CN101300224A - 制备(s)-普瑞巴林的方法 - Google Patents

制备(s)-普瑞巴林的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101300224A
CN101300224A CNA2006800207392A CN200680020739A CN101300224A CN 101300224 A CN101300224 A CN 101300224A CN A2006800207392 A CNA2006800207392 A CN A2006800207392A CN 200680020739 A CN200680020739 A CN 200680020739A CN 101300224 A CN101300224 A CN 101300224A
Authority
CN
China
Prior art keywords
yue
temperature
heating
lyrica
out under
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800207392A
Other languages
English (en)
Inventor
A·梅蒙
V·K·坎萨尔
L·赫瓦蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN101300224A publication Critical patent/CN101300224A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明包括合成(S)－普瑞巴林即(S)－(+)－3－(氨基甲基)－5－甲基己酸的方法。

Description

制备(S)-普瑞巴林的方法
相关申请
本申请要求于2005年4月11日提交的美国临时申请第60/670,425号的权益，该申请内容在此引作参考。
发明领域
本发明涉及合成(S)-普瑞巴林即(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的方法。
发明背景
(S)-普瑞巴林即(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸是一种具有以下化学结构的化合物
Figure A20068002073900111
也称为γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。业已发现(S)-普瑞巴林能激活GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普瑞巴林对癫痫发作具有剂量依赖性预防作用，是一种有CNS活性的化合物。(S)-普瑞巴林由于其激活GAD，促进GABA的产生，所以可用于抗惊厥治疗，GABA是大脑主要的抑制性神经递质之一，其在30％大脑神经突触中释放。(S)-普瑞巴林具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑活性。
按美国专利申请公开说明书第2003/0212290号中所公开的方法可制备(S)-普瑞巴林，其通过式7氰基取代的烯烃的不对称氢化，来产生式8(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前体，进一步将其还原得到(S)-普瑞巴林，如流程1所示。
流程1
Figure A20068002073900121
然而，该公开的方法需要在高压下使用一氧化碳，将该方法用于规模生产时会产生严重的问题。
另一方法公开于JACS 23,125,4442中，其中在将氰化氢共轭加成到α，β不饱和酰亚胺时使用沙仑铝(aluminium salen)催化剂。
Figure A20068002073900122
由于使用高毒性的试剂，该方法也不适用于大规模生产。另外，最后的还原步骤需要高压氢气，这又增加了采用该方法进行规模生产所需要的难度。
因此，本领域需要克服这些局限性的方法。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供式15化合物在制备(S)-普瑞巴林的应用。
在另一实施方案中，本发明提供式16化合物，
Figure A20068002073900131
其中R1和R2独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
在再一个实施方案中，本发明提供式18化合物，
Figure A20068002073900132
其中R1和R2独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施方案中，本发明提供制备(S)-普瑞巴林的方法，该方法命名为方法1，其包括使式15化合物与还原剂混合；
Figure A20068002073900133
加入铜盐和选自以下的溶剂：乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物；和加热，其中R1和R2独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
在另一实施方案中，本发明提供另一制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法2，其包括使式15化合物和还原剂混合；加入盐和选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂；和加热。
