ES2336014T3 - Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. - Google Patents
Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2336014T3 ES2336014T3 ES05753107T ES05753107T ES2336014T3 ES 2336014 T3 ES2336014 T3 ES 2336014T3 ES 05753107 T ES05753107 T ES 05753107T ES 05753107 T ES05753107 T ES 05753107T ES 2336014 T3 ES2336014 T3 ES 2336014T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- alkyl
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/002—Nitriles (-CN)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, **(Ver fórmula)** o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1</sup y R2 son diferentes y se selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, y cicloalquilo C3-12 sustituido, comprendiendo el método: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 2, **(Ver fórmula)** o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste; y (b) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R1 y R2 en la Fórmula 2 son como se han definido para la Fórmula 1.
Description
Preparación de pregabalina y compuestos
relacionados.
Esta invención se refiere a métodos y materiales
para preparar \gamma-aminoácidos enriquecidos
enantioméricamente a través de resolución cinética enzimática, y es
particularmente útil para preparar
\gamma-aminoácidos que presentan afinidad de
unión para la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio
humano, incluyendo pregabalina y compuestos relacionados.
La pregabalina, ácido
(S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico,
está relacionada con el neurotransmisor inhibidor endógeno ácido
\gamma-aminobutírico (GABA), que está implicado en
la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina
presenta actividad anti-convulsiva, como se discute
en la Patente de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et
al., y se piensa que es útil para tratar, entre otras
condiciones, dolor, condiciones fisiológicas asociadas con
estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal,
alcoholismo, insomnio, y varios trastornos psiquiátricos, incluyendo
manía y trastorno bipolar. Véanse, respectivamente, Patente de EEUU
No. 6.242.488 de L. Bueno et al., Patente de EEUU No.
6.326.374 de L. Magnus y C. A. Segal, y Patente de EEUU No.
6.001.876 de L. Singh; Patente de EEUU No. 6.194.459 de H. C. Akunne
et al.; Patente de EEUU No. 6.329.429 de D. Schrier et
al.; Patente de EEUU No. 6.127.418 de L. Bueno et al.;
Patente de EEUU No. 6.426.368 de L. Bueno et al.; Patente de
EEUU No. 6.306.910 de L. Magnus y C. A. Segal; y Patente de EEUU No.
6.359.005 de A. C. Pande.
La pregabalina se ha preparado de diferentes
formas. Típicamente, se sintetiza una mezcla racémica de ácido
3-aminometil-5-metil-hexanoico
y posteriormente se resuelve en sus enantiómeros R y
S. Dichos métodos pueden emplear un intermedio azida, un
intermedio malonato o síntesis de Hofman. Véanse, respectivamente,
las Patentes de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et al.;
Patentes de EEUU Nos. 6.046.353, 5.840.956, y 5.637.767 de T. M.
Grote et al.; y Patentes de EEUU Nos. 5.629.447 y 5.616.793
de B. K. Huckabee y D. M. Sobieray. En cada uno de estos métodos,
el racemato se hace reaccionar con un ácido quiral (un agente de
resolución) para formar un par de sales distereoisoméricas, que se
separan mediante técnicas conocidas, tales como cristalización
fraccionada y cromatografía. Por lo tanto, estos métodos implican un
procesamiento significativo además de la preparación del racemato,
que junto al agente de resolución, eleva los costes de producción.
Además, el enantiómero R no deseado se desecha
frecuentemente al no poder reciclarse de manera eficaz, reduciendo
de esta manera el rendimiento efectivo del proceso un 50%.
La pregabalina también se ha sintetizado
directamente utilizando un auxiliar quiral,
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona.
Véanse, p. ej., las Patentes de EEUU Nos. 6.359.169, 6.028.214,
5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, y 5.599.973, todas de
R. B. Silverman et al. Aunque estos métodos proporcionan
pregabalina con una pureza enantiomérica alta, son poco deseables
para una síntesis a gran escala porque emplean reactivos
comparativamente costosos (p. ej., el auxiliar quiral) que son
difíciles de manejar, así como equipo criogénico especial para
alcanzar las temperaturas de operación requeridas, que pueden ser
tan bajas como -78ºC.
Una solicitud de patente de EEUU publicada
recientemente discute un método para preparar pregabalina a través
de la hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano
para producir un precursor quiral ciano del ácido
(S)-3-aminometil-5-metilhexanoico.
Véase la Solicitud de Patente de EEUU cedida comúnmente con la
presente No. 2003/0212290 A1 de Burk et al., publicada el 13
de noviembre, 2003. El precursor ciano se reduce posteriormente
para dar lugar a pregabalina. La hidrogenación asimétrica emplea un
catalizador quiral que está comprendido por un metal de transición
unido a un ligando bisfosfina, tal como
(R,R)-Me-DUPHOS. El método
resulta en un enriquecimiento sustancial de pregabalina respecto al
ácido
(R)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.
El método que se discute en la Solicitud de
Patente de EEUU No. 2003/0212290 A1 representa un método viable
comercialmente para preparar pregabalina, aunque por diferentes
razones son deseables mejoras adicionales. Por ejemplo, los
ligandos bisfosfina, incluyendo el ligando patentado
(R,R)-Me-DUPHOS,
frecuentemente resultan difíciles de preparar porque tienen dos
centros quirales, lo que eleva su coste. Además, la hidrogenación
asimétrica requiere el uso de equipo especial capaz de manejar
H_{2}, lo que eleva los costes de inversión.
La presente invención proporciona materiales y
métodos para preparar \gamma-aminoácidos
enriquecidos enantioméricamente (Fórmula 1) tales como pregabalina
(Fórmula 9). El método de la presente invención implica una
resolución cinética de un intermedio racémico ciano diéster
(Fórmula 4 o Fórmula 12) usando una enzima que está adaptada para
hidrolizar enantioselectivamente un resto éster del intermedio. El
monoéster del ácido dicarboxílico resultante (Fórmula 3 o Fórmula
11), que es sustancialmente enantiopuro, se somete a una reacción
adicional para rendir los \gamma-aminoácidos
enriquecidos enantioméricamente deseados (Fórmula 1 o Fórmula 9). El
enantiómero que no ha reaccionado (Fórmula 5 o Fórmula 13) de la
resolución cinética puede reusarse en la resolución enzimática
posterior a la racemización, mejorando de esta manera el rendimiento
global.
\newpage
El método reivindicado ofrece ventajas
significativas respecto a procesos existentes para preparar
\gamma-aminoácidos enriquecidos
enantioméricamente (Fórmula 1 y Fórmula 9). Por ejemplo, los
\gamma-aminoácidos ópticamente activos pueden
prepararse sin usar auxiliares quirales o catalizadores de
hidrogenación patentados, lo que debería dar lugar a una reducción
de los costes. Debido a que los procesos enzimáticos pueden llevarse
a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, los métodos
reivindicados deberían minimizar los problemas de organización que
resultan del uso de equipo especializado capaz de soportar presiones
altas y temperaturas bajas. Como se indica en los ejemplos, la
presente invención puede usarse para preparar pregabalina partiendo
de un diéster sustituido con ciano racémico (Fórmula 12) con un buen
rendimiento (26% a 31%) después de reciclaje en un proceso
discontinuo del enantiómero que no ha reaccionado (Fórmula 13). Esto
se traduce en un ahorro de aproximadamente el 50% en los costes de
material respecto al método de malonato descrito más arriba.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un complejo, sal, solvato o
hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido,
comprendiendo el método:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, con un ácido y
agua para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste;
y
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} en la
Fórmula 2 son como se han definido en la Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, más
arriba, comprendiendo el método:
(a) reducir un resto ciano de un compuesto de
Fórmula 6,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal de éste, para rendir un
compuesto de Fórmula
7,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
éste;
(b) descarboxilar el compuesto de Fórmula 7 o
una sal de éste para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de
éste; y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} en la
Fórmula 6 y en la Fórmula 7 son como se han definido más arriba en
la Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula 6, más arriba, se
prepara hidrolizando un compuesto de Fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, en el que
R^{1} y R^{2} en la Fórmula 3 son como se han definido más
arriba en la Fórmula 1, y R^{3} es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
o aril-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, más
arriba, comprendiendo el método:
(a) reducir un resto ciano de un compuesto de
Fórmula 8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, para rendir el
compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste;
y
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} en la
Fórmula 8 son como se han definido más arriba en la Fórmula 1, y
R^{5} en la Fórmula 8 es átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
o aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula 8 se prepara
descarboxilando un compuesto de Fórmula 3, más arriba, o una sal de
éste, o hidrolizando y descarboxilando el compuesto de Fórmula 3 o
una sal de éste, para rendir el compuesto de Fórmula 8 o una sal de
éste.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula 3, más
arriba, o una sal de éste, comprendiendo el método:
(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula
4,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una enzima para rendir el
compuesto de Fórmula 3 y un compuesto de Fórmula
5,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la enzima está adaptada
para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en
el compuesto de Fórmula 3 o una sal de
éste;
(b) aislar el compuesto de Fórmula 3 o una sal
de éste; y
(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de
Fórmula 5 para rendir el compuesto de Fórmula 4, en el que R^{1},
R^{2}, y R^{3} en la Fórmula 4 y en la Fórmula 5 son como se han
definido más arriba en la Fórmula 1 y en la Fórmula 3; y R^{4} en
la Fórmula 4 y en la Fórmula 5 es el mismo o diferente de R^{3} y
es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-12}, o aril-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden usarse muchas enzimas para hidrolizar
enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en el compuesto de
Fórmula 3 o una sal de éste. Las enzimas útiles incluyen lipasas,
tales como las obtenidas de Thermomyces lanuginosus.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona compuestos representados por la Fórmula 2, más arriba,
incluyendo complejos, sales, solvatos o hidratos de éstos, siempre
que cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o
R^{2} en la Fórmula 2 es hidrógeno, el otro sustituyente no es
alquilo C_{1-3} o alquilo C_{5}.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona los compuestos de Fórmula 3, Fórmula 5, Fórmula 6, y
Fórmula 7, más arriba, incluyendo los complejos, sales, solvatos o
hidratos de éstos, en las que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o R^{2}
es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y
R^{3} y R^{4} se selecciona cada uno
independientemente de alquilo C_{1-12},
cicloalquilo C_{3-12} o
aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos útiles de Fórmula 2 a 7 incluyen
aquellos en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es
isobutilo.
\newpage
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 9,
o un complejo, sal, solvato o
hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el
método:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
10,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, con un ácido y
agua para rendir el compuesto de Fórmula 9 o una sal de éste;
y
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 9, más
arriba, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste
farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método:
(a) reducir un resto ciano de un compuesto de
Fórmula 14,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, para rendir un
compuesto de Fórmula
15,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de
éste;
(b) descarboxilar el compuesto de Fórmula 15 o
una sal de éste para rendir el compuesto de Fórmula 9 o una sal de
éste; y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula 14, más arriba, puede
prepararse hidrolizando un compuesto de Fórmula 11,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, en el que
R^{3} en la Fórmula 11 es como se ha definido más arriba en la
Fórmula
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 9, más
arriba, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste
farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método:
(a) reducir un resto ciano de un compuesto de
Fórmula 16,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, para rendir el
compuesto de Fórmula 9 o una sal de éste;
y
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{5} en la Fórmula 16 es
como se ha definido más arriba en la Fórmula 8.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula 16 puede prepararse
descarboxilando (p. ej., calentando) el compuesto de Fórmula 11, más
arriba, o una sal de éste, o hidrolizando y descarboxilando el
compuesto de Fórmula 11 o una sal de éste.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula 11, más
arriba, o una sal de éste, comprendiendo el método:
(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula
12,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con una enzima para rendir el
compuesto de Fórmula 11 y un compuesto de Fórmula
13,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la enzima está adaptada
para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 12 en
el compuesto de Fórmula 11 o una sal de
éste;
(b) aislar el compuesto de Fórmula 11 o las
sales de éste; y
(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de
Fórmula 13 para rendir el compuesto de Fórmula 12, en el que
R^{3} en la Fórmula 12 y en la Fórmula 13 es
como se ha definido en la Fórmula 3, más arriba; y
R^{4} en la Fórmula 12 y en la Fórmula 13 es
el mismo o diferente de R^{3} y es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
o aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el método para preparar el compuesto de
Fórmula 11, las sales correspondientes del compuesto de Fórmula 11
incluyen aquellas seleccionadas de sales de metales alcalinos, tal
como sal de potasio; sales de aminas primarias, tal como sal de
t-butil amina; y sales de aminas secundarias. Además, las
enzimas útiles incluyen lipasas, tales como las obtenidas de
Thermomyces lanuginosus.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado de:
ácido
3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
(3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
(2S,3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
(2R,3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
éster etílico del ácido
3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
éster etílico del ácido
(R)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
ácido
3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico,
ácido
(S)-3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico,
ácido
3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico,
y
ácido
(S)-3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico,
incluyendo complejos, sales, solvatos e hidratos
de éstos y enantiómeros contrarios de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye todos los
complejos y sales, tanto si son farmacéuticamente aceptables como si
no lo son, solvatos, hidratos, y formas polimórficas de los
compuestos descritos. Determinados compuestos pueden contener un
grupo alquenilo o cíclico, de manera que son posibles los
estereoisómeros cis/trans (o Z/E), o pueden contener
un grupo ceto u oxima, de manera que puede ocurrir tautomerismo. En
dichos casos, la presente invención incluye de manera general todos
los isómeros Z/E y las formas tautoméricas, en forma pura,
sustancialmente pura o mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 representa un esquema para preparar
\gamma-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente
(Fórmula 1).
