JPH0568577A - プロポキシベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents
プロポキシベンゼン誘導体の製造方法Info
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- JPH0568577A JPH0568577A JP40130090A JP40130090A JPH0568577A JP H0568577 A JPH0568577 A JP H0568577A JP 40130090 A JP40130090 A JP 40130090A JP 40130090 A JP40130090 A JP 40130090A JP H0568577 A JPH0568577 A JP H0568577A
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- acetonyloxy
- difluoro
- difluoronitrobenzene
- oxy
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Abstract
(57)【要約】
〔目的〕 （Ｓ）−（−）−７，８−ジフロロ−３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキ
サジンを効率良く製造するために有用な製造中間体であ
るプロポキシ誘導体の製造方法を提供する。 〔構成〕 ２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロニ
トロベンゼンを微生物還元して３，４−ジフロロ−２−
〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕ニトロ
ベンゼンを得る。微生物としてはコリネバクテリウム
属、ラクトバシラス属、及びストレプトミセス属に属す
る微生物が使用され、２−アセトニルオキシ基は（Ｒ）
−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ基に還元される。
該生成物から光学活性Ｓ−（−）−オフロキサシンが製
造される。
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキ
サジンを効率良く製造するために有用な製造中間体であ
るプロポキシ誘導体の製造方法を提供する。 〔構成〕 ２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロニ
トロベンゼンを微生物還元して３，４−ジフロロ−２−
〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕ニトロ
ベンゼンを得る。微生物としてはコリネバクテリウム
属、ラクトバシラス属、及びストレプトミセス属に属す
る微生物が使用され、２−アセトニルオキシ基は（Ｒ）
−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ基に還元される。
該生成物から光学活性Ｓ−（−）−オフロキサシンが製
造される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な化合
物であるオフロキサシンの有用な製造中間体であるプロ
ポキシベンゼン誘導体の製造方法に関する。
物であるオフロキサシンの有用な製造中間体であるプロ
ポキシベンゼン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オフロキサシン（（±）−９−フルオロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１、２、３−de〕〔１．４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸：特開昭57−46988 号公報）は、各種の感染
症に臨床上広く使用される有用な抗菌剤である。そして
特開昭62−252790号公報には、オフロキサシンのＳ−
（−）異性体が同Ｒ−（＋）−異性体よりも著しく抗菌
力が高く、有用であることが記載されている。
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１、２、３−de〕〔１．４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸：特開昭57−46988 号公報）は、各種の感染
症に臨床上広く使用される有用な抗菌剤である。そして
特開昭62−252790号公報には、オフロキサシンのＳ−
（−）異性体が同Ｒ−（＋）−異性体よりも著しく抗菌
力が高く、有用であることが記載されている。
【０００３】該光学活性オフロキサシン（Ｓ−（−）−
異性体）の製造方法としては特開平２−31695 号公報、
特開平２−732 号公報、及び特開昭63−264468号公報に
記載された方法があるが、該方法は（Ｓ）−（−）−
７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを重要な製造中間体と
して利用するものである。
異性体）の製造方法としては特開平２−31695 号公報、
特開平２−732 号公報、及び特開昭63−264468号公報に
記載された方法があるが、該方法は（Ｓ）−（−）−
７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを重要な製造中間体と