在再一个实施方案中，本发明还提供再一个制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法3，其包括使式15化合物与还原剂和C1-6醇混合；与无机酸混合以形成混合物；加热该混合物；让混合物通过离子交换树脂。
在一个实施方案中，本发明提供另一制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法4，其包括使式15化合物、盐和选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂混合；加热；加入还原剂；与无机酸混合；加热和通过离子交换树脂。
在另一实施方案中，本发明提供另一制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法5，其包括使式15化合物与还原剂、Ni盐和选自以下的第一种溶剂混合：C1-6醇和THF；加入无机碱和第二种C1-6醇；加入C6-10芳烃；加热；与无机酸混合；加热；使与第三种C1-6醇和有机碱混合。
在再一个实施方案中，本发明提供制备药物制剂的方法，其包括使按照本发明方法制备的(S)-普瑞巴林和药物可接受载体混合。
发明详述
本发明方法提供制备(S)-普瑞巴林的方法，其不需要旋光拆分步骤，也易于操作，效率高，因此，能容易地适于大规模。
本发明提供式15化合物用于制备(S)-普瑞巴林的用途。
本发明也提供式16化合物，
Figure A20068002073900142
其中R1和R2独立为H、C1-10直链或支链烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
本发明进一步提供式18化合物，
Figure A20068002073900151
其中优选R1和R2独立为H、C1-10直链或支链烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
本发明提供制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法1，其包括使式15化合物与还原剂混合；
Figure A20068002073900152
加入铜盐和选自以下的溶剂：乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物；和加热，其中R1和R2各自独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。优选R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
优选该方法可按以下流程进行
其中R1和R2如上所述。
举例而言，所述结构式化合物可按JACS，24,126,996所公开的方法制备。
优选还原步骤可通过酸催化；因此，酸可与式15化合物和还原剂混合。优选该酸为有机酸，更优选为乙酸或甲酸。酸也可用作溶剂。
优选还原剂为氢和催化剂组合。更优选催化剂为金属催化剂。金属催化剂选自：阮内镍、Pt和Rt。优选金属催化剂为钯，更优选吸附于碳上的钯。优选氢气以约1-约5个大气压下的压力、更优选以约2-约5个大气压的压力通入。
优选式15化合物、酸和还原剂的混合在约15℃-约35℃的温度下实施，更优选在约25℃-约30℃下实施，以形成混合物。混合物在该温度下维持约1-约10小时，优选约2-约4小时，更优选约3小时，从而得到式16化合物。
通过过滤掉催化剂和蒸发滤液得到残留物，可回收式16化合物。
优选铜盐为铜(I)盐，更优选为氧化铜盐。
优选加入铜盐和选自以下的溶剂：乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物，得到混合物，使其在约60℃-约100℃、更优选约70℃-约90℃、甚至更优选约80℃温度下加温。然后使混合物在该温度下维持约5-约10小时，优选约7-约9小时，更优选约7.5小时。
通过浓缩经过维持的混合物得到残留物，可回收(S)-普瑞巴林，其中浓缩优选在真空下进行。残留物可通过从选自以下的溶剂中结晶来纯化：异丙醇和水的混合物，优选以65∶30的比率；乙醇和水的混合物；甲醇和乙醇的混合物；和异丙醇和任何其它醇的混合物。
本发明进一步提供另外的制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法2，其包括使式15化合物和还原剂混合；加入盐和选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂；和加热。优选该方法按上面的流程进行，但将所述反应从化合物16改变为(S)-普瑞巴林。
优选盐为有机盐或无机盐。优选无机盐为碱金属的盐。优选碱金属的盐选自：LiI、LiCl、NaCl和KCN。优选有机盐为Bu4NOAc。更优选盐为无机盐，最优选碱金属的盐，甚至最优选NaCl。
优选水混溶性有机溶剂选自：二甲基亚砜(称为DMSO)、N，N-二甲酰胺(称为DMF)、二甲基乙酰胺(称为DMA)和六甲基磷酸三酰胺(称为HMPT)。更优选溶剂为水和DMSO的混合物。
优选加入碱卤化物盐、选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂，得到混合物，将混合物在约100℃-约160℃、优选约120℃-约140℃、更优选约135℃的温度下加热。混合物在该温度下维持约4-约12小时，优选约6-约8小时，更优选约7小时。