La Fig. 2 representa un esquema para preparar
diésteres sustituidos con ciano (Fórmula 4).
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique otra cosa, la
descripción usa las definiciones proporcionadas más abajo. Algunas
de las definiciones y fórmulas pueden incluir un guión ("-")
para indicar un enlace entre átomos o un punto de unión a un átomo
o grupo de átomos definidos o no. Otras definiciones y fórmulas
pueden incluir un signo igual ("=") o un símbolo de identidad
("\equiv") para indicar un enlace doble o un enlace triple,
respectivamente. Determinadas fórmulas también pueden incluir uno o
más asteriscos ("*") para indicar centros estereogénicos
(asimétricos o quirales), aunque la ausencia de asterisco no indica
que el compuesto carezca de un estereocentro. Dichas fórmulas
pueden referirse al racemato o a los enantiómeros individuales o a
los diastereómeros individuales, que pueden o no ser puros o
sustancialmente puros.
Los grupos "sustituidos" son aquellos en
los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o
más grupos distintos del hidrógeno, siempre que se cumplan los
requerimientos de valencia y que de la sustitución resulte un
compuesto estable químicamente.
"Alrededor de" o "aproximadamente",
cuando se usa en relación con una variable numérica que se puede
medir, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los
valores de la variable que se encuentran dentro del error
experimental del valor indicado (p. ej., en el intervalo de
confianza 95% para la media) o dentro de \pm10 por ciento del
valor indicado, dependiendo de cual sea mayor.
"Alquilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, que tienen
generalmente un número de átomos de carbono específico (es decir,
alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo que
tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono y alquilo
C_{1-12} se refiere a un grupo alquilo que tiene
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 átomos de carbono). Los
ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
s-butilo, i-butilo, t-butilo,
pent-1-ilo,
pent-2-ilo,
pent-3-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-2-ilo,
2-metilbut-2-ilo,
2,2,2-trimetilet-1-ilo
y n-hexilo.
"Alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más
enlaces carbono-carbono insaturados, y que
generalmente tienen un número de átomos de carbono específico. Los
ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo,
1-propen-1-ilo,
1-propen-2-ilo,
2-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
3-buten-1-ilo,
3-buten-2-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
2-metil-2-propen-1-ilo,
1,3-butadien-1-ilo y
1,3-butadien-2-ilo.
"Alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más
enlaces carbono-carbono triples, y que generalmente
tienen un número de átomos de carbono específico. Los ejemplos de
grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
3-butin-1-ilo,
3-butin-2-ilo y
2-butin-ilo.
"Alcanoilo" y "alcanoilamino" se
refieren, respectivamente, a alquilo-C(O)- y
alquilo-C(O)-NH-, en los que
alquilo es como se ha definido más arriba, y que generalmente
incluyen un número de átomos de carbono específico, incluyendo el
carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos alcanoilo incluyen, sin
limitación, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo y
hexanoilo.
"Alquenoilo" y "alquinoilo" se
refieren, respectivamente, a alquenilo-C(O)-
y alquinilo-C(O)-, en los que alquenilo y
alquinilo son como se han definido más arriba. Las referencias a
alquenoilo y alquinoilo incluyen generalmente un número de átomos
de carbono específico, excluyendo el carbono carbonilo. Los ejemplos
de grupos alquenoilo incluyen, sin limitación, propenoilo,
2-metilpropenoilo, 2-butenoilo,
3-butenoilo,
2-metil-2-butenoilo,
2-metil-3-butenoilo,
3-metil-3-butenoilo,
2-pentenoilo, 3-pentenoilo y
4-pentenoilo. Los ejemplos de grupos alquinoilo
incluyen, sin limitación, propinoilo, 2-butinoilo,
3-butinoilo, 2-pentinoilo,
3-pentinoilo y 4-pentinoilo.
"Alcoxi", "alcoxicarbonilo", y
"alcoxicarbonilamino", se refieren, respectivamente, a
alquilo-O-, alquenilo-O, y
alquinilo-O; a
alquilo-O-C(O)-,
alquenilo-O-C(O)-,
alquinilo-O-C(O)-; y a
alquilo-O-C(O)-NH-,
alquenilo-O-C(O)-NH-,
y
alquinilo-O-C(O)-NH-,
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo son como se han definido
más arriba. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación,
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y
s-pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen,
sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y
s-pentoxicarbonilo.
\newpage
"Alquilamino", "alquilaminocarbonilo",
"dialquilaminocarbonilo", "alquilsulfonilo""sulfonilaminoalquilo", y "alquilsulfonilaminocarbonilo"
se refieren, respectivamente, a alquilo-NH-,
alquilo-NH-C(O)-,
alquilo_{2}-N-C(O)-,
alquilo-S(O_{2})-,
HS(O_{2})-NH-alquilo-, y
alquilo-S(O)-NH-C(O)-
en los que alquilo es como se ha definido más arriba.
"Aminoalquilo" y "cianoalquilo" se
refieren, respectivamente, a NH_{2}-alquilo y
N\equivC-alquilo, en los que alquilo es como se ha
definido más arriba.
"Halo" y "halógeno" pueden usarse
indistintamente, y se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Haloalquilo", "haloalquenilo",
"haloalquinilo", "haloalcanoilo", "haloalquenoilo",
"haloalquinoilo", "haloalcoxi", y
"haloalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a grupos
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo,
alcoxi, y alcoxicarbonilo sustituidos con uno o más átomos de
halógeno, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo,
alquenoilo, alquinoilo, alcoxi, y alcoxicarbonilo se han definido
más arriba. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, sin
limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y
pentacloroetilo.
"Hidroxialquilo" y "oxoalquilo" se
refieren, respectivamente, a HO-alquilo y O=alquilo,
en los que alquilo se ha definido más arriba. Los ejemplos de grupos
hidroxialquilo y oxoalquilo incluyen, sin limitación, hidroximetilo,
hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, oxometilo, oxoetilo
y 3-oxopropilo.
"Cicloalquilo" se refiere a anillos
hidrocarbonados saturados monocíclicos y bicíclicos, que tienen
generalmente un número específico de átomos de carbono que
comprende el anillo (es decir, cicloalquilo
C_{3-7} se refiere a un grupo cicloalquilo que
tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El
cicloalquilo puede estar unido a un grupo o a un sustrato en
cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con
los requerimientos de valencia. De la misma forma, los grupos
cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del
hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los
requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin
limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, y
halo, como se han definido más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, y
amino.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos
incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos
incluyen, sin limitación, biciclo[1.1.0]butilo,
biciclo[1.1.1]pentilo,
biciclo[2.1.0]pentilo,
biciclo[2.1.1]hexilo,
biciclo[3.1.0]hexilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.0]heptilo,
biciclo[3.1.1]heptilo,
biciclo[4.1.0]heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[4.1.1]octilo,
biciclo[3.3.0]octilo,
biciclo[4.2.0]octilo,
biciclo[3.3.1]nonilo,
biciclo[4.2.1]nonilo,
biciclo[4.3.0]nonilo,
biciclo[3.3.2]decilo,
biciclo[4.2.2]decilo,
biciclo[4.3.1]decilo,
biciclo[4.4.0]decilo,
biciclo[3.3.3]undecilo,
biciclo[4.3.2]undecilo y
biciclo[4.3.3]dodecilo, que pueden estar unidos a un
grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que
dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia.
"Cicloalquenilo" se refiere a anillos
hidrocarbonados monocíclicos y bicíclicos que tienen uno o más
enlaces carbono-carbono insaturados y que tienen
generalmente un número específico de átomos de carbono que comprende
el anillo (es decir, cicloalquenilo C_{3-7} se
refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos
de carbono como miembros del anillo). El cicloalquenilo puede estar
unido a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a
no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia.
De la misma forma, los grupos cicloalquenilo pueden incluir uno o
más sustituyentes distintos del hidrógeno, a no ser que dicha
sustitución no cumpla con los requerimientos de valencia. Los
sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo,
alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alcanoilo, y halo, como se han definido más
arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino.
"Cicloalcanoilo" y "cicloalquenoilo"
se refieren a cicloalquilo-C(O)- y
cicloalquenilo-C(O)-, respectivamente, en
los que cicloalquilo y cicloalquenilo se han definido más arriba.
Las referencias a cicloalcanoilo y cicloalquenoilo incluyen
generalmente un número de átomos de carbono específico, excluyendo
el carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalcanoilo
incluyen, sin limitación, ciclopropanoilo, ciclobutanoilo,
ciclopentanoilo, ciclohexanoilo, cicloheptanoilo,
1-ciclobutenoilo, 2-ciclobutenoilo,
1-ciclopentenoilo,
2-ciclopentenoilo,
3-ciclopentenoilo, 1-ciclohexenoilo,
2-ciclohexenoilo y
3-ciclohexenoilo.
"Cicloalcoxi" y "cicloalcoxicarbonilo"
se refieren, respectivamente, a cicloalquilo-O- y
cicloalquenilo-O y a
cicloalquilo-O-C(O)- y
cicloalquenilo-O-C(O)-, en
los que cicloalquilo y cicloalquenilo se han definido más arriba.
Las referencias a cicloalcoxi y cicloalcoxicarbonilo incluyen
generalmente un número de átomos de carbono específico, excluyendo
el carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen,
sin limitación, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi,
ciclohexoxi, 1-ciclobutenoxi,
2-ciclobutenoxi, 1-ciclopentenoxi,
2-ciclopentenoxi, 3-ciclopentenoxi,
1-ciclohexenoxi, 2-ciclohexenoxi y
3-ciclohexenoxi. Los ejemplos de grupos
cicloalcoxicarbonilo incluyen, sin limitación,
ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo,
ciclohexoxicarbonilo, 1-ciclobutenoxicarbonilo,
2-ciclobutenoxicarbonilo,
1-ciclopentenoxicarbonilo,
2-ciclopentenoxicarbonilo,
3-ciclopentenoxicarbonilo,
1-ciclohexenoxicarbonilo,
2-ciclohexenoxicarbonilo y
3-ciclohexenoxicarbonilo.
"Arilo" y "arileno" se refieren a
grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente,
incluyendo grupos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que
contienen 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de grupos arilo
monocíclicos incluyen, sin limitación, fenilo, pirrolilo, furanilo,
tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridinilo,
piracinilo, piridacinilo y pirimidinilo. Los grupos arilo y arileno
también incluyen grupos bicíclicos y tricíclicos, incluyendo
anillos de 5 y 6 miembros descritos más arriba fusionados. Los
ejemplos de grupos arilo multicíclicos incluyen, sin limitación,
naftilo, bifenilo, antracenilo, pirenilo, carbazolilo,
benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
benzofuranilo, purinilo e indolicinilo. Los grupos arilo y arileno
pueden estar unidos a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo
del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los
requerimientos de valencia. De la misma forma, los grupos arilo y
arileno pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del
hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los
requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin
limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi,
cicloalcoxi, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo,
alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido
más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, y alquilamino.
"Heterociclo" y "heterociclilo" se
refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos saturados, parcialmente
insaturados, o insaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros
en el anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros en el
anillo constituidos por átomos de carbono y por 1 a 4 heteroátomos
que son independientemente nitrógeno, oxígeno, o azufre, y pueden
incluir cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los
heterociclos monocíclicos definidos más arriba esté fusionado con
un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden
estar oxidados opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar
unido a un grupo o a un sustrato en cualquier heteroátomo o átomo
de carbono, a no ser que dicha unión no cumpla con los
requerimientos de valencia. De la misma forma, cualquier carbono o
nitrógeno miembro del anillo puede incluir un sustituyente distinto
del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los
requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin
limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi,
cicloalcoxi, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo,
alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido
más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, y alquilamino.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin
limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,
6H-1,5,2-ditiacinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo,
indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo,
piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo,
pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo,
quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiacinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triacinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
"Heteroarilo" y "heteroarileno" se
refieren, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclilo
monovalentes y divalentes, como se han definido más arriba, que son
aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un
subconjunto de grupos arilo y arileno, respectivamente.
"Arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se
refieren, respectivamente, a aril-alquilo y
heteroarilalquilo, en los que arilo, heteroarilo, y alquilo se han
definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, bencilo,
fluorenilmetilo e
imidazol-2-il-metilo.
"Arilalcanoilo",
"heteroarilalcanoilo", "arilalquenoilo",
"heteroarilalquenoilo", "arilalquinoilo", y
"heteroarilalquinoilo" se refieren, respectivamente, a
aril-alcanoilo,
heteroaril-alcanoilo,
aril-alquenoilo,
hereoaril-alquenoilo,
aril-alquinoilo, y
heteroaril-alquinoilo, en los que arilo,
heteroarilo, alcanoilo, alquenoilo, y alquinoilo se han definido
más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, benzoilo,
bencilcarbonilo, fluorenoilo, fluorenilmetilcarbonilo,
imidazol-2-oilo,
imidazol-2-il-metilcarbonilo,
feniletencarbonilo, 1-feniletencarbonilo,
1-fenil-propencarbonilo,
2-fenil-propencarbonilo,
3-fenil-propencarbonilo,
imidazol-2-il-etencarbonilo,
1-(imidazol-2-il)-etencarbonilo,
1-(imidazol-2-il)-propencarbonilo,
2-(imidazol-2-il)-propencarbonilo,
3-(imidazol-2-il)-propencarbonilo,
feniletincarbonilo, fenilpropincarbonilo,
(imidazol-2-il)-etincarbonilo
e
(imidazol-2-il)-propincarbonilo.
