JP5157576B2 - 光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法 - Google Patents
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Description
これまで、かかる光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンを製造する方法としては、例えば、不斉銅触媒の存在下でシリルエノラートとアルキリデンマロネートとを付加させる方法(非特許文献1)が挙げられる。該製法により得られるチオエステルのエステル交換を行えば、光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンが得られる。しかしながら、かかる方法ではハロゲン化溶媒を用いており、また、目的物の光学純度を高めるには低温条件が必要であった。しかも−78℃で反応を行っても光学純度は最高93%ee(光学活性中心の炭素原子に結合するアルキル基がメチル基の場合は43%ee)であり、必ずしも工業的に満足できる方法であるとはいえなかった。
J.Am.Chem.Soc.,122,9134(2000)
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ同一または相異なり、炭素数1〜4のアルキル基を示す。)
で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有する酵素、あるいは該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を用いて、式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンを不斉加水分解する工程を含むことを特徴とする式(2)
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同じ意味を示し、*は当該炭素原子が不斉中心であることを示す。)
で示される光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法を提供するものである。
本発明方法において用いられる原料である式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパン(以下、2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパン(1)と略記する。)は、塩基の存在下でマロン酸ジアルキルとβ−アルキル−α,β−不飽和アルキルエステルとを反応させる方法(例えば、Tetrahedron,44,119(1988)参照。)等の任意の公知の方法にて製造して、本発明に用いることができる。
a)配列番号1または3で示されるアミノ酸配列。
b)i)配列番号2または4で示される塩基配列からなるDNAに対して少なくとも90%の配列相同性を有するDNAの塩基配列がコードするアミノ酸配列であって、かつ、ii)2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有するタンパク質のアミノ酸配列。
c)i)配列番号2または4で示される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAの塩基配列がコードするアミノ酸配列であって、かつ、ii)2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有するタンパク質のアミノ酸配列。
d)i)配列番号1または3で示されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列であって、かつ、ii)2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有するタンパク質のアミノ酸配列。
e)i)配列番号1または3で示されるアミノ酸配列と配列相同性が少なくとも90%のアミノ酸配列であって、かつ、ii) 2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有するタンパク質のアミノ酸配列。
なかでも、配列番号1で示されるアミノ酸配列において43番目のN(アスパラギン)がS(セリン)に置換され、少なくとも1番目から362番目で示されるアミノ酸配列(特開2000−78988号公報に記載のN43SA363term)、または、配列番号1で示されるアミノ酸配列において160番目のG(グリシン)がS(セリン)に、189番目のG(グリシン)がF(フェニルアラニン)置換され、少なくとも1番目から362番目で示されるアミノ酸配列(特許第3486942号公報に記載の160S189F363term)からなるタンパク質からなる酵素を用いることが、より好ましい。
また、必要に応じて固体培養法も、2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパン(1)の不斉水解能を有する微生物菌体が得られる方法であれば適宜採用することができる。
かかる疎水性有機溶媒としては例えばtert−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル類などが挙げられる。反応時にこれらの疎水性有機溶媒を使用した場合はそのまま分液操作を行なうこともできる。また、反応時に疎水性有機溶媒を用いなかった場合や、その使用量が少ないために容易には分液できない場合、あるいは水の使用量が少ないために容易には分液できない場合には、疎水性有機溶媒または水などを適宜加えた後に分液すればよい。疎水性有機溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、通常2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパン(1)に対して0.1〜200重量倍、好ましくは0.2〜100重量倍程度の範囲である。
かかる目的物の抽出時のpHは通常6〜10程度の範囲、好ましくは7〜9程度の範囲である。
溶液をかかるpHに調整するために酸および塩基を適宜使用することもできる。かかる酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸などの無機酸およびその塩、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸およびその塩などが挙げられる。かかる塩基としては反応時のpH調整に用いたものと同様の塩基が使用可能である。
水層からの目的物の抽出が不十分な場合、同じ抽出、分液操作を複数回繰り返してもよい。また、同様に有機層からの水溶性成分の除去が不十分な場合も、同じ抽出、分液操作を複数回繰り返してもよい。