可通过冷却经过维持的混合物，优选逐渐冷却，回收(S)-普瑞巴林。首先使混合物在约30℃-约60℃、优选约35℃-约55℃、更优选约40℃的温度下冷却，然后冷却到约10℃-约0℃。在第二个冷却步骤之前，加入选自二乙醚、二异丙醚(称为DIPE)和叔丁基·甲基醚(称为TBME)的溶剂。在达到约10℃-约0℃的温度后，加入水，使混合物在该温度下进一步维持约25分钟。混合物呈二相分离，用选自以下的溶剂萃取水相：二乙醚、DIPE和TBME，接着用水洗涤有机相，蒸发溶剂。通过从异丙醇(称为IPA)和水的混合物或从四氢呋喃(称为THF)和水的混合物中结晶，可纯化(S)-普瑞巴林。
本发明也提供一种制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法3，其包括使式15化合物与还原剂和C1-6醇混合；与无机酸混合；加热；和通过离子交换树脂。
优选该方法按照上面的流程进行，但不分离化合物16。
优选C1-6醇为乙醇。
优选还原剂为氢和催化剂组合，更优选为金属催化剂。金属催化剂选自：阮内镍、Pt和Rt。优选金属催化剂为阮内镍。优选氢气以约1-约6个大气压的压力通入，更优选以约1-约3个大气压的压力通入。
优选在约15℃-约40℃、优选约25℃-约35℃的温度下实施式15化合物、C1-6醇和还原剂的混合，从而得到混合物。使混合物在该温度维持约3-约10小时，优选约4-约6小时，更优选约5小时，然后优选进行后处理(work-up)。
通过过滤掉催化剂和蒸发滤液得到含有式16化合物的残留物，来进行后处理。然后使残留物溶解入无机酸，加热到约50℃-约100℃的温度，优选约80℃-约100℃，更优选到约100℃，维持约5-约20小时，优选约10-约18小时，更优选约15小时，从而得到(S)-普瑞巴林的无机酸盐。通过在约20℃-约-10℃的温度下、优选约10℃-约0℃，冷却经过维持的混合物，蒸发水至干燥，可回收该盐。优选无机酸选自：HCl、HBr、H2SO4和H3PO4。更优选无机酸为HCl。优选(S)-普瑞巴林的无机酸盐为(S)-普瑞巴林盐酸盐。通过由甲醇和乙醚的混合物制浆来纯化该盐。通过使其通过离子交换树脂，优选通过Dowex 50W，可使(S)-普瑞巴林盐酸盐转化为(S)-普瑞巴林。
可以任选通过溶于异丁醇并加入有机碱得到混合物，来使(S)-普瑞巴林盐转化为(S)-普瑞巴林。然后使该混合物在约15℃-约55℃、优选约20℃-约35℃的温度下，维持约25-约80分钟，优选约30-约55分钟，甚至更优选约45分钟。通过滤出产物，洗涤和干燥，可回收(S)-普瑞巴林。优选碱为三烷基胺，更优选三异丙胺、三甲胺或三乙胺，最优选三乙胺。
本发明提供另外的制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法4，其包括使式15化合物、盐、选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂混合；加热；加入还原剂；与无机酸混合；加热；和通过离子交换树脂。
优选该方法可按以下流程实施
Figure A20068002073900181
其中R1和R2如上所述。
优选盐、溶剂和无机酸如上所述。
优选加入盐、选自水、水混溶性有机溶剂和其混合物的溶剂得到混合物，将混合物在约145℃-约155℃的温度下加热。使混合物在该温度下维持约3-约9小时，优选约4-约6小时，更优选约5小时，从而得到式17化合物。
通过与回收式16化合物同样的方法，可回收式17化合物。
优选从化合物17到(S)-普瑞巴林的步骤可如下实施：如方法1中所述的使化合物15还原为化合物16同样的条件下还原式17化合物，接着得到(S)-普瑞巴林的无机盐，优选为(S)-普瑞巴林盐酸盐，然后使其转化为(S)-普瑞巴林。(S)-普瑞巴林的无机盐，优选为(S)-普瑞巴林盐酸盐，可通过在与方法3中所述使式16化合物与无机酸(优选HCl)反应的同样条件下，使式17化合物与无机酸(优选HCl)反应来得到。通过方法3所揭示的方法，即通过离子交换树脂或通过与碱反应，可使(S)-普瑞巴林的无机盐，优选为(S)-普瑞巴林盐酸盐，转化为(S)-普瑞巴林。
本发明进一步提供另外的制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法5，其包括使式15化合物与还原剂、Ni盐和第一种选自以下的溶剂：C1-6醇和THF；加入无机碱和第二种C1-6醇；加入C6-10芳烃；加热；与无机酸混合；加热，使其与第三种C1-6醇和有机碱混合。
优选该方法可按以下流程进行
Figure A20068002073900191
其中R1和R2各自如上所述。
优选还原剂为金属氢化物。优选金属氢化物选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氰基硼氢化锂。更优选金属氢化物为硼氢化钠。
优选Ni盐为卤化镍盐。卤化镍为NiBr2或NiCl2倍半水合物。更优选卤化镍为NiCl2倍半水合物。
优选C1-6醇选自：甲醇、乙醇和IPA.更优选第一种溶剂为甲醇。
优选在约-10℃-约10℃、更优选在约0℃-约5℃、甚至更优选在约0℃的温度下使式15化合物、还原剂、Ni盐和选自以下的第一种溶剂混合：C1-6醇和THF，从而得到混合物。然后使混合物在该温度下维持约3-约12小时，优选约5-约8小时，更优选约6小时，淬灭，得到化合物18；其中R2为烷基。
优选用NH4Cl进行淬灭。