して利用するものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、該（Ｓ）−
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを効率良く製
造するために有用な製造中間体であるプロポキシ誘導体
の製造方法を提供することを目的とするものである。
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを効率良く製
造するために有用な製造中間体であるプロポキシ誘導体
の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は上記の課題を解
決するために鋭意努力した結果、微生物を利用すること
によりプロポキシベンゼン誘導体を効率的に製造する方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
決するために鋭意努力した結果、微生物を利用すること
によりプロポキシベンゼン誘導体を効率的に製造する方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち本発明により、２−アセトニルオ
キシ−３，４−ジフロロニトロベンゼンを微生物還元し
て３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシ
プロピル）オキシ〕ニトロベンゼンを得る方法が提供さ
れる。
キシ−３，４−ジフロロニトロベンゼンを微生物還元し
て３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシ
プロピル）オキシ〕ニトロベンゼンを得る方法が提供さ
れる。
【０００７】本発明の方法により、２−アセトニルオキ
シ−３，４−ジフロロニトロベンゼン（Chem. Pharm. B
ull., 32(12)、4907-4913 、1984) を原料として微生物
還元して３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒド
ロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンとした後に、
当業者に自明の反応工程により（Ｓ）−（−）−７，８
−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
〔１．４〕ベンゾオキサジンに変換することができる。
以上の工程の１例を以下にスキームにより示す。
シ−３，４−ジフロロニトロベンゼン（Chem. Pharm. B
ull., 32(12)、4907-4913 、1984) を原料として微生物
還元して３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒド
ロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンとした後に、
当業者に自明の反応工程により（Ｓ）−（−）−７，８
−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
〔１．４〕ベンゾオキサジンに変換することができる。
以上の工程の１例を以下にスキームにより示す。
【０００８】
【化１】
【０００９】本発明の方法による微生物還元により２−
アセトニルオキシ基は好ましい絶対配置を有する（Ｒ）
−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ基に還元される。
還元工程の１例を示すと、グルコース、スターチ、グリ
セロール等の炭素源と硫酸アンモニウム、クエン酸アン
モニウム、あるいは大豆タンパク質加水分解物、麦芽エ
キス、酵母エキス、肉エキス等の窒素源、さらにはリン
酸カリウムや硫酸鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン等のミネ
ラルを含む培地を用い、２０〜４０℃で１２〜１２０時
間培養して得られた微生物培養液（菌数106 〜1010／m
l）2.5 mlに、4.0 mgの２−アセトニルオキシ−３，４
−ジフロロベンゼンを含むエタノール溶液（0.04 ml)を
加え、混和した後に２８℃で一晩振とう培養し、得られ
た培養液を酢酸ブチル（0.5 ml）で抽出することによ
り、還元体である３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２
−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンを含
む溶液が得られる。
アセトニルオキシ基は好ましい絶対配置を有する（Ｒ）
−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ基に還元される。
還元工程の１例を示すと、グルコース、スターチ、グリ
セロール等の炭素源と硫酸アンモニウム、クエン酸アン
モニウム、あるいは大豆タンパク質加水分解物、麦芽エ
キス、酵母エキス、肉エキス等の窒素源、さらにはリン
酸カリウムや硫酸鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン等のミネ
ラルを含む培地を用い、２０〜４０℃で１２〜１２０時
間培養して得られた微生物培養液（菌数106 〜1010／m
l）2.5 mlに、4.0 mgの２−アセトニルオキシ−３，４
−ジフロロベンゼンを含むエタノール溶液（0.04 ml)を
加え、混和した後に２８℃で一晩振とう培養し、得られ
た培養液を酢酸ブチル（0.5 ml）で抽出することによ