得られた光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパン(2)はさらにカラムクロマトグラフィーや蒸留などによって精製されてもよい。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン35mgと表1に示した種々の酵素をそれぞれ表2に示した量を量り取ったところへ、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)2mlを加えた。この溶液を25℃で、20時間攪拌した後、アセトニトリル2.5mLを添加し、メンブランフィルターにて濾過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー〔カラム:CHIRALCEL(登録商標) OB−H、4.6mmφ×15cm、5μm(ダイセル化学工業社製)〕にて光学純度を分析し、また、高速液体クロマトグラフィー〔カラム:SUMIPAX ODS D−210FF、4.6mmφ×15cm、3μm(住化分析センター社製)〕にて化学純度を分析して、得られた光学活性2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。結果を表2に示す。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン70mgと表1に示した酵素を表2に示した量を量り取ったところへ、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)4mlを加えた。この溶液を25℃で、3.5時間攪拌した後、アセトニトリル5mLを添加し、メンブランフィルターにて濾過した。濾液を実施例1〜14と同様に分析して、得られた光学活性2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。結果を表2に示す。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン70mgとクロモバクテリウムSC−YM−1株由来のエステラーゼ(160S189F363term)7.0mgを量り取ったところへ、それぞれpH5、pH9の100mMリン酸カリウム緩衝液4mlを加えた。この溶液を25℃で、3.5時間攪拌した後、アセトニトリル5mLを添加し、メンブランフィルターにて濾過した。濾液を実施例1〜14と同様に分析して、得られた光学活性2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。実施例15(pH7)と比較した結果を表3に示す。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン70mgとクロモバクテリウムSC−YM−1株由来のエステラーゼ(160S189F363term)7.0mgを量り取ったところへ、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)4mlを加えた。この溶液を、それぞれ10℃、0℃で、表4に記載した時間攪拌した後、アセトニトリル5mLを添加し、メンブランフィルターにて濾過した。濾液を実施例1〜14と同様に分析して、得られた光学活性2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。実施例15(25℃)と比較した結果を表4に示す。
表5に示した各エステラーゼ遺伝子を含むプラスミドを用いてE.coli JM105株を形質転換した。得られた形質転換体を0.1mMのIPTGと50μg/mlのアンピシリンとを含有する滅菌LB(1%バクト−トリプトン、0.5%バクト−酵母エキス、1%塩化ナトリウム)培地(100ml)にそれぞれ接種し、振盪培養した(37℃、24時間)。得られた培養液を遠心分離し、湿菌体約0.6gを得た。湿菌体約0.6gを0.1Mリン酸カリウムバッファー(pH7.0)5mlで懸濁し、直径0.1mmのガラスビーズを5g添加後、マルチビーズショッカー(安井器械社製、2500rpm、20分)で破砕した。得られた破砕液を遠心分離(10000rpm、4℃、10分)し、上清を粗酵素液とした。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン70mgを量り取り、そこへ、上記の粗酵素液を、それぞれ表6に示した酵素量を量り取って加え、更に170mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)4mlを加えた。この溶液を25℃で、5時間攪拌した後、ビフェニル(内部標準物質)を含むアセトニトリル2mLを添加し、メンブランフィルターにて濾過した。濾液を実施例1〜14と同様に分析して、得られた光学活性2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。結果を表6に示す。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン11.37gと100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)68.4gを量り取ったところへ、プラスミド(pCCN43SA363term)を含むE.coli JM105株の形質転換体から実施例21〜29と同様にして調製した粗酵素液1.0gを加えた。この溶液を0℃で、23時間攪拌した。攪拌中、10重量%水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより、溶液のpHを7に維持していた。攪拌終了後の溶液に、tert−ブチルメチルエーテル20gを添加し、得られた混合物をグラスフィルターにて濾過した。濾液を有機層と水層に分液し、水層にtert−ブチルメチルエーテル20gを添加して分液した。水層81.8gを得た。得られた有機層を合一し、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液5.1gで洗浄した。洗浄された有機層を減圧濃縮して、黄色油状物として(R)−2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン4.49gを得た。収率47.7%、鏡像異性体過剰率100%ee。
実施例30−1で得られた水層のうち79.8gに、35重量%塩酸3.12gを添加することによりpH2.0に調整した。そこに、酢酸エチル20.0gと塩化ナトリウム25.0gを添加して攪拌した後、得られた混合物を分液した。得られた水層に酢酸エチル25.0gを添加して抽出した。得られた有機層を合一し、25重量%塩化ナトリウム水溶液25.0gで洗浄した。洗浄された有機層を減圧濃縮して、黄褐色油状物5.1gを得た。