"Arilalcoxi" y "heteroarilalcoxi" se
refieren, respectivamente, a aril-alcoxi y
heteroaril-alcoxi, en los que aril, heteroaril, y
alcoxi se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin
limitación, benciloxi, fluorenilmetiloxi e
imidazol-2-il-metiloxi.
"Ariloxi" y "heteroariloxi" se
refieren, respectivamente, a arilo-O- y
heteroarilo-O-, en los que arilo y heteroarilo se
han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación,
fenoxi e imidazol-2-iloxi.
"Ariloxicarbonilo",
"heteroariloxicarbonilo", "arilalcoxicarbonilo", y
"heteroarilalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a
ariloxi-C(O)-,
heteroariloxi-C(O)-,
arilalcoxi-C(O)-, y
heteroarilalcoxi-C(O)-, en los que ariloxi,
heteroariloxi, arilalcoxi, y heteroarilalcoxi se han definido más
arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxicarbonilo,
imidazol-2-iloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo e
imidazol-2-il-metiloxicarbonilo.
"Grupo saliente" se refiere a cualquier
grupo que deja una molécula durante un proceso de fragmentación,
incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación, y
reacciones de adición-eliminación. Los grupos
salientes pueden ser nucleófugos, en los que el grupo sale con un
par de electrones que previamente habían servido como enlace entre
el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos, en los
que el grupo sale sin el par de electrones. La capacidad de un
grupo saliente nucleófugo de salir depende de su fuerza básica,
siendo las bases más fuertes los peores grupos salientes. Los
grupos salientes nucleófugos más comunes incluyen nitrógeno (p.
ej., de sales de diazonio); sulfonatos, incluyendo alquilsulfonatos
(p. ej., mesilato), fluoroalquilsulfonatos (p. ej., triflato,
hexaflato, nonaflato, y tresilato), y arilsulfonatos (p. ej.,
tosilato, brosilato, closilato, y nosilato). Otros incluyen
carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato, y
alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como NH_{2} y OH
pueden resultar grupos salientes mejores mediante tratamiento con un
ácido. Los grupos salientes electrófugos más comunes incluyen el
protón, CO_{2}, y metales.
"Exceso enantiomérico" o "ee" es una
medida, para una muestra determinada, del exceso de un enantiómero
respecto a una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa
como porcentaje. El exceso enantiomérico se define como 100 x (er -
1) / (er + 1), en la que "er" es la proporción del enantiómero
más abundante respecto al enantiómero menos abundante.
"Exceso diastereomérico" o "de" es una
medida, para una muestra determinada, del exceso de un diastereómero
respecto a una muestra que tiene cantidades iguales de
diastereómeros y se expresa como porcentaje. El exceso
diastereomérico se define como 100 x (dr - 1) / (dr + 1), en la que
"dr" es la proporción de un diastereómero más abundante
respecto a un diastereómero menos abundante.
"Estereoselectivo",
"enantioselectivo", "diastereoselectivo", y variantes de
éstos, se refieren a un determinado proceso (p. ej., hidrólisis de
éster, hidrogenación, hidroformilación, acoplamiento
\Pi-alil paladio, hidroxilación, hidrocianación,
metátesis de olefinas, hidroacilación, isomerización de alilaminas,
etc.) que rinde más de un estereoisómero, enantiómero, o
diastereoisómero que de otro, respectivamente.
"Alto nivel de estereoselectividad",
"alto nivel de enantioselectividad", "alto nivel de
diastereoselectividad", y variantes de éstas, se refieren a un
determinado proceso que rinde productos que tienen un exceso de un
estereoisómero, enantiómero, o diastereoisómero, que comprende al
menos aproximadamente un 90% de los productos. Para un par de
enantiómeros o diastereómeros, un alto nivel de enantioselectividad
o diastereoselectividad corresponderá a un ee o de al menos de
aproximadamente 80%.
"Enriquecido estereoisoméricamente",
"enriquecido enantioméricamente", "enriquecido
diastereoméricamente", y variantes de éstos, se refieren,
respectivamente, a una muestra de un compuesto que tiene más de un
estereoisómero, enantiómero o diastereómero que de otro. El grado
de enriquecimiento puede determinarse mediante el % del producto
total, o para un par de enantiómeros o diastereómeros, mediante ee o
de.
"Estereoisómero sustancialmente puro",
"enantiómero sustancialmente puro", "diastereómero
sustancialmente puro", y variantes de éstos, se refieren,
respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero,
enantiómero, o diastereómero, que comprende al menos
aproximadamente el 95% de la muestra. Para pares de enantiómeros y
diastereómeros, un enantiómero o diastereómero sustancialmente puro
corresponderá a muestras que tienen un ee o de aproximadamente de
90% o mayor.
Un "estereoisómero puro", "enantiómero
puro", "diastereómero puro", y variantes de éstos, se
refieren, respectivamente, a una muestra que contiene un
estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, que comprende al menos
aproximadamente el 99,5% de la muestra. Para pares de enantiómeros
y diastereómeros, un enantiómero puro o diastereómero puro
corresponderá a muestras que tienen un ee o de aproximadamente de
99% o mayor.
"Enantiómero contrario" se refiere a una
molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula
de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros
estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la
molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica
S absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración
estereoquímica R absoluta. De la misma forma, si la molécula
de referencia tiene una configuración estereoquímica S,S
absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración
estereoquímica R,R absoluta.
"Estereoisómeros" de un compuesto
específico se refieren al enantiómero contrario del compuesto y a
cualquier diastereoisómero o isómero geométrico (Z/E) del
compuesto. Por ejemplo, si el compuesto especificado tiene una
configuración estereoquímica S,R,Z, sus estereoisómeros
incluirán su enantiómero contrario que tiene la configuración
R,S,Z , sus diastereómeros que tienen la configuración
S,S,Z y la configuración R,R,Z , y sus isómeros
geométricos que tienen la configuración S,R,E, configuración
R,S,E, configuración S,S,E y configuración
R,R,E.
\newpage
"Valor de enantioselectividad" o "E"
se refiere a la proporción de las constantes de especificidad para
cada enantiómero de un compuesto que se ha sometido a reacción o
conversión química y puede calcularse (para el enantiómero S)
a partir de la expresión,
en la que K_{S} y K_{R} son las
constantes de velocidad de primer orden para la conversión de los
enantiómeros S y R, respectivamente; K_{SM y}
K_{RM} son las constantes de Michaelis para los enantiómeros
S y R, respectivamente; \chi es la conversión
fraccionaria del sustrato; ee_{p} y ee_{s} son el exceso
enantiomérico del producto y del sustrato (reactante),
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
"Unidad de Lipasa" o "LU" se refiere a
la cantidad de enzima (en g) que libera 1 \mumol de ácido
butírico titulable/min cuando se pone en contacto tributyrin y un
emulsionante (goma arábiga) a 30ºC y pH 7.
"Solvato" se refiere a un complejo
molecular que comprende un compuesto descrito o reivindicado y una
cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas
de disolvente (p. ej., EtOH).
"Hidrato" se refiere a un solvato que
comprende un compuesto descrito o reivindicado y una cantidad
estequiométrica o no estequiométrica de agua.
"Complejos, sales, solvatos, o hidratos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a complejos, sales de
adición de ácido o base, solvatos o hidratos de compuestos
reivindicados y descritos, que están en el alcance del criterio
médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los
pacientes sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y
semejantes, con una proporción beneficio/riesgo razonable, y
eficaces para su uso pretendido.
"Pre-catalizador" o
"precursor del catalizador" se refiere a un compuesto o
conjunto de compuestos que se convierten en un catalizador antes de
ser usados.
"Tratar" se refiere a revertir, aliviar,
inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o condición al que
se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho
trastorno o condición.
"Tratamiento" se refiere al acto de
"tratar", como se ha definido inmediatamente más arriba.
La Tabla 1 lista las abreviaturas usadas a lo
largo de la especificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos de los esquemas de reacciones y
ejemplos que aparecen más adelante, determinados compuestos pueden
prepararse usando grupos protectores, que evitan reacciones químicas
no deseadas en sitios que serían reactivos. Los grupos protectores
también pueden usarse para incrementar la solubilidad o para
modificar de otra forma las propiedades físicas de un compuesto.
Para una discusión de las estrategias de los grupos protectores,
una descripción de materiales y métodos para instalar y eliminar
grupos protectores, y una recopilación de grupos protectores útiles
para los grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, ácidos
carboxílicos, alcoholes, cetonas, y aldehídos, véase T. W. Greene y
P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P.
Kocienski, Protective Groups (2000).
Además, algunos de los esquemas y ejemplos que
aparecen más adelante pueden omitir detalles de reacciones
habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, etc, que son
conocidos para expertos en la técnica de la química orgánica. Los
detalles de dichas reacciones pueden encontrarse en varios tratados,
incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic
Transformations (1999), y la serie de múltiples volúmenes
editada por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic
Synthetic Methods (1974-2003). Generalmente, los
materiales y reactivos de partida pueden obtenerse a partir de
fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de fuentes
bibliográficas.
Generalmente, las transformaciones químicas
descritas a lo largo de la especificación pueden llevarse a cabo
usando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactantes,
aunque determinadas reacciones pueden beneficiarse usando un exceso
de uno o más de los reactantes. Además, muchas de las reacciones
descritas a lo largo de la especificación, incluyendo la hidrólisis
enantioselectiva del diéster racémico (Fórmula 4) descrita con
detalle más adelante, pueden llevarse a cabo aproximadamente a RT,
pero determinadas reacciones pueden requerir el uso de temperaturas
mayores o menores, dependiendo de las cinéticas de la reacción,
rendimientos, y semejantes. Además, muchas de las transformaciones
químicas pueden emplear uno o más disolventes compatibles, que
pueden influir en la velocidad y rendimiento de la reacción.
Dependiendo de la naturaleza de los reactantes, el o los
disolventes pueden ser disolventes próticos polares, disolventes
apróticos apolares, disolventes no polares, o alguna combinación.
Cualquier referencia en la descripción a un intervalo de
concentración, intervalo de temperatura, intervalo de pH, intervalo
de carga de catalizador, etc, tanto si expresamente se usa la
palabra "intervalo" como si no, incluye los puntos finales
indicados.
La presente invención proporciona materiales y
métodos para preparar \gamma-aminoácidos
ópticamente activos (Fórmula 1) incluyendo sales, ésteres, amidas,
o profármacos de éstos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos
de Fórmula 1 incluyen los sustituyentes R^{1} y R^{2}, que se
han definido más arriba. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula 1
útiles incluyen aquellos en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno
y R^{2} es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-12}, o cicloalquilo
C_{3-12} sustituido, o aquellos en los que R^{2}
es un átomo de hidrógeno y R^{1} es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-12}, o cicloalquilo
C_{3-12} sustituido. Los compuestos de Fórmula 1
particularmente útiles incluyen aquellos en los que R^{1} es un
átomo de hidrógeno y R^{2} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}, o aquellos en los que
R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
Los compuestos de Fórmula 1 especialmente útiles incluyen aquellos
en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es alquilo
C_{1-4}, como pregabalina (Fórmula 9).
La Fig. 1 muestra un proceso para preparar
\gamma-aminoácidos ópticamente activos (Fórmula
1). El proceso incluye la etapa de poner en contacto o combinar una
mezcla de reacción, que está comprendida por un diéster sustituido
con ciano (Fórmula 4) y agua, con una enzima para rendir una mezcla
de productos que incluye un monoéster de ácido dicarboxílico
ópticamente activo (Fórmula 3) y un diéster ópticamente activo
(Fórmula 5). El diéster sustituido con ciano (Fórmula 4) tiene un
centro estereogénico, que está indicado con un asterisco
("*"), y como se describe más adelante, puede prepararse según
un esquema de reacción mostrado en la Fig. 2. Antes de entrar en
contacto con la enzima, el diéster sustituido con ciano (Fórmula 4)
comprende típicamente una mezcla racémica (equimolar) del diéster
de Fórmula 5 y su enantiómero contrario. Los sustituyentes R^{1},
R^{2}, y R^{3} en la Fórmula 3, Fórmula 4, y Fórmula 5, y el
sustituyente R^{4} en la Fórmula 4 y Fórmula 5 son como se han
definido más arriba respecto a la Fórmula 1. Generalmente, y a no
ser que se indique de manera diferente, cuando un identificador de
sustituyente particular (R^{1}, R^{2}, R^{3}, etc.) se define
por primera vez respecto a una fórmula, el mismo identificador de
sustituyente usado en una fórmula posterior tendrá el mismo
significado que en la fórmula anterior.