り、還元体である３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２
−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンを含
む溶液が得られる。
【００１０】本発明の方法に使用される微生物として
は、コリネバクテリウム属、ラクトバシラス属、及びス
トレプトミセス属に属する微生物を挙げることができ
る。
は、コリネバクテリウム属、ラクトバシラス属、及びス
トレプトミセス属に属する微生物を挙げることができ
る。
【００１１】本発明の方法において使用される微生物、
及び該微生物を使用して還元した場合におけるＲ−異性
体及びＳ−異性体の比率を、以下の第１表に示すが、本
発明において使用される微生物はこれらの微生物に限定
されることはない。異性体の比率は、上記の様にして得
られた酢酸ブチル溶液を ３０００rpm で５分間遠心分
離した後に、高速液体クロマトグラフィー（カラム：CH
IRALCEL OJ、ダイセル化学工業、展開溶媒：ヘキサン：
エタノール＝１００：１、流速：1.０ml／分、使用温
度：２４℃、検出波長：２５４nm）を用いて反応生成物
の立体化学及び光学純度を確認した。結果を表１に示
す。
及び該微生物を使用して還元した場合におけるＲ−異性
体及びＳ−異性体の比率を、以下の第１表に示すが、本
発明において使用される微生物はこれらの微生物に限定
されることはない。異性体の比率は、上記の様にして得
られた酢酸ブチル溶液を ３０００rpm で５分間遠心分
離した後に、高速液体クロマトグラフィー（カラム：CH
IRALCEL OJ、ダイセル化学工業、展開溶媒：ヘキサン：
エタノール＝１００：１、流速：1.０ml／分、使用温
度：２４℃、検出波長：２５４nm）を用いて反応生成物
の立体化学及び光学純度を確認した。結果を表１に示
す。
【００１２】
【表１】
【００１３】尚、上記の表１に記載された微生物のう
ち、Ｂ−６６６株は工業技術院微生物工業技術研究所に
平成２年１２月３日付で受託番号 微工研菌寄第１１８
８６号（ＦＥＲＭ Ｐ−１１８８６）として寄託されて
おり、菌学的性質は以下に示す通りである。
ち、Ｂ−６６６株は工業技術院微生物工業技術研究所に
平成２年１２月３日付で受託番号 微工研菌寄第１１８
８６号（ＦＥＲＭ Ｐ−１１８８６）として寄託されて
おり、菌学的性質は以下に示す通りである。
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】C.ストレプトマイセス ファエオファシエ
ンス ATCC15034 (Streptomyces phaeofaciens ATCC 15
034)本菌はアメリカン タイプ カルチャー コレクシ
ョン(American Type Culture Collection, ATCC)発行の
カタログ オブ バクテリア ファージス rDNAベクタ
ーズ (Catalogue of Bacteria Phages rDNA Vectors)
、第１６版（１９８５）に記載されており該ATCCから
入手することが可能である。
ンス ATCC15034 (Streptomyces phaeofaciens ATCC 15
034)本菌はアメリカン タイプ カルチャー コレクシ
ョン(American Type Culture Collection, ATCC)発行の
カタログ オブ バクテリア ファージス rDNAベクタ
ーズ (Catalogue of Bacteria Phages rDNA Vectors)
、第１６版（１９８５）に記載されており該ATCCから
入手することが可能である。
【００１７】使用する培地としては、例えば上記の微生
物の培養に好適に使用される培地であるブレイン・ハー
ト・インフュージョン培地やＭＲＳ培地（カゼインペプ
トン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ、グルコ
ース２０ｇ、K2HPO4２ｇ、硫酸ナトリウム５ｇ、クエン
酸アンモニウム２ｇ、MgSO47H2O ２ｇ、MnSO4 ５０mg/
l）の他、グルコース、スターチ、スクロース、グリセ
ロール、糖蜜等を炭素源とし、硫酸アンモニウム、クエ
ン酸アンモニウム、大豆たんぱく加水分解物、麦芽エキ
ス、酵母エキス、肉エキス等を窒素源とし、リン酸カリ
ウム、鉄、マンガン、亜鉛等のミネラルを含むいずれの
培地も使用することができる。これらの培地に微生物を
接種した後、例えば２０〜４０℃で１２〜１２０時間培
養することにより微生物を１ml中に106 〜1010個含む菌
株培養液を得る。還元工程では、原料である２−アセト
ニルオキシ−３，４−ジフロロベンゼン１mgに対して上
記の菌株培養液0.2 〜 1.0mlを使用すればよく、通常２
８℃で３〜１８時間反応させることにより所望の立体配
置を有する３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒ
ドロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンが選択的に
得られる。
物の培養に好適に使用される培地であるブレイン・ハー
ト・インフュージョン培地やＭＲＳ培地（カゼインペプ
トン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ、グルコ
ース２０ｇ、K2HPO4２ｇ、硫酸ナトリウム５ｇ、クエン
酸アンモニウム２ｇ、MgSO47H2O ２ｇ、MnSO4 ５０mg/
l）の他、グルコース、スターチ、スクロース、グリセ
