol)溶于15mL的无水甲苯中，加入(S)-α-苯乙胺(290.4mg，2.4mmol)，搅拌0.5小时，分批加入活化三氧化二铝，加热回流，通过红外检测直到反应结束(羰基峰吸收峰(1657cm^-1)消失)。反应结束后，过滤，旋转除去甲苯，不经分离，加入80mL无水甲醇，冰浴，分批加入硼氢化钠(370mg，10mmol)，搅拌10小时，旋转除去甲醇，加入60mL乙醚和30mL水，搅拌0.5小时，分层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残液用氯仿/乙酸乙酯(4:1)为展开剂，柱色谱分离，得到淡黄色的双二茂铁仲胺化合物。油状物，298mg，产率：68.7％，[α]_D ²⁰＝+13.7°(c 1.2，苯)，¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：δ 1.21(d，3H，J＝5.7Hz，PhCHCH₃)，1.30(d，1H，J＝5.7Hz，CpCHCH₃)，3.29(q，1H，J＝6.7Hz，PhCH)，3.77(1H，q，J＝6.6Hz，CpCH)，3.97-4.09(m，4H，substituted Cp-H)，7.23-7.34(m，5H，Ph-H).

制备(S，S)-双二茂铁乙基胺方法可参照实施例2进行。

Claims

1.一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于在式(I)或式(II)化合物的醇溶液中，在温度不高于5℃的条件下加入硼氢化钠，搅拌反应7-10h，反应后分离提纯得到式(III)或式(IV)所示的二茂铁仲胺化合物，式(I)或式(II)化合物与硼氢化钠的投料物质的量比为1：3-6，式(I)或式(II)化合物与溶剂醇的物质的量比为1：4-10；配制二茂铁仲胺的醇溶液，加入甲酸铵以及钯碳催化剂，加热回流1-3h，后处理即得式(V)所示的单手性二茂铁基胺或式(VI)所示的双手性二茂铁基胺，二茂铁仲胺与甲酸铵的投料物质的量比为1：3-5，钯碳催化剂加入的质量为二茂铁仲胺质量的5-10％；

式(I) 式(II)

式(III) 式(IV)

式(V) 式(VI)，

其中，R为直链烷基或芳基。

2.如权利要求1所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于所述的溶剂醇为无水甲醇。

3.如权利要求1或2所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于所述钯碳钯的负载质量百分比为5-20％。

4.如权利要求3所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于钯的负载质量百分比为5％。

5.如权利要求1所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于所述的分离提纯为除去溶剂醇，加入乙醚和水进行萃取，再用饱和食盐水洗涤，干燥后再过滤浓缩、柱色谱分离。

6.如权利要求1或2或4或5所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于所述的后处理为过滤出钯碳催化剂后浓缩反应液，水解后再用乙醚萃取，干燥后柱色谱分离即可。

7.如权利要求6所述的选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，其特征在于所述的式(I)或式(II)化合物由下法制得：以单或双酰基二茂铁与(R)-或(S)-α-苯乙胺为原料，惰性气体保护下，以无水甲苯为溶剂，在活性三氧化二铝的作用下反应制得，其中单或双酰基二茂铁：(R)-或(S)-α-苯乙胺的物质的量为1：1.0-1.5，无水甲苯的用量为每1mmol的单或双酰基二茂铁加入10-20ml的无水甲苯。