KR20080015153A - 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

(S)-(+)-3-아미노메틸-5-메틸-헥사노산 및 그의 구조적으로 관련된 화합물을 효소 반응속도에 의한 분할 반응에 의해 제조하는 물질 및 방법이 개시되어 있다.
Figure 112008009195613-PAT00001
프레가발린

Description

프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법{PREPARATION OF PREGABALIN AND RELATED COMPOUNDS}
본 발명은 효소 반응속도론적 분할(enzymatic kinetic resolution)에 의해 거울상이성체가 농축된 γ-아미노산을 제조하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이며, 구체적으로는 프레가발린 및 관련 화합물을 비롯하여 인간의 α2δ칼슘 채널 소단위(subunit)에 대해 결합 친화성을 나타내는 γ-아미노산을 제조하기에 유용한 방법 및 물질에 관한 것이다.
프레가발린, 즉 (S)-(+)-3-아미노메틸-5-메틸-헥사노산은 뇌 신경 활동의 조정에 관여되는 내인성 억제 신경전달물질 γ-아미노부티르산(GABA)에 관련된 것이다. 프레가발린은 알.비.실버만(R.B.Silverman) 등에게 허여된 미국특허 제5,563,175호에 개시된 바와 같이 항-발작 활성을 나타내며, 특히 통증, 정신운동 자극제와 관련된 정신 증상, 염증, 위장 손상, 알코올 중독, 불면증, 및 조증과 양 극성 장애를 비롯한 다양한 장신과장애를 치료하는데 유용한 것으로 생각된다. 각각 엘.부에노(L.Bueno) 등에게 허여된 미국특허 제6,242,488호, 엘.매그너스(L.Magnus) 및 씨.에이.세갈(C.A.Segal)에게 허여된 미국특허 제6,326,374호 및 엘.신(L.Singh) 에게 허여된 미국특허 제6,001,876호; 에이치.씨.아쿤(H.C.Akunne) 등에게 허여된 미국특허 제6,194,459호; 디.슈라이어(D.Schrier) 등에게 허여된 미국특허 제6,329,429호; 엘.뷰에노 등에게 허여된 미국특허 제6,127,418호; 엘.뷰에노 등에게 허여된 미국특허 제6,426,368호; 엘.매그너스 및 씨.에이.세갈에게 허여된 미국특허 제6,306,910호; 및 에이.씨.판데(A.C.Pande)에게 허여된 미국특허 제6,359,005호를 각각 참고하며, 상기 문헌은 전체적으로 모든 목적에서 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
프레가발린은 다양한 방법으로 제조되어 왔다. 전형적으로 3-아미노메틸-5-메틸-헥사노산의 라세미 혼합물을 합성하고, 이어서 R- 및 S- 거울상이성체로 분할된다. 상기 방법은 아자이드 중간체, 말론에이트 중간체 또는 호프만(Hofman) 합성법을 이용할 수 있다. 알.비.실버만 등에게 허여된 미국특허 제5,563,175호; 티.엠.그로테 등에게 허여된 미국특허 제6,046,353호, 제5,840,956호 및 제5,637,767호; 및 비.케이.허카비(B.K.Huckabee) 및 디.엠.소비어레이(D.M.Sobieray)에게 허여된 미국특허 제5,629,447호 및 제5,616,793호를 각각 참고하며, 이들은 본원에서 전체적으로 모든 목적에서 참고문헌으로 인용된다. 상기 방법 각각에서 라세미 화합물은 키랄 산(분할제)과 반응하여서 한 쌍의 부분입체이성체 염을 형성하고, 이는 분별결정법 및 크로마토그래피법과 같은 공지된 기술에 의해 분리된다. 따라서, 상기 방법은 라세미 화합물 제조를 능가하는 상당한 가공을 수반하며, 이는 분할제와 함께 제조비용을 증가시킨다. 더욱이, 원하지않는 R-거울상이성체는 효율적으로 재이용될 수 없으므로 폐기되며, 그 결과 공정의 효과적인 처리량이 50%로 감소된다.
프레가발린은 키랄 보조제인 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 사용하여 직접 합성하였다. 알.비.실버만 등에게 모두 허여된 미국특허 제6,359,169호, 제6,028,214호, 제 5,847,151호, 제5,710,304호, 제5,684,189호, 제5,608,090호 및 제5,599,973호를 참고하며, 상기 문헌은 본원에서 전체적으로 모든 목적으로 참고문헌으로 인용된다. 상기 방법은 높은 거울상이성체 순도의 프레가발린을 제공하지만, 취급이 어려운 비교적 고가의 시약(예컨대, 키랄 보조제), 및 -78℃ 정도로 저온일 수 있는 필요한 작업 온도에 도달해야 하는 특수한 냉동 장비를 사용하여야 하므로 대규모 합성에는 덜 바람직하다.
최근 공개된 미국특허출원은 (S)-3-아미노메틸-5-메틸헥사노산의 키랄 시아노 전구체를 제조하기 위하여 시아노-치환된 올레핀의 비대칭적인 수소화를 통해 프레가발린을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 2003년 11월 13일자로 공개된 버크(Burk) 등에게 통상적으로 허여된 미국특허출원 2003/0212290호를 참고하며, 이는 본원에서 전체적으로 모든 목적에 대해 참고문헌으로 인용된다. 시아노 전구체는 이어서 환원되어서 프레가발린을 제공한다. 비대칭적인 수소화는 (R,R)-Me-DUPHOS와 같이 비스포스핀 리간드에 결합된 전이 금속으로 구성된 키랄 촉매를 이용한다. 상기 방법은 (R)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥사노산에 비해 실질적으로 농 축된 프레가발린을 제공한다.
미국특허출원 제2003/0212290 A1호에 개시된 방법은 프레가발린을 제조하는 상업적으로 가능한 방법을 나타내고 있으나 다양한 이유로 인해 추가의 개선이 바람직하다. 예컨대 독점적인 리간드 (R,R)-Me-DUPHOS를 비롯한 비스포스핀 리간드는 2개의 키랄 중심을 가져서 제조하기가 어렵고, 이는 비용을 추가시킨다. 또한, 비대칭 수소화는 H2을 취급할 수 있는 특수한 장비를 사용해야 하는데, 이는 비용을 추가시킨다.
본 발명은 프레가발린(화학식 9)과 같은 거울상이성체가 농축된 γ아미노산(화학식 1)을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 프레가발린(화학식 9)과 같은 거울상이성체가 농축된 γ아미노산(화학식 1)을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 중간체의 에스테르 잔기를 거울상이성체 선택적으로(enantioselectively) 가수분해하도록 변형된 효소를 사용하여 라세미 시아노 다이에스테르 중간체(화학식 4 또는 화학식 12)의 반응속도론적 분할을 수반한다. 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 생성된 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3 또는 화학식 11)는 추가로 반응되어서 원하는 거울상이성체가 농축된 γ-아미노산(화학식 1 또는 화학식 9)을 생성한다. 반응속도론적 분할로부터 미반응된 거울상이성체(화학식 5 또는 화학식 13)는 라세미화 이후의 효소 분할에서 재사용될 수 있고, 그 결과 전체적인 수율을 증가시킬 수 있다.
청구된 방법은 거울상이성체가 농축된 γ-아미노산(화학식 1 및 화학식 9)을 제조하는 기존의 방법에 비해 상당한 이점을 제공한다. 예컨대, 광학 활성 γ-아미노산은 키랄 보조제 또는 독점적인 수소화 촉매를 사용하지 않고 제조될 수 있어서 단위 비용을 감소시킨다. 효소 공정은 실온 및 주위압에서 실시될 수 있으므로 청구된 방법은 고압 및 저온을 취급할 수 있는 특수 장비를 사용하는 것으로부터 발생하는 스케쥴 충돌을 최소화시킨다. 실시예에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명은 미반응된 거울상이성체(화학식 13)의 단일 배치(batch) 재이용이후에 라세미 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 12)로부터 출발하여 프레가발린을 좋은 수율(26% 내지 31%)로 제조하는데 이용될 수 있다. 이는 상기 기재된 말론에이트 방법에 비해 제조원가를 약 50% 이상 감소시키는 것으로 해석된다.
본 발명의 한 측면은 (a) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 산 및 물과 반응시켜서 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; (b) 선택적으로 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으 로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00002
Figure 112008009195613-PAT00003
상기 식에서,
R1과 R2는 상이하고, 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 및 치환된 C3 -12 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; (b) 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 탈카복실화(decarboxylating)시켜서 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (c) 선택적으로 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 그의 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00004
Figure 112008009195613-PAT00005
상기 식에서,
R1과 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 6의 화합물은 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜서 제조될 수 있다:
Figure 112008009195613-PAT00006
상기 식에서,
R1과 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
R3은 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이다.
본 발명의 추가적인 측면은 (a) 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00007
상기 식에서,
R1과 R2는 화학식 1에서 상기 정의된 바와 같고,
R5는 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이다.
화학식 8의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 탈카복실화시켜서 또는 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하고 탈카복실화시켜서 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 (a) 하기 화학식 4의 화합물을 효소와 접촉시켜서 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 이 때 효소가 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물 또는 그의 염으로 거울상이성체 선택적으로 가수분해하도록 변형되는 것인 단계; (b) 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 단계; 및 (c) 선택적으로 화학식 5의 화합물을 라세미화시켜서 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00008
Figure 112008009195613-PAT00009
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1 및 화학식 3에서 상기 정의된 바와 같고,
R4는 R3과 동일하거나 상이하며 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이다.
많은 효소가 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물 또는 그의 염으로 거울상이성체 선택적으로 가수분해시키는데 이용될 수 있다. 유용한 효소는 테르모마이세스 라누기노서스(Thermomyces lanuginosus)로부터 유도된 것과 같은 리파아제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 착물, 염, 용매화물 또는 수화물을 비롯한 화학식 2의 화합물을 제공하며, 화학식 2에서 R1 또는 R2으로 표시된 치환기중 1개가 수소인 경우 다른 치환기는 C1 -3 알킬 또는 C5 알킬이 아니다.
본 발명의 추가적인 측면은 착물, 염, 용매화물 또는 수화물을 비롯한 하기 화학식 27의 화합물을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00010
상기 식에서,
R1과 R2는 상이하고, 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 및 치환된 C3 -12 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 단 R1 또는 R2로 표시되는 치환기중 1개가 수소원자이면 다른 치환기는 메틸이 아니고;
R5과 R6는 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 및 아릴-C1 -6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되지만, 단 R5과 R6는 수소원자가 아니라면 상이하다.
화학식 27의 화합물은 착물, 염, 용매화물 또는 수화물을 비롯한 상기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6 및 화학식 7로 표시되는 화합물을 포함한다. 화학식 2 내지 7 및 27의 유용한 화합물은 R1이 수소원자이고 R2가 이소부틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 하기 화학식 10의 화합물 또는 그의 염과 산 및 물을 반응시켜서 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (b) 선택적으로 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00011
Figure 112008009195613-PAT00012
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 하기 화학식 14의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 탈카복실화시켜서 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (c) 선택적으로는 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 9의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00013
Figure 112008009195613-PAT00014
상기 화학식 14의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜서 제조될 수 있다:
Figure 112008009195613-PAT00015
상기 식에서,
R3은 화학식 3에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적인 측면은 (a) 하기 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계; 및 (b) 선택적으로 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 9의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00016
상기 식에서,
R5는 화학식 8에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 16의 화합물은 상기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 탈카복실화(예컨대, 가열에 의해)하거나 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하고 탈카복실화시켜서 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 하기 화학식 12의 화합물을 효소와 접촉시켜서 화학식 11의 화합물 및 하기 화학식 13의 화합물을 수득하고, 이 때 효소가 화학식 12의 화합물을 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로 거울상이성체 선택적으로 가수분해하도록 변형되는 것인 단계; (b) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 단계; 및 (c) 선택적으로 화학식 13의 화합물을 라세미화시켜서 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112008009195613-PAT00017
Figure 112008009195613-PAT00018
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 화학식 3에서 정의된 바와 같고,
R4는 R3과 동일하거나 상이하며, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이다.