ロール、糖蜜等を炭素源とし、硫酸アンモニウム、クエ
ン酸アンモニウム、大豆たんぱく加水分解物、麦芽エキ
ス、酵母エキス、肉エキス等を窒素源とし、リン酸カリ
ウム、鉄、マンガン、亜鉛等のミネラルを含むいずれの
培地も使用することができる。これらの培地に微生物を
接種した後、例えば２０〜４０℃で１２〜１２０時間培
養することにより微生物を１ml中に106 〜1010個含む菌
株培養液を得る。還元工程では、原料である２−アセト
ニルオキシ−３，４−ジフロロベンゼン１mgに対して上
記の菌株培養液0.2 〜 1.0mlを使用すればよく、通常２
８℃で３〜１８時間反応させることにより所望の立体配
置を有する３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒ
ドロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンが選択的に
得られる。
【００１８】２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロ
ベンゼンは適当な有機溶媒、例えばエタノール、メタノ
ール、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド等に溶解した後に菌株培養液に添加することが好まし
い。これらの溶媒は菌株培養液に対して0.01〜５％（Ｖ
／Ｖ）で使用することができる。さらに必要に応じて消
泡剤、シリコン、アデカノール、プルロニック等を培地
全重量に対して１重量％以下で使用することができる。
ベンゼンは適当な有機溶媒、例えばエタノール、メタノ
ール、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド等に溶解した後に菌株培養液に添加することが好まし
い。これらの溶媒は菌株培養液に対して0.01〜５％（Ｖ
／Ｖ）で使用することができる。さらに必要に応じて消
泡剤、シリコン、アデカノール、プルロニック等を培地
全重量に対して１重量％以下で使用することができる。
【００１９】還元反応終了後、例えば酢酸ブチル、酢酸
エチル、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒で反応液
から生成物を抽出し、溶媒を留去することにより粗生成
物が得られる。一般に該生成物の光学純度は９０％以上
であり、そのまま次の工程に使用してもよいが、必要に
よりシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手段によ
り精製した後、さらにセルロース誘導体等の光学活性担
体を使用した高速液体クロマトグラフィー等の手段によ
り精製すれば、ほぼ１００％の光学純度の目的物を得る
ことができる。この様に高い光学純度のヒドロキシプロ
ピル体と次工程の反応に用いることが好ましい。
エチル、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒で反応液
から生成物を抽出し、溶媒を留去することにより粗生成
物が得られる。一般に該生成物の光学純度は９０％以上
であり、そのまま次の工程に使用してもよいが、必要に
よりシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手段によ
り精製した後、さらにセルロース誘導体等の光学活性担
体を使用した高速液体クロマトグラフィー等の手段によ
り精製すれば、ほぼ１００％の光学純度の目的物を得る
ことができる。この様に高い光学純度のヒドロキシプロ
ピル体と次工程の反応に用いることが好ましい。
【００２０】上記の様にして得られた３，４−ジフロロ
−２−〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕
ニトロベンゼンは特開平２−732 号公報に記載された方
法、例えば水酸基をパラトルエンスルホン酸クロリドを
はじめ置換スルホニルクロリド等を用いてスルホニル化
した後、ニトロ基を還元することにより、（Ｓ）−
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンに変換するこ
とができる。その際にニトロ基が還元されたアニリン誘
導体を単離してもよい。
−２−〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕
ニトロベンゼンは特開平２−732 号公報に記載された方
法、例えば水酸基をパラトルエンスルホン酸クロリドを
はじめ置換スルホニルクロリド等を用いてスルホニル化
した後、ニトロ基を還元することにより、（Ｓ）−
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンに変換するこ
とができる。その際にニトロ基が還元されたアニリン誘
導体を単離してもよい。
【００２１】ニトロ基を還元して２−〔（Ｒ）−２−置
換スルホニルオキシプロピル〕オキシ−３，４−ジフロ
ロアニリンを得るには、通常接触還元反応が行われる
が、この場合ニトロベンゼン誘導体１モルに対し0.001
〜0.3 モルの触媒を使用し、例えばメタノール、エタノ
ール、塩化メチレン等の溶媒中で反応を行えばよい。触
媒としては、例えば酸化白金、パラジウム−炭素触媒等
を使用することができ、反応は一般には１０〜５０℃で
0.5 〜１４時間で終了する。この反応条件、反応系中で
生成したアニリン誘導体を単離することなく（Ｓ）−
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを得ることが
できる。
