JP2771871B2 - 光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法 - Google Patents
光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法Info
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- JP2771871B2 JP2771871B2 JP32306989A JP32306989A JP2771871B2 JP 2771871 B2 JP2771871 B2 JP 2771871B2 JP 32306989 A JP32306989 A JP 32306989A JP 32306989 A JP32306989 A JP 32306989A JP 2771871 B2 JP2771871 B2 JP 2771871B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な新規光学活性
中間体の製造法に関する。
中間体の製造法に関する。
〈従来技術〉 Ｓ−（−）９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−7H−ピリド［1,2,3,−de］［1,4］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（EP 206283−Ａおよび特開昭62−2
52790）は優れた合成抗菌剤として知られている。
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−7H−ピリド［1,2,3,−de］［1,4］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（EP 206283−Ａおよび特開昭62−2
52790）は優れた合成抗菌剤として知られている。
本発明者等は、この合成抗菌剤の製造のための有用な
光学活性中間体の新しい製造法を見いだし、本発明を完
成した。
光学活性中間体の新しい製造法を見いだし、本発明を完
成した。
〈発明の構成〉 本発明は一般式Ｉ （式中、XaおよびXbはそれぞれハロゲン原子を意味す
る。）で表わされる化合物をアスペルギルス属、ムコー
ル属、ヘリコスティラム属、アブシディア属、ペニシリ
ウム属に属するカビ又は酵母の菌体、その培養物又は、
これらの抽出分画物及びエネルギー源の存在下処理して
一般式II、 で表わされる光学活性な化合物を製造する方法に関す
る。
る。）で表わされる化合物をアスペルギルス属、ムコー
ル属、ヘリコスティラム属、アブシディア属、ペニシリ
ウム属に属するカビ又は酵母の菌体、その培養物又は、
これらの抽出分画物及びエネルギー源の存在下処理して
一般式II、 で表わされる光学活性な化合物を製造する方法に関す
る。
本発明中、化合物IIの合成で使用されるカビのうちア
スペルギリス属の好ましい種としては、アスペルギルス
オクラセウス（Aspergillus ochraceus）、アスペル
ギルス レストリクタス（Aspergillus restrictus）、
ムコール属として、ムコール ジャバニカス（Mucor ja
vanicus）、ムコール ミーヘイ（Mucor miehei）、ヘ
リコスティラム属として、ヘリコスティラム ピリフォ
ーム（Helicostylum piriforme）、アブイディア属とし
て、アブイディア オーチディス（Absidia orchidi
s）、ペニシリウム属としてペニシリウム リラシナム
（Penicillim lilacinum）等をあげることができる。
スペルギリス属の好ましい種としては、アスペルギルス
オクラセウス（Aspergillus ochraceus）、アスペル
ギルス レストリクタス（Aspergillus restrictus）、
ムコール属として、ムコール ジャバニカス（Mucor ja
vanicus）、ムコール ミーヘイ（Mucor miehei）、ヘ
リコスティラム属として、ヘリコスティラム ピリフォ
ーム（Helicostylum piriforme）、アブイディア属とし
て、アブイディア オーチディス（Absidia orchidi
s）、ペニシリウム属としてペニシリウム リラシナム
（Penicillim lilacinum）等をあげることができる。
本発明で使用できる微生物は種々の微生物保存機関よ
り入手することができ、例えば東京大学応用微生物研究
所（実施例中のIAM表示のもの）、広島大学工学部（実
施例中のHUT表示のもの）、理化学研究所（実施例中のJ
CM表示のもの），大阪大学工学部（実施例中のOUT表示
のもの）、あるいは財団法人醗酵研究所（IFO）、米国
のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（AT
CC）等から、これらの属の適当な菌を入手することがで
き、実施例を参考に通常の試験により容易にその効果を
確かめることができる。
り入手することができ、例えば東京大学応用微生物研究
所（実施例中のIAM表示のもの）、広島大学工学部（実
施例中のHUT表示のもの）、理化学研究所（実施例中のJ
CM表示のもの），大阪大学工学部（実施例中のOUT表示
のもの）、あるいは財団法人醗酵研究所（IFO）、米国
のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（AT
CC）等から、これらの属の適当な菌を入手することがで
き、実施例を参考に通常の試験により容易にその効果を
確かめることができる。
菌体としては、上記カビまたは酵母を培養液より集菌
洗浄したもの、乾燥又はアセトンパウダー処理したもの
等をあげることができる。
洗浄したもの、乾燥又はアセトンパウダー処理したもの
等をあげることができる。
培養物としては、上記カビまたは酵母を適当な培地で
培養したものをあげることができる。
培養したものをあげることができる。
前記カビまたは酵母の抽出分画物としては、菌体又は
培養物を自己消化後、水もしくは適当な緩衝液で抽出し
たもの、該抽出液に硫安もしくはアルコールを加えるこ
とにより得られる沈殿物及び該抽出液を限外濾過、ゲル
濾過、疎水クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー等を用いて分画したものを挙げることができ
る。
培養物を自己消化後、水もしくは適当な緩衝液で抽出し