화학식 11의 화합물을 제조하는 방법에서 화학식 11의 화합물의 상응하는 염은 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; t-부틸 아민염과 같은 일차 아민염; 및 이차 아민 염으로부터 선택된 것을 포함한다. 또한, 유용한 효소는 테르모마이세스 라누기노수스로부터 유도된 것과 같은 리파아제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은
3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산,
(3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산,
(2S,3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산,
(2R,3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산,
3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르,
(R)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르,
4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산,
(S)-4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산,
3-시아노-2-카복시-5-메틸-헥사노산,
(S)-3-시아노-2-카복시-5-메틸-헥사노산,
3-아미노메틸-2-카복시-5-메틸-헥사노산,
(S)-3-아미노메틸-2-카복시-5-메틸-헥사노산,
이들의 착물, 염, 용매화물 및 수화물, 및 그의 반대 거울상이성체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명은 개시된 화합물의 모든 착물 및 염, 약학적으로 허용가능한지 여부에 상관없이 용매화물, 수화물 및 다형성(polymorphic) 형태를 포함한다. 특정 화합물은 알켄일 또는 환형 기를 함유할 수 있어서 시스/트랜스(또는 Z/E) 입체이성체가 가능하거나, 또는 케토 또는 옥심기를 함유할 수 있어서 호변 이성화(tautomerism)가 발생할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 일반적으로 모든 Z/E 이성체 및 호변체 형태를 순수하거나 실질적으로 순수하거나 혼합물인지에 상관없이 포함한다.
달리 표기하지 않는 한, 본 개시내용은 하기에 제공된 정의를 사용한다. 정의 및 화학식의 일부는 원자간의 결합 또는 명명되거나 명명되지 않은 원자 또는 원자기에 대한 부착 지점을 나타내기 위하여 대시("-")를 포함할 수 있다. 다른 정의 및 화학식은 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내기 위하여 등호 기 호("=") 또는 동일성 상징("≡")을 포함할 수 있다. 일부 화학식은 또한 입체(비대칭 또는 키랄) 중심을 나타내기 위하여 하나 이상의 별표("*")를 포함할 수 있으나, 별표가 없는 것이 화합물이 입체중심을 갖지 않음을 의미하는 것은 아니다. 상기 화학식은 라세미 화합물, 각각의 거울상이성체 또는 각각의 부분입체 이성체를 지칭하는 것일 수 있으며, 이들은 순수하거나 실질적으로 순수하거나 순수하지 않거나 실질적으로 순수하지 않을 수 있다.
"치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자 기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다.
"약" 또는 "대략적으로"는 측정가능한 수치와 관련하여 사용될 때에 변할 수 있는 표시된 값 및 표기된 값의 실험적 오차 범위(즉, 평균에서 95% 신뢰도 이내) 또는 표기된 값의 ±10% 내의 범위중에서 보다 큰 범위내인 모든 값을 의미한다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다(즉, C1 -6 알킬은 탄소원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 갖는 알킬기를 말하고, C1 -12 알킬은 탄소원자 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개를 갖는 알킬기를 말한다). 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고 일반적으로 명시된 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄화수소 기를 말한다. 알켄일기의 예는 제한없이 에텐일, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타다이엔-1-일, 1,3-부타다이엔-2-일 등을 포함한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 일반적으로 명시된 수의 탄소워자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 말한다. 알킨일기의 예는 제한없이 에틴일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 포함한다.
"알칸오일" 및 "알칸오일아미노"는 각각 알킬-C(O)- 및 알킬-C(O)-NH를 말하고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있고 카본일 탄소를 포함하여 일반적으로 명시된 수의 탄소원자를 포함한다. 알칸오일 기의 예는 제한없이 포밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 펜탄오일, 헥산오일 등을 포함한다.
"알켄오일" 및 "알킨오일"은 각각 알켄일-C(O)- 및 알킨일-C(0)-을 의미하고, 여기서 알켄일 및 알킨일은 상기 정의되어 있다. 알켄오일 및 알킨오일이라 함은 일반적으로 카본일 탄소를 제외한 명시된 수의 탄소원자를 포함한다. 알켄오일 기의 예는 제한없이 프로펜오일, 2-메틸프로펜오일, 2-부텐오일, 3-부텐오일, 2-메틸-2-부텐오일, 2-메틸-3-부텐오일, 3-메틸-3-부텐오일, 2-펜텐오일, 3-펜텐오일, 4-펜텐오일 등을 포함한다. 알킨오일의 예는 제한없이 프로핀오일, 2-부틴오 일, 3-부틴오일, 2-펜틴오일, 3-펜틴오일, 4-펜틴오일 등을 포함한다.
"알콕시", '알콕시카본일" 및 "알콕시카본일아미노"는 각각 알킬-O-, 알켄일-O- 및 알킨일-O; 알킬-O-C(O)-, 알켄일-O-C(O)-, 알킨일-O-C(O)-; 및 알킬-O-C(O)-NH, 알켄일-O-C(O)-NH- 및 알킨일-O-C(O)-NH를 말하며, 여기서 알킬, 알켄일 및 알킨일은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시카본일 기의 예는 제한없이 메톡시카본일, 에톡시카본일, n-프로폭시카본일, i-프로폭시카본일, n-부톡시카본일, s-부톡시카본일, t-부톡시카본일, n-펜톡시카본일, s-펜톡시카본일 등을 포함한다.
"알킬아미노", "알킬아미노카본일", "다이알킬아미노카본일", "알킬설폰일", "설폰일아미노알킬" 및 "알킬설폰일아미노카본일"은 각각 알킬-NH-, 알킬-NH-C(O)-, -알킬2-N-C(O)-, 알킬-S(O2)-, HS(O2)-NH-알킬, 및 알킬-S(O)-NH-C(O)-을 말하고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
"아미노알킬" 및 "시아노알킬"은 각각 NH2-알킬 및 N≡C-알킬을 말하고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
"할로", "할로겐" 및 "할로겐오"는 바꿔 사용할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
"할로알킬", "할로알켄일", "할로알킨일", "할로알칸오일", "할로알켄오일", "할로알킨오일", "할로알콕시" 및 "할로알콕시카본일"은 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 알칸오일, 알켄오일, 알킨오일, 알콕시 및 알콕시카본일기를 말하고, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 알칸오일, 알켄오일, 알킨오일, 알콕시 및 알콕시카본일은 상기 정의되어 있다. 할로알킬기의 예는 제한없이 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸 등을 포함한다.
"하이드록시알킬" 및 "옥소알킬"은 각각 HO-알킬 및 O=알킬을 말하고, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 하이드록시알킬 및 옥소알킬 기의 예는 제한없이 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 옥소메틸, 옥소에틸, 3-옥소프로필 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 -7 사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 제한없이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알콕시, 알콕시카본일, 알칸오일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토(mercapto), 니트로 및 아미노를 포함한다.
일환 사이클로알킬기의 예는 제한없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이 클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 이환 사이클로알킬기의 예는 제한없이 바이사이클로[1.1.0]부틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[4.2.2]데실, 바이사이클로[4.3.1]데실, 바이사이클로[4.4.0]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 바이사이클로[4.3.2]운데실, 바이사이클로[4.3.3]도데실 등을 포함하며, 이들은 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다.
"사이클로알켄일"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 -7 사이클로알켄일은 고리원으로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알켄일기를 말한다). 사이클로알켄일은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알켄일기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 제한없이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알콕시, 알 콕시카본일, 알칸오일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 니트로 및 아미노를 포함한다.
"사이클로알칸오일" 및 "사이클로알켄오일"은 각각 사이클로알킬-C(O)- 및 사이클로알켄일-C(O)-을 말하고, 여기서 사이클로알킬 및 사이클로알켄일은 상기 정의되어 있다. 사이클로알칸오일 및 사이클로알켄오일이라 함은 일반적으로 카본일 탄소를 제외한 명시된 수의 탄소원자를 포함한다. 사이클로알칸오일 기의 예는 제한없이 사이클로프로판오일, 사이클로부탄오일, 사이클로펜탄오일, 사이클로헥산오일, 사이클로헵탄오일, 1-사이클로부텐오일, 2-사이클로부텐오일, 1-사이클로펜텐오일, 2-사이클로펜텐오일, 3-사이클로펜텐오일, 1-사이클로헥센오일, 2-사이클로헥센오일, 3-사이클로헥센오일 등을 포함한다.
"사이클로알콕시" 및 "사이클로알콕시카본일"은 각각 사이클로알킬-O-과 사이클로알켄일-O 및 사이클로알킬-O-C(O)-과 사이클로알켄일-O-C(O)-을 말하고, 여기서 사이클로알킬과 사이클로알켄일은 상기 정의되어 있다. 사이클로알콕시 및 사이클로알콕시카본일이라 함은 일반적으로 카본일 탄소를 제외한 명시된 수의 탄소원자를 포함한다. 사이클로알콕시 기의 예는 제한없이 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시, 1-사이클로부텐옥시, 2-사이클로부텐옥시, 1-사이클로펜텐옥시, 2-사이클로펜텐옥시, 3-사이클로펜텐옥시, 1-사이클로헥센옥시, 2-사이클로헥센옥시, 3-사이클로헥센옥시 등을 포함한다. 사이클로알콕시카본일기의 예는 제한없이 사이클로프로폭시카본일, 사이클로부톡시카본일, 사이클로펜톡시카본일, 사이클로헥속시카본일, 1-사이클로부텐옥시카본일, 2-사이클 로부텐옥시카본일, 1-사이클로펜텐옥시카본일, 2-사이클로펜텐옥시카본일, 3-사이클로펜텐옥시카본일, 1-사이클로헥센오일카본일, 2-사이클로헥센옥시카본일, 3-사이클로헥센옥시카본일 등을 포함한다.
"아릴" 및 "아릴렌"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피롤릴, 푸란일, 티오펜에일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함한다. 아릴 및 아릴렌기는 또한 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴 기의 예는 제한없이 나프틸, 바이펜일, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜에일, 퀸올린일, 이소퀸올린일, 인돌릴, 벤조푸란일, 푸린일, 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴 및 아릴렌기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴 및 아릴렌 기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 제한없이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 사이클로알콕시, 알칸오일, 사이클로알칸오일, 사이클로알켄오일, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 니트로, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 각각 고리원 5 내지 7 또는 7 내지 11을 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 일환 또는 이환 고리를 말한다. 상기 기는 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 헤테로원자 1 내지 4개와 탄소원자로 구성된 고리원을 갖고, 상기 정의된 임의의 일환 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합되는 임의의 이환 기를 포함할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클 고리는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로 임의의 탄소 또는 질소 고리원은 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 비-수소 치환을 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 제한없이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 사이클로알콕시, 알칸오일, 사이클로알칸오일, 사이클로알켄오일, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일 및 할로, 및 하이드록시, 머캅토, 니트로, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
헤테로사이클의 예는 제한없이 아크리딘일, 아조신일, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 벤조티오푸란일, 벤조티오펜일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸린일, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼린일, 크로만일, 크로멘일, 신놀린일, 데카하이드로퀸올린일, 2H,6H-1,5,2-다이티아진일, 다이하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸란일, 푸라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸란일, 이소크로만일, 이소인다졸릴, 이소인돌린일, 이소인돌릴, 이소퀸올린일, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모폴린일, 나프티리딘일, 옥타하이드로이소퀸올린일, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸릴, 옥사졸리딘일, 피리미딘일, 펜안트리딘일, 펜안트롤린일, 펜아진일, 펜오티아진일, 펜옥사티인일, 펜옥사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 피페리딘일, 프테리딘일, 푸린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀸아졸린일, 퀸올린일, 4H-퀸올리진일, 퀸옥살린일, 퀸우클리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로이소퀸올린일, 테트라하이드로퀸올린일, 6H-1,2,5-티아디아진일, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트렌일, 티아졸릴, 티엔일, 티엔오티아졸릴, 티엔오옥사졸릴, 티엔오이미다졸릴, 티오펜일, 트리아진일, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산텐일을 포함한다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 상기 정의된 바와 같은 방향족인 일가 또는 이가 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기를 말한다. 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 아릴 및 알릴렌 각각의 아형을 나타낸다.