換スルホニルオキシプロピル〕オキシ−３，４−ジフロ
ロアニリンを得るには、通常接触還元反応が行われる
が、この場合ニトロベンゼン誘導体１モルに対し0.001
〜0.3 モルの触媒を使用し、例えばメタノール、エタノ
ール、塩化メチレン等の溶媒中で反応を行えばよい。触
媒としては、例えば酸化白金、パラジウム−炭素触媒等
を使用することができ、反応は一般には１０〜５０℃で
0.5 〜１４時間で終了する。この反応条件、反応系中で
生成したアニリン誘導体を単離することなく（Ｓ）−
（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを得ることが
できる。
【００２２】また上記の様にして得られる２−〔（Ｒ）
−２−置換スルホニルオキシプロピル〕オキシ−３，４
−ジフロロアニリンを単離した後に、例えば適当な溶媒
中で必要により塩基の存在下に反応させることにより
（Ｓ）−（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを得
てもよい。溶媒として、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、テトラヒドロフラン等を挙げることがで
き、塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、３級ブトキシ
カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウム等を
原料に対して１〜40モルで使用すればよく、反応は１０
〜１４０℃で１〜５０時間行えばよい。得られた（Ｓ）
−（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−〔１、４〕ベンゾオキサジンを（Ｓ）−
（−）−オフロキサシンに変換するには、特開昭62−25
2790号公報に記載された方法によればよい。
−２−置換スルホニルオキシプロピル〕オキシ−３，４
−ジフロロアニリンを単離した後に、例えば適当な溶媒
中で必要により塩基の存在下に反応させることにより
（Ｓ）−（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１．４〕ベンゾオキサジンを得
てもよい。溶媒として、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、テトラヒドロフラン等を挙げることがで
き、塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、３級ブトキシ
カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウム等を
原料に対して１〜40モルで使用すればよく、反応は１０
〜１４０℃で１〜５０時間行えばよい。得られた（Ｓ）
−（−）−７，８−ジフロロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−〔１、４〕ベンゾオキサジンを（Ｓ）−
（−）−オフロキサシンに変換するには、特開昭62−25
2790号公報に記載された方法によればよい。
【００２３】
【発明の効果】本発明の方法により、医薬品として有用
な光学活性Ｓ−（−）−オフロキサシンの製造中間体が
高い光学純度で、かつ簡便に製造された。
な光学活性Ｓ−（−）−オフロキサシンの製造中間体が
高い光学純度で、かつ簡便に製造された。
【００２４】
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されること
はない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されること
はない。
【００２５】例１ コリネバクテリウム ゼロシス(Corynebacterium xeros
is )AJ 1395 菌株培養液１００mlを1N−HClでpH7.５に
した後、２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロニト
ロベンゼン（１５０mg）のエタノール溶液1.5 mlを添加
し、２８℃で一晩振とう培養した。培養終了後、酢酸ブ
チル５０ml×２にて抽出した。有機層を水５０mlで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去
した後、シリカゲルカラム（20ml、展開溶媒 トルエ
ン，トルエン：酢酸エチル，２０：１，１０：１）にて
分離精製すると３，４−ジフロロ−２−｛〔（Ｒ）−２
−ヒドロキシプロピル〕オキシ｝ニトロベンゼンが９１
mg（収率６０％）得られた。
is )AJ 1395 菌株培養液１００mlを1N−HClでpH7.５に
した後、２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロニト
ロベンゼン（１５０mg）のエタノール溶液1.5 mlを添加
し、２８℃で一晩振とう培養した。培養終了後、酢酸ブ
チル５０ml×２にて抽出した。有機層を水５０mlで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去
した後、シリカゲルカラム（20ml、展開溶媒 トルエ
ン，トルエン：酢酸エチル，２０：１，１０：１）にて
分離精製すると３，４−ジフロロ−２−｛〔（Ｒ）−２
−ヒドロキシプロピル〕オキシ｝ニトロベンゼンが９１
mg（収率６０％）得られた。
【００２６】理化学的性状 光学純度（ＨＰＬＣ分析） Ｒ：Ｓ ９4.２：5.８ カラム ：ダイセル化学工業 CHIRALCEL OJ 展開溶