La enzima (o biocatalizador) puede ser cualquier
proteína que, teniendo poco o ningún efecto sobre el compuesto de
Fórmula 5, catalizará la hidrólisis de su enantiómero contrario para
rendir el monoéster de ácido dicarboxílico (Fórmula 3). Las enzimas
útiles para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula
4 a Fórmula 3 pueden incluir así hidrolasas, incluyendo lipasas,
determinadas proteasas, y otras esterasas enantioselectivas. Dichas
enzimas pueden obtenerse a partir de varias fuentes naturales,
incluyendo órganos animales y microorganismos. Véase, p. ej., la
Tabla 2 para una lista no limitativa de hidrolasas disponibles
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la sección de los Ejemplos,
las enzimas útiles para la conversión enantioselectiva del diéster
sustituido con ciano (Fórmula 4 y Fórmula 12) al monoéster del ácido
dicarboxílico ópticamente activo deseado (Fórmula 3 y Fórmula 11)
incluyen lipasas. Las lipasas particularmente útiles incluyen
enzimas obtenidas del microorganismo Thermomyces
lanuginosus, tales como las disponibles en
Novo-Nordisk A/S con el nombre comercial LIPOLASE®
(CAS no. 9001-62-1). Las enzimas
LIPOLASE® se obtienen por fermentación sumergida de un
microorganismo Aspergillus oryzae modificado genéticamente
con ADN de Thermomyces lanuginosus DSM 4109 que codifica la
secuencia de aminoácidos de la lipasa. LIPOLASE® 100L y LIPOLASE®
100T están disponibles como una disolución líquida y un sólido
granulado, respectivamente, teniendo cada una una actividad nominal
de 100 kLU/g. Otras formas de LIPOLASE® incluyen LIPOLASE® 50L, que
tiene la mitad de actividad que LIPOLASE® 100L, y LIPOZYME® 100L,
que tiene la misma actividad que LIPOLASE® 100L, pero es de grado
alimentario.
Para identificar las enzimas adecuadas pueden
usarse varias técnicas de cribado. Por ejemplo, pueden cribarse
muchas enzimas disponibles comercialmente usando técnicas de cribado
de alto rendimiento descritas en la sección de los Ejemplos más
adelante. Pueden cribarse otras enzimas (o fuentes microbianas de
enzimas) usando técnicas de aislamiento por enriquecimiento. Dichas
técnicas implican típicamente el uso de medios con limitación de
carbono o limitación de nitrógeno suplementados con un sustrato de
enriquecimiento, que puede ser el sustrato racémico (Fórmula 4) o
un compuesto estructuralmente similar. Se seleccionan
microorganismos potencialmente útiles para investigaciones
adicionales tomando como base su capacidad de crecer en medios que
contienen el sustrato de enriquecimiento. Estos microorganismos se
evalúan posteriormente para estudiar su capacidad de catalizar
enantioselectivamente la hidrólisis del éster poniendo en contacto
suspensiones de las células microbianas con el sustrato racémico y
ensayando la presencia del monoéster del ácido dicarboxílico
ópticamente activo deseado (Fórmula 3) usando métodos analíticos
tales como HPLC quiral, cromatografía gas-líquido, y
LC/MS.
Una vez que se ha aislado un microorganismo que
tiene la actividad hidrolítica requerida, puede emplearse
ingeniería enzimática para mejorar las propiedades de la enzima que
produce. Por ejemplo, y sin limitación, puede usarse la ingeniería
enzimática para incrementar el rendimiento y la enantioselectividad
de la hidrólisis del éster, para ampliar los intervalos de
operación de temperatura y pH de la enzima y para mejorar la
tolerancia de la enzima a disolventes orgánicos. Las técnicas
útiles de ingeniería enzimática incluyen métodos de diseño
racionales, tales como mutagénesis específica de sitio, y técnicas
de evolución dirigida in vitro que utilizan ciclos sucesivos
de mutagénesis aleatoria, expresión génica y cribado de alto
rendimiento para optimizar las propiedades deseadas. Véase, p. ej.,
K. M. Koeller y C.-H. Wong, "Enzymes for chemical synthesis",
Nature 409:232-240 (11 Ene. 2001), y las
referencias citadas
en ésta.
en ésta.
La enzima puede estar en la forma de células
microbianas completas, células microbianas permeabilizadas,
extractos de células microbianas, enzimas parcialmente purificadas
y enzimas purificadas. La enzima puede comprender una dispersión de
partículas que tienen un tamaño medio de partícula, basado en el
volumen, de menos de aproximadamente 0,1 mm (dispersión fina) o de
aproximadamente 0,1 mm o mayor (dispersión gruesa). Las dispersiones
enzimáticas gruesas ofrecen ventajas potenciales de procesamiento
sobre las dispersiones finas. Por ejemplo, las partículas
enzimáticas gruesas pueden usarse repetidamente en procesos
discontinuos, o en procesos semi-continuos o
continuos, y pueden separarse habitualmente (p. ej., por
filtración) de otros componentes de la bioconversión más fácilmente
que las dispersiones finas de enzimas.
Las dispersiones enzimáticas gruesas útiles
incluyen cristales enzimáticos entrecruzados (CLEC) y agregados
enzimáticos entrecruzados (CLEA), que están comprendidos
principalmente por la enzima. Otras dispersiones gruesas pueden
incluir enzimas inmovilizadas sobre o en un soporte insoluble. Los
soportes sólidos útiles incluyen matrices de polímeros comprendidas
por alginato de calcio, poliacrilamida, EUPERGIT®, y otros
materiales poliméricos, así como matrices inorgánicas, tales como
CELITE®. Para una descripción general de CLEC y otras técnicas de
inmovilización de enzimas, véase la Patente de EEUU No. 5.618.710 de
M. A. Navia y N. L. St. Clair. Para una discusión general de CLEA,
incluyendo su preparación y uso, véase la Solicitud de Patente de
EEUU No. 2003/0149172 de L. Cao y J. Elzinga et al. Véanse
también A. M. Anderson, Biocat. Biotransform, 16:181 (1998)
y P. López-Serrano et al., Biotechnol. Lett.
24:1379-83 (2002) para una discusión de la
aplicación de tecnología CLEC y CLEA a
una lipasa.
una lipasa.
La mezcla de reacción puede comprender una única
fase o puede comprender múltiples fases (p. ej., un sistema de dos
o tres fases). Así, por ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva
mostrada en la Fig. 1 puede tener lugar en una única fase acuosa,
que contiene la enzima, el sustrato inicialmente racémico (Fórmula
4), el diéster ópticamente activo no deseado (Fórmula 5), y el
monoéster del ácido dicarboxílico ópticamente activo deseado
(Fórmula 3). Alternativamente, la mezcla de reacción puede
comprender un sistema de múltiples fases que incluye una fase
acuosa en contacto con una fase sólida (p. ej., enzima o producto),
una fase acuosa en contacto con una fase orgánica, o una fase
acuosa en contacto con una fase orgánica y una fase sólida. Por
ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva puede realizarse en un
sistema de dos fases comprendido por una fase sólida, que contiene
la enzima, y una fase acuosa, que contiene el sustrato inicialmente
racémico, el diéster ópticamente activo no deseado, y el monoéster
del ácido dicarboxílico ópticamente activo deseado.
Alternativamente, la hidrólisis enantioselectiva
puede realizarse en un sistema de tres fases comprendido por una
fase sólida, que contiene la enzima, una fase orgánica que contiene
inicialmente el sustrato racémico (Fórmula 4), y una fase acuosa
que contiene inicialmente una pequeña fracción del sustrato
racémico. Debido a que el monoéster del ácido dicarboxílico
ópticamente activo deseado (Fórmula 3) tiene un pKa menor que el
del diéster ópticamente activo que no reacciona (Fórmula 5) y, por
lo tanto, presenta una solubilidad acuosa mayor, la fase orgánica
se enriquece en el diéster que no reacciona mientras que la fase
acuosa se enriquece en el monoéster del ácido dicarboxílico deseado
al tener lugar la reacción.
Las cantidades del sustrato racémico (Fórmula 4)
y del biocatalizador usadas en la hidrólisis enantioselectiva
dependerán, entre otras cosas, de las propiedades del diéster
sustituido con ciano y la enzima particular. Generalmente, sin
embargo, la reacción puede emplear un sustrato que tiene una
concentración inicial de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente
3,0 M, y en muchos casos, que tiene una concentración inicial de
aproximadamente 1,5 M a aproximadamente 3,0 M. Además, la reacción
puede emplear generalmente una carga enzimática de aproximadamente
1% a aproximadamente 10%, y en muchos casos, puede emplear una carga
enzimática de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% (v/v).
La hidrólisis enantioselectiva puede realizarse
en intervalos amplios de temperatura y pH. Por ejemplo, la reacción
puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 10ºC hasta una
temperatura de aproximadamente 50ºC, pero se realiza típicamente a
aproximadamente RT. Dichas temperaturas permiten generalmente una
conversión sustancialmente completa (p. ej., aproximadamente 42% a
aproximadamente 50%) del racemato (Fórmula 4) en un periodo de
tiempo razonable (aproximadamente 2 h a aproximadamente 24 h) sin
desactivar la enzima. Además, la hidrólisis enantioselectiva puede
realizarse a un pH de aproximadamente 5 hasta un pH de
aproximadamente 10, más típicamente a un pH de aproximadamente 6
hasta un pH de aproximadamente 9, y frecuentemente a un pH de
aproximadamente 6,5 hasta un pH de aproximadamente 7,5.
En ausencia de un control del pH, el pH de la
mezcla de reacción disminuirá al efectuarse la hidrólisis del
sustrato (Fórmula 4) debido a la formación del monoéster del ácido
dicarboxílico (Fórmula 3). Para compensar este cambio, la reacción
de hidrólisis puede hacerse con un control interno del pH (es decir,
en presencia de un tampón adecuado) o puede hacerse con un control
externo del pH mediante la adición de una base. Los tampones
adecuados incluyen fosfato de potasio, fosfato de sodio, acetato de
sodio, acetato de amonio, acetato de calcio, BES, BICINE, HEPES,
MES, MOPS, PIPES, TAPS, TES, TRICINE, Tris, TRIZMA®, u otros
tampones que tienen un pKa de aproximadamente 6 a un pKa de
aproximadamente 9. La concentración del tampón varía generalmente
de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 1 mM, y típicamente varía
de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 200 mM. Las bases
adecuadas incluyen disoluciones acuosas comprendidas por KOH, NaOH,
o NH_{4}OH, que tienen concentraciones que varían de
aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 15 M, o más típicamente, que
varían de aproximadamente 5 M a aproximadamente 10 M. También
pueden usarse otros aditivos inorgánicos tales como acetato de
calcio.
Después o durante la conversión enzimática del
racemato (Fórmula 4), el monoéster del ácido dicarboxílico
ópticamente activo deseado (Fórmula 3) se aísla a partir de la
mezcla de productos usando técnicas estándar. Por ejemplo, en el
caso de una reacción en discontinuo con una única fase (acuosa), la
mezcla de productos puede extraerse una o más veces con un
disolvente orgánico no polar, tal como hexano o heptano, que separa
el monoéster del ácido dicarboxílico deseado (Fórmula 2) y el
diéster que no ha reaccionado (Fórmula 5) en fases acuosas y
orgánicas, respectivamente. Alternativamente, en el caso de una
reacción con múltiples fases que emplea fases acuosas y orgánicas
enriquecidas en el monoéster deseado (Fórmula 3) y el diéster que no
ha reaccionado (Fórmula 5), respectivamente, el monoéster y el
diéster pueden separarse en discontinuo después de la reacción, o
pueden separarse de forma semi-continua o continua
durante la hidrólisis enantioselectiva.
Como se indica en la Fig. 1, el diéster que no
ha reaccionado (Fórmula 5) puede aislarse a partir de la fase
orgánica y racemizarse para rendir el sustrato racémico (Fórmula 4).
El racemato resultante (Fórmula 4) puede reciclarse o combinarse
con sustrato racémico no convertido, que se somete posteriormente a
conversión enzimática para dar la Fórmula 3 como se ha descrito más
arriba. El reciclado del diéster que no ha reaccionado (Fórmula 5)
incrementa el rendimiento global de la hidrólisis enantioselectiva
por encima del 50%, incrementando así la economía atómica del
método y disminuyendo los costes asociados con la eliminación de los
enantiómeros no deseados.
El tratamiento del diéster (Fórmula 5) con una
base que es lo suficientemente fuerte para extraer un protón ácido
\alpha del resto malonato resulta generalmente en la inversión del
centro estereogénico y en la generación del sustrato racémico
(Fórmula 4). Las bases útiles incluyen bases orgánicas, tales como
alcóxidos (p. ej., etóxido de sodio), aminas alifáticas lineales, y
aminas cíclicas, y bases inorgánicas, tales como KOH, NaOH, y
NH_{4}OH. La reacción se realiza en un disolvente compatible,
incluyendo disolventes polares próticos, tales como EtOH o
disolventes polares apróticos, tales como MTBE. Las temperaturas de
reacción por encima de RT mejoran típicamente el rendimiento del
proceso de racemización.
Como se muestra en la Fig. 1, el monoéster del
ácido dicarboxílico sustancialmente enantiopuro (Fórmula 3) puede
convertirse en un \gamma-aminoácido ópticamente
activo (Fórmula 1) usando al menos tres métodos diferentes. En un
método, el monoéster (Fórmula 3) se hidroliza en presencia de un
catalizador ácido o un catalizador básico para rendir un ácido
dicarboxílico sustituido con ciano ópticamente activo (Fórmula 6) o
la sal correspondiente. El resto ciano del ácido dicarboxílico
resultante (o su sal) se reduce para rendir un ácido
\gamma-amino dicarboxílico ópticamente activo
(Fórmula 7) o una sal correspondiente, que se descarboxila
posteriormente por tratamiento con un ácido, por calentamiento, o
ambos, para rendir el \gamma-aminoácido
ópticamente activo deseado (Fórmula 1). El resto ciano puede
reducirse por reacción con H_{2} en presencia de cantidades
catalíticas de níquel de Raney, paladio, o platino, o por reacción
con un agente reductor, tal como LiAlH_{4} o
BH_{3}-Me_{2}S-. Los ácidos útiles para las
reacciones de hidrólisis y descarboxilación incluyen ácidos
minerales, tales como HClO_{4}, HI, H_{2}SO_{4}, HBr, y HCl.