"아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 각각 아릴-알킬 및 헤테로아릴-알킬을 나타내고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 상기 정의되어 있다. 예는 제한없이 벤질, 플루오렌일메틸, 이미다졸-2-일 메틸 등을 포함한다.
"아릴알칸오일", "헤테로아릴알칸오일", "아릴알켄오일", "헤테로아릴알켄오일", "아릴알킨오일" 및 "헤테로아릴알킨오일"은 각각 아릴-알칸오일, 헤테로아릴-알칸오일, 아릴-알켄오일, 헤테로아릴-알켄오일, 아릴-알킨오일 및 헤테로아릴-알킨오일을 말하며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 알칸오일, 알켄오일 및 알킨오일은 상기 정의되어 있다. 예는 제한없이 벤조일, 벤질카본일, 플루오렌오일, 플루오렌일메틸카본일, 이미다졸-2-오일, 이미다졸-2-일 메틸카본일, 페닐에텐카본일, 1-페닐에텐카본일, 1-페닐-프로펜카본일, 2-페닐-프로펜카본일, 3-페닐-프로펜카본일, 이미다졸-2-일-에텐카본일, 1-(이미다졸-2-일)-에텐카본일, 1-(이미다졸-1-일)-프로펜카본일, 2-(이미다졸-2-일)-프로펜카본일, 3-(이미다졸-2-일)-프로펜카본일, 페닐에틴카본일, 페닐프로핀카본일, (이미다졸-2-일)-에틴카본일, (이미다졸-2-일)-프로핀카본일 등을 포함한다.
"아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 각각 아릴-알콕시 및 헤테로아릴-알콕시를 말하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시는 상기 정의되어 있다. 예는 제한없이 벤질옥시, 플로오렌일메틸옥시, 이미다졸-2-일-메틸옥시 등을 포함한다.
"아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 각각 아릴-O- 및 헤테로아릴-O-을 말하고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. 예에는 제한없이 펜옥시, 이미다졸-2-일옥시 등을 포함한다.
"아릴옥시카본일", "헤테로아릴옥시카본일", "아릴알콕시카본일" 및 "헤테로아릴알콕시카본일"은 각각 아릴옥시-C(O)-, 헤테로아릴옥시-C(O)-, 아릴알콕시-C(O)- 및 헤테로아릴알콕시-C(O)-를 말하고, 여기서 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아 릴알콕시 및 헤테로아릴알콕시는 상기 정의된 바와 같다. 예에는 제한없이 펜옥시카본일, 이미다졸-2-일옥시카본일, 벤질옥시카본일, 플루오렌일메틸옥시카본일, 이미다졸-2-일-메틸옥시카본일 등을 포함한다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및 첨가-제거 반응을 포함한 분열(fragmentation) 공정동안에 분자를 이탈하는 임의의 기를 말한다. 이탈기는 이탈기와 분자 사이의 결합으로서 이전에 기능하고 있던 한 쌍의 전자와 함께 기가 이탈하는 핵배척(neucleofugal)이거나, 또는 상기 기가 전자쌍없이 이탈하는 전자배척(electrofugal)일 수 있다. 핵배척 이탈기의 이탈 능력은 그 염기 강도에 좌우되며, 가장 강한 염기는 가장 약한 이탈기이다. 통상적인 핵배척 이탈기는 질소(예컨대 다이아조늄 염으로부터); 알킬설폰에이트(예컨대, 메실레이트), 플루오로알킬설폰에이트(예컨대, 트리플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트 및 트레실레이트) 및 아릴설폰에이트(예컨대, 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트 및 노실레이트)를 포함한 설폰에이트를 포함한다. 다른 것은 카본에이트, 할라이드 이온, 카복실레이트 음이온, 펜올레이트 이온 및 알콕사이드를 포함한다. NH2 - 및 OH-와 같은 일부 보다 강한 염기는 산으로 처리함으로써 보다 우수한 이탈기로 될 수 있다. 통상적인 전자배척 이탈기는 양성자, CO2 및 금속을 포함한다.
"거울상이성체 과량" 또는 "ee"는 일정한 샘플에 있어서 키랄 화합물의 라세미 화합물 샘플에 대한 하나의 거울상이성체 과량의 측정치이며, 비율(%)로 표현된 다. 거울상이성체 과량은 100 x (er-1)/(er+1)으로 정의되며, 여기서 "er"은 보다 농축된 거울상이성체 대 덜 농축된 거울상이성체의 비이다.
"부분입체이성체 과량" 또는 "de"는 일정한 샘플에 있어서 동량의 부분입체이성체를 갖는 샘플에 대한 하나의 부분입체이성체 과량의 측정치이며, 비율(%)로 표현되나. 부분입체이성체 과량은 100 x (dr-1)/(dr+1)으로 정의되며, 여기서 "dr"은 보다 농축된 부분입체이성체 대 덜 농축된 부분입체이성체의 비이다.
"입체이성체 선택적", "거울상이성체 선택적", "부분입체이성체 선택적" 및 그의 변형은 각각 다른 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체 이성체에 비해 하나의 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체 이성체를 보다 많이 생성시키는 일정한 공정(예컨대, 에스테르 가수분해, 수소화, 하이드로포밀화, π-알릴 팔라듐 커플링, 수소화규소첨가, 하이드로시안화, 올레핀 복분해, 하이드로아실화, 알릴아민 이성체화 등)을 말한다.
"높은 수준의 입체이성체 선택적", "높은 수준의 거울상이성체 선택적", "높은 수준의 부분입체이성체 선택적" 및 그의 변형은 과량의 하나의 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 갖는 생성물을 생성시키고, 생성물 약 90% 이상을 포함하는 일정한 공정을 말한다. 한 쌍의 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 경우 높은 수준의 거울상이성체 선택성 또는 부분입체이성체 선택성은 약 80% 이상의 ee 또는 de에 해당한다.
"입체이성체가 농축된", "거울상이성체가 농축된", "부분입체이성체가 농축된" 및 그의 변형은 각각 하나의 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체가 다른 것보다 많은 화합물 샘플을 말한다. 농축 정도는 전체 생성물의 %로, 또는 한 쌍의 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 경우 ee 또는 de로 측정될 수 있다.
"실질적으로 순수한 입체이성체", "실질적으로 순수한 거울상이성체", "실질적으로 순수한 부분입체이성체" 및 그의 변형은 각각 샘플의 약 95% 이상을 포함하는 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 함유하는 샘플을 말한다. 거울상이성체 및 부분입체이성체 쌍의 경우, 실질적으로 순수한 거울상이성체 또는 부분입체이성체는 약 90% 이상의 ee 또는 de를 갖는 샘플에 해당한다.
"순수한 입체이성체", "순수한 거울상이성체", "순수한 부분입체이성체" 및 그의 변형은 각각 샘플의 약 99.5% 이상을 포함하는 입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 함유하는 샘플을 말한다. 거울상이성체 및 부분입체이성체 쌍의 경우, 순수한 거울상이성체 또는 순수한 부분입체이성체는 약 99% 이상의 ee 또는 de를 갖는 샘플에 해당한다.
"반대 거울상이성체"는 기준 분자의 입체 중심 전부를 역전(invert)시켜서 수득될 수 있는 것으로, 기준 분자의 겹쳐질 수 없는(non-superimposable) 거울상 이미지를 갖는 분자를 말한다. 예컨대, 기준 분자가 S의 절대 입체화학적 배치형태를 갖는다면, 반대 거울상이성체는 R 절대 입체화학적 배치형태를 갖는다. 마찬가지로, 기준 분자가 S,S의 절대 입체화학적 배치형태를 갖는다면 반대 거울상이성체는 R,R 입체화학적 배치형태를 갖는 등이다.
명시된 화합물의 "입체이성체"는 화합물의 반대 거울상이성체 및 상기 화합물의 임의의 부분입체이성체 또는 기하 이성체(Z/E)를 말한다. 예컨대, 명시된 화 합물이 S,R,Z 입체화학적 배치형태를 갖는다면 그 입체이성체는 R,S,Z 배치형태를 갖는 반대 거울상이성체, S,S,Z 배치형태 및 R,R,Z 배치형태를 갖는 부분입체이성체, 및 S,R,E 배치형태, R,S,E 배치형태, S,S,E 배치형태 및 R,R,E 배치형태를 갖는 기하 이성체를 포함한다.
"거울상이성체 선택성 값" 또는 "E"는 화학 반응 또는 전환을 하는 화합물의 각 거울상이성체에서의 비상수(specificity constant) 비를 말하며, 이는 (S-거울상 이성체로부터) 하기 수학식 1로부터 계산될 수 있다:
Figure 112008009195613-PAT00019
상기 식에서,
KS 및 KR은 S- 및 R-거울상이성체 각각의 전환에 대한 1차 속도상수이고;
KSM 및 KRM은 S- 및 R-거울상이성체 각각의 미하엘리스(Michaelis) 상수이고;
x는 기재의 부분 전환이고;
eep 및 ees는 각각 생성물과 기재(반응물)의 거울상이성체 과량이다.
"리파아제 유닛" 또는 "LU"는 30℃ 및 pH 7에서 트리부티린 및 유화제(아라비아 고무)에 접촉될 때에 적정가능한 부티르산 1μmol/min을 방출시키는 효소의 양 (g 단위)을 말한다.
"용매화물"은 개시된 또는 청구된 화합물 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자(예컨대, EtOH)를 포함하는 분자 착물을 말한다.
"수화물"은 개시된 또는 청구된 화합물 및 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 말한다.
"약학적으로 허용가능한 착물, 염, 용매화물 또는 수화물"은 청구되어 개시된 화합물의 착물, 산 또는 염기 부가염, 용매화물 또는 수화물로서, 합리적인 의학적 판단 범위내에 있고 무리한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 일으키지 않으면서 환자 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 유익/위험 비에 있어 적당하며 목적하는 용도에 효과적인 것이다.
"전-촉매" 또는 "촉매 전구체"는 사용 이전에 촉매로 전환되는 화합물 또는 화합물 군을 말한다.
"치료하는"이란 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 상기 장애 또는 증상을 예방하거나 상기 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후를 예방하는 것을 말한다.
"치료"는 바로 이전에 정의한 바와 같은 "치료하는" 행동을 말한다.
표 1은 본 명세서 전체에서 사용된 약어를 나열한 것이다.
