KR20010041061A - (ｒ)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

고광학 순도에서 약제 중간체로서 유용한 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 효율적으로 제조학 위해, 페녹시아세톤 유도체는 효소를 제조할 수 있는 미생물을 칸디다내에 기인하는 카르보닐 환원효소를 이용하거나 또는 임의로 가공된 배지를 이용하여 R-선택적으로 환원된다.

Description

(Ｒ)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING (R)-2-HYDROXY-1-PHENOXYPROPANE DERIVATIVES}
페녹시아세톤 유도체를 미생물학적으로 환원시키는 몇몇 기술이 이전에 보고되었지만, 예를 들어, 빵을 굽는 효모를 사용할 때, 프레로그 법칙 (Prelog rule (Acta. Chem. Scand., 48 (6), 506, 1994)) 에 의해 일반적으로 설명되는 바와 같이, S-화합물이 더 잘 생산되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, R-선택도를 가진 페녹시아세톤 유도체를 환원시키는 능력을 가진 것으로 공지된 미생물은 매우 적고 엄격하게 R-선택적 환원을 달성할 수 있는 미생물은 아직 발견되지 않았다. 예를 들어, 속 Thermoaerobacter 의 미생물을 이용하는 것을 포함하는 R-선택적 환원에 대한 기술은 공지이지만 생성물의 광학 순도는 90 % ee 이하이다 (일본 공개 공보 평 8-266292).
속 Corynebacterim 의 미생물을 이용하는 것을 포함하는 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠의 R-선택적 환원용 기술이 또한 공지이나 생성물의 광학 순도는 단지 약 88.4 % ee 이다 (일본 공개 공보 평 5-68577). 또한 균주를 이용하는 것을 포함하는 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠의 R-선택적 환원용 기술이 또한 공지이나 생성물의 광학 순도는 단지 약 84 내지 94 % ee 이고, 게다가, 사용될 수 있는 기질 농도는 매우 낮아서 생산성 또한 불가결하게 낮다 (일본 공개 공보 평 3-183489). 미생물 세포를 사용할 때, 세포내에 S-선택적 카르보닐 환원 효소의 존재는 생성물의 광학 순도를 떨어뜨리는 경향이 있다. 따라서, 정제된 R-선택적 알콜 탈수소화 효소, 조효소 및 조효소를 재생하는 데 필요한 효소를 이용하는 것을 포함하는 페녹시아세톤등의 R-선택적 환원용 기술이 개발되었다.
하지만, 이러한 기술은 생성물의 광학 순도가 충분히 높지 않고 일부는 기술이 고비용의 정제된 효소를 필요로 하기 때문에, 실제적으로는 유용하다고 말할 수 없다 (USP 5385833).
따라서, 미생물 등을 활용하는 이러한 환원 기술은 필수 불가결하게 1) 생성물의 광학 순도가 약학용의 어떤 출발 물질에서도 필요한 정도로 높지 않고, 2) 낮은 기질 농도는 낮은 생산성을 수반하고/하거나 3) 고비용으로 정제된 효소가 요구되기 때문에, 상업적 규모로 성공적으로 개발되기 위해서 개선의 여지가 있다.
발명의 요약
본 발명의 발명자들은 높은 광학 순도 및 양호한 효능을 가진, 합성 항균제의 중간체로서 유용한 약제로 중간체로서 가치있는 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체, 특히 3,4-디플루오로-2-((R)-2-(히드록시프로필옥시)) 니트로벤젠을 제조하기 위해 심도 있는 연구를 수행하였으며, 저렴하게 구입할 수 있는 페녹시아세톤 유도체를 높은 R-선택도 및 양호한 효능을 가진 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체로 환원할 수 있는 카르보닐 환원 효소를 발견하였다. 본 발명은 이에 따라 개발되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1 :
(식중, R 은 페녹시기 또는 치환된 페녹시기를 나타낸다) 의 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 2 :
(식중, R 은 상기 정의된 바와 같다) 를 속 Candida 또는 배지 육즙의 미생물로부터 유도되거나 또는 상기 카르보닐 환원 효소를 만들 수 있는 능력을 가진 미생물의 가공된 배지 육즙으로부터 유도된 카르보닐 환원 효소로써 환원하는 단계, 및 상기 화학식 1 의 생성물인 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은 미생물등으로써 가지고 R-선택적으로 페녹시아세톤 유도체를 환원시키는 것을 포함하는 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 그중에서도, 3,4-디플루오로-2-((R)-2-(히드록시프로필옥시))니트로벤젠과 같은 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체는 합성 항미생물의 중간체로서의 용도로의 화합물이다.