媒 ：ヘキサン：エタノール 100 ：１ 流 速 ：1.０ml／min 温 度 ：２６℃ 波 長 ：２５４nm ＮＭＲ δ ppm(CDCl3／TMS) 1.26 (d, 3H, J=6.6Hz, CH3) 2.88 (d, 1H, J=3.3Hz, OH) 4.13-4.08 (m, 1H, 1'-CH2) 4.20-4.26 (m, 1H, 2'-CH) 4.41-4.37 (m, 1H, 1'-CH2) 7.05-6.99 (m, 1H, 5-H) 7.75-7.71 (m, 1H, 6-H)
媒 ：ヘキサン：エタノール 100 ：１ 流 速 ：1.０ml／min 温 度 ：２６℃ 波 長 ：２５４nm ＮＭＲ δ ppm(CDCl3／TMS) 1.26 (d, 3H, J=6.6Hz, CH3) 2.88 (d, 1H, J=3.3Hz, OH) 4.13-4.08 (m, 1H, 1'-CH2) 4.20-4.26 (m, 1H, 2'-CH) 4.41-4.37 (m, 1H, 1'-CH2) 7.05-6.99 (m, 1H, 5-H) 7.75-7.71 (m, 1H, 6-H)
【手続補正書】
【提出日】平成３年３月１１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【表２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】使用する培地としては、例えば上記の微生
物の培養に好適に使用される培地であるブレイン・ハー
ト・インフュージョン培地やＭＲＳ培地（カゼインペプ
トン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ、グルコ
ース２０ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４２ｇ、硫酸ナトリウム５ｇ、
クエン酸アンモニウム２ｇ、ＭｇＳＯ４７Ｈ２Ｏ ２
ｇ、ＭｎＳＯ４ ５０ｍｇ／１）の他、グルコース、ス
ターチ、スクロース、グリセロール、糖蜜等を炭素源と
し、硫酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、大豆た
んぱく加水分解物、麦芽エキス、酵母エキス、肉エキス
等を窒素源とし、リン酸カリウム、鉄、マンガン、亜鉛
等のミネラルを含むいずれの培地も使用することができ
る。これらの培地に微生物を接種した後、例えば２０〜
４０℃で１２〜１２０時間培養することにより微生物を
１ｍｌ中に１０６〜１０１０個含む菌株培養液を得る。
還元工程では、原料である２−アセトニルオキシ−３，
４−ジフロロニトロベンゼン１ｍｇに対して上記の菌株
培養液０．２〜１．０ｍｌを使用すればよく、通常２８
℃で３〜１８時間反応させることにより所望の立体配置
を有する３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒド
ロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンが選択的に得
られる。
物の培養に好適に使用される培地であるブレイン・ハー
ト・インフュージョン培地やＭＲＳ培地（カゼインペプ
トン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ、グルコ
ース２０ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４２ｇ、硫酸ナトリウム５ｇ、
クエン酸アンモニウム２ｇ、ＭｇＳＯ４７Ｈ２Ｏ ２
ｇ、ＭｎＳＯ４ ５０ｍｇ／１）の他、グルコース、ス
ターチ、スクロース、グリセロール、糖蜜等を炭素源と
し、硫酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、大豆た
んぱく加水分解物、麦芽エキス、酵母エキス、肉エキス
等を窒素源とし、リン酸カリウム、鉄、マンガン、亜鉛
等のミネラルを含むいずれの培地も使用することができ
る。これらの培地に微生物を接種した後、例えば２０〜
４０℃で１２〜１２０時間培養することにより微生物を
１ｍｌ中に１０６〜１０１０個含む菌株培養液を得る。
還元工程では、原料である２−アセトニルオキシ−３，
４−ジフロロニトロベンゼン１ｍｇに対して上記の菌株
培養液０．２〜１．０ｍｌを使用すればよく、通常２８
℃で３〜１８時間反応させることにより所望の立体配置
を有する３，４−ジフロロ−２−〔（Ｒ）−２−（ヒド
ロキシプロピル）オキシ〕ニトロベンゼンが選択的に得
られる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロロ
ニトロベンゼンは適当な有機溶媒、例えばエタノール、
メタノール、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド等に溶解した後に菌株培養液に添加することが
好ましい。これらの溶媒は菌株培養液に対して０．０１
〜５％（Ｖ／Ｖ）で使用することができる。さらに必要
に応じて消泡剤、シリコン、アデカノール、プルロニッ
ク等を培地全重量に対して１重量％以下で使用すること
ができる。
ニトロベンゼンは適当な有機溶媒、例えばエタノール、
メタノール、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド等に溶解した後に菌株培養液に添加することが
好ましい。これらの溶媒は菌株培養液に対して０．０１
〜５％（Ｖ／Ｖ）で使用することができる。さらに必要
に応じて消泡剤、シリコン、アデカノール、プルロニッ