Figure 112008009195613-PAT00020
Figure 112008009195613-PAT00021
Figure 112008009195613-PAT00022
하기 반응식 및 실시예 일부에서 특정 화합물은 반응 부위에서 불안정한 화학 반응을 방지하는 보호기를 사용하여 제조될 수 있다. 보호기는 또한 용해도를 증가시키거나, 또는 화합물의 물성을 변형시키기 위하여 사용될 수 있다. 보호기 기법의 검토, 보호기를 설치하고 제거하는 물질 및 방법에 대한 상세한 설명, 및 아민, 카복실산, 알코올, 케톤, 알데하이드 등을 비롯한 통상의 작용기에 유용한 보호기의 목록에 대하여는 문헌[T.W.Greene 및 P.G.Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999); 및 P.Kocienski, Protective Groups(2000)]을 참고하며, 이는 본원에서 전체적으로 모든 목적을 위해 참고문헌으로 인용된다.
또한, 하기의 반응식 및 실시예의 일부는 유기화학계의 평균적인 숙련자에게 공지되어 있는 산화, 환원 등을 비롯한 통상적인 반응의 세부사항을 생략할 수 있다. 상기 반응의 세부사항은 문헌[Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations(1999); 및 B.Smith 등이 편집한 여러 권의 Compendium of Organic Synthetic Methods(1974-2003)] 을 비롯한 수많은 전문서적에서 찾을 수 있다. 일반적으로 출발물질 및 시약은 통상적인 공급원으로부터 수득할 수 있거나 문헌의 공급원으로부터 제조될 수 있다.
일반적으로 본 명세서 전체에서 기재된 화학적 변환은 실질적으로 화학량론적 양의 반응물을 사용하여 실시될 수 있으나, 몇몇 반응물은 과량의 하나 이상의 반응물을 사용하는 것으로부터 유리하게 될 수 있다. 추가로, 이하에 기재된 라세미 부분입체이성체(화학식 4)의 거울상이성체 선택적 가수분해를 비롯하여 본 명세서 전체에 기재된 반응중 다수는 약 RT에서 실시될 수 있으나, 특정한 반응은 반응 속도, 수율 등에 따라 보다 높거나 낮은 온도의 이용을 필요로 할 수 있다. 또한, 다수의 화학적 변환은 하나 이상의 상용가능한 용매를 이용할 수 있으며, 이는 반응 속도 및 수율에 영향을 미칠 수 있다. 반응물의 특성에 따라 하나 이상의 용매는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매 또는 일부 조합물일 수 있다. 본 개시내용에서 농도 범위, 온도 범위, pH 범위, 촉매 적재 범위라 함은 "범위"라는 단어가 명백하게 사용되었는지에 상관없이 표시된 말단값을 포함한다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아마이드 또는 프로드러그를 비롯한 광학 활성 γ-아미노산을 제조하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물은 치환기 R1 및 R2를 포함하며, 이는 상기에 정의되어 있다. 따라서, 화학식 1의 유용한 화합물은 R1이 수소원자이고 R2가 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬, 또는 치환된 C3 -12 사이클로알킬인 화합물, 또는 R2가 수소원자이고 R1이 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬, 또는 치환된 C3 -12 사이클로알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 1의 특히 유용한 화합물은 R1이 수소원자이고 R2가 C1 -6 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬인 화합물, 또는 R2가 수소원자이고 R1이 C1 -6 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 1의 특히 유용한 화합물은 R1이 수소원자이고 R2가 C1-4 알킬인, 프레가발린(화학식 9)과 같은 화합물을 포함한다.
도 1은 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1)을 제조하는 방법을 나타낸다. 상기 방법은 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4) 및 물로 구성된 반응 혼합물을 효소와 접촉시키거나 결합시켜서 광학 활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3) 및 광학 활성 다이에스테르(화학식 5)를 포함하는 생성물 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4)는 별표(*)로 표시된 입체중심을 가지며, 이하에 기재된 바와 같이 도 2에 도시된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 효소와 접촉시키기 이전에 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4)는 전형적으로 화학식 5의 다이에스테르 및 그의 반대 거울상이성체의 라세미 화합물(등몰(equimolar))의 혼합물을 포함한다. 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5의 치환기 R1, R2 및 R3, 및 화학식 4 및 화학식 5의 치환기 R4는 화학식 1과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로 달리 표기되지 않는 한, 특정한 치환기 표식(R1, R2 및 R3 등)이 화학식과 관련하여 처음에 정의될 때 이후의 화학식에서 사용되는 동일한 치환기 표식은 이전의 화학식에서와 동일한 의미를 갖는다.
효소(또는 생체촉매)는 화학식 5의 화합물에 거의 또는 전혀 영향을 끼치지 않으면서 반대 거울상이성체의 가수분해를 촉진하여 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)를 생성하는 임의의 단백질일 수 있다. 따라서, 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 거울상이성체 선택적으로 가수분해시키기에 유용한 효소는 리파아제를 비롯한 가수분해 효소, 일부 프로테아제 및 기타 거울상이성체 선택적 에스테라아제를 포함할 수 있다. 이러한 효소는 동물 기관 및 미생물을 비롯한 각종 천연 공급원으로부터 수득될 수 있다. 예컨대, 시판되는 가수분해 효소의 비제한적인 목록에 대하여 표 2를 참고한다.
Figure 112008009195613-PAT00023
Figure 112008009195613-PAT00024
Figure 112008009195613-PAT00025
실시예 부분에 나타난 바와 같이, 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4 및 화학식 12)의 목적하는 광학 활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3 및 화학식 11)로의 거울상이성체 선택적 전환에 유용한 효소는 리파아제를 포함한다. 구체적으로 유용한 리파아제는 노보-노르디스크 에이/에스(Novo-Nordisk A/S)로부터 상품명 리포라아제(LIPOLASE: 등록상표)(CAS no. 9001-62-1)으로 시판되는 것과 같은 미생물 테르모마이세스 라누기노수스로부터 유도된 효소를 포함한다. 리포라아제(등록상표) 효소는 리파아제의 아미노산 시퀀스를 코딩하는 테르모마이세스 라누기노수스 DSM 4109으로부터 DNA에 의해 유전적으로 변형된 아스페르길루스 오리자에 미생물의 심부배양에 의해 수득된다. 리포라아제(등록상표) 100L 및 리포라아제(등록상표) 100T는 100kLU/g의 명목 활성을 갖는 각각 액체 용액 및 과립 고체로서 구입가능하다. 리포라아제(등록상표)의 다른 형태는 리포라아제(등록상표) 100L의 활성의 반을 갖는 리포라아제(등록상표) 50L, 및 리포라아제(등록상표) 100L과 동일한 활성을 갖지만 식품 등급을 갖는 리포자임(LIPOZYME: 등록상표) 100L을 포함한다.
적합한 효소를 확인하기 위하여 다양한 스크리닝 기법이 사용될 수 있다. 예컨대, 시판되는 많은 효소는 하기 실시예 부분에 기재된 고-처리량 스크리닝 기법을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 다른 효소(또는 효소의 미생물 공급원)는 농축 분리 기법(enrichment isolation techniques)을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 상기 기술은 전형적으로 라세미 기재(화학식 4) 또는 구조적으로 유사한 화합물일 수 있는 농축 기질에 의해 보충된 탄소-제한된 또는 질소-제한된 배지를 사용하는 것을 포함한다. 잠재적으로 유용한 미생물은 농축 기질을 함유하는 배지에서 증식할 수 있는 능력을 기준으로 추가적인 연구에 대하여 선택된다. 상기 미생물은 이어서 미생물 세포의 서스펜션과 라세미 기질을 접촉시키고 키랄 HPLC, 기체-액체 크로마토그래피, LC/MS 등과 같은 분석 방법을 사용하여 목적하는 광학-활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)의 존재를 시험함으로써 거울상이성체 선택적으로 에스테르 가수분해를 촉진시키는 능력에 대하여 평가하였다.
필요한 가수분해 활성을 갖는 미생물이 단리되면, 효소가 나타내는 효소 특성을 개선시키기 위하여 효소 공학이 이용될 수 있다. 예컨대 제한없이 효소 공학은 에스테르 가수분해의 거울상이성체 선택성 및 수율을 증가시키는데 사용될 수 있고, 효소의 온도 및 pH 작업 범위를 넓히는데 사용될 수 있으며, 유기 용매에 대한 효소 내성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 유용한 효소 공학 기술은 목적하는 특성을 최적화하기 위하여 무작위 돌연변이, 유전자 발현 및 고-처리량 스크리닝을 연속적으로 반복 이용하는 생체외-방향성 분자진화 기술 및 특정위치 돌연변이와 같은 합리적인 디자인 방법을 포함한다. 예컨대, 문헌[K.M.Koeller & C.H.Wong, "Enzymes for chemical synthesis", Nature 409:232-240(11 Jan 2001)] 및 그에 인용된 참고문헌을 참고하고, 그의 전체 개시내용은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
효소는 전체 미생물 세포, 투과되는 미생물 세포, 미생물 세포 추출물, 부분 정제된 효소, 정제된 효소 등의 형태일 수 있다. 상기 효소는 체적을 기준으로 약 0.1mm 미만(미세 분산액) 또는 약 0.1mm 이상(조도의 분산액)의 평균 입자 크기를 갖는 입자의 분산액을 포함할 수 있다. 조도의 효소 분산액은 미세 분산액에 비해 잠재적인 가공 이점을 제공한다. 예컨대, 조도의 효소 입자는 불연속식 공정, 반연속식 공정 또는 연속식 공정에서 반복하여 사용될 수 있으며, 일반적으로 효소의 미세 분산액보다 더 용이하게 생물전환된 다른 구성성분으로부터 (예컨대, 여과에 의해) 분리될 수 있다.
유용한 조도의 효소 분산액은 가교결합된 효소 결정(CLEC) 및 가교결합된 효소 응집물(CLEA)를 포함하며, 이들은 주로 효소로 구성된다. 다른 조도의 분산액은 불용성 지지물위에 또는 그 내에 고정된 효소를 포함할 수 있다. 유용한 고체 지지물은 칼슘 알긴에이트, 폴리아크릴아마이드, 유페르기트(EUPERGIT: 등록상표) 및 다른 중합성 물질로 구성된 중합체 물질 뿐만 아니라 셀라이트(CELITE: 등록상표)와 같은 무기 매트릭스를 포함한다. CLEC 및 기타 효소 고정법에 대한 일반적인 설명에 대하여는 엠.에이.나비아(M.A.Navia) 및 엔.엘. 세인트 클레어(N.L. St. Clair)에게 허여된 미국특허 제5,618,710호를 참고한다. 제조방법 및 용도를 비롯한 CLEA에 대한 일반적인 검토를 위하여는 엘.카오(L.Cao) 및 제이.엘징가(J.Elzinga) 등에게 허여된 미국특허출원 2003/0149172호를 참고한다. CLEC 및 CLEA 기법을 리파아제에 적용하는 것을 검토하기 위하여는 문헌[A.M.Anderson, Biocat, Biotransform, 16:181(1998); 및 P.Lopez-Serrano 등, Biotechnol. Lett: 24:1379-83(2002)]을 참고한다. 전술한 참고문헌의 전체 개시내용은 본원에서 모든 목적을 위해 참고문헌으로 인용된다.
반응 혼합물은 단일 상을 포함할 수 있거나, 다중 상(예컨대, 2상 또는 3상 시스템)을 포함할 수 있다. 따라서, 예컨대, 도 1에 도시된 거울상이성체 선택적 가수분해는 효소, 초기의 라세미 기질(화학식 4), 목적하지 않는 광학-활성 다이에스테르(화학식 5), 및 목적하는 광학-활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)를 함유하는 단일 수성상에서 발생할 수 있다. 다르게, 반응 혼합물은 고체상(예컨대, 효소 또는 생성물)과 접촉하는 수성상, 유기상과 접촉하는 수성상, 또는 유기상 및 고체상과 접촉하는 수성상을 포함하는 다중상 시스템을 포함할 수 있다. 예컨대, 거울상이성체 선택적 가수분해는 효소를 함유하는 고체상, 및 초기의 라세미 기질, 목적하지 않는 광학-활성 다이에스테르 및 목적하는 광학-활성 다이카복실산 모노에스테르를 함유하는 수성상으로 구성된 2상 시스템에서 실시될 수 있다.