상기 화학식 1 및 2 를 참고로, R 은 페녹시기 또는 치환된 페녹시기를 나타내고, 치환된 페녹시기는 p-니트로페녹시, p-아미노페녹시, p-클로로페녹시, p-브로모페녹시, 3,5-디니트로페녹시, 2,3-디플루오로-5-니트로페녹시등을 포함하며 바람직하게는 2,3-디플루오로-5-니트로페녹시이다.
본 발명에서 출발 물질로서 사용된 화학식 2 의 페녹시아세톤 유도체를 참고로, 예를 들어, 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠은 강염기의 존재하에 2,3-디플루오로-5-니트로페놀을 클로로아세톤과 반응시켜 쉽게 합성될 수 있다 (일본 공개 공보 소화 61-246151).
R-선택적 환원할 수 있는 카르보닐 환원 효소로서, 속 Candida, 바람직하게는 Canidida magnoliae, 더욱 바람직하게는 Candida magnoliae IF00705 의 미생물로부터 유도된 효소를 언급할 수 있다.
상기 효소를 제조할 수 있는 미생물은 자연 균주 및 돌연변이 균주 어느쪽이든지 될 수 있다. 세포 융합 또는 유전자와 같은 유전자 공학 기술에 의해 수득가능한 미생물을 사용할 수 있다. 이러한 유전자 공학 제조기 균주은 특정한 효소를 단리 및/또는 정제하고 그의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 결정하는 단계, 상기 아미노산 서열 기재 상기 효소를 인코딩하는 DNA 서열을 획득하는 단계, 상기 DNA 를 다른 숙주 미생물에 도입하여 미생물의 재조합 균주을 구성하는 단계, 및 재조합 균주을 생장시켜 목적 효소를 제조하도록 하는 단계를 포함하는 방법에 의해 통상적으로 달성될 수 있다 (WO 98-35025). 예에 의해, 플라스미드를 이용한 형질 전환에 의해 수득할 수 있는 형질 전환 세포 선을 언급 할 수 있으며, 상기 플라스미드는 상기 카르보닐 환원 효소를 인코딩하는 DNA 및 상기 카르보닐 환원 효소에 의존하는 조효소를 재생할 수 있는 효소를 인코딩하는 DNA 를 함유한다. 상기 형질 전환 세포선 중에서, 조효소를 재생할 수 있는 효소가 글루코스 탈수소 효소인 형질 전환 세포선, 상기 글루코스 탈수소 효소가 Bacillus megaterium 로부터 유도되는 형질 전환 세포, 상기 플라스미드가 pNTS1G 인 형질 전환 세포선, 및 Escherichia coli 균주의 형질 전환에 의해 수득된 형질 전환 세포선이 바람직하다.
더욱 바람직한 예는 E. coli HB101 (pNTS1G), 문헌 [Accession No. FERM-BP5835 [National Institute of Bioscience and Human Technology, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, Japan (NIBH, Higashi 1-1-3, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan) 로 기탁되고 ; 1997. 2.24 로 허여한다] 이다.