Los catalizadores básicos útiles para la reacción de hidrólisis
incluyen varios hidróxidos y óxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, incluyendo LiOH, NaOH, y KOH.
En otro método, el monoéster del ácido
dicarboxílico (Fórmula 3) se somete a una ciclación reductora para
formar una
3-carboxi-pirrolidin-2-ona
cíclica ópticamente activa (Fórmula 2), que se trata posteriormente
con un ácido para rendir el \gamma-aminoácido
enantioméricamente enriquecido deseado (Fórmula 1). La ciclación
reductora puede realizarse haciendo reaccionar el monoéster (Fórmula
3) con H_{2} en presencia de cantidades catalíticas de níquel de
Raney, paladio, o platino. Pueden usarse uno o más ácidos para
hidrolizar y descarboxilar el ácido lactámico resultante (Fórmula
2), incluyendo ácidos minerales tales como HClO_{4}, HI,
H_{2}SO_{4}, HBr, y HCl, y ácidos orgánicos, incluyendo HOAc,
TFA, y p-TSA. La concentración de los ácidos puede
variar de aproximadamente 1N a aproximadamente 12 N, y la cantidad
de los ácidos puede variar de aproximadamente 1 eq a
aproximadamente 7 eq. Las reacciones de hidrólisis y
descarboxilación pueden realizarse a una temperatura de
aproximadamente RT o mayor, o a una temperatura de aproximadamente
60ºC o mayor, o una temperatura en el intervalo de aproximadamente
60ºC a aproximadamente 130ºC.
En un tercer método, el resto éster del
monoéster del ácido dicarboxílico (Fórmula 3) se hidroliza en primer
lugar para proporcionar el ácido dicarboxílico sustituido con ciano
(Fórmula 6 o su sal) como se ha descrito más arriba. El ácido
dicarboxílico resultante (o su sal) se descarboxila posteriormente
para proporcionar un ácido carboxílico sustituido con ciano
ópticamente activo o su sal (Fórmula 8 en la que R^{5} es un átomo
de hidrógeno, aunque R^{5} también puede ser alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
o aril-alquilo C_{1-6} como se
indica más adelante). Pueden usarse las mismas condiciones usadas
para descarboxilar el ácido lactámico (Fórmula 2) o el ácido
\gamma-amino dicarboxílico (Fórmula 7). En lugar
de hidrolizar en primer lugar el resto éster, el monoéster del
ácido dicarboxílico (Fórmula 3) puede descarboxilarse en primer
lugar directamente a un monoéster sustituido con ciano (Fórmula 8)
calentando la disolución acuosa del monoéster del ácido
dicarboxílico (como una sal) a una temperatura de aproximadamente
50ºC hasta reflujo. También pueden usarse las condiciones Krapcho
(DMSO/NaCl/agua). En cualquier caso, el resto ciano del compuesto de
fórmula 8 se reduce posteriormente para proporcionar el
\gamma-aminoácido ópticamente activo (Fórmula 1).
Además del níquel de Raney, pueden usarse varios catalizadores
diferentes para reducir el resto ciano de los compuestos de Fórmula
3, 6 y 8. Éstos incluyen, sin limitación, catalizadores heterogéneos
que contienen de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, y más
típicamente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, en peso, de
metales de transición tales como Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru, e Ir,
incluyendo óxidos y combinaciones de éstos, que están típicamente
en soportes de varios materiales, incluyendo Al_{2}O_{3}, C,
CaCO_{3}, SrCO_{3}, BaSO_{4}, MgO, SiO_{2}, TiO_{2}, y
ZrO_{2}. Muchos de estos metales, incluyendo Pd, pueden estar
recubiertos con una amina, sulfuro, o un segundo metal, tal como
Pb, Cu, o Zn. Los catalizadores útiles incluyen catalizadores de
paladio tales como Pd/C, Pd/SrCO_{3}, Pd/Al_{2}O_{3}, Pd/MgO,
Pd/CaCO_{3}, Pd/BaSO_{4}, PdO, Pd negro, y PdCl_{2}, que
contienen de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% Pd, tomando
como base el peso. Otros catalizadores útiles incluyen Rh/C, Ru/C,
Re/C, PtO_{2}, Rh/C, y RuO_{2}.
La reducción catalítica del resto ciano se
realiza típicamente en presencia de uno o más disolventes polares,
incluyendo sin limitación, agua, alcoholes, éteres, ésteres y
ácidos, tales como MeOH, EtOH, IPA, THF, EtOAc, y HOAc. La reacción
puede realizarse a temperaturas que varían de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 100ºC, aunque son comunes las reacciones a RT.
Generalmente, la proporción sustrato a catalizador puede variar de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.000:1, tomando como base el
peso, y la presión de H_{2} puede variar de aproximadamente
presión atmosférica, 0 psig (1x10^{2} kiloPascales), a
aproximadamente 1.500 psig (1,0x10^{1} megaPascales). Más
típicamente, las proporciones sustrato a catalizador varían de
aproximadamente 4:1 a aproximadamente 20:1, y las presiones de
H_{2} varían de aproximadamente 25 psig (2,7x10^{2}
kiloPascales) a aproximadamente 150 psig (1,1x10^{3}
kiloPascales).
Todos los métodos anteriores pueden usarse para
convertir el monoéster sustancialmente enantiopuro (Fórmula 3) en
el \gamma-aminoácido ópticamente activo (Fórmula
1), pero cada uno puede ofrecer determinadas ventajas sobre los
otros. Por ejemplo, después del tratamiento ácido del proceso que
emplea ciclación reductora, el ácido lactámico (Fórmula 2) puede
aislarse y purificarse extrayéndolo en un disolvente orgánico,
mientras que el ácido dicarboxílico sustituido con ciano (Fórmula
6) pude ser más difícil de aislar debido a su solubilidad acuosa
comparativamente mayor. El aislamiento del ácido lactámico (Fórmula
2) reduce el arrastre de las impurezas solubles en agua en la
mezcla del producto final y permite una mayor concentración de
reactante (p. ej., aproximadamente 1 M a aproximadamente 2 M)
durante la hidrólisis y descarboxilación, incrementando así el
rendimiento del proceso. Además, la descarboxilación directa por
calentamiento de la disolución acuosa del monoéster del ácido
dicarboxílico (Fórmula 3) proporciona el cianomonoéster (Fórmula 8)
con una alta pureza enantiomérica. Este compuesto puede separarse
del medio de reacción por extracción en un disolvente orgánico o por
separación de fases directa, asegurando una eliminación eficaz de
las impurezas inorgánicas por la fase de agua. Un alto rendimiento
de la reacción y la eliminación de condiciones fuertemente ácidas
son dos ventajas de este método.
La Fig. 2 ilustra un proceso para preparar
diésteres sustituidos con ciano (Fórmula 4), que pueden servir como
sustratos para la hidrólisis enzimática enantioselectiva mostrada en
la Fig. 1. El proceso incluye una condensación aldólica cruzada,
que comprende hacer reaccionar una cetona no simétrica o un aldehído
(Fórmula 17) con un diéster del ácido malónico (Fórmula 18) en
presencia de cantidades catalíticas de una base para rendir un
diéster del ácido malónico
\alpha,\beta-insaturado (Fórmula 19) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como se han definido más
arriba respecto a la Fórmula 1. Este tipo de reacción aldólica
cruzada se conoce como una Condensación Knoevenagel, que se describe
en varias revisiones bibliográficas. Véase, p. ej., B. K. Wilk,
Tetrahedron 53:7097-7100 (1997) y las
referencias citadas en ésta.
Generalmente, puede usarse cualquier base capaz
de generar un ion enolato a partir del diéster del ácido malónico
(Fórmula 18), incluyendo aminas secundarias, tales como
di-n-propilamina, di-i-propilamina, pirrolidina, y
sus sales. La reacción puede incluir un ácido carboxílico, tal como
HOAc, para neutralizar el producto y para minimizar la enolización
de la cetona no simétrica o del aldehído (Fórmula 17). Las
reacciones que implican cetonas no simétricas también pueden
emplear ácidos de Lewis, incluyendo tetracloruro de titanio, cloruro
de cinc, y acetato de cinc, para facilitar la reacción. La reacción
se realiza típicamente en un disolvente hidrocarbonado bajo
condiciones de reflujo. Los disolventes útiles incluyen hexano,
heptano, ciclohexano, tolueno, y metil t-butil éter, con la
eliminación azeotrópica de agua.
En una etapa posterior, una fuente de cianuro,
tal como HCN, acetona cianohidrina, un cianuro de metal alcalino
(NaCN, KCN), o un cianuro de metal alcalinotérreo (cianuro de
magnesio), se somete a una adición conjugada al
\beta-carbono del diéster del ácido malónico
\alpha,\beta-insaturado (Fórmula 19). La
reacción se realiza típicamente en uno o más disolventes polares
próticos, incluyendo EtOH, MeOH, n-propanol, isopropanol, o
disolventes polares apróticos, tal como DMSO. El procesamiento ácido
posterior rinde el diéster sustituido con ciano (Fórmula 4). Para
una aplicación del método mostrado en la Fig. 2 para preparar un
precursor de pregabalina (Fórmula 12), véase la Patente de EEUU No.
5.637.767 de Grote et al.
Los enantiómeros (S) o (R)
deseados de cualquiera de los compuestos descritos en la presente
memoria pueden enriquecerse más mediante resolución clásica,
cromatografía quiral, o recristalización. Por ejemplo, los
\gamma-aminoácidos ópticamente activos (Fórmula 1
o Fórmula 9) pueden hacerse reaccionar con un compuesto
enantioméricamente puro (p. ej., ácido o base) para rendir un par de
diastereoisómeros, cada uno de ellos compuesto por un único
enantiómero que se separan mediante, por ejemplo, recristalización
fraccionada o cromatografía. El enantiómero deseado se regenera
posteriormente a partir del diastereoisómero apropiado. Además, el
enantiómero deseado puede enriquecerse más frecuentemente por
recristalización en un disolvente adecuado cuando está disponible
en una cantidad suficiente (p. ej., típicamente no mucho menos de
aproximadamente 85% ee, y en algunos casos, no mucho menos de
aproximadamente 90% ee).
Como se describe a lo largo de la
especificación, muchos de los compuestos descritos tienen
estereoisómeros. Algunos de estos compuestos pueden existir como
enantiómeros únicos (compuestos enantiopuros) o mezclas de
enantiómeros (muestras enriquecidas y racémicas), los cuales,
dependiendo del exceso relativo de un enantiómero sobre otro en una
muestra, pueden presentar actividad óptica. Dichos estereoisómeros,
que son imágenes especulares no superponibles, poseen un eje
estereogénico o uno o más centros estereogénicos (es decir,
quiralidad). Otros compuestos descritos pueden ser estereoisómeros
que no son imágenes especulares. Dichos estereoisómeros, que se
conocen como diastereoisómeros, pueden ser quirales o aquirales (no
contienen centros estereogénicos). Incluyen moléculas que contienen
un grupo alquenilo o cíclico, de manera que son posibles los
estereoisómeros cis/trans (o Z/E), o moléculas que
contienen uno o más centros estereogénicos, en los que la inversión
de un único centro estereogénico genera un diastereoisómero
correspondiente. A no ser que se indique o que aclare de otra
manera (p. ej., mediante el uso de estereoenlaces, descriptores de
estereocentro), el alcance de la presente invención incluye
generalmente el compuesto de referencia y sus estereoisómeros, ya
sean puros (p. ej., enantiopuro) o mezclas (p. ej., enriquecidas
enantioméricamente o racémicas).
Algunos de los compuestos también pueden
contener un grupo ceto u oxima, de manera que puede ocurrir
tautomerismo. En dichos casos, la presente invención incluye
generalmente las formas tautoméricas, ya sean puras o mezclas.
Muchos de los compuestos descritos en esta
descripción, incluyendo los representados por la Fórmula 1 y Fórmula
9, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables. Estas
sales incluyen, sin limitación, sales de adición a ácidos
(incluyendo diácidos) y sales con bases. Las sales de adición a
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas
obtenidas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico y
fosforoso, así como sales no tóxicas obtenidas de ácidos orgánicos,
tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos
alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos alcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales
incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
fthlato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato,
lactato, malato, tartrato, y metanosulfonato.
Las sales con bases farmacéuticamente aceptables
incluyen sales no tóxicas obtenidas de bases, incluyendo cationes
metálicos, tales como cationes de metales alcalinos o
alcalinotérreos, así como aminas. Los ejemplos de cationes
metálicos adecuados incluyen, sin limitación, cationes de sodio
(Na^{+}), cationes de potasio (K^{+}), cationes de magnesio
(Mg^{2+}), y cationes de calcio (Ca^{2+}). Los ejemplos de
aminas adecuadas incluyen, sin limitación,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, procaína y t-butil amina. Para una
discusión de sales de adición a ácido y base útiles, véase S. M.
Berge et al., "Pharmaceutical Salts", 66 J. of Pharm.
Sci., 1-19 (1977); véase también Stahl y
Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,
and Use (2002).
Se puede preparar una sal de adición a ácido (o
a base) farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto una base
libre de un compuesto (o ácido libre) o zwitterion con una cantidad
suficiente de un ácido (o base) deseado para producir una sal no
tóxica. Si la sal precipita de la disolución, puede aislarse por
filtración; si no, la sal puede recuperarse evaporando el
disolvente. También se puede regenerar la base libre (o ácido libre)
poniendo en contacto la sal de adición a ácido con una base (o la
sal de base con un ácido). Aunque determinadas propiedades físicas
de la base libre (o ácido libre) y su sal de adición a ácido
respectiva (o sal de base) pueden ser diferentes (p. ej.,
solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad), la base libre
y la sal de adición a ácido de un compuesto (o su ácido libre y su
sal de base) son las mismas para los propósitos de esta
descripción.