通过向经淬灭的混合物中加入选自以下的溶剂：CH2Cl2、甲苯和二氯乙烷，并浓缩有机相，可回收式18化合物。
优选无机碱为碱金属氢氧化物(alkali hydroxide)。优选碱金属氢氧化物选自：NaOH、KOH和LiOH。优选碱金属氢氧化物为NaOH。
优选第二种C1-6醇选自：甲醇、乙醇和IPA。更优选该C1-6醇为乙醇。
优选在约15℃-约55℃、优选约20℃-约35℃的温度下加入无机碱和第二种C1-6醇，得到反应混合物，在该温度下使反应混合物维持约25-约90分钟，优选约30-约60分钟，更优选约30分钟，得到式18化合物，其中R2为H。
通过浓缩经过维持的反应混合物，加入水和选自以下的酸：HCl、HBr、H2SO4和H3PO4，可回收式18化合物，其中R2为H。优选酸为HCl。随后分离各相，用CH2Cl2萃取水相。然后浓缩合并的有机相。
优选C6-10芳烃为甲苯或二甲苯。
优选使式18化合物(其中R2为H)溶于C6-10芳烃。然后在约90℃-约120℃、优选约100℃-约115℃、更优选约110℃的温度下加热该溶液，维持约3-约12小时，优选约6-约8小时，更优选约6小时，得到化合物19。
通过浓缩经过维持的混合物至干燥，可回收化合物19。通过层析可纯化化合物19。
优选无机酸选自：HCl、HBr和H2SO4。更优选无机酸为HCl。
优选加入无机酸得到溶液，将溶液在约80℃-约150℃温度下加热，优选加热到约95℃-约100℃，更优选到约100℃，维持约10-约25小时，优选约12-约18小时，更优选约15小时，从而得到(S)-普瑞巴林无机盐。然后如上述使(S)-普瑞巴林盐转化为(S)-普瑞巴林。
本发明也提供制备药物制剂的方法，其包括使按本发明制备的(S)-普瑞巴林与药物可接受载体混合。
实施例
业已就某些优选实施方案阐述了本发明，对本领域技术人员来说，通过考虑说明书，其它实施方案显而易见。通过参考以下详细阐述本发明组合物的制备和使用方法的实施例，进一步详细说明本发明。对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明范围的情况下，在材料和方法两方面皆可实行很多修改。
实施例1：制备(S)-2-乙氧羰基-5-甲基-3-硝基甲基己酸乙酯，化合物 16
在环境温度和压力下，例如约25℃和约1-约5个大气压下，经10％披钯碳催化剂，将存于150ml乙酸的1g化合物15的溶液氢化3小时。然后过滤掉催化剂，减压下蒸发滤液，得到化合物16。
实施例2：从化合物16制备(S)-普瑞巴林
方法1
首先将0.85g氧化铜(I)加到存于110ml CH3CN中的8.5g化合物16的二羧酸溶液中。将得到的溶液升温到80℃，搅拌7.5小时，然后真空下浓缩。从65∶30比率的异丙醇/水中重结晶残留物，得到(S)-普瑞巴林。
方法2
首先将6g氯化钠和3ml水加入到存于90ml DMSO中的12g化合物16的二酯溶液中。将混合物加热到135℃，搅拌7小时。然后使混合物冷却到40℃，用50ml甲基·叔丁基醚处理。然后使混合物冷却到0℃-10℃，加入50ml水，同时在低于40℃的温度维持。搅拌25分钟后，分离各相，用35ml甲基·叔丁基醚萃取水相。合并有机萃取物，用水萃取，然后经硫酸钠干燥。分离后真空下浓缩该盐溶液至干燥，得到粗制(S)-普瑞巴林。从55∶20比率的异丙醇/水结晶，得到纯产物。
方法3：不分离化合物16制备(S)-普瑞巴林
于室温在H2气中将4g化合物15、60ml乙醇和阮内镍混合物搅拌5小时。通过硅藻土短柱过滤所得到的混合物，浓缩滤液。然后将残留物悬浮于40ml 6N HCl，在100℃将混合物加热15小时。冷却后减压下除去多余的水，得到固体残留物。在甲醇/醚中研磨残留物，得到(S)-普瑞巴林盐酸盐终产物。通过在Dowex 50W上离子交换层析来纯化粗产物，得到(S)-普瑞巴林。也可如实施例7所述得到(S)-普瑞巴林。
实施例3：制备(S)5-甲基-3-硝基甲基己酸乙酯，化合物17
首先将7g氯化钠和5ml水加入到存于65ml DMSO中的9.6g化合物15的二酯溶液中。使混合物加热到145-155℃，搅拌5小时。然后使混合物冷却到40℃，用50ml甲基·叔丁基醚处理。使混合物冷却到0℃-10℃，加入25ml水，同时在低于40℃的温度维持。搅拌25分钟后，分离各相。用15ml甲基·叔丁基醚萃取水相，合并有机萃取物，用20ml水萃取，经硫酸钠干燥。分离后真空下浓缩该盐溶液至干燥，得到粗化合物17，为淡黄色油状物。
实施例4：从化合物17制备(S)-普瑞巴林
在环境温度和压力下，例如25℃和约1-约5个大气压下，经10％碳钯催化剂使存于70ml乙酸的10g 5-甲基-3-硝基甲基己酸乙酯(化合物17)溶液氢化2.4小时。然后过滤掉催化剂，减压下蒸发滤液。使残留物溶于25ml 6N HCl，接着回流3小时。减压下蒸发该溶液至干燥。通过在Dowex 50W上进行离子交换层析来纯化粗产物。从异丙醇/水结晶，得到纯产物。重要的是要注意开始时初产物为内酰胺，通过水解步骤得到(S)-普瑞巴林。另外，用阮内镍可实施还原。
实施例5：制备化合物18
于0℃将3.3g NaBH4加入到存于140ml甲醇的14g化合物15和5g MCl2·6H2O悬浮液中。将反应混合物搅拌6小时，然后用NH4Cl淬灭，接着用55ml CH2Cl2稀释。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩，得到化合物18。
实施例6：制备(S)4-异丁基吡咯烷-2-酮，化合物19
