JP2006061112A - 光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエステル(1)の一方のエステル部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、又は該酵素の産生能を有する微生物の培養物若しくはその処理物を用いて不斉加水分解することを特徴とする光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステル(2)の製造方法。
[式中、Rは炭素数1〜4のアルキル基を表す。*印を付した炭素原子は不斉炭素原子を表す。]
【選択図】 なし
Description
本発明者は、光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルを提供すべく鋭意検討した結果、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエステルを特定の酵素により不斉加水分解すると、上記課題を解決できることを見出して、本発明を完成するに至った。
また、本発明(ロ)の光学活性な又はラセミの2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルは、抗菌剤の合成用中間体化合物等として利用できる。
本発明の(イ)において、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエステル(1)[以下、基質ということもある]は、例えば、Chemistry Letters,(69),1451,(1987)に記載の方法に準じて、ナトリウムエチラートの存在下、マロン酸ジエステルとp−トルエンスルホン酸シクロペンチルメチルエステルから製造することができる。
基質(1)におけるRとしては、エチル基が好ましい。
上記加水分解酵素としては、例えば、アルスロバクター・グロビフォルミス(Arthrobacter globiformis)、キャンディダ・アンタークティカ(Candida antarctica)又はクロモバクテリウム・ビスコサム(Chromobacterium viscosum)等の微生物を起源とする加水分解酵素を挙げることができる。
キラザイムL−2[Candida antarctica由来;ロシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)社製]、IndiAge Super L[Streptomyces sp.由来;ゼネンコール・インターナショナル(Genencor International)社製]、IndiAge Max L[Streptomyces sp.由来;ゼネンコール・インターナショナル社製]及びTransglucosidase L-50[ゼネンコール・インターナショナル社製]等を挙げることができる。
また、遺伝子工学的手法により、酵素のアミノ酸配列中における特定のアミノ酸が1個〜数個欠失、付加又は置換されてなる変異型酵素であってもよい。
例えば、炭素源としては、グルコース、グリセリン、有機酸や糖蜜等を挙げることができる。窒素源としては、ペプトン、酵母エキス、麦芽エキス、大豆粉、コーンスティープリカー、綿実粉、乾燥酵母、カザミノ酸、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウムや尿素等を挙げることができる。
無機物としては、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、鉄、マンガン、コバルトや亜鉛等の金属の塩酸塩、上記金属の硫酸塩及び前記金属のリン酸塩等が挙げられる。具体的には、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、塩化コバルト、硫酸亜鉛、リン酸カリウムやリン酸ナトリウム等を使用することができる。また、上記微生物の不斉水解能を高めるために、適宜、オリーブ油若しくはトリブチリン等のトリグリセリド又は上述した基質を培地に添加してもよい。
例えば、先ず、超音波処理、ダイノミル処理又はフレンチプレス処理等の方法により、微生物培養物中の菌体を破砕する。次に、得られた破砕液から遠心分離等により不溶物を除去した後、通常酵素の精製に使用される陽イオン交換カラムクロマトグラフィー、陰イオン交換カラムクロマトグラフィー、疎水カラムクロマトグラフィー及びゲル濾過カラムクロマトグラフィー等の一つ又は二つ以上を適宜組合せることによって、目的とする酵素を精製することができる。これらのカラムクロマトグラフィーに使用する担体の一例としては、DEAE−Sepharose fastflow(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社製)や、Butyl−Toyopearl650S(東ソー株式会社製)等を挙げることができる。
例えば精製酵素や粗酵素を用いる場合、その使用量は上記の基質に対して、通常は0.001〜2重量倍程度、好ましくは0.002〜0.5重量倍程度である。
また、微生物培養物、菌体及びそれらの処理物を用いる場合の使用量は、前記基質に対して、通常は0.01〜200重量倍程度であり、好ましくは0.1〜50重量倍程度である。
水の使用量は、通常は基質に対して0.5モル倍〜200重量倍の範囲である。
疎水性有機溶媒としては、例えばtert−ブチルメチルエーテルやジイソプロピルエーテル等の脂肪族エーテル類や、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンやイソオクタン等の炭化水素類等が用いられる。
また、親水性有機溶媒としては、例えばtert−ブタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノールやn−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等の脂環式エーテル類、ジメチルスルホキサイド等のスルホキサイド類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類や、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。
これらの疎水性有機溶媒や親水性有機溶媒は、それぞれ単独で、又は2種以上を混合して用いられる。また、疎水性有機溶媒と親水性有機溶媒とを混合して用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸2水素ナトリウム、リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウムやリン酸水素2カリウム等のリン酸塩、トリエチルアミンやピリジン等の有機塩基、及びアンモニア等が使用される。
前記の塩基は単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。塩基は通常は水溶液として添加されるが、有機溶媒と水の混合物の溶液として添加してもよい。上記の有機溶媒は反応で使用する溶媒と同じものを使用することもできる。さらに、塩基は固体として添加してもよいし、懸濁液として添加してもよい。
また、不斉加水分解モノエステルを含む液に不溶の酵素や固定化担体等が存在する場合は、これらの酵素や固定化担体を濾過により除去してもよい。
上記の抽出に用いる疎水性有機溶媒としては、例えばtert−ブチルメチルエーテルやイソプロピルエーテル等の脂肪族エーテル類;トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンやイソオクタン等の炭化水素類;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンやオルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチルや酢酸ブチル等のエステル類が挙げられる。
不斉加水分解反応時に上記例示の疎水性有機溶媒を使用した場合は、そのまま分液操作を行うこともできる。また、不斉加水分解反応時に疎水性有機溶媒を用いなかった場合や、疎水性有機溶媒又は水の使用量が少ないために容易に分液できない場合には、疎水性有機溶媒及び/又は水を適宜添加した後、静置して分液すればよい。
上記の疎水性有機溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、基質に対して、通常は0.1〜200重量倍、好ましくは0.2〜100重量倍程度の範囲である。
上述した抽出や分液操作時のpHは、通常6〜12程度の範囲、好ましくは7〜10程度の範囲である。