본 발명에 따른 생산 기술에서, 상기 카르보닐 환원 효소를 생산할 수 있는 미생물용 배지는 특정적으로 제한되지는 않지만, 단 미생물은 거기서 생장할 수 있어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 글루코스, 수크로스등의 탄수화물, 예컨대, 에탄올, 글리세롤등의 알콜, 올레산, 스테아르산등의 지방산, 그의 해당 에스테르, 채종유, 대두유등의 오일과 같은 다양한 탄소원 ; 황산 암모늄, 질산 나트륨, 펩톤, 카사미노산, 옥수수를 담근 즙, 밀기울, 효모 추출물등과 같은 질소원 ; 황산 마그네슘, 염화 나트륨, 탄산칼슘, 일수소인산 칼륨, 이수소인산 칼륨등과 같은 무기염 ; 및 용해 추출물, 육즙등과 같은 기타 자양분을 함유하는 통상의 액체 매질을 사용할 수 있다. 배양은 호기성 조건하에서 수행하고, 배양시간은 통상적으로 약 1 내지 5 일간, 매질 pH 는 3 내지 9 이고 항온 배양 온도는 10 내지 50 ℃ 이다.
상기 반응은 기질 페녹시아세톤 유도체, 조효소 NADP, 및 미생물의 배양액 또는 가공된 배양액을 조절된 pH 조건하에 적합한 용매에 첨가하고 교반함으로써 수행할 수 있다. 반응은 10 내지 70 ℃ 및 pH 4 내지 10 에서 수행한다. 기질 충전 농도는 0.1 내지 90 % (w/v) 이고 기질은 환약에 첨가하거나 또는 연속적으로 첨가할 수 있다. 상기 반응을 회분식 또는 연속식으로 수행할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "미생물의 배양액" 은 세포의 배양액 포함분 또는 그의 세포 분획 (배양된 세포) 을 의미하며, "그의 가공된 배양액" 은 조 추출물, 친액화 세포, 아세톤-탈수 세포, 및 상기 세포의 균등액을 포함한다.
더욱이, 상기 효소 또는 세포를 미리 공지된 임의 기술로 고정된 대로 사용할 수 있다. 상기 고정화는 종래 기술에 공지된 공정으로 실행된다(예를 들어, 가교, 물리적 흡착, 취입 등).
반응 수행시, 종래 NADPH 재생계를 조합으로 이용함으로써 값비싼 조효소의 양을 상당히 감소시킬 수 있다. 대표적인 NADPH 재생계는 글루코스 탈수소효소 및 글루코스의 것이다. 반응 조건이 특정 효소, 미생물, 또는 배양액 또는 가공 배양액 뿐만 아니라 기질 농도에 달려 있고, 통상 기질 농도는 약 0.1 내지 90 중량% 이고, 반응 온도는 10 내지 50 ℃ 이고, 반응 pH 는 5 내지 8 이며, 반응 시간은 1 내지 36 시간이다.
목적 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체는 변형체의 배양액 또는 가공 배양액을 이용하여 상기 반응을 수행함으로써 감소된 비용으로 제조될 수 있고, 상기 변형체는 균질 숙주 미생물속에, 카르보닐 환원효소 유전인자 그리고 카르보닐 환원효소가 의존함으로써 조효소를 발생시키는데 필요한 효소 전구체를 제공할 필요가 없는 조효소를 재생시킬수 있는 효소의 유전인자(예를 들어, 글루코스 탈수소효소)를 도입함으로써 수득된다.
상기 반응의 결과로서 형성된 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 통상 공정으로 정제시킬 수 있다. 예를 들어, 미생물 등을 사용하는 경우, (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체는 필요한 경우 원심분리 또는 여과로 세포를 포함하는 현탁 물질을 제거하고, 현탁물 또는 여과물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 톨루엔 등으로 추출하고, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 감압하에 증류, 크로마토그래피 등을 함으로써 정제될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위의 제한없이 더욱 자세히 본 발명을 증명한다.