Los compuestos descritos y reivindicados pueden
existir tanto en forma no solvatada como solvatada y como otros
tipos de complejos además de las sales. Los complejos útiles
incluyen clatratos o complejos de inclusión
compuesto-anfitrión en los que el compuesto y el
anfitrión están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos útiles también pueden contener dos o
más componentes orgánicos, inorgánicos u orgánicos e inorgánicos en
cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos
resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no
ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. K.
Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):
1269-88 (1975). Los solvatos farmacéuticamente
aceptables también incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente,
p. ej., D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO. Generalmente, para los propósitos de
esta descripción, las referencias a una forma no solvatada de un
compuesto también incluyen la forma solvatada o hidratada
correspondiente del compuesto.
Los compuestos descritos también incluyen todas
las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las que
al menos un átomo se reemplaza con un átomo que tiene el mismo
número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica
que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de
isótopos adecuados para incluirse en los compuestos descritos
incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H
y ^{3}H; isótopos de carbono, tales como ^{13}C y ^{14}C;
isótopos de nitrógeno, tales como ^{15}N; isótopos de oxígeno,
tales como ^{17}O y ^{18}O; isótopos de fósforo, tales como
^{31}P y ^{32}P; isótopos de azufre, tales como ^{35}S;
isótopos de flúor, tales como ^{18}F; e isótopos de cloro, tales
como ^{36}Cl. El uso de variaciones isotópicas (p. ej., deuterio,
^{2}H) puede suponer determinadas ventajas terapéuticas que
resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida
media in vivo incrementada o unos requerimientos reducidos
de dosificación. Además, determinadas variaciones isotópicas de los
compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (p.
ej., tritio, ^{3}H, o ^{14}C), que puede ser útil en estudios de
distribución tisular del fármaco y/o sustrato.
Se pretende que los ejemplos siguientes sean
ilustrativos y no limitativos, y representan realizaciones
específicas de la presente invención.
El cribado enzimático se realizó usando placas
de 96 pocillos, que se describe en D. Yazbeck et al., Synth.
Catal. 345:524-32 (2003). Todas las enzimas
usadas en la placa de cribado (véase la Tabla 2) se obtuvieron de
proveedores enzimáticos comerciales incluyendo Amano (Nagoya,
Japón), Roche (Basel, Suiza), Novo Nordisk (Bagsvaerd, Dinamarca),
Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA), Biocatalytics (Pasadena, CA),
Toyobo (Osaka, Japón), Sigma-Aldrich (St. Louis,
MO) y Fluka (Buchs, Suiza). Las reacciones de cribado se realizaron
en un Eppendorf Thermomixer-R (VWR). Las
resoluciones enzimáticas a gran escala posteriores emplearon
LIPOLASE® 100L y LIPOLASE®100T, que están disponibles en
Novo-Nordisk A/S (CAS no.
9001-62-1).
Se obtuvieron espectros ^{1}H RMN a
trescientos MHz y ^{13}C RMN a 75 MHz en un BRUKER 300
UltraShield^{TM} equipado con una sonda 5 mm PHQNP auto
sintonizable. Los espectros se adquirieron generalmente cerca de RT,
y se emplearon rutinas autobloqueo, autoshim y autoganancia
estándar. Las muestras se giraron habitualmente a 20 Hz para los
experimentos 1D. Los espectros de ^{1}H RMN se adquirieron usando
pulsos con un ángulo de 30 grados, tiempo de espera entre pulsos de
1,0 s y 16 escaneos a una resolución de 0,25 Hz/punto. La ventana
de adquisición fue típicamente 8.000 Hz de +18 a -2 ppm (Referencia
TMS a 0 ppm) y el procesamiento fue con un ensanchamiento de línea
de 0,3 Hz. El tiempo típico de adquisición fue 5-10
s. Los espectros regulares de ^{13}C RMN se adquirieron usando
pulsos con un ángulo de 30 grados, tiempo de espera entre pulsos de
2,0 s y 2.048 escaneos a una resolución de 1 Hz/punto. La anchura
espectral fue típicamente 25 KHz de +235 a -15 ppm (Referencia TMS
a 0 ppm). Se aplicó continuamente un desacoplamiento de protón y se
aplicó un ensanchamiento de línea de 1 Hz durante el procesamiento.
El tiempo típico de adquisición fue 102 min.
La Espectrometría de Masa se realizó en un
HEWLETT PACKARD 1100MSD usando HP Chemstation Plus Software. La LC
estaba equipada con un sistema LC cuaternaria 1100 de Agilent y un
manipulador de líquidos Agilent como un auto muestreador. Los datos
se adquirieron bajo ionización por electropulverización con ACN/agua
(que contiene 0,1% ácido fórmico) como disolvente (10% ACN a 90%,
7 min). Temperaturas: sonda 350ºC, fuente 150ºC. La descarga de la
corona fue 3.000 V para los iones positivos y 3.000 V para los
iones negativos.
La Cromatografía Líquida de Alta Resolución
(HPLC) se realizó en un instrumento 1100 AGILENT TECHNOLOGIES
equipado con un automuestreador Agilent 220 HPLC, bomba cuaternaria
y un detector UV. La LC se controló con un PC usando HP Chemstation
Plus Software. La HPLC quiral en fase normal se realizó usando
columnas de HPLC Quiral obtenidas de Chiral Technologies (Exton, PA)
y Phenomenex (Torrance, CA).
La Cromatografía de Gases (GC) se realizó en un
sistema 110 volt Agilent 6890N network GC equipado con un detector
FID con electrómetro, un inyector capilar para operación en
split/splitless Serie 7683, una placa de relés que monitoriza
cuatro eventos externos y una impresora/graficador incorporado. El
exceso enantiomérico del diéster (Fórmula 13, R^{3}=R^{4}=Et) y
monoéster (Fórmula 11, R^{3}=Et) se realizaron usando una columna
CHIRALDEX G-TA (30 m x 0,25 mm), con helio como gas
transportador y a 135ºC. En dichas condiciones, el monoéster se
descompone para proporcionar éster etílico del ácido
(S)-3-ciano-5-metil-hexanoico,
y se determinó ee tomando como base el producto de descomposición.
Las columnas quirales GC usadas en el análisis se obtuvieron de
Astec, Inc (Whippany, NJ).
\vskip1.000000\baselineskip
El cribado enzimático se realizó usando un kit
de cribado compuesto por enzimas individuales depositadas en
pocillos diferentes de una placa de 96 pocillos, que se preparó
previamente según un método descrito en D. Yazbeck et al.,
Synth. Catal. 345:524-32 (2003). Cada uno de los
pocillos tenía un volumen vacío de 0,3 ml (placa con pocillos poco
profundos). Un pocillo de la placa de 96 pocillos contenía sólo
tampón fosfato (10 \muL, 0,1 M, pH 7,2), otro pocillo contenía
sólo ACN (10 \muL), y cada uno de los pocillos restantes contenía
una de las 94 enzimas listadas en la Tabla 2 (10 \muL, 100
mg/mL). Antes de usarlo, el kit de cribado se sacó del
almacenamiento a -80ºC y se dejó que las enzimas se descongelaran a
RT durante aproximadamente 5 min. Se dispensó tampón fosfato de
potasio (85 \muL, 0,1 M, pH 7,2) en cada uno de los pocillos
usando una pipeta multicanal. El sustrato concentrado (Fórmula 20,
5 \muL) se añadió posteriormente a cada pocillo mediante una
pipeta multicanal y las 96 mezclas de reacción se incubaron a 30ºC y
750 rpm. Las reacciones se pararon y se muestrearon después de 24 h
transfiriendo cada una de las mezclas de reacción a pocillos
diferentes de una segunda placa de 96 pocillos. Cada uno de los
pocillos tenía un volumen vacío de 2 mL (placa con pocillos
profundos) y contenía EtOAc (1 mL) y HCl (1N, 100 \muL). Los
componentes de cada pocillo se mezclaron aspirando los contenidos
del pocillo con una pipeta. La segunda placa se centrifugó y se
transfirieron 100 \muL del sobrenadante orgánico de cada pocillo
a pocillos diferentes de una tercera placa de 96 pocillos (placa
poco profunda). Los pocillos de la tercera placa se sellaron
posteriormente usando una cubierta penetrable. Una vez que los
pocillos estuvieron sellados, la tercera placa se transfirió a un
sistema GC para la determinación de la pureza
óptica (ee).
óptica (ee).
La Tabla 3 lista las enzimas, nombre comercial,
proveedor y valor E para algunas de las enzimas que se cribaron.
Para una enzima dada, el valor E puede interpretarse como la
reactividad relativa de un par de enantiómeros (sustratos). Los
valores E listados en la Tabla 3 se calcularon a partir de los datos
de HPLC (conversión fraccionada, \chi, y ee) usando un programa
informático denominado Ee2, que está disponible en la Universidad
de Graz. Generalmente, las enzimas que presentan
S-selectividad y un valor E de aproximadamente 35 o mayor son
adecuadas para un aumento de escala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor (392 L) equipado con agitación
vertical se cargó con tampón de fosfato de potasio (292,2 L, 10 mM,
pH 8,0) y LIPOLASE® 100L, tipo EX (3,9 L). La mezcla se agitó a 800
RPM durante 1 min y se añadió KOH (2 M) para ajustar el pH a 8,0.
Se añadió éster etílico del ácido
(R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 20, 100 kg) y la mezcla resultante se tituló con NaOH aq
(50%) durante la hidrólisis para mantener un pH de 8,0. El grado de
la reacción se monitorizó por HPLC (columna C_{18}, 4,6 mm x 150
mm, detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión de
aproximadamente 40-45% (p. ej., después de
aproximadamente 24 h) la mezcla de reacción se transfirió a un
embudo de separación. La mezcla acuosa se extrajo con heptano (205
L). Se añadió EtOH (absoluto) (hasta aproximadamente 5% v/v) para
romper una ligera emulsión que se forma y las capas acuosa y
orgánica se separaron. La etapa de extracción se repitió dos veces,
y la capa acuosa que contiene la sal de potasio del ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 23) se concentró más en vacío (p. ej.,
25-50% de su volumen original). Las capas orgánicas
que contienen el éster etílico del ácido
(R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 22) se combinaron, se secaron y se concentraron. El éster
de dietilo resultante se racemizó posteriormente según el Ejemplo 6.
MS m/z [M+H]^{+}227. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O):
\delta 2,35 (dd, 6H), 2,70 (t, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (m, 1H),
3,25 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,60 (q, 2H). ^{13}C RMN (75 ppm,
D_{2}O) \delta 172,19, 171,48, 122,85, 62,70, 59,49, 40,59,
31,83, 27,91, 23,94,21,74,14,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor (3,92 L) equipado con agitación
vertical se cargó con tampón de acetato de calcio (1,47 L, 100 mM,
pH 7,0) y éster etílico del ácido
(R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 20, 1 kg). La mezcla se agita a 1.100 RPM durante 5 min y
se añade KOH (5 M) para ajustar el pH a 7,0. Se añade LIPOLASE®
100L, tipo EX (75 mL) y la mezcla resultante se titula con KOH (5 M)
durante la hidrólisis para mantener un pH de 7,0. El grado de la
reacción se monitoriza por HPLC (columna C_{18}, 4,6 mm x 150 mm,
detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión de
aproximadamente 42% a 45% (p. ej., después de aproximadamente
20-25 h) la mezcla de reacción se transfiere a un
embudo de separación. La mezcla acuosa se extrae con hexano (100%
v/v). Se añade EtOH (absoluto) (hasta aproximadamente 5% v/v) para
romper una ligera emulsión que se forma y las capas acuosa y
orgánica se separan. La etapa de extracción se repite dos veces
para obtener una capa acuosa que contiene la sal de potasio del
ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 23), que puede usarse en las transformaciones posteriores
sin aislamiento. Las capas orgánicas que contienen el éster etílico
del ácido
(R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 22) se combinan, se secan y se concentran. El éster de
dietilo resultante se racemiza posteriormente según el Ejemplo
6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un recipiente con una disolución acuosa
que contiene la sal de potasio del ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 23, 411 L del Ejemplo 2). Se añadió Níquel de Raney (50%
disolución aq, Sigma-Aldrich) a la mezcla y se
introdujo hidrógeno gas en el recipiente durante un periodo de 20 h
para mantener una presión de 50 psig en el espacio de cabeza del
recipiente a lo largo de la reacción. La reacción de hidrogenación
se monitorizó por la toma de H_{2} y análisis de HPLC (columna
C_{18}, 4,6 mm x 150 mm, detección a 200 nm) de los contenidos
del recipiente. Después de la reacción, la mezcla acuosa se filtró
para eliminar el catalizador, Ni de Raney. El pH de la disolución
concentrada se ajustó a 3,0 usando 37% HCl (aproximadamente 14 L).
La disolución resultante se extrajo tres veces con EtOAc (50% v/v).