不斉加水分解モノエステルと残存ジエステルとの分離が不十分な場合は、上述した抽出や分液の操作を複数回繰り返してもよい。
不斉加水分解モノエステルの抽出時のpHは、通常は1〜7程度の範囲、好ましくは2〜5程度の範囲である。抽出時の液性を上記pH範囲に調整するため、酸及び塩基を適宜使用することもできる。かかる酸及び塩基としては、上述した残存ジエステルと分離する際の分液操作時に用いた酸及び塩基と同じものを用いることができる。
不斉加水分解モノエステルの水層からの抽出量が少ない場合は、抽出操作と分液操作とを、複数回繰り返してもよい。
(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸メチル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−プロピル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソプロピル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−ブチル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソブチル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸sec−ブチル、(R)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸tert−ブチル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸メチル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−プロピル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソプロピル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−ブチル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソブチル、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸sec−ブチルや(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸tert−ブチル等。
また、本発明(ロ)の2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エステル(2’)としては、上記例示の光学活性な化合物の他、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸メチル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−プロピル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソプロピル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸n−ブチル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸イソブチル、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸sec−ブチルや2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸tert−ブチル等のラセミの化合物が挙げられる。
p−トルエンスルホン酸シクロペンチルメチルエステルの製造例
2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエチルの製造例
光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチルの製造例
(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチルの製造例
別途、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエチル8.0g(純分8.0g、0.033mol)を含むMTBE溶液200mlを作製した。
クロモバクテリウムSC−YM−1株由来のエステラーゼ160A189Y363term(特開平7−213280号公報記載の方法に準じて作製)を含む培養物2.0gを秤取り、これにバッファー水溶液50ml、2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸ジエチルのMTBE溶液10mlを加えた。これを25℃で24時間攪拌後、3.9%リン酸水溶液10ml、塩化ナトリウム20g及びMTBE100mlを加えて混合した。混合後、分液して得た油層を減圧下に濃縮して溶媒を留去した。濃縮残分(0.31g)の含量を定量したところ、89.9%であった(収率78.8%)。また、HPLC[カラム:Chiralpack AD−H,4.6mmφ×25cm(ダイセル社製)を2本連結]にて鏡像体過剰率を分析したところ、49.4%ee(S)であった。上記の濃縮残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸エチルを得た。
δ:0.97〜1.19(m,2H),1.26(t,3H),1.40〜1.70(m,4H),1.70〜1.85(m,3H),1.92(dd,2H),3.40(t,1H),4.19(q,2H),8.99(br,1H)
また、本発明の製造方法によれば、光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルが得られる。
Claims (9)
- 式(1)におけるRが、エチル基である請求項1に記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 酵素が、アルスロバクター(Arthrobacter)属、キャンディダ(Candida)属、クロモバクテリウム(Chromobacterium)属及びストレプトマイセス(Streptomyces)属からなる群より選ばれる微生物を起源とする加水分解酵素である請求項1又は2に記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 酵素が、アルスロバクター・グロビフォルミス(Arthrobacter globiformis)、キャンディダ・アンタークティカ(Candida antarctica)及びクロモバクテリウム・ビスコサム(Chromobacterium viscosum)からなる群より選ばれる微生物を起源とする加水分解酵素である請求項1〜3のいずれかに記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 酵素が、アルスロバクター・グロビフォルミス SC−6−98−28株(FERM BP−3658)及びクロモバクテリウムSC−YM−1株(FERM BP−6703)からなる群より選ばれる株由来のエステラーゼである請求項1〜4のいずれかに記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 酵素が、キラザイムL−2[Candida antarctica由来;ロシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)社製]、IndiAge Super L[Streptomyces sp.由来;ゼネンコール・インターナショナル(Genencor International)社製]、IndiAge Max L[Streptomyces sp.由来;ゼネンコール・インターナショナル社製]及びTransglucosidase L-50[ゼネンコール・インターナショナル社製]からなる群より選ばれる市販の酵素である請求項1〜4のいずれかに記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 酵素が、請求項3〜6のいずれかに記載の酵素における特定のアミノ酸が1個以上欠失、付加又は置換されてなる変異型酵素である請求項1〜4のいずれかに記載の光学活性な2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステルの製造方法。
- 式(2’)におけるRが、エチル基である請求項8に記載の光学活性な又はラセミの2−(シクロペンチルメチル)−マロン酸モノエステル。
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