실시예 1
살균후 반합성 매질(글리세린 15 g, 효모 추출물 3 g, Na2HPO46 g, KH2HPO43 g, NaCl 2 g, MgSO4·7H2O 0.5 g, 물 1 리터, pH = 7.2) 100 ㎖ 를 함유하는 500 ㎖ 사까구찌(Sakaguchi) 플라스크를 재조합물 E. coli HB101 (pNTS1G) FERM-BP 5835 로 접종시키고, 37 ℃ 에서 28 시간 동안 교반 배양시킨다. 수득된 배양액 50 ㎖ 에 페녹시아세톤 5 g, 글루코스 9 g, 및 NADP 4.4 mg 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 일정한 교반하에 24 시간 동안 반응을 실행시키고, 반응계는 5 N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH = 6.5 로 조절시킨다. 반응 완결후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출시키고 추출물을 감압으로 농축시켜 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판을 잔류물로서 회수한다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 [ 칼럼: FinepakC18:5(Nippon Bunko), 용리액: 아세토니트릴/0.1 % 인산 = 30/70, 유량: 0.7 ㎖/분, 검색 파장: 210 nm] 은 전환율이 79 % 임을 나타낸다. 상기 농도 잔류물의 일부를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시키고 HPLC [칼럼: Chiralcel AS (Daicel Chemical), 용리액: 헥산/이소프로필 알콜 = 98/2, 유량: 1 ㎖/분, 온도 40 ℃, 검색 파장: 210 nm] 로 분석시킨다. 광학 순도는 99.7 % ee 이다.
실시예 2
실시예 1 에서 수득된 50 ㎖ 의 배양액에 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠 2.5 g, 글루코스 2.97 g 및 NADP 2.9 ㎎ 을 첨가하고, 반응을 23 시간 동안 계속 교반하에 30 ℃ 에서 수행하고 반응계는 5 N-수성 수산화 나트륨 용액으로 pH=6.5 로 조절한다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고 추출물을 감압하에서 농축하여 잔류물로서 3,4-디플루오로-2-((R)-2-(히드록시프로필옥시))니트로벤젠을 회수하였다. (실시예 1 과 동일한 조건하에서) 반응 혼합물을 HPLC 분석을 한 결과 전환율은 80 % 였다. 상기 농도 잔류물 부분은 칼럼 크로마토그래피로써 정제하고 디니트로벤조일화 한후, HPLC 분석 (칼럼 : Chiralcel OD-H (Daicel Chemical), 용리액 : 헥산/이소프로필 알콜 = 50/50, 유속 : 1 ㎖/분, 온도 : 40 ℃, 탐색 파장 : 254 nm) 을 수행하였다.
광학 활성도는 99 % 이상이었다.
본 발명의 방법에 따라, 약제의 중간체로서 유용한 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 고 광학 순도 및 양호한 효능을 가지도록 제조할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 :
    [화학식 1]
    (식중, R 은 페녹시기 또는 치환된 페녹시기를 나타낸다) 의 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 2 :
    [화학식 2]
    (식중, R 은 상기 정의된 바와 같다) 를 속 Candida 또는 배지 육즙의 미생물로부터 유도되거나 또는 상기 카르보닐 환원 효소를 만들 수 있는 능력을 가진 미생물의 가공된 배지 육즙으로부터 유도된 카르보닐 환원 효소로써 환원하는 단계, 및 상기 화학식 1 의 생성물인 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체를 회수하는 단계를 포함하는 화학식 1 의 (R)-2-히드록시-1-페녹시프로판 유도체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 2,3-디플루오로-5-니트로페녹시 기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 속 Candida 의 상기 미생물이 Candida magnoliae 인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 속 Candida 의 상기 미생물이 Candida magnoliae IFO0705 인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 속 Candida 의 미생물로부터 유도도니 상기 카르보닐 환원 효소를 생성할 수 있는 상기 미생물은 플라스미드를 이용한 형질 전환에 의해 수득할 수 있는 형질 전환 세포 선이며, 상기 플라스미드는 상기 카르보닐 환원 효소를 인코딩하는 DNA 및 상기 카르보닐 환원 효소에 의존하는 조효소를 재생할 수 있는 효소를 인코딩하는 DNA 를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 조효소를 재생할 수 있는 상기 효소가 글루코스 탈수소 효소인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 글루코스 탈수소 효소가 Bacillus megaterium 로부터 유도된 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르보닐 환원 효소가 Candida magnoliae 로부터 유도된 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 카르보닐 환원 효소가 Candida magnoliae IFO0705 로부터 유도된 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 5 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라스미드가 pNTS1G 인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질 전환 세포가 형질 전환 Escherichia coli 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 형질 전환 세포가 상기 형질 전환 E. coli HB101 (pNTS1G) FERM-BP5835 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
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