다르게, 거울상이성체 선택적 가수분해는 효소를 함유하는 고체상, 초기에 라세미 기질(화학식 4)을 함유하는 유기상, 및 초기에 적은 분획의 라세미 기질을 함유하는 유기상으로 구성된 3상 시스템에서 실시될 수 있다. 목적하는 광학-활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)는 미반응된 광학-활성 다이에스테르(화학식 5)보다 낮은 pKa를 갖고, 그 결과 보다 큰 수용성을 나타내기 때문에, 유기상에는 미반응된 다이에스테르가 농축되는 반면 수성상에는 반응이 진행됨에 따라 목적하는 다이카복실산 모노에스테르가 농축된다.
거울상이성체 선택적 가수분해에 사용되는 라세미 기질(화학식 4) 및 생체촉매의 양은 무엇보다도 구체적인 시아노-치환된 다이에스테르 및 효소의 특성에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 반응은 약 0.1M 내지 약 3.0M, 많은 경우에는 약 1.5M 내지 약 3.0M의 초기 농도를 갖는 기질을 이용할 수 있다. 추가로, 반응은 일반적으로 약 1% 내지 약 10%의 효소 로딩(loading)을 이용할 수 있으며, 많은 경우에는 약 3% 내지 약 4%(v/v)의 효소 로딩을 이용할 수 있다.
거울상이성체 선택적 가수분해는 넓은 범위의 온도 및 pH에서 실시될 수 있다. 예컨대, 반응은 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 실시될 수 있으나, 전형적으로는 약 RT에서 실시된다. 상기 온도는 일반적으로 효소를 불활성화시키지 않고도 합리적인 시간(약 2h 내지 약 24h)에서 라세미 화합물(화학식 4)이 실질적으로 완전히 전환되게 한다. 추가로, 거울상이성체 선택적인 가수분해는 약 5 내지 약 10의 pH, 더욱 전형적으로는 약 6 내지 약 9의 pH, 종종 약 6.5 내지 약 7.5의 pH에서 실시될 수 있다.
pH를 조절하지 않는 경우, 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)가 형성되기 때문에 기질(화학식 4)의 가수분해가 진행될수록 반응 혼합물의 pH는 감소된다. 상기 변화를 보충하기 위하여, 가수분해 반응은 내부 pH 조절(즉, 적합한 완충제 존재)하에 실시되거나 또는 염기 첨가를 통한 외부 pH 조절하에 실시될 수 있다. 적합한 완충제는 인산칼륨, 인산나트륨, 아세트산 나트륨, 아세트산 암모늄, 아세트산 칼슘, 베스(BES), 비사인(BICINE), 헤페스(HEPES), 메스(MES), 몹스(MOPS), 피페스(PIPES), 탭스(TAPS), 테스(TES), 트리신(TRICINE), 트리스(Tris), 트리즈마(TRIZMA: 등록상표) 또는 약 6 내지 약 9의 pKa를 갖는 다른 완충제를 포함한다. 완충제 농도는 일반적으로 약 5mM 내지 약 1mM 범위이고, 전형적으로는 약 50mM 내지 약 200mM 범위이다. 적합한 염기는 약 0.5M 내지 약 15M, 더욱 전형적으로는 약 5M 내지 약 10M 범위의 농도를 갖는 KOH, NaOH, NH4OH 등으로 구성된 수용액을 포함한다. 아세트산 칼슘과 같은 다른 무기 첨가제가 또한 사용될 수도 있다.
라세미 화합물(화학식 4)의 효소 전환이후에 또는 그 동안에 목적하는 광학-활성 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)가 표준 기법을 사용하여 생성물 혼합물로부터 단리된다. 예컨대 단일(수성)상 배치 반응의 경우에, 생성물 혼합물은 헥세인 또는 헵테인과 같은 비극성 유기 용매에 의해 1회 이상 추출될 수 있으며, 상기 유기 용매는 수성상 및 유기상 각각에서 목적하는 다이카복실산 모노에스테르(화학식 2) 및 미반응된 다이에스테르(화학식 5)를 분리시킨다. 다르게, 목적하는 모노에스테르(화학식 3) 및 미반응된 다이에스테르(화학식 5)가 각각 농축된 수성상 및 유기상을 사용하는 다중상 반응의 경우에 모노에스테르 및 다이에스테르는 반응 이후에 불연속식으로 분리되거나 또는 거울상이성체 선택적 가수분해동안에 반연속적으로 또는 연속적으로 분리될 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 미반응된 다이에스테르(화학식 5)는 유기상으로부터 단리될 수 있으며 라세미화되어서 라세미 기질(화학식 4)을 생성할 수 있다. 생성된 라세미 화합물(화학식 4)은 재이용되거나 미전환된 라세미 기질과 결합될 수 있으며, 이어서 전술한 바와 같이 화학식 3의 화합물로 효소 전환될 수 있다. 미반응된 다이에스테르(화학식 5)를 재이용하면 거울상이성체 선택적 가수분해의 전체 수율이 50% 이상으로 증가함으로써 상기 방법의 원자 경제성이 증가하고 원하지 않는 거울상이성체의 폐기와 관련된 비용이 감소된다.
말론에이트 잔기의 산성 α-양성자를 끌어낼 정도로 강한 염기로 다이에스테르(화학식 5)를 처리하면 일반적으로 입체중심이 역전되고 라세미 기질(화학식 4)이 발생한다. 유용한 염기는 알콕사이드(예컨대, 소듐 에톡사이드), 선형 지방족 아민 및 환형 아민과 같은 유기 염기, 및 KOH, NaOH, NH4OH 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 반응은 EtOH와 같은 극성 양성자성 용매 또는 MTBE와 같은 비극성 양성자성 용매를 포함한 상용성 용매에서 실시한다. RT 이상의 반응 온도는 전형적으로 라세미화 공정의 수율을 증가시킨다.
도 1에 도시된 바와 같이, 실질적으로 거울상이성체 순수한 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)는 셋 이상의 상이한 방법을 사용하여 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1)으로 전환될 수 있다. 한 방법에서 모노에스테르(화학식 3)는 산 촉매 또는 염기 촉매 존재하에 가수분해되어서 광학 활성 시아노-치환된 다이카복실산(화학식 6) 또는 그의 상응하는 염을 생성시킨다. 생성된 다이카복실산(또는 그의 염)의 시아노 잔기는 환원되어서 광학-활성 γ-아미노 다이카복실산(화학식 7) 또는 그의 상응하는 염을 생성시키며, 이들은 이어서 산, 열처리, 또는 둘다로 처리하여 탈카복실화하여서 목적하는 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1)을 생성시킨다. 시아노 잔기는 촉매량의 라니 니켈, 팔라듐, 백금 등의 존재하에 H2과 반응하여, 또는 LiAlH4, BH3-Me2S 등과 같은 환원제와 반응하여 환원될 수 있다. 가수분해 및 탈카복실화 반응에 유용한 산은 HClO4, HI, H2SO4, HBr, HCl 등과 같은 미네랄 산을 포함한다. 가수분해 반응에 유용한 염기 촉매는 LiOH, NaOH, KOH 등을 포함한 다양한 알칼리 금속 및 알칼리토금속 수산화물 및 산화물을 포함한다.
또 다른 방법에서, 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)는 환원성 환화(cyclization)에 의해 광학-활성 환형 3-카복시-피폴리딘-2-온(화학식 2)을 형성하고, 이 화합물은 이어서 산으로 처리되어 목적하는 거울상이성체-농축된 γ-아미노산(화학식 1)을 생성한다. 환원성 환화는 촉매량의 라니니켈, 팔라듐, 백금 등의 존재하에 모노에스테르(화학식 3)와 H2를 반응시킴으로써 실시될 수 있다. HClO4, HI, H2SO4, HBr, HCl 등과 같은 미네랄 산 및 HOAc, TFA, p-TSA 등과 같은 유기산을 포함한 하나 이상의 산이 생성된 락탐산(화학식 2)을 가수분해 및 탈카복실화하는데 사용될 수 있다. 산의 농도는 약 1N 내지 약 12N 범위일 수 있고, 산의 양은 약 1당량 내지 약 7당량 범위일 수 있다. 가수분해 및 탈카복실화 반응은 약 RT 또는 그 이상의 온도에서 실시될 수 있거나, 또는 약 60℃ 이상의 온도, 또는 약 60℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 실시될 수 있다.
제 3 방법에서 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)의 에스테르 잔기는 우선 가수분해되어서 전술한 바와 같이 시아노-치환된 다이카복실산(화학식 6 또는 그의 염)을 제공한다. 생성된 다이카복실산(또는 그의 염)은 이어서 탈카복실화되어서 광학-활성 시아노-치환된 카복실산 또는 그의 염(이하에 기재되는 바와 같이 R5는 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬일 수 있으나, R5가 수소원자인 화학식 8)을 제공한다. 락탐산(화학식 2) 또는 γ-아미노 다이카복실산(화학식 7)을 탈카복실화시키는데 사용된 동일한 조건이 사용될 수 있다. 에스테르 잔기를 우선 가수분해하는 대신에, 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)는 다이카복실산 모노에스테르 (또는 그 염의) 수용액을 약 50℃ 내지 환류 온도로 가열함으로써 시아노 치환된 모노에스테르(화학식 8)로 직접 탈카복실화될 수 있다. 크랩코(Krapcho) 조건(DMSO/NaCl/물)이 이용될 수도 있다. 어떠한 경우에든지 화학식 8의 화합물의 시아노 잔기는 이어서 환원되어서 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1)을 제공한다. 라니 니켈 이외에, 수많은 다른 촉매가 화학식 3, 6 및 8의 화합물의 시아노 잔기를 환원시키는데 사용될 수 있다. 이들은 제한없이 Al2O3, C, CaCO3, SrCO3, BaSO4, MgO, SiO2, TiO2, ZrO2 등을 비롯한 각종 물질위에 전형적으로 지지되는 산화물 및 조합물을 비롯한 Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru 및 Ir와 같은 전이 금속을 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 더욱 전형적으로는 약 1중량% 내지 약 5중량% 함유하는 이종 촉매를 포함한다. Pd를 포함한 상기 금속 다수는 아민, 설파이드, 또는 Pb, Cu 또는 Zn과 같은 제 2 금속에 의해 도핑(doped)될 수 있다. 따라서, 유용한 촉매는 Pd를 중량 기준으로 약 1% 내지 약 5% 함유하는 Pd/C, Pd/SrCO3, Pd/Al2O3, Pd/MgO, Pd/CaCO3, Pd/BaSO4, PdO, Pd 블랙, PdCl2 등과 같은 팔라듐 촉매를 포함한다. 다른 유용한 촉매는 Rh/C, Ru/C, Re/C, PtO2, Rh/C, RuO2 등을 포함한다.
시아노 잔기의 촉매 환원은 전형적으로 MeOH, EtOH, IPA, THF, EtOAc 및 HOAc와 같은 물, 알코올, 에테르, 에스테르 및 산을 비롯한(이에 제한되는 것은 아니다) 하나 이상의 극성 용매 존재하에 실시된다. 반응은 약 5℃ 내지 약 100℃ 범위 온도에서 실시될 수 있으나, RT에서의 반응이 통상적이다. 일반적으로 기질-대-촉매의 비는 중량을 기준으로 약 1:1 내지 약 1000:1 범위일 수 있고, H2 압력은 약 대기압 0psig 내지 약 1500psig 범위일 수 있다. 더욱 전형적으로, 기질-대-촉매의 비는 약 4:1 내지 약 20:1 범위이고, H2 압력은 약 25psig 내지 약 150psig 범위이다.