たもの、該抽出液に硫安もしくはアルコールを加えるこ
とにより得られる沈殿物及び該抽出液を限外濾過、ゲル
濾過、疎水クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー等を用いて分画したものを挙げることができ
る。
エネルギー源としては、エタノール、プロパノール等
のアルコール類及びグルコース、サッカロース、ジヒド
ロシアセトン等の糖質を挙げることができる。
のアルコール類及びグルコース、サッカロース、ジヒド
ロシアセトン等の糖質を挙げることができる。
本発明の反応は、通常、水又は適当な緩衝液中pHを約
４〜７に保ちながら20〜40℃の温度、好ましくは25〜30
℃で10〜40時間、好ましくは16〜24時間行われる。前記
緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等があげられ
る。
４〜７に保ちながら20〜40℃の温度、好ましくは25〜30
℃で10〜40時間、好ましくは16〜24時間行われる。前記
緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等があげられ
る。
原料である式Ｉの化合物の反応液中における濃度は通
常１％（w/v）以下が適当であるが、化合物Ｉを反応液
中に分割添加することにより生成物の終濃度を更に上昇
させることも可能である。
常１％（w/v）以下が適当であるが、化合物Ｉを反応液
中に分割添加することにより生成物の終濃度を更に上昇
させることも可能である。
使用する菌体の量は特に限定もないが、目安として反
応液に対し５％（w/v）程度を使用するのが一般的であ
るが、反応条件によってはこれより少なくともよい。
応液に対し５％（w/v）程度を使用するのが一般的であ
るが、反応条件によってはこれより少なくともよい。
反応終了後、反応液を水と混和しない有機溶媒にて抽
出することにより生成物を容易に単離できる。生成物は
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて、更に高純
度に精製できるが、必ずしも必要でない。
出することにより生成物を容易に単離できる。生成物は
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて、更に高純
度に精製できるが、必ずしも必要でない。
〈発明の効果〉 本発明は、カビまたは酵母を用い、緩和な条件下、光
学不活性な化合物から目的とする光学活性なアルコール
誘導体を容易かつ高収率で得ることができる。さらに
は、安全性に優れ、かつ後処理の面でも有利である。従
って、本発明は工業的製法として極めて有用である。
学不活性な化合物から目的とする光学活性なアルコール
誘導体を容易かつ高収率で得ることができる。さらに
は、安全性に優れ、かつ後処理の面でも有利である。従
って、本発明は工業的製法として極めて有用である。
この化合物は、２級水酸基をメシルまたはトシル化後
閉環し、公知の化合物（Ｓ）−（−）−7,8−ジフロロ
−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,4］ベンズオキ
サジンに導くことができる。
閉環し、公知の化合物（Ｓ）−（−）−7,8−ジフロロ
−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,4］ベンズオキ
サジンに導くことができる。
次に本発明を参考例及び実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
尚、実施例中において２、３−ジフルオロ−６−ニト
ロ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベ
ンゼンを（Ｒ）−アルコール、２、３−ジフルオロ−６
−ニトロ−［［（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキ
シ］ベンゼンを（Ｓ）−アルコールと記す。
ロ−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］ベ
ンゼンを（Ｒ）−アルコール、２、３−ジフルオロ−６
−ニトロ−［［（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキ
シ］ベンゼンを（Ｓ）−アルコールと記す。
参考例１ グリセロール培地（グリセロール４％、ペプトン１
％、pH6）にカビの前培養菌体を接種し、30℃、３日静
置培養した。培養後、濾過し生理食塩水にて洗浄して菌
体を得た。
％、pH6）にカビの前培養菌体を接種し、30℃、３日静
置培養した。培養後、濾過し生理食塩水にて洗浄して菌
体を得た。
参考例２ サブロー培地（グルコース４％、ペプトン１％、pH
6）に酵母の前培養菌体を接種し、30℃、２日振盪培養
した。培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、
再び遠心分離して菌体を得た。
6）に酵母の前培養菌体を接種し、30℃、２日振盪培養
した。培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、
再び遠心分離して菌体を得た。
実施例１ ２−アセトニルオキシ−３、４−ジフルオロニトロベ
ンゼン（以下、化合物Iaと略す）1g、エタノール1ml、
グルコース0.5gを25mMクエン酸緩衝液（pH6）200mlに懸
濁し、参考例１に従い得られたアスペルギルス オクラ
セウス JCM 1958の湿菌体10gを加え、30℃で24時間振盪
した。
ンゼン（以下、化合物Iaと略す）1g、エタノール1ml、
グルコース0.5gを25mMクエン酸緩衝液（pH6）200mlに懸
濁し、参考例１に従い得られたアスペルギルス オクラ
セウス JCM 1958の湿菌体10gを加え、30℃で24時間振盪
した。
反応終了液をODSカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで分析したところ反応率は99.5％であった。
ラフィーで分析したところ反応率は99.5％であった。
反応液をクロロホルムにて抽出し有機層を濃縮乾固し
て油状物質1.0gを得た。
て油状物質1.0gを得た。
得られた残留物をジニトロベンゾイル化後、光学活性
カラム（例えばキラルセルOD等）を使用し、高速液体ク
ロマトグラフィーにて光学純度を測定したところ（Ｒ）