実施例30−2で得られた黄褐色油状物のうち1.0gをメタノール20.0gに溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却し、そこに塩化トリメチルシラン1.0gを約10分かけて滴下した。滴下終了後、得られた反応液を20〜25℃に昇温し、同温度で45.5時間保温した。得られた反応液をtert−ブチルメチルエーテル32gで希釈した。そこに5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液40gを添加して攪拌した後、分液して有機層36.2gと水層57.8gを得た。得られた有機層と水層について、それぞれ高速液体クロマトグラフィーにて化学純度を分析し、また、有機層について高速液体クロマトグラフィーにて光学純度を分析して、得られた光学活性な2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率および鏡像異性体過剰率を求めた。上記の化学純度および光学純度の分析は、実施例1〜14と同様に行った。上記有機層および水層に含まれていた2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率は46.8%、上記有機層に含まれていた2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの鏡像異性体過剰率は86.8%ee(S体)であった。
2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン150gと100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)1035gを量り取ったところへ、プラスミド(pCC160S189F363term)を含むE.coli JM105株の形質転換体から実施例21〜29と同様にして調製した粗酵素液17.0gを加えた。この溶液を0℃で、42時間攪拌した。攪拌中、10重量%水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより、溶液のpHを7に維持していた。攪拌終了後の溶液に、酢酸エチル613gを添加し、得られた混合物をグラスフィルターにて濾過した。濾液を有機層と水層に分液し、水層に酢酸エチル750gを添加して分液した。得られた有機層を合一し、有機層1500gと水層1321gを得た。さらに有機層を5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液150gで洗浄した。洗浄された有機層を減圧濃縮して、黄色油状物として(R)−2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパン67.6gを得た。収率39.1%、鏡像異性体過剰率100%ee。
実施例31−1で得られた水層のうち1315gに、35重量%塩酸61gを添加することによりpH2.0に調整した。そこに、酢酸エチル300gと塩化ナトリウム415gを添加して攪拌した後、得られた混合物を分液した。得られた水層に酢酸エチル375gを添加して抽出した。得られた有機層を合一し、25重量%塩化ナトリウム水溶液375gで洗浄した。洗浄された有機層を減圧濃縮して、黄褐色油状物105gを得た。
実施例31−2で得られた黄褐色油状物のうち1.0gをメタノール20.1gに溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却し、そこに塩化トリメチルシラン1.0gを約10分かけて滴下した。滴下終了後、得られた反応液を20〜25℃に昇温し、同温度で45時間保温した。得られた反応液をtert−ブチルメチルエーテル32gで希釈した。そこに5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液40gを添加して攪拌した後、分液して有機層37.0gと水層57.3gを得た。実施例30−3と同様に分析したところ、上記有機層および水層に含まれていた2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの収率は51.1%、上記有機層に含まれていた2−メチル−1,1,3−トリメトキシカルボニルプロパンの鏡像異性体過剰率は70.6%ee(S体)であった。
Claims (9)
- 式(1)
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ同一または相異なり、炭素数1〜4のアルキル基を示す。)
で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンのうち一方のエナンチオマーのエステル部位を選択的に加水分解する能力を有する酵素、あるいは該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を用いて、式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンを不斉加水分解する工程を含むことを特徴とする式(2)
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記と同じ意味を示し、*は当該炭素原子が不斉中心であることを示す。)
で示される光学活性2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法。 - 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R1がメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R2がメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R3がメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R1とR2が共にメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R2とR3が共にメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 式(1)で示される2−アルキル−1,1,3−トリアルコキシカルボニルプロパンにおいて、R1、R2およびR3のいずれもがメチル基である請求項1に記載の製造方法。
- 酵素が、キャンディダ(Candida)属またはバシラス(Bacillus)属の微生物を起源とする加水分解酵素である請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
- 酵素が、アルスロバクター・グロビフォルミス(Arthrobacter globiformis)、キャンディダ・シリンダラセア(Candida cylindracea)、キャンディダ・ルゴサ(Candida rugosa)、キャンディダ・アンタクティカ(Candida antactica)、バシラス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、バシラス・サブチリス(Bacillus subtilis)またはクロモバクテリウム・チョコレータム(Chromobacterium chocolatum)の微生物あるいは好熱性微生物(thermophilic micro−organism)を起源とする加水分解酵素である請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
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