Las capas orgánicas combinadas se concentraron en vacío para rendir
el ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(Fórmula 10). MS m/z [M+H]^{+}186.1.130. ^{13}C RMN (75
ppm, CDCl_{3}) \delta 175,67, 172,23, 54,09, 47,62, 43,69,
37,22, 26,31, 23,34, 22,54. Rendimiento 40-42%; 97%
ee.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El recipiente de un reactor (60 L) se cargó con
ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(Fórmula 10), HCl (36-38%, 30 L), y agua (29 L). Se
añadió HOAc (1 L) a la disolución y la suspensión de sólidos
resultante se calentó durante 36-38 h a 80ºC y
durante 6 h adicionales a 110ºC. El grado de la reacción se
monitorizó por HPLC (columna C_{18}, 4,6 mm x 150 mm, detección a
200 nm). El agua y el exceso de HCl se evaporaron para rendir un
aceite, que se lavó con MTBE (2 x 15 L). Se añadió agua al aceite y
la mezcla se agitó hasta que la disolución fue transparente. El pH
de la disolución se ajustó a 5,2-5,5 usando KOH
(aproximadamente 6 kg), lo que resultó en la precipitación de la
pregabalina. La mezcla se calentó hasta 80ºC y posteriormente se
enfrió hasta 4ºC. Después de 10 h, la pregabalina cristalina se
filtró y se lavó con IPA (12 L). El filtrado se concentró en vacío
para rendir un aceite residual. Se añadieron agua (7,5 L) y EtOH
(5,0 L) al aceite residual y la mezcla resultante se calentó hasta
80ºC y se enfrió hasta 4ºC. Después de 10 h, una segunda producción
de cristales de pregabalina se filtró y se lavó con IPA (1 L). Los
cristales de pregabalina combinados se secaron en un horno de vacío
a 45ºC durante 24 h. MS m/z [M+H]^{+}
160.1340. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 2,97 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 6,6, 12,9 Hz, 1H), 2,05-2,34 (m, 2H), 1,50-1,70 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,85 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 6H). ^{13}C RMN (75 ppm, D_{2}O) \delta 181,54, 44,32, 41,28, 32,20, 24,94, 22,55, 22,09. Rendimiento 80-85%; ee > 99,5%.
160.1340. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 2,97 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 6,6, 12,9 Hz, 1H), 2,05-2,34 (m, 2H), 1,50-1,70 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,85 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 6H). ^{13}C RMN (75 ppm, D_{2}O) \delta 181,54, 44,32, 41,28, 32,20, 24,94, 22,55, 22,09. Rendimiento 80-85%; ee > 99,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor se cargó con el éster etílico del
ácido
(R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 22, 49,5 kg) y EtOH (250 L). Se añadió etóxido de sodio
(21% p/p en EtOH, 79,0 L, 1,1 eq) a la mezcla, que se calentó hasta
80ºC durante 20 h. Después de terminar la reacción, se dejó que la
mezcla se enfriara hasta RT y se neutralizó mediante la adición de
HOAc (12,2 L). Después de la evaporación del EtOH, se añadió MTBE
(150 L) a la mezcla y la disolución resultante se filtró y se
evaporó para rendir el éster etílico del ácido
(R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 20) con un rendimiento cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con
ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 21, 3,138 g, 13,79 mmoles), NaCl (927 mg, 1,15 eq), agua
desionizada (477 \muL, 1,92 eq) y DMSO (9,5 mL). La mezcla
resultante se calentó hasta 88ºC y se mantuvo a esa temperatura
durante 17 h. Se tomó una muestra para análisis por LC y LC/MS, que
mostraron la presencia del material de partida (Fórmula 21) y los
productos (Fórmula 24 y Fórmula 25). La temperatura de la mezcla se
incrementó posteriormente hasta 135ºC y se dejó que reaccionara
durante 3,5 h adicionales. Se tomó una segunda muestra para análisis
por LC y LC/MS, que mostraron la ausencia de material de partida
(Fórmula 21) y mostraron, además de los productos deseados (Fórmula
24 y Fórmula 25), la presencia de subproductos no identificados.
Éster etílico del ácido
(S)-3-ciano-5-metil-hexanoico
(Fórmula 24): 97,4% ee después de 88ºC; 97,5% ee después de
135ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La pureza óptica del ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
(Fórmula 10) se determinó mediante un método de derivatización. Una
muestra de ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
se esterificó con EtOH en presencia de una cantidad catalítica de
HCl seco en dioxano a 70ºC. El éster lactama resultante se analizó
por HPLC (CHIRALPAK AD-H, 4,6 mm x 250 mm) usando
una fase móvil de hexano y EtOH (95:5), una velocidad de flujo de
1,0 mL/min, volumen de inyección de 10\muL, temperatura de la
columna de 35ºC, y detección a 200 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La pureza óptica de la pregabalina se analizó
mediante un método de derivatización. Una muestra de pregabalina se
derivatizó con reactivo de Marfey
(1-fluoro-2-4-dinitrofenil-5-L-alanina
amida) y se analizó por HPLC (columna LUNA C_{18}(2),
0,46mm x 150 mm, 3 \muL) usando una fase móvil de NaPO_{4}
acuoso (20 nM, pH 2,0) y ACN (90:10 durante 10 min, 10:90 durante 3
min, 90: 10 durante 5 min), una velocidad de flujo de 1,2 mL/min, un
volumen de inyección de 10 \muL, temperatura de la columna de
35ºC, y detección a 200 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor (16.000 L) equipado con agitación
vertical se carga con acetato de calcio (254 kg), agua desionizada
(1.892,7 kg) y LIPOZYME® TL 100 L (LIPOLASE® de grado alimentario,
983,7 kg). Después de una mezcla completa, se carga el éster
etílico del ácido
(R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 20, 9.000 kg, 85% ensayo de pureza) y la mezcla se agita
durante 24 h. Se añade NaOH (2.068 kg de una disolución al 30%)
durante el transcurso de la reacción para mantener el pH a 7,0. El
grado de la reacción se monitoriza por HPLC (columna C_{18}, 4,6
mm x 150 mm, detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión
de aproximadamente 42% a 45% (p. ej., después de aproximadamente
20-25 h) se paran el titulador y la agitación. La
fase orgánica se separa inmediatamente y la fase acuosa se lava dos
veces con tolueno (780 kg). La capa acuosa que contiene la sal de
sodio del ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 23) se usa en las transformaciones posteriores (Ejemplo
11) sin aislamiento. Las capas orgánicas que contienen el éster
etílico del ácido
(R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico
(Fórmula 22) se combinan y se concentran. El éster de dietilo
resultante se racemiza posteriormente según el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor (16.000 L) equipado con agitación
vertical se carga con la disolución acuosa final del Ejemplo 10
(9.698,6 L, que contiene la sal de sodio del ácido
(3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
Fórmula 23), NaCl (630 kg) y tolueno (900 L). La mezcla se agita
durante 2 h en condiciones de reflujo (75-85ºC). La
agitación se para; la fase orgánica se separa inmediatamente y la
fase acuosa se lava dos veces con tolueno (900 L). Las capas
orgánicas, que contienen el éster etílico del ácido
(S)-3-ciano-5-metil-hexanoico
(Fórmula 24) se combinan y se concentran. El éster etílico (Fórmula
24) se hidroliza posteriormente según el Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un reactor (12.000 L) equipado con agitación
vertical se carga con el éster etílico del ácido
(S)-3-ciano-5-metil-hexanoico
(Fórmula 24, 2.196 L del Ejemplo 11). Se añaden KOH (1.795,2 kg,
disolución al 45%, p/p) y H_{2}O (693,9 kg) a la mezcla de
reacción con agitación vigorosa. La temperatura se mantiene a 25ºC.
Después de 4 h, la mezcla de reacción se carga en un recipiente de
hidrogenación (Ejemplo 13) sin procesamiento adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un hidrogenador (12.000 L) se carga con agua
(942,1 L) y con la mezcla de reacción del Ejemplo 12, que contiene
la sal de potasio del ácido
(S)-3-ciano-5-metil-hexanoico
(Fórmula 26, 4.122,9 L). Se añade una suspensión de níquel de Raney
(219,6 kg, 50% p/p en H_{2}O). La hidrogenación se realiza bajo 50
psig a 35ºC. Después de 6 h, el níquel de Raney se filtra y el
filtrado resultante se transfiere a un reactor (16.000 L) para
cristalización. Después de añadir H_{2}O (1.098 L), el pH de la
disolución se ajusta a 7,0-7,5 usando HOAc (864,7
kg). El precipitado resultante se filtra y se lava una vez con
H_{2}O (549 L) y dos veces con IPA (2.586 L cada una). El sólido
se recristaliza con IPA (12.296 L) y H_{2}O (6.148 L). La mezcla
se calienta hasta 70ºC y posteriormente se enfría hasta 4ºC.
Después de 5-10 h, el sólido cristalino se filtra,
se lava con IPA (5.724 L), y se seca en un horno de vacío a 45ºC
durante 24 h para proporcionar pregabalina como un sólido cristalino
blanco (1.431 kg, rendimiento global 30,0%, pureza 99,5% y 99,75%
ee).
Debe indicarse que, tal y como se usan en esta
especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos
singulares tales como "un", "una", y "el o la",
pueden referirse a un único objeto o a una pluralidad de objetos a
no ser que el contexto indique claramente otra cosa. Así, por
ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un
compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más
compuestos. Debe entenderse que se pretende que la descripción
anterior sea ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones
serán evidentes para los expertos en la técnica después de leer la
descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención debe
determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas e
incluye el alcance completo de los equivalentes a los que dichas
reivindicaciones tienen derecho.
Claims (13)
1. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un complejo, sal, solvato o
hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido,
comprendiendo el método:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, con un ácido y
agua para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de éste;
y
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} en la
Fórmula 2 son como se han definido para la Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de la reivindicación 1, que
comprende además reducir el resto ciano de un compuesto de Fórmula
3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de éste, para rendir el
compuesto de Fórmula 2 o una sal de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} en la Fórmula 3 son como se
han definido para la Fórmula 1; y
R^{3} en la Fórmula 3 es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12}
o aril-alquilo C_{1-6}.
\newpage
3. El método de la reivindicación 2, que
comprende además:
(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula
4,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una enzima para rendir el
compuesto de Fórmula 3, o una sal de éste, y un compuesto de Fórmula
5,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la enzima está adaptada
para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en
el compuesto de Fórmula 3 o una sal de
éste;
(b) aislar el compuesto de Fórmula 3 o una sal
de éste; y
(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de
Fórmula 5 para rendir el compuesto de Fórmula 4, en el que
R^{1}, R^{2}, y R^{3} en la Fórmula 4 y
Fórmula 5 son como se han definido para la Fórmula 3; y
R^{4} en la Fórmula 4 y en la Fórmula 5 es el
mismo o diferente de R^{3} y es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
o aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un complejo, sal, solvato o
hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido,
\newpage
comprendiendo el método:
(a) reducir un resto ciano de un compuesto de
Fórmula 6,
o una sal de éste, para rendir un
compuesto de Fórmula
7,
o una sal de
éste;
(b) descarboxilar el compuesto de Fórmula 7 o
una sal de éste para rendir el compuesto de Fórmula 1 o una sal de
éste; y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{1} y R^{2} en la
Fórmula 6 y en la Fórmula 7 son como se han definido para la Fórmula
1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula 1,
o un complejo, sal, solvato o
hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido,
comprendiendo el método:
(a) descarboxilar un compuesto de Fórmula 3,
\newpage
o una sal de éste, o hidrolizar y
descarboxilar el compuesto de Fórmula 3 o una sal de éste, para
rendir un compuesto de Fórmula
8,
o una sal de
éste;
(b) reducir un resto ciano del compuesto de
Fórmula 8 o una sal de éste, para rendir el compuesto de Fórmula 1 o
una sal de éste; y
(c) opcionalmente, convertir el compuesto de
Fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{1} y R^{2} en la Fórmula 3 y Fórmula 8
son cada uno como se ha definido para la Fórmula 1;
R^{3} en la Fórmula 3 es alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12}
o aril-alquilo C_{1-6}; y
R^{5} en la Fórmula 8 es átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-12} o aril-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. un método para preparar un compuesto de
Fórmula 3,
o una sal de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, y
R^{3} es alquilo C_{1-12},
cicloalquilo C_{3-12} o
aril-alquilo C_{1-6},
comprendiendo el método:
(a) poner en contacto un compuesto de Fórmula
4,
\newpage
con una enzima para rendir el
compuesto de Fórmula 3 y un compuesto de Fórmula
5,
en el que la enzima está adaptada
para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de Fórmula 4 en
el compuesto de Fórmula 3 o una sal de
éste;
(b) aislar el compuesto de Fórmula 3 o una sal
de éste; y
(c) opcionalmente, racemizar el compuesto de
Fórmula 5 para rendir el compuesto de Fórmula 4, en el que
R^{1}, R^{2}, y R^{3} en la Fórmula 4 y
Fórmula 5 son como se han definido más arriba para la Fórmula 3;
y
R^{4} en la Fórmula 4 y Fórmula 5 es el mismo
o diferente de R^{3} y es alquilo C_{1-12},
cicloalquilo C_{3-12}, o
aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno y
R^{2} es isobutilo en compuestos de Fórmula 1 a Fórmula 8.