于室温将135ml 1N NaOH加入到存于350ml乙醇的24g化合物18溶液中。在该温度搅拌3分钟后，真空下浓缩反应混合物。然后将存于水的250ml 6N HCl加入到残留物中，分离各相。用12ml CH2Cl2萃取水相，然后经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压下蒸发，得到相应的羧酸(化合物18，其中R2为H)。将存于120ml甲苯的羧酸溶液在140℃回流6小时，然后减压下浓缩混合物至干燥。通过在硅胶上柱层析来纯化粗化合物19，得到所期需的纯化合物19。
实施例7：从化合物19制备(S)普瑞巴林
将10g化合物19溶于440ml 6N HCl，将溶液升温到125℃15小时。冷却后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次，然后蒸发水相。高真空干燥后，得到(S)-普瑞巴林盐酸盐结晶。通过将(S)-普瑞巴林盐酸盐溶于异丁醇，然后加入三乙胺，进一步分离(S)-普瑞巴林。将混合物搅拌45分钟，过滤产物，用异丁醇洗涤。

Claims (109)

1.式16化合物，
Figure A20068002073900021
其中R1和R2独立选自H、直链或支链C1-C10烷基、芳基、苄基或取代苄基和烯丙基。
2.式18化合物，
Figure A20068002073900022
其中R1和R2独立选自H、直链或支链C1-C10烷基、芳基、苄基或取代苄基和烯丙基。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1和R2为甲基、乙基或异丙基。
4.制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法1，其包括
a.使式15化合物与还原剂混合；
Figure A20068002073900023
b.加入铜盐和选自以下的溶剂：乙腈、甲苯和醇/乙腈混合物；
和
c.加热。
5.制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法2，其包括：
a.使式15化合物和还原剂混合；
b.加入盐和选自水、水混溶性有机溶剂和它们的混合物的溶剂；和
c.加热。
6.制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法3，其包括：
a.使式15化合物、还原剂和C1-6醇混合；
b.与无机酸混合；
c.加热；和
d.通过离子交换树脂。
7.制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法4，其包括：
a.使式15化合物、盐和选自水、水混溶性有机溶剂和它们的混合物的溶剂混合；
b.加热；
c.加入还原剂；
d.与无机酸混合；
e.加热；和
f.通过离子交换树脂。
8.制备(S)-普瑞巴林的方法，其命名为方法5，其包括：
a.使式15化合物、还原剂、Ni盐和选自以下的第一种溶剂：C1-6醇和THF；
b.加入无机碱和第二种C1-6醇；
c.加入C6-10芳烃；
d.加热；
e.与无机酸混合；
f.加热；和
g.与第三种C1-6醇和有机碱混合。
9.权利要求4、5和6中任一项的方法，其中所述反应按以下流程进行：
Figure A20068002073900041
其中R1和R2各独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。
10.权利要求7的方法，其中所述反应按以下流程进行：
Figure A20068002073900042
其中R1和R2各自独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。
11.权利要求7的方法，其中所述反应按以下流程进行：
Figure A20068002073900043
其中R1和R2各独立为H、直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基或C3-6烯丙基。
12.权利要求10的方法，其中R1和R2各自为甲基、乙基或异丙基。
13.权利要求7和9中任一项的方法，其中所述还原剂通过酸催化。
14.权利要求4和5中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)中加入酸。
15.权利要求14中任一项的方法，其中所述酸为有机酸。
16.权利要求15的方法，其中所述有机酸为乙酸。
17.权利要求4、5和7中任一项的方法，其中所述酸也用作溶剂。
18.权利要求4、5、6和7中任一项的方法，其中所述还原剂为氢和催化剂组合。
19.权利要求18的方法，其中所述催化剂为金属催化剂。
20.权利要求19的方法，其中所述金属催化剂选自：阮内镍、Pd和Rt。
21.权利要求20的方法，其中所述金属催化剂为钯或阮内镍。
22.权利要求20的方法，其中所述钯吸附于碳上。
23.权利要求18、21和22中任一项的方法，其中所述金属催化剂为吸附于碳上的钯，所述氢气以约1-约5个大气压的压力通入。
24.权利要求23的方法，其中所述压力为约2-约5个大气压。
25.权利要求5的方法，其中所述步骤(b)中的溶剂为乙腈。
26.权利要求4和5中任一项的方法，其中步骤(a)在约15℃-约35℃的温度下进行。
27.权利要求26的方法，其中所述温度为约25℃-约30℃。
28.权利要求4和5中任一项的方法，其中步骤(a)进一步包括在实施步骤(b)之前维持约1-约10小时。
29.权利要求28的方法，其中步骤(a)进一步包括在实施步骤(b)之前维持约2-约4小时。