전술한 방법 전부는 실질적으로 거울성이성체 순수한 모노에스테르(화학식 3)를 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1)으로 전환시키는데 사용될 수 있으나, 각각은 다른 방법에 비해 특정한 이점을 제공할 수 있다. 예컨대 환원성 환화반응을 이용하는 산 처리 이후에 락탐산(화학식 2)은 단리되어 유기 용매내에 추출됨으로써 정제될 수 있는 반면, 시아노-치환된 다이카복실산(화학식 6)은 비교적 높은 수용성으로 인해 단리시키기가 더 어려울 수 있다. 락탐산(화학식 2)의 단리는 수용성 불순물이 최종 생성물 혼합물로 전달되는 현상을 감소시키고 가수분해 및 탈카복실화 동안에 보다 높은 반응물 농도(예컨대 약 1M 내지 약 2M)를 허용하여서 공정 처리량을 증가시킨다. 추가로, 다이카복실산 모노에스테르(화학식 3)의 수용액을 가열함으로써 직접 탈카복실화하면 거울상이성체 순도가 높은 시아노모노에스테르(화학식 8)가 생성된다. 상기 화합물은 유기 용매로의 추출에 의해 또는 직접적인 상 분리에 의해 반응 배지로부터 분리될 수 있으며, 수성상에 의해 무기 불순물이 효율적으로 제거되도록 보장한다. 높은 반응 처리량 및 강산 조건의 불필요는 상기 방법의 2가지 이점이다.
도 2는 도 1에 도시된 효소에 의한 거울상이성체 선택적 가수분해에 대한 기질로 작용할 수 있는 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4)를 제조하는 방법을 예시한다.
상기 방법은 촉매량의 염기의 존재하에 비대칭적인 케톤 또는 알데하이드(화학식 17)와 말론산 다이에스테르(화학식 18)를 반응시켜서 R1, R2, R3 및 R4가 화학식 1과 관련하여 상기 정의된 바와 같은 α,β-불포화 말론산 다이에스테르(화학식 19)를 생성하는 것을 포함하는 교차알돌 축합반응을 포함한다. 상기 유형의 교차 알돌 반응은 수많은 문헌 개요에 기재되어 있는 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합반응으로 알려져 있다. 예컨대, 문헌[B.K.Wilk, Tetrahedron 53: 7097-7100(1997)] 및 그에 인용된 문헌을 참고하며, 상기 문헌의 개시내용 전체는 본원에서 모든 목적을 위해 참고문헌으로 인용된다.
일반적으로, 다이-n-프로필아민, 다이-i-프로필아민, 피롤리딘 등과 같은 2차 아민, 및 그의 염을 비롯하여, 말론산 다이에스테르(화학식 18)로부터 엔올레이트 이온을 발생시킬 수 있는 임의의 염기가 사용될 수 있다. 반응은 생성물을 중화시키고 비대칭적인 케톤 또는 알데하이드(화학식 17)의 엔올화를 최소화시키기 위하여 HOAc와 같은 카복실산을 포함할 수 있다. 비대칭적인 케톤을 포함하는 반응은 또한 티탄 테트라클로라이드, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트 등과 같은 루이스산을 사용하여서 반응을 용이하게 할 수 있다. 반응은 전형적으로 환류 조건하에 탄화수소 용매중에서 실시된다. 유용한 용매는 물을 공비증류로 제거한 헥세인, 헵테인, 사이클로헥세인, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르 등을 포함한다.
후속 단계에서 HCN, 아세톤 시아노하이드린, 알칼리금속 시안화물(NaCN, KCN 등) 또는 알칼리토금속 시안화물(마그네슘 시안화물 등)과 같은 시안화물 공급원이 α,β-불포화 말론산 다이에스테르(화학식 19)의 β-탄소에 공액 첨가된다. 반응은 전형적으로 EtOH, MeOH, n-프로판올, 이소프로판올을 비롯한 하나 이상의 극성 양성자성 용매, 또는 DMSO 등과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 실시된다. 이어지는 산 처리는 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4)를 생성한다. 프레가발린 전구체(화학식 12)를 제조하기 위한 도 2에 도시된 방법을 적용하기 위하여 그로테(Grote) 등에게 허여된 미국특허 제 5,637,767호를 참고하며, 이는 본원에서 전체적으로 모든 목적에 대해 참고문헌으로 인용된다.
본원에 개시된 임의의 화합물의 목적하는 (S)- 또는 (R)-거울상이성체는 전형적인 분할(resolution), 키랄 크로마토그래피 또는 재결정을 통해 더욱 농축될 수 있다. 예컨대, 광학 활성 γ-아미노산(화학식 1 또는 화학식 9)은 거울상이성체-순수한 화합물(예컨대, 산 또는 염기)와 반응하여서 각각이 단일한 거울상이성체로 구성되는 한 쌍의 부분입체이성체를 생성할 수 있으며, 이들은 각각의 분별 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 목적하는 거울상이성체는 이어서 적절한 부분입체이성체로부터 재이용될 수 있다. 추가로, 목적하는 거울상이성체는 충분한 양으로 입수가능할 때 종종 적합한 용매중에서 재결정에 의해 더욱 농축될 수 있다(예컨대, 전형적으로는 약 85% ee 이상, 몇몇 경우에는 약 90% ee 이상).
명세서 전체에 기재된 바와 같이, 개시된 화합물중 다수는 입체이성체를 갖는다. 이들 화합물중 일부는 단일 거울상이성체(거울상이성체 순수 화합물) 또는 거울상이성체의 혼합물(농축된 라세미 샘플)로서 존재할 수 있으며, 샘플중 한 거울상이성체의 다른 거울상이성체에 대한 상대적인 과량 여부에 따라 광학 활성을 나타낼 수 있다. 상기 입체이성체는 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지로서, 입체축 또는 하나 이상의 입체중심(즉, 키랄성)을 갖는다. 다른 개시된 화합물은 거울상 이미지가 아닌 입체이성체일 수 있다. 상기 입체이성체는 부분입체이성체로 알려져 있으며, 키랄성 또는 비키랄성(입체중심을 갖지 않음)일 수 있다. 이들은 알켄일 또는 환형 기를 함유하여서 시스/트랜스(또는 Z/E) 입체이성체가 가능한 분자, 또는 둘 이상의 입체중심을 함유하여서 단일 입체중심의 역전이 상응하는 부분입체이성체를 발생시키는 분자를 포함한다. 달리 표기되거나 명시(예컨대, 입체결합 또는 입체중심의 설명에 의해)되지 않는 한 본 발명의 범위는 일반적으로 각각 순수하거나(예컨대 거울상이성체 순수) 또는 혼합물(예컨대, 거울상이성체-농축된 또는 라세미화된)인 기준 화합물 및 그의 입체이성체를 포함한다.
화합물중 일부는 또한 케토 또는 옥심기를 함유하여서 호변 이성화(tautomerism) 현상이 발생할 수 있다. 이 경우, 본 발명은 일반적으로 각각 순수하거나 혼합물인 호변체 형태를 포함한다.
화학식 1 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 비롯하여 본 개시내용에 기재된 화합물중 다수는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 제한없이 산 부가염(이산(diacid) 포함) 및 염기염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 불소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 비독성 염 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노산, 알케인다이오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 비독성 염을 포함한다. 따라서, 상기 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피온에이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말론에이트, 숙신에이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설폰에이트, 톨루엔설폰에이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메테인설폰에이트 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 양이온과 같은 금속 양이온 뿐만 아니라 아민을 비롯한 염기로부터 유도된 비독성 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예는 제한없이 나트륨 양이온(Na+), 칼륨 양이온(K+), 마그네슘 양이온(Mg2 +), 칼슘 양이온(Ca2 +) 등을 포함한다. 적합한 아민의 예는 제한없이 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로케인 및 t-부틸아민을 포함한다. 유용한 산 부가 및 염기 염의 검토를 위해 문헌[S.M.Berge 등, "Pharmaceutical Salts", 66J of Pharm . Sci., 1-19(1977); Stahl 및 Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use(2002)]을 참고한다.
비독성 염을 생성하기 위하여 화합물의 유리 염기(또는 유리 산) 또는 양성이온(zwitterion)과 충분량의 원하는 산(또는 염기)을 접촉시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가염(또는 염기 염)을 제조할 수 있다. 염이 용액으로부터 침전되는 경우 여과에 의해 단리될 수 있으며, 그렇지 않으면 염은 용매 증발에 의해 회수될 수 있다. 산 부가염과 염기(또는 염기 염과 산)을 접촉시킴으로써 유리 염기(또는 유리 산)을 다시 생성시킬 수도 있다. 유리 염기(또는 유리 산) 및 그 각각의 산 부가염(또는 염기 염)의 일부 물성이 다를 수 있으나(예컨대, 용해도, 결정 구조, 흡습성 등), 화합물의 유리 염기 및 산 부가염(또는 그의 유리 산 또는 염기 염)은 본 개시내용의 목적을 위해서는 동일하다.
개시되어 청구되어지는 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘다로, 또한 염 이외에 다른 착물 유형으로 존재할 수 있다. 유용한 착물은 포접화합물, 또는 화합물과 숙주가 화학량론적 양으로 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 화합물-숙주 삽입 착물을 포함한다. 유용한 착물은 또한 둘 이상의 유기, 무기 또는 유기와 무기 성분을 화학량론적 양으로 또는 비화학량론적 양으로 함유할 수도 있다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분 이온화되거나, 또는 이온화되지 않을 수 있다. 상기 착물의 개요를 위해, 문헌[J.K.Haleblian, J. Pharm . Sci.64(8): 1269-88(1975)]을 참고한다. 약학적으로 허용가능한 용매화물은 또한 결정화 용매가 동위원소에 의해 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등을 포함한다. 일반적으로, 본 개시내용의 목적에 있어서 화합물의 용매화되지 않은 형태라 함은 화합물의 상응하는 용매화된 형태 또는 수화된 형태를 포함한다.
개시된 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 모든 동위원소 변형체를 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자질량과는 상이한 원자질량을 갖는 원자로 대체된다. 개시된 화합물에서 삽입에 적합한 동위원소의 예는 제한없이 수소의 동위원소, 예컨대 2H와 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 13C와 14C; 질소의 동위원소, 예컨대 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 17O와 18O; 인의 동위원소, 예컨대 31P과 32P; 황의 동위원소, 예컨대 32S; 불소의 동위원소, 예컨대 18F; 및 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl를 포함한다. 동위원소 변형체(예컨대, 중수소 2H)의 사용은 대사 안정성 증가로 인한 일부 치료적 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 및 용량 필요치의 감소를 제공할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 일부 동위원소 변형체는 적절한 방사선 동위원소(예컨대, 삼중수소인 3H 또는 14C)를 포함할 수 있으며, 이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용할 수 있다.
본 방법 및 물질을 이용해 프레가발린 및 관련 화합물을 비롯하여 인간의 α2δ칼슘 채널 소단위(subunit)에 대해 결합 친화성을 나타내는 γ-아미노산을 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 설명하고 비제한적으로 나타내려는 것이다.