ク等を培地全重量に対して１重量％以下で使用すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡村 和彦 神奈川県藤沢市藤沢2502−１ (72)発明者 刀根 弘 神奈川県横浜市金沢区並木３−７−４− 1003 (72)発明者 岡本 六郎 神奈川県藤沢市花の木２−18
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−アセトニルオキシ−３，４−ジフロ
ロニトロベンゼンを微生物還元して３，４−ジフロロ−
２−〔（Ｒ）−２−（ヒドロキシプロピル）オキシ〕ニ
トロベンゼンを得る方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP40130090A JPH0568577A (ja) | 1990-12-11 | 1990-12-11 | プロポキシベンゼン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP40130090A JPH0568577A (ja) | 1990-12-11 | 1990-12-11 | プロポキシベンゼン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0568577A true JPH0568577A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=18511141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP40130090A Pending JPH0568577A (ja) | 1990-12-11 | 1990-12-11 | プロポキシベンゼン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0568577A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037666A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane |
| WO2002079485A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive de (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane avec prevention de la formation de produits secondaires de transfert |
| US6467772B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-10-22 | Konami Corporation | Shooting game machine |
| US6481429B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-11-19 | Konami Corporation | Simulated gun |
| US6811494B2 (en) | 2000-09-25 | 2004-11-02 | Konami Corporation | Shooting game machine and shooting game system |
| EP1367132A4 (en) * | 2001-03-07 | 2006-05-31 | Daiichi Seiyaku Co | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE PROPOXYANILIN DERIVATIVES |
-
1990
- 1990-12-11 JP JP40130090A patent/JPH0568577A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2000037666A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane |
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| EP1367132A4 (en) * | 2001-03-07 | 2006-05-31 | Daiichi Seiyaku Co | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE PROPOXYANILIN DERIVATIVES |
| US7217560B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-05-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparation of optically active propoxyaniline derivatives |
| WO2002079485A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive de (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane avec prevention de la formation de produits secondaires de transfert |
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