30.权利要求4的方法，其中所述铜盐为铜(I)盐。
31.权利要求30的方法，其中所述铜盐为氧化铜。
32.权利要求4的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约60℃-约100℃的温度下进行。
33.权利要求32的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约70℃-约90℃的温度下进行。
34.权利要求4的方法，其中步骤(c)进一步包括维持约5-约10小时。
35.权利要求5和7中任一项的方法，其中所述盐为有机盐或无机盐。
36.权利要求35的方法，其中所述无机盐为碱金属的盐。
37.权利要求36的方法，其中所述碱金属的盐选自：LiI、LiCl、NaCl和KCN。
38.权利要求37的方法，其中所述碱金属的盐为NaCl。
39.权利要求35的方法，其中所述有机盐为Bu4NOAc。
40.权利要求35的方法，其中所述盐为NaCl。
41.权利要求5和7中任一项的方法，其中所述水混溶性有机溶剂选自：DMSO、DMF、DMA和HMPT。
42.权利要求41的方法，其中所述溶剂为水和DMSO的混合物。
43.权利要求5的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约100℃-约160℃的温度下进行。
44.权利要求43的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约120℃-约140℃的温度下进行。
45.权利要求5的方法，其中步骤(c)进一步包括维持约4-约12小时。
46.权利要求9的方法，其中不分离化合物16。
47.权利要求6的方法，其中所述C1-6醇为乙醇。
48.权利要求18和21中任一项的方法，其中所述金属催化剂为阮内镍，所述氢气以约1-约6个大气压的压力通入。
49.权利要求48的方法，其中所述氢气以约1-约3个大气压的压力通入。
50.权利要求6的方法，其中步骤(a)在约15℃-约40℃的温度下进行。
51.权利要求50的方法，其中步骤(a)在约25℃-约35℃的温度下进行。
52.权利要求6的方法，其中步骤(a)进一步包括维持约3-约10小时。
53.权利要求6的方法，其中所述无机酸选自：HCl、HBr、H2SO4和H3PO4。
54.权利要求53的方法，其中所述无机酸为HCl。
55.权利要求6的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约50℃-约100℃的温度下进行。
56.权利要求55的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约80℃-约100℃的温度下进行。
57.权利要求6的方法，其中所述步骤(c)中的加热进一步包括维持约5-约20小时。
58.权利要求6和7中任一项的方法，其中当与无机酸混合并加热时得到所述(S)-普瑞巴林的无机盐。
59.权利要求58的方法，其中所述(S)-普瑞巴林的无机盐为(S)-普瑞巴林盐酸盐。
60.权利要求6和7中任一项的方法，其中所述方法的最后步骤包括将(S)-普瑞巴林的无机盐转化为(S)-普瑞巴林。
61.权利要求6、7和60中任一项的方法，其中所述将(S)-普瑞巴林的无机盐转化为(S)-普瑞巴林包括：
a.将所述(S)-普瑞巴林的无机盐溶于异丁醇；
b.加入有机碱，得到混合物；和
c.在约15℃-约55℃的温度下维持所述混合物。
62.权利要求61的方法，其中所述有机碱为三烷基胺。
63.权利要求62的方法，其中所述三烷基胺为三异丙胺、三甲胺或三乙胺。
64.权利要求63的方法，其中所述三烷基胺为三乙胺。
65.权利要求61的方法，其中步骤(c)进行约25-约80分钟。
66.权利要求61的方法，其中步骤(c)在约20℃-约35℃的温度下进行。
67.权利要求7的方法，其中所述步骤(b)中的加热在约145℃-约155℃的温度下进行。
68.权利要求7的方法，其中步骤(b)进一步包括维持约3-约9小时。
69.权利要求7的方法，其中步骤(c)进一步包括酸。
70.权利要求7的方法，其中步骤(c)在约15℃-约35℃的温度下进行。
71.权利要求7的方法，其中步骤(c)进一步包括在实施步骤(d)之前维持约1-约10小时。
72.权利要求6的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约50℃-约100℃的温度下进行。
73.权利要求72的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约80℃-约100℃的温度下进行。
74.权利要求73的方法，其中所述步骤(c)中的加热在约100℃的温度下进行。
75.权利要求6的方法，其中所述步骤(c)中的加热进一步包括维持约5-约20小时。
76.权利要求7的方法，其中所述还原剂为金属氢化物。
77.权利要求76的方法，其中所述金属氢化物选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氰基硼氢化锂。
78.权利要求77的方法，其中所述金属氢化物为硼氢化钠。
79.权利要求8的方法，其中所述Ni盐为卤化镍盐。
80.权利要求79的方法，其中所述卤化镍为NiBr2或NiCl2倍半水合物。
81.权利要求80的方法，其中所述卤化镍为NiCl2倍半水合物。
82.权利要求8的方法，其中所述第一、第二和第三种C1-6醇选自：甲醇、乙醇和IPA.