−アルコール：（Ｓ）−アルコールの生成比は92:8であ
った。1 H−NMR（CDCl3）δ ppm: 1,26（3H,d,J＝6Hz） 2.89（1H,d,J＝2.5Hz） 3.95〜4.46（3H.m） 7.03（1H,d.d.d,J＝7.9and9.5Hz） 7.75（1H,d.d.d,J＝2.5,5.5and7Hz） 実施例２ 化合物Ia 0.1gを用い、グルコース1gの代わりにジヒ
ドロキシアセトン10gを用いる以外は全て実施例１と同
様に反応を行なった。
カラム（例えばキラルセルOD等）を使用し、高速液体ク
ロマトグラフィーにて光学純度を測定したところ（Ｒ）
−アルコール：（Ｓ）−アルコールの生成比は92:8であ
った。1 H−NMR（CDCl3）δ ppm: 1,26（3H,d,J＝6Hz） 2.89（1H,d,J＝2.5Hz） 3.95〜4.46（3H.m） 7.03（1H,d.d.d,J＝7.9and9.5Hz） 7.75（1H,d.d.d,J＝2.5,5.5and7Hz） 実施例２ 化合物Ia 0.1gを用い、グルコース1gの代わりにジヒ
ドロキシアセトン10gを用いる以外は全て実施例１と同
様に反応を行なった。
反応終了液をODSカラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィーで分析したところ反応率は89.1％であった。
ラフィーで分析したところ反応率は89.1％であった。
反応液を実施例１と同様に処理して得た残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し（Ｒ）−アルコー
ル89mgを得た。
カゲルクロマトグラフィーにて精製し（Ｒ）−アルコー
ル89mgを得た。
このものを前述の光学活性カラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフィーにて光学純度を測定したところ（Ｒ）
−アルコール：（Ｓ）−アルコールの生成比は99:1であ
った。
ロマトグラフィーにて光学純度を測定したところ（Ｒ）
−アルコール：（Ｓ）−アルコールの生成比は99:1であ
った。
実施例３ 実施例２のアスペルギリス オクラセウス JCM 1958
の代わりに、下表−１のカビを使用し実施例１と同様に
反応を行った。
の代わりに、下表−１のカビを使用し実施例１と同様に
反応を行った。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析し以
下の結果を得た。
下の結果を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:80）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、XaおよびXbはそれぞれハロゲン原子を意味す
る。）で表わされる化合物をアスペルギルス属、ムコー
ル属、ヘリコスティラム属、アブシディア属、ペニシリ
ウム属に属するカビの菌体、その培養物又はこれらから
の抽出物の存在下処理することを特徴とする一般式 （式中、XaおよびXbは、それぞれハロゲン原子を示
す。）で表わされる光学活性な化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32306989A JP2771871B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32306989A JP2771871B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03183489A JPH03183489A (ja) | 1991-08-09 |
| JP2771871B2 true JP2771871B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=18150741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32306989A Expired - Lifetime JP2771871B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2771871B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000175693A (ja) * | 1998-12-18 | 2000-06-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | （ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェノキシプロパン誘導体の製造方法 |
| JP2002281991A (ja) * | 2001-03-29 | 2002-10-02 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 転移体の副生を抑制した（ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェノキシプロパン誘導体の製造法 |
-
1989
- 1989-12-13 JP JP32306989A patent/JP2771871B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
| EP2284174A1 (en) | 1999-09-08 | 2011-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediates for the preparation of benzoxazine derivatives and process for their preparation |
| EP2360160A1 (en) | 1999-09-08 | 2011-08-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediates and their use for producing benzoxazine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03183489A (ja) | 1991-08-09 |
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