일반적인 물질 및 방법
문헌[D.Yazbeck 등, Synth . Catal. 345:524-32(2003)]에 기재된 96-웰 플레이트를 사용하여 효소 스크리닝을 실시하였으며, 상기문헌의 개시내용 전체는 본원에서 모든 목적을 위해 참고문헌으로 인용된다. 스크리닝 플레이트에 사용된 모든 효소(표 2 참고)는 아마코(Amaco, 일본 나고야 소재), 로슈(Roche, 스위스 바젤 소재), 노보 노르디스크(덴마크, 백스바에드 소재), 알투스 바이올로직스 인코포레이티드(Altus Biologics Inc., 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재), 바이오카탈리틱스(Biocatalytics, 캐나다 파사데나 소재), 토요보(Toyobo, 일본 오사카 소재), 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주, 세인트 루이스 소재) 및 플루카(스위스 북스 소재)를 비롯한 효소 제조업체로부터 수득하였다. 스크리닝 반응을 에펜도르프(Eppendorf) 진공농축기-R(VWR)에서 실시하였다. 후속적인 대규모 효소 분할은 노보-노르디스크 에이/에스(Cas no.9001-62-1)로부터 구입가능한 리포라아제(등록상표) 100L 및 리포라아제(등록상표) 100T를 사용하였다.
핵자기 공명법
300MHz 1H NMR 및 75MHz 13C NMR 스펙트럼을 5mm 자동 교환가능한(auto switchable) PHQNP 프로브를 갖춘 브러커(BRUKER) 300 울트라실드(UltraShield)TM에서 수득하였다. 스펙트럼은 대체로 RT 근처에서 획득되었으며, 표준 오토록(autolock), 오토심(autoshim) 및 오토게인(autogain) 경로를 사용하였다. 샘플은 일반적으로 1D 실험동안에 20Hz에서 회전하였다. 0.25Hz/포인트의 분할에서 30 °첨각 파동(tip angle pulse), 1.2초 재이용 지연(recycle delay) 및 16스캔을 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 획득창(acquisition window)은 +18 내지 -2ppm(0ppm에 기준 TMS)에서 전형적으로 8000Hz이었고, 0.3Hz 선폭 증가(line broadening)에서 처리되었다. 전형적인 획득 시간은 5 내지 10초이었다. 1Hz/포인트의 분할에서 30°첨각 파동, 2.0초 재이용 지연 및 2048 스캔을 사용하여 통상의 13H NMR 스펙트럼을 획득하였다. 스펙트럼 폭은 전형적으로 +235 내지 -15ppm(0ppm에 기준 TMS)에서 전형적으로 25Hz이었다. 양성자 디커플링(decoupling)이 연속적으로 적용되었으며, 1Hz 선폭 증가는 처리동안에 적용되었다. 전형적인 획득시간은 102min이었다.
질량 분석법
HP 켐스테이션 플러스 소프트웨어(Chemstation Plus Software)를 사용하여 휴렛 팩커드 1100엠에스디(HEWLETT PACKARD 1100MSD)상에서 질량분석을 실시하였다. LC는 에이질런트 1100 콰터너리 엘씨 시스템(Agilent 1100 quaternary LC system) 및 에이질런트 액체 취급기를 자동샘플러로 갖추었다. 용매로서 ACN/물(0.1% 포름산 함유)(10% ACN 내지 90%, 7분)을 사용하여 전자 스프레이 이온화하면서 데이터를 획득하였다. 온도의 경우 프로브가 350℃이었고, 소스(source)가 150℃이었다. 코로나방전은 양이온의 경우 3000V이었고, 음이온의 경우 3000V 이었다.
고성능 액상 크로마토그래피
에이질런트 220 HPLC 자동샘플러, 4요소(quaternary) 펌프 및 UV 검출기를 갖춘 시리즈 1100 에이질런트 테크놀러지스(AGILENT TECHNOLOGIES) 장비상에서 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)를 실시하였다. LC는 HP 켐스테이션 플러스 소프트웨어를 사용하여 PC 조절되었다. 키랄 테크놀러지스(Chiral Technologies, 미국 펜실베이니아주 엑스톤 소재) 및 페노메넥스(Phenomenex, 캐나다 토랜스 소재)로부터 수득한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 정상 키랄 HPLC를 실시하였다.
기체 크로마토그래피
전위계가 있는 FID 검출기, 7683 시리즈 분리/비분리 모세 인젝터, 4개의 외부 상황을 관측하는 계전기판, 및 내부 프린터/플롯터(plotter)를 갖춘 110볼트 에이질런트 6890N 네트워크 GC 시스템상에서 기체 크로마토그래피(GC)를 실시하였다. 헬륨 운반 기체에 의해 135℃에서 키랄덱스(CHIRALDEX) G-TA 컬럼(30m x 0.25mm)을 사용하여 다이에스테르(화학식 13, R3=R4=Et) 및 모노에스테르(화학식 11, R3=Et)의 거울상이성체 과량을 실시하였다. 상기 조건하에서 모노에스테르가 분해되어 (S)-3-시아노-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르를 제공하였고, ee는 분해 생성물을 기준으로 결정하였다. 분석에서 사용된 키랄 GC 컬럼은 아스텍 인코포레이티드(Astec, Inc., 미국 뉴저지주 위파니 소재)로부터 수득하였다.
실시예 1
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산(화학식 21)을 생성하기 위한 (R/S)-3-시아노-2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)의 효소 가수분해에 의한 효소 스크리닝
Figure 112008009195613-PAT00026
문헌[D.Yazbeck 등, Synth . Catal 345:524-32(2003)]에 기재된 방법에 따라 미리 제조된 96-웰 플레이트의 분리된 웰에 침착된 각각의 효소로 구성된 스크리닝 키트를 사용하여 효소 스크리닝을 실시하였다. 각 웰은 0.3ml의 공극을 가졌다(얕은 웰 플레이트). 96-웰 플레이트중 1개 웰은 단지 포스페이트 완충제(10㎕, 0.1M, pH 7.2)만을 함유하였고, 또 다른 웰은 단지 ACN(10㎕)을 함유하였으며, 나머지 웰 각각은 표 2에 기재된 94개 효소중 하나를 함유하였다(10㎕, 100mg/ml). 사용하기 이전에 스크리닝 키트를 -80℃ 보관으로부터 꺼내고, 효소를 RT에서 약 5분동안 해동시켰다. 멀티채널 피펫을 사용하여 포타슘 포스페이트 완충제(85㎕, 0.1M, pH 7.2)를 웰 각각에 분배하였다. 진한 기질(화학식 20, 5㎕)을 이어서 멀티채널 피펫에 의해 각 웰에 첨가하였고, 96 반응 혼합물을 30℃ 및 750rpm에서 배양하였다. 반응을 급냉시키고, 반응 혼합물 각각을 제 2 96-웰 플레이트의 분리된 웰로 옮겨서 24시간후에 샘플링을 하였다. 웰 각각은 2ml의 공극(딥 웰 플레이트)을 가졌고, EtOAc(1ml) 및 HCl(1N, 100㎕)을 함유하였다. 피펫으로 웰 내용물을 흡인(aspirating)하여서 각 웰의 구성성분을 혼합하였다. 제 2 플레이트를 원심분리하고, 유기 상청액 100㎕을 각 웰로부터 제 3 96-웰 플레이트의 분리된 웰(얕은 플레이트)로 옮겼다. 이어서, 제 3 플레이트의 웰을 침투성 매트 커버를 사용하여 밀봉하였다. 웰이 밀봉되면 제 3 플레이트를 광학 순도(ee) 결정을 위해 GC 시스템으로 옮겼다.
표 3은 효소, 상품명, 공급업체, 및 스크리닝되는 효소 일부에 대한 E값을 나열한 것이다. 일정한 효소의 경우, E 값은 한 쌍의 거울상이성체(기질)의 상대적인 반응성으로 해석될 수 있다. 표 3에 기재된 E값은 그래즈 유니버시티(the University of Graz)로부터 구입가능한 Ee2로 불리우는 컴퓨터 프로그램을 사용하여 HPLC 데이터(분별 전환, χ, 및 ee)로부터 계산하였다. 일반적으로, 약 35 이상의 S-선택성 및 E값을 나타내는 효소가 규모 확장(scale-up)에 적합한다.
Figure 112008009195613-PAT00027
실시예 2
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 포타슘 염(화학식 23) 및 (R)-3-시아노-2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 생성하 기 위한 (R/S)-3-시아노-2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)의 효소 분할
Figure 112008009195613-PAT00028
오버헤드(overhead) 교반기를 갖춘 반응기(392ℓ)에 포타슘 포스페이트 완충제(292.2ℓ, 10mM, pH 8.0) 및 리포라아제(등록상표) 100L, 유형 EX(3.9ℓ)을 투입하였다. 혼합물을 800RPM으로 1분동안 교반하고, KOH(2M)을 첨가하여 pH를 8.0으로 조정하였다. (R/S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-5-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20, 100kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가수분해동안에 NaOH 수용액(50%)으로 적정하여서 pH 8.0을 유지하였다. 반응 정도는 HPLC(C18 컬럼, 4.6mm x 150mm, 200nm에서 검출)으로 모니터하였다. 약 40 내지 45% 전환에 도달한 때에(예컨대, 약 24시간 이후에) 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 혼합물을 헵테인(205ℓ)으로 추출하였다. EtOH(무수)를 첨가하여(약 5% v/v까지) 형성된 연한 에멀젼을 붕괴시키고, 수성층과 유기층을 분리하였다. 추출 단계를 2회 반복하고, (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 포타슘 염(화학식 23)을 함유하는 수성 층을 진공하에 더 농축하였다(예컨대, 본래 부피의 25 내지 50%로). (R)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 함유한 유기층을 합하고 건조시키고 농축하였다. 생성된 다이에틸 에스테르를 이어서 실시예 6에 따라 라세미화하였다.
Figure 112008009195613-PAT00029
실시예 3
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 포타슘 염(화학식 23) 및 (R)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 생성하기 위한 (R/S)-3-시아노-2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)의 효소 분할
오버헤드 교반기를 갖춘 반응기(3.92ℓ)에 칼슘 아세테이트 완충제(1.47ℓ, 100mM, pH 7.0) 및 (R/S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20, 1kg)를 투입하였다. 혼합물을 1100RPM에서 5분동안 교반하고, KOH(5M)을 첨가하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 리포라아제(등록상표) 100L, 유형 EX(75ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가수분해동안에 KOH(5M)으로 적정하여서 pH 7.0을 유지하였다. 반응 정도는 HPLC(C18 컬럼, 4.6mm x 150mm, 200nm에서 검출)으로 모니터하였다. 약 42 내지 45% 전환에 도달한 때에(예컨대, 약 20 내지 25시간 이후) 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 혼합물을 헥세인(100% v/v)으로 추출하였다. EtOH(무수)를 첨가함으로써(약 5% v/v까지) 형성된 연한 에멀젼을 붕괴시키고, 수성층과 유기층을 분리하였다. 추출 단계를 2회 반복하여서 (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 포타슘 염(화학식 23)을 함유하는 수성층을 수득하였고, 이는 단리하지 않고 후속 변형에서 사용할 수 있다. (R)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 함유한 유기층을 합하고 건조시키고 농축하였다. 생성된 다이에틸 에스테르를 이어서 실시예 6에 따라 라세미화하였다.
실시예 4
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 포타슘 염(화학식 23)으로부터 (S)-4-이소부틸-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산(화학식 10)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00030
용기에 (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 포타슘염(화학식 23, 실시예 2로부터 411ℓ)을 함유하는 수용액을 투입하였다. 라니 니켈(50% 수용액, 시그마-알드리히)을 혼합물에 첨가하고, 수소 기체를 용기에 20시간동안 도입하여서 반응내내 용기 상부에 50psig 압력을 유지시켰다. 수소화 반응을 H2 흡수 및 용기 내용물의 HPLC 분석(C18 컬럼, 4.6mm x 150mm, 200nm에서 검출)에 의해 모니터하였다. 반응 이후에 RaNi 촉매를 제거하기 위하여 수성 혼합물을 여과하였다. 37% HCl(약 14ℓ)을 사용하여 진한 용액의 pH를 3.0으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc(50% v/v)으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 진공에서 농축하여서 (S)-4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화학식 10)을 제공하였다.