83.权利要求8的方法，其中所述第一种C1-6醇为甲醇。
84.权利要求8的方法，其中步骤(a)在约-10℃-约10℃的温度下进行。
85.权利要求84的方法，其中步骤(a)在约0℃-约5℃的温度下进行。
86.权利要求7的方法，其中步骤(a)进一步包括在实施步骤(b)之前维持约3-约12小时。
87.权利要求7的方法，其中步骤(b)中的R2为化合物18中的烷基。
88.权利要求8的方法，其中所述无机碱为碱金属氢氧化物。
89.权利要求88的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自：NaOH、KOH和LiOH。
90.权利要求89的方法，其中所述碱金属氢氧化物为NaOH。
91.权利要求8的方法，其中所述第二种C1-6醇为乙醇。
92.权利要求8的方法，其中步骤(c)在约15℃-约55℃的温度下进行。
93.权利要求92的方法，其中步骤(c)在约20℃-约35℃的温度下进行。
94.权利要求8的方法，其中步骤(c)进一步包括维持约25-约90分钟。
95.权利要求7的方法，其中步骤(c)的R2为化合物18中的H。
96.权利要求8的方法，其中所述C6-10芳烃为甲苯或二甲苯。
97.权利要求8的方法，其中所述步骤(f)中的加热在约90℃-约120℃的温度下进行。
98.权利要求8的方法，其中所述步骤(f)中的加热在约100℃-约115℃的温度下进行。
99.权利要求8的方法，其中步骤(f)进一步包括维持约3-约12小时。
100.权利要求8的方法，其中在步骤(e)中得到化合物19。
101.权利要求8的方法，其中所述无机酸为强酸。
102.权利要求100的方法，其中所述无机酸选自：HCl、HBr和H2SO4。
103.权利要求102的方法，其中所述无机酸为HCl。
104.权利要求8的方法，其中所述步骤(g)中的加热在约80℃-约105℃的温度下进行。
105.权利要求104的方法，其中所述步骤(g)中的加热在约95℃-约100℃的温度下进行。
106.权利要求8的方法，其中步骤(g)进一步包括维持约10-约25小时。
107.权利要求8的方法，其中在步骤(g)中得到(S)-普瑞巴林盐酸盐。
108.权利要求8的方法，其中在步骤(h)中将(S)-普瑞巴林盐酸盐转化为(S)-普瑞巴林。
109.制备药物制剂的方法，其包括使按照权利要求4-108中任一项制备的(S)-普瑞巴林与药物可接受载体混合。
CNA2006800207392A 2005-04-11 2006-04-11 制备(s)-普瑞巴林的方法 Pending CN101300224A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67042505P 2005-04-11 2005-04-11
US60/670,425 2005-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101300224A true CN101300224A (zh) 2008-11-05

Family

ID=36822357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800207392A Pending CN101300224A (zh) 2005-04-11 2006-04-11 制备(s)-普瑞巴林的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070066846A1 (zh)
EP (1) EP1768950A2 (zh)
CN (1) CN101300224A (zh)
CA (1) CA2603215A1 (zh)
IL (1) IL184974A0 (zh)
MX (1) MX2007012606A (zh)
WO (1) WO2006110783A2 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103833562A (zh) * 2013-12-04 2014-06-04 惠州市莱佛士制药技术有限公司 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
CN104395286A (zh) * 2012-07-02 2015-03-04 广东东阳光药业有限公司 一种内酰胺化合物的制备方法
CN104829515A (zh) * 2015-06-02 2015-08-12 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林杂质的制备方法
CN105348124A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法
CN107400075A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种普瑞巴林中间体的制备方法
CN107746834A (zh) * 2013-03-27 2018-03-02 辉瑞爱尔兰制药公司 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
CN108358799A (zh) * 2018-04-24 2018-08-03 贵州师范大学 一种普瑞巴林的制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE486841T1 (de) 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
MX2007014129A (es) 2005-05-10 2008-01-11 Teva Pharma Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.
KR20080034205A (ko) 2005-09-19 2008-04-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산
AU2007274034B2 (en) * 2006-07-12 2012-11-15 Generics [Uk] Limited Process of preparing a gamma-amino acid
BRPI0803092A2 (pt) 2007-03-22 2011-08-30 Teva Pharma sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina
WO2008117305A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts
EP2017273A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-21 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the enantioselective preparation of pregabalin
KR100846419B1 (ko) * 2007-08-10 2008-07-15 한국과학기술원 프레가발린의 신규한 제조 방법
JP5234901B2 (ja) * 2007-10-04 2013-07-10 学校法人東京理科大学 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
WO2009087650A2 (en) * 2007-10-15 2009-07-16 V.B. Medicare Pvt. Ltd. A novel process for synthesis of pregabalin from substituted cyclopropane intermediate and a process for enzymatic resolution of racemic pregabalin
CL2008003800A1 (es) * 2007-12-21 2010-01-22 Synthon Bv Sal de acido sulfonico de pregabalina, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para tratar trastornos neuropsiquiatricos, esquizofrenia, epilepsia, fibromialgia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico y fobia social y dolor por ejemplo dolor neuropatico.