8. Un compuesto de Fórmula 2,
incluyendo las sales de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representado por R^{-1} o R^{2}
es hidrógeno, el otro sustituyente no es alquilo
C_{1-3} o alquilo C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de Fórmula 3,
incluyendo las sales de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o R^{2}
es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y
R^{3} es alquilo C_{1-12},
cicloalquilo C_{3-12} o
aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de Fórmula 5,
incluyendo las sales de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o R^{2}
es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y
R^{3} y R^{4} se selecciona cada uno
independientemente de alquilo C_{1-12},
cicloalquilo C_{3-12} o
aril-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de Fórmula 6,
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo las sales de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o R^{2}
es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de Fórmula 7,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
incluyendo las sales de éste, en el
que
R^{1} y R^{2} son diferentes y se selecciona
cada uno independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-12},
y cicloalquilo C_{3-12} sustituido, siempre que
cuando uno de los sustituyentes representados por R^{1} o R^{2}
es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 12 seleccionado, respectivamente, de:
ácido
(S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico;
ácido
(3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
(2S,3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico,
ácido
(2R,3S)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico;
éster etílico del ácido
(R)-3-ciano-2-
etoxicarbonil-5-metil-hexanoico;
ácido
(S)-3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico;
y
ácido
(S)-3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico;
incluyendo las sales de éstos y los enantiómeros
contrarios de éstos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58167104P | 2004-06-21 | 2004-06-21 | |
| US581671P | 2004-06-21 | ||
| US62903404P | 2004-11-18 | 2004-11-18 | |
| US629034P | 2004-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2336014T3 true ES2336014T3 (es) | 2010-04-07 |
Family
ID=35295367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05753107T Active ES2336014T3 (es) | 2004-06-21 | 2005-06-09 | Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050283023A1 (es) |
| EP (1) | EP1831154B1 (es) |
| JP (5) | JP4174551B2 (es) |
| KR (3) | KR100847929B1 (es) |
| CN (2) | CN1972904B (es) |
| AP (1) | AP2466A (es) |
| AR (1) | AR049446A1 (es) |
| AT (1) | ATE455093T1 (es) |
| AU (1) | AU2005256945B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0512347B8 (es) |
| CA (1) | CA2571040C (es) |
| CR (2) | CR8765A (es) |
| CY (1) | CY1110337T1 (es) |
| DE (1) | DE602005018965D1 (es) |
| DK (1) | DK1831154T3 (es) |
| EA (3) | EA015418B1 (es) |
| ES (1) | ES2336014T3 (es) |
| GE (1) | GEP20104895B (es) |
| HK (2) | HK1104024A1 (es) |
| HR (1) | HRP20100054T1 (es) |
| IL (1) | IL179614A0 (es) |
| MA (1) | MA28674B1 (es) |
| ME (1) | ME01067B (es) |
| MX (1) | MXPA06014228A (es) |
| NO (1) | NO338097B1 (es) |
| NZ (1) | NZ552220A (es) |
| PL (1) | PL1831154T3 (es) |
| PT (1) | PT1831154E (es) |
| RS (1) | RS51210B (es) |
| SI (1) | SI1831154T1 (es) |
| TW (6) | TWI357405B (es) |
| UA (1) | UA83575C2 (es) |
| WO (1) | WO2006000904A2 (es) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9710536A (pt) | 1996-07-24 | 1999-08-17 | Warner Lambert Co | Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor |
| MX2007012396A (es) | 2005-04-06 | 2007-11-20 | Teva Pharma | Formas cristalinas de pregabalina. |
| CA2603215A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US7763749B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof |
| EP1879853A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| ATE523484T1 (de) | 2005-05-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure |
| CZ297970B6 (cs) * | 2005-08-10 | 2007-05-09 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) |
| BRPI0606118A2 (pt) | 2005-09-19 | 2009-06-02 | Teva Pharma | uma sìntese assimétrica de (s) - (+) -3- (aminometil) -5- ácido metilhexanóico |
| EP2019817A2 (en) | 2006-05-24 | 2009-02-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| EP1913147A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| US20080015385A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-17 | Lilach Hedvati | Preparation of (S)-pregabalin-nitrile |
| BRPI0803092A2 (pt) | 2007-03-22 | 2011-08-30 | Teva Pharma | sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina |
| JP5157576B2 (ja) | 2007-05-14 | 2013-03-06 | 住友化学株式会社 | 光学活性２−アルキル−１，１，３−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法 |
| EP1992609A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
| US20090062393A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched pregabalin |
| KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
| ITMI20072262A1 (it) * | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico |
| EP2225199A2 (en) * | 2007-12-18 | 2010-09-08 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| CN101965328A (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 普瑞巴林的制备方法 |
| SG176464A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| AU2009248750B2 (en) * | 2008-05-21 | 2015-05-21 | Sandoz Ag | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
| US20090312560A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Lambertus Thijs | Processes for making pregabalin and intermediates therefor |
| KR20100107500A (ko) * | 2008-06-23 | 2010-10-05 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법 |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| IT1394292B1 (it) | 2009-05-07 | 2012-06-06 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la sintesi di pregabalina |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| WO2012059797A1 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Lupin Limited | Process for synthesis of (s) - pregabalin |
| KR101306585B1 (ko) * | 2011-04-14 | 2013-09-10 | 한국외국어대학교 연구산학협력단 | 프레가발린의 제조방법 |
| CN102952057B (zh) * | 2012-11-07 | 2015-09-09 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法 |
| JP6225490B2 (ja) * | 2013-05-31 | 2017-11-08 | 大日本印刷株式会社 | 医薬品包装体 |
| US10076550B2 (en) * | 2014-06-25 | 2018-09-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | Synergistic pharmaceutical composition for gastroinestinal disorders |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| CN104557576B (zh) * | 2014-12-19 | 2019-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度普瑞巴林的制备方法 |
| CN105348125A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-02-24 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 |
| CN107445864B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-01-17 | 无锡殷达尼龙有限公司 | 一种纯化长碳链氰基酸产物的方法 |
| CN108358799B (zh) * | 2018-04-24 | 2020-11-10 | 贵州师范大学 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| CN109503403B (zh) * | 2018-12-21 | 2021-11-16 | 卓和药业集团股份有限公司 | 一种普瑞巴林的拆分方法 |
| CN113248416B (zh) * | 2020-02-10 | 2024-03-26 | 江西博腾药业有限公司 | 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用 |
| WO2021161346A1 (en) | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof |
| CN111205288B (zh) | 2020-02-19 | 2021-03-30 | 四川大学 | 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法 |
| CN113651717A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-11-16 | 浙江工业大学 | 一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法 |
| CN113880724A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-01-04 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3125583A (en) * | 1964-03-17 | Hjnc oxchaxohxchc o oh | ||
| US637767A (en) * | 1899-09-25 | 1899-11-28 | Gaylard W Denyes | Grain-drill. |
| SU452196A1 (ru) * | 1973-02-12 | 2001-09-20 | Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Химико-Фармацевтического Института Им. Серго Орджоникидзе | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
| JPS60338B2 (ja) * | 1980-12-16 | 1985-01-07 | 日本新薬株式会社 | 酪酸誘導体の製法 |
| US4428887A (en) * | 1982-07-14 | 1984-01-31 | Monsanto Company | Method of producing mono-substituted terminal diesters |
| US5618710A (en) * | 1990-08-03 | 1997-04-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Crosslinked enzyme crystals |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| DE19623142A1 (de) * | 1996-06-10 | 1997-12-11 | Huels Chemische Werke Ag | Enantiomerenangereicherte, durch einen tertiären Kohlenwasserstoffrest substituierte Malonsäuremonoester sowie deren Herstellung |
| BR9710536A (pt) * | 1996-07-24 | 1999-08-17 | Warner Lambert Co | Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor |
| JPH10245369A (ja) * | 1997-03-03 | 1998-09-14 | Ajinomoto Co Inc | セリン誘導体の製造方法 |
| US6329429B1 (en) * | 1997-06-25 | 2001-12-11 | Warner-Lambert Company | Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases |
| US6194459B1 (en) * | 1997-08-19 | 2001-02-27 | Warner-Lambert Company | Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants |
| AU8668598A (en) * | 1997-08-20 | 1999-03-08 | University Of Oklahoma, The | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| RU2143002C1 (ru) * | 1997-12-24 | 1999-12-20 | Акционерное общество открытого типа "Мосагроген" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
| US6326374B1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-12-04 | Warner-Lambert Company | Compositions comprising GABA analogs and caffeine |
| PL345338A1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-12-17 | Warner Lambert Co | Method for the treatment of insomnia |
| ES2279631T3 (es) * | 1998-10-16 | 2007-08-16 | Warner-Lambert Company Llc | Uso de analogos de gaba para la fabricaion de un medicamento para el tratamiento de mania y trastornos bipolares. |
| TR200400953T4 (tr) * | 2000-01-27 | 2004-07-21 | Warner Lambert Company | Pregabalinin asimetrik sentezi. |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6931007B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-08-16 | Longboard, Inc. | System and method of serving data messages |
| EP1333087A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-06 | Avantium International B.V. | Crosslinked enzyme aggregates and crosslinking agent therefore |
| US20030225149A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-12-04 | Blazecka Peter G. | Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids |
| FR2849024B1 (fr) * | 2002-12-20 | 2007-11-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes chiraux derives d'esters de l'acide hexanoique, procede et intermediaires de preparation, utilisation a la synthese de l'acide 2-(bromomethyl)2-ethyl hexanoique chiral |
| JP2006061112A (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性な２−（シクロペンチルメチル）−マロン酸モノエステルの製造方法 |
| EP1913147A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
-
2005
- 2005-06-09 ES ES05753107T patent/ES2336014T3/es active Active
- 2005-06-09 EA EA200800908A patent/EA015418B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 CN CN2005800204949A patent/CN1972904B/zh active Active
- 2005-06-09 AP AP2006003846A patent/AP2466A/xx active
- 2005-06-09 JP JP2007517522A patent/JP4174551B2/ja active Active
- 2005-06-09 DK DK05753107.1T patent/DK1831154T3/da active
- 2005-06-09 RS RSP-2010/0113A patent/RS51210B/sr unknown
- 2005-06-09 SI SI200530907T patent/SI1831154T1/sl unknown
- 2005-06-09 DE DE602005018965T patent/DE602005018965D1/de active Active
- 2005-06-09 AU AU2005256945A patent/AU2005256945B2/en not_active Ceased
- 2005-06-09 KR KR1020087003014A patent/KR100847929B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 EA EA200602099A patent/EA011765B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 EA EA200800909A patent/EA200800909A1/ru unknown
- 2005-06-09 BR BRPI0512347A patent/BRPI0512347B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 ME MEP-2010-50A patent/ME01067B/me unknown
- 2005-06-09 MX MXPA06014228A patent/MXPA06014228A/es active IP Right Grant
- 2005-06-09 KR KR1020087003010A patent/KR100847927B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 GE GEAP20059756A patent/GEP20104895B/en unknown
- 2005-06-09 CN CN2010105812765A patent/CN102102114B/zh active Active
- 2005-06-09 KR KR1020087003008A patent/KR100847928B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 EP EP05753107A patent/EP1831154B1/en active Active
- 2005-06-09 AT AT05753107T patent/ATE455093T1/de active
- 2005-06-09 PL PL05753107T patent/PL1831154T3/pl unknown
- 2005-06-09 PT PT05753107T patent/PT1831154E/pt unknown
- 2005-06-09 WO PCT/IB2005/001924 patent/WO2006000904A2/en active Application Filing
- 2005-06-09 NZ NZ552220A patent/NZ552220A/en unknown
- 2005-06-09 CA CA002571040A patent/CA2571040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 TW TW097126082A patent/TWI357405B/zh active
- 2005-06-17 TW TW097126081A patent/TWI405747B/zh active
- 2005-06-17 TW TW097126084A patent/TWI402248B/zh active
- 2005-06-17 TW TW097126078A patent/TWI396743B/zh active
- 2005-06-17 TW TW094120286A patent/TWI377191B/zh active
- 2005-06-17 AR ARP050102504A patent/AR049446A1/es active IP Right Grant
- 2005-06-17 TW TW097126080A patent/TWI399361B/zh active
- 2005-06-21 US US11/157,585 patent/US20050283023A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-06 UA UAA200612380A patent/UA83575C2/uk unknown
-
2006
- 2006-11-20 NO NO20065329A patent/NO338097B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-11-23 CR CR8765A patent/CR8765A/es unknown
- 2006-11-27 IL IL179614A patent/IL179614A0/en active IP Right Grant
- 2006-12-21 MA MA29548A patent/MA28674B1/fr unknown
-
2007
- 2007-07-27 HK HK07108223.5A patent/HK1104024A1/xx unknown
- 2007-12-27 JP JP2007335498A patent/JP4777332B2/ja active Active
- 2007-12-27 JP JP2007335532A patent/JP4966183B2/ja active Active
- 2007-12-27 JP JP2007335543A patent/JP4782101B2/ja active Active
-
2008
- 2008-05-29 JP JP2008141241A patent/JP4800346B2/ja active Active
- 2008-10-20 US US12/254,336 patent/US7838686B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-29 HR HR20100054T patent/HRP20100054T1/hr unknown
- 2010-03-22 CY CY20101100272T patent/CY1110337T1/el unknown
- 2010-11-22 US US12/951,429 patent/US8044227B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-12 CR CR20110483A patent/CR20110483A/es unknown
- 2011-09-28 US US13/247,032 patent/US8134023B2/en active Active
- 2011-12-20 HK HK11113743.0A patent/HK1161307A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2336014T3 (es) | Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. | |
| US20070141684A1 (en) | Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein | |
| KR100843684B1 (ko) | 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법 | |
| NO20151209L (no) | Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser | |
| US10385010B1 (en) | Expedient synthesis of oseltamivir and related compounds via direct olefin diazidation-diamidation reaction | |
| MX2008008282A (es) | Preparacion de gamma-aminoacidos que tienen afinidad por la proteina alfa-2-delta |