Figure 112008009195613-PAT00031
실시예 5
(S)-4-이소부틸-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산(화학식 10)으로부터 프레가발 린( 화학식 9)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00032
반응 용기(60ℓ)에 (S)-4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화학식 10), HCl(36 내지 38%, 30ℓ) 및 물(29ℓ)을 투입하였다. HOAc(1ℓ)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 36 내지 38시간동안 80℃에서 가열하고, 추가로 6시간동안 110℃에서 가열하였다. 반응 정도는 HPLC(C18 컬럼, 4.6mm x 150mm, 200nm에서 검출)으로 모니터하였다. 물과 과량의 HCl을 증발시켜서 오일을 제공하고, 이를 MTBE(2 x 15ℓ)으로 세척하였다. 물을 오일에 첨가하고, 용액이 투명하게 될 때까지 혼합물을 교반하였다. KOH(약 6㎏)를 사용하여 용액의 pH를 5.2 내지 5.5로 조정하고, 그 결과 프레가발린이 침전되었다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 이어서 4℃로 냉각하였다. 10시간 이후에 결정질 프레가발린을 여과하고 IPA(12ℓ)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여서 잔류 오일을 제공하였다. 물(7.5ℓ) 및 EtOH(5.0ℓ)을 잔류 오일에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 4℃로 냉각하였다. 10시간 이후에 프레가발린 결정의 제 2 수확물을 여과하고 IPA(1ℓ)로 세척하였다. 프레가발린 결정을 합하고 진공 오븐에서 45℃로 24시간동안 건조하였다.
Figure 112008009195613-PAT00033
실시예 6
(R)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)의 라세미화에 의한 (R/S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00034
반응기에 (R)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22, 49.5㎏) 및 EtOH(250ℓ)을 투입하였다. 소듐 에톡사이드(EtOH중 21% w/w, 79.0ℓ, 1.1당량)를 혼합물에 첨가하고, 이를 20시간동안 80℃로 가열하였다. 반응이 완료된 이후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc(12.2ℓ)를 첨가하여 중화시켰다. EtOH의 증발 이후에 MTBE(150ℓ)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 여과하고 증발시켜서 정량적 수율의 (R/S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)를 제공하였다.
실시예 7
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산(화학식 21)으로부터 (S)-3-시아노-5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00035
50㎖들이 둥근바닥 플라스크에 (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산(화학식 21, 3.138g, 13.79mmol), NaCl(927mg, 1.15당량), 탈이온수(477㎕, 1.92당량) 및 DMSO(9.5㎖)를 투입하였다. 생성된 혼합물을 88℃로 가열하고, 그 온도로 17시간동안 유지하였다. 샘플을 LC 및 LC/MS 분석을 위해 취하고, 상기 분석은 출발물질(화학식 21) 및 생성물(화학식 24 및 화학식 25)가 존재함을 나타내었다. 혼합물의 온도를 이어서 135℃까지 상승시키고, 추가의 3.5시간동안 반응시켰다. LC 및 LC/MS 분석을 위해 제 2 샘플을 취하고, 상기 분석은 출발물질(화학식 21)이 존재하지 않고 목적하는 생성물(화학식 24 및 화학식 25) 이외에 확인되지 않은 부산물이 존재함을 나타내었다. (S)-3-시아노-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24): 88℃ 이후에 97.4% ee; 135℃ 이후에 97.5% ee.
실시예 8
(S)-4-이소부틸-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카복실산(화학식 10)의 광학 순도( ee )의 결정
(S)-4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산(화학식 10)의 광학 순도를 유도체화(derivatization) 방법에 의해 결정하였다. (S)-4-이소부틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산의 샘플을 촉매량의 무수 HCl 존재하에 다이옥세인중에서 70℃에서 EtOH로 에스테르화시켰다. 생성된 락탐 에스테르를 헥세인 및 EtOH로 된 이동상(95:5), 1.0㎖/min의 유동속도, 10㎕의 주입 부피, 35℃의 컬럼 온도를 사용하여 200nm에서 검출하는 HPLC(키랄팍(CHIRALPAK) AD-H, 4.6mm x 250mm)에 의해 분석하였다.
실시예 9
프레가발린(화학식 9)의 광학 순도( ee )의 결정
유도체화 방법에 의해 프레가발린의 광학 순도를 분석하였다. 프레가발린 샘플을 마피(Marfey) 시약(1-플루오로-2,4-다이니트로페닐-5-L-알라닌 아마이드)에 의해 유도화한 후에 수성 NaPO4(20nM, pH 2.0) 및 ACN(10분동안 90:10, 3분동안 10:90, 5분동안 90:10)의 이동상, 1.2㎖/min의 유동 속도, 10㎕의 주입 부피, 35℃의 컬럼 온도를 사용하여 200nm에서 검출하는 HPLC(루나(LUNA) C18(2) 컬럼, 0.46mm x 150mm, 3㎛)에 의해 분석하였다.
실시예 10
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 소듐 염(화학식 23) 및 (R)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 제조하기 위한 (R/S)-3-시아노-2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20)의 효소 분할
Figure 112008009195613-PAT00036
오버헤드 교반기를 갖춘 반응기(16000ℓ)에 칼슘 아세테이트(254㎏), 탈이온수(1892.7㎏) 및 리포자임(LIPOZYME: 등록상표) TL 100L(식품 등급 리포라아제(등록상표), 983.7㎏)을 투입하였다. 완전히 혼합한 후에 (R/S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 20, 9000㎏, 85% 순도 어세이)를 투입하고, 혼합물을 24시간동안 교반하였다. NaOH(30% 용액 2068kg)을 반응동안에 첨가하여서 pH 7.0을 유지하였다. 반응 정도는 HPLC(C18 컬럼, 4.6mm x 150mm, 200nm에서 검출)으로 모니터하였다. 약 42 내지 45% 전환에 도달한 때에(예컨대, 약 20 내지 25시간 이후) 적정기와 교반을 중지하였다. 유기상을 즉시 분리하고, 수성상을 2회 톨루엔(780kg)으로 세척하였다. (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 소듐 염(화학식 23)을 함유하는 수성층을 후속적인 변형(실시예 11)에서 단리하지 않고 사용하였다. (R)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 22)를 함유하는 유기층을 합하여 농축하였다. 생성된 다이에틸 에스테르를 이어서 실시예 6에 따라 라세미화하였다.
실시예 11
(3S)-3- 시아노 -2- 에톡시카본일 -5- 메틸 - 헥사노산 소듐 염(화학식 23)으로부터 (S)-3-시아노-5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00037
오버헤드 교반기를 갖춘 반응기(16000ℓ)에 실시예 10으로부터의 최종 수용액(9698.6ℓ, (3S)-3-시아노-2-에톡시카본일-5-메틸-헥사노산 소듐 염을 함유, 화학식 23), NaCl(630㎏) 및 톨루엔(900ℓ)을 투입하였다. 혼합물을 환류 조건(75 내지 85℃)하에 2시간동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 유기상을 즉시 분리하고 수성상을 톨루엔(900ℓ)으로 2회 세척하였다. (S)-3-시아노-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24)를 함유하는 유기층을 합하고 농축하였다. 에틸 에스테르(화학식 24)를 이어서 실시예 12에 따라 가수분해하였다.
실시예 12
(S)-3- 시아노 -5- 메틸 - 헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24)로부터 (S)-3- 시아 노-5- 메틸 - 헥사노산 포타슘 염(화학식 26)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00038
오버헤드 교반기를 갖춘 반응기(12000ℓ)에 (S)-3-시아노-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르(화학식 24, 실시예 11로부터 2196ℓ)를 투입하였다. KOH(1795.2㎏, 45% 용액, w/w) 및 H2O(693.9㎏)를 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 25℃로 유지하였다. 4시간 이후에 반응 혼합물을 추가의 후처리없이 수소화 용기(실시예 13)에 투입하였다.
실시예 13
(S)-3- 시아노 -5- 메틸 - 헥사노산 포타슘 염(화학식 26)으로부터 프레가발린(화 학식 9)의 제조방법
Figure 112008009195613-PAT00039
수소화기(12000ℓ)에 물(942.1ℓ), 및 (S)-3-시아노-5-메틸-헥사노산 포타슘 염(화학식 26, 4122.9ℓ)를 함유하는 실시예 12로부터의 반응 혼합물을 투입하였다. 라니 니켈 서스펜션(219.6kg, H2O중 50% w/w)을 첨가하였다. 수소화를 50psig하에 35℃에서 실시하였다. 6시간 이후에 라니 니켈을 여과하고, 생성된 여액을 결정화를 위해 반응기(16000ℓ)로 옮겼다. H2O(1098ℓ)를 첨가한 이후에 HOAc(864.7㎏)를 사용하여 용액의 pH를 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고 H2O(549ℓ)로 1회 세척하고 IPA(2,586ℓ 각각)로 2회 세척하였다. 고체를 IPA(12296ℓ) 및 H2O(6148ℓ)로 재결정하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서 4℃로 냉각하였다. 5 내지 10시간이후에 결정질 고체를 여과하고, IPA(5724ℓ)로 세척하고 45℃로 24시간동안 진공 오븐에서 건조시켜서 백색 결정질 고체(1431㎏, 30.0% 전체 수율, 99.5% 순도 및 99.75% ee)로서 프레가발린을 제공하였다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용될 때 "하나" 및 "상기(the)"와 같은 단수 관사는 문맥에서 달리 명백하게 기재되지 않는 한 단일의 대상 또는 복수의 대상을 지칭할 수 있다. 따라서, 예컨대 "화합물"을 함유하는 조성물이라 함은 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 상기 설명은 예시적인 것이며 제한적이지 않음을 이해하여야 한다. 전술한 상세한 설명을 읽고 많은 양태가 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 하며, 상기 청구의 범위가 청구한 것의 등가물의 모든 범위를 포함한다. 특허, 특허출원 및 공보를 비롯한 모든 논문 및 참고문헌의 개시내용은 본원에서 전체적으로 모든 목적에 대해 참고문헌으로 인용되었다.
프레가발린 및 관련 화합물을 비롯하여 인간의 α2δ칼슘 채널 소단위(subunit)에 대해 결합 친화성을 나타내는 γ-아미노산을 제조하기에 유용한 방법 및 물질을 제공할 수 있다.
도 1은 거울상이성체가 농축된 γ-아미노산(화학식 1)을 제조하는 개략적인 방법을 나타낸 것이다.
도 2는 시아노-치환된 다이에스테르(화학식 4)를 제조하는 개략적인 방법을 나타낸 것이다.

Claims (2)

  1. (a) 하기 화학식 8의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; 및
    (b) 선택적으로 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112008009195613-PAT00040
    화학식 8
    Figure 112008009195613-PAT00041
    상기 식에서,
    R1과 R2는 상이하고, 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 및 치환된 C3 -12 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소원자, C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이다.
  2. (a) 하기 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 시아노 잔기를 환원시켜서 하기 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; 및
    (b) 선택적으로 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하고, 이 때 화학식 16의 화합물이 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 탈카복실화시켜서 선택적으로 제조되는 것인 화학식 9의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 9
    Figure 112008009195613-PAT00042
    화학식 11
    Figure 112008009195613-PAT00043
    화학식 16
    Figure 112008009195613-PAT00044
    상기 식에서,
    R3은 C1 -12 알킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이고; R5는 수소원자, C1 -12 알 킬, C3 -12 사이클로알킬 또는 아릴-C1 -6 알킬이다.
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