US20100324139A1 (en) * 2007-12-26 2010-12-23 Generics [Uk] Limited Process to pregabalin
AU2009248750B2 (en) 2008-05-21 2015-05-21 Sandoz Ag Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
EP2280930A1 (en) * 2008-06-03 2011-02-09 Generics [UK] Limited A novel and efficient method for the synthesis of an amino acid
US20090312560A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Lambertus Thijs Processes for making pregabalin and intermediates therefor
CN106488906B (zh) 2014-06-12 2018-10-26 斯福瑞有限公司 β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
RU2643373C2 (ru) * 2015-12-04 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты
CN110803994B (zh) * 2019-11-19 2023-06-30 陕西科技大学 一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法
WO2021161346A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053582T3 (es) * 1986-08-13 1994-08-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 5-amino-4-hidroxivalerianico.
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DE19530637A1 (de) * 1995-08-21 1997-02-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorbenzo[1.3]dioxolcarbaldehyden
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
AU777046B2 (en) * 2000-01-27 2004-09-30 Warner-Lambert Company Llc Asymmetric synthesis of pregabalin
CA2405535A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of meso compounds
DE10203122A1 (de) * 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
KR100847922B1 (ko) * 2004-03-12 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도
ATE405572T1 (de) * 2004-04-01 2008-09-15 Warner Lambert Co Herstellung von p-chirogenen phospholanen und deren verwendung in der asymmetrischen synthese
ES2336014T3 (es) * 2004-06-21 2010-04-07 Warner-Lambert Company Llc Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
US20060270871A1 (en) * 2005-05-30 2006-11-30 Khanduri Chandra H Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation
US20080014280A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous pregabalin and process for the preparation thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104395286A (zh) * 2012-07-02 2015-03-04 广东东阳光药业有限公司 一种内酰胺化合物的制备方法
CN107746834A (zh) * 2013-03-27 2018-03-02 辉瑞爱尔兰制药公司 用于制备普瑞巴林的方法和中间体
CN103833562A (zh) * 2013-12-04 2014-06-04 惠州市莱佛士制药技术有限公司 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
CN103833562B (zh) * 2013-12-04 2015-08-12 惠州市莱佛士制药技术有限公司 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
CN104829515A (zh) * 2015-06-02 2015-08-12 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林杂质的制备方法
CN105348124A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法
CN107400075A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种普瑞巴林中间体的制备方法
CN108358799A (zh) * 2018-04-24 2018-08-03 贵州师范大学 一种普瑞巴林的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2603215A1 (en) 2006-10-19
WO2006110783A3 (en) 2006-12-21
US20070066846A1 (en) 2007-03-22
EP1768950A2 (en) 2007-04-04
MX2007012606A (es) 2008-01-11
WO2006110783A2 (en) 2006-10-19
IL184974A0 (en) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101300224A (zh) 制备(s)-普瑞巴林的方法
CA2603145A1 (en) Process for preparing cinacalcet hydrochloride
CN102285891B (zh) 一种由芳香硝基化合物催化加氢制备芳胺的方法
JP2005330263A (ja) （１ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
CN1275922C (zh) 一种1，3－环己二酮的制备方法
WO2004110976A2 (en) Process for the preparation of aromatic amines
CN117304049A (zh) 一种n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺清凉剂的制备方法
CN103183673A (zh) (s，s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法
WO2024011921A1 (zh) 一种含有丁烯胺结构的吲哚酮衍生物的合成方法
CN102199098B (zh) 一种合成(r)-n-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法及其应用
JPH0212212B2 (zh)
CN103254095B (zh) 碘比醇制备过程中的分离、纯化方法
CN102050748B (zh) 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法
CN1198791C (zh) 制备4－羟基苯胺的方法
CN114181117B (zh) 一种帕拉米韦中间体的制备方法
CA2589692A1 (en) Process
CN103113397A (zh) 一种胺基硼烷的制备方法
WO2011131027A1 (zh) .l-苯福林盐酸盐的制备方法
CN101012181B (zh) Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法
JP4045722B2 (ja) アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
Li et al. Platinum nanoparticles as recyclable heterogeneous catalyst for selective methylation of amines and imines with formic acid: Indirect utilization of CO2
CN102977367A (zh) 一种受阻胺光稳定剂的制备方法
CN108069846B (zh) 顺-1-羟基-[1,1′-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体
CN117142963A (zh) 酒石酸匹莫范色林、匹莫范色林及其中间体的制备方法
CN106905264B (zh) 一种合成阿扎拉韦中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081105