JP3679819B2 - (s)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸の製造法 - Google Patents
(s)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸の製造法 Download PDFInfo
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸の製造法に関するものである。この(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸は医薬品の合成原料としてきわめて重要な化合物である。
【0002】
【従来の技術】
従来、(S)−3−(2−(チエニルチオ)ブタン酸をうる方法としては、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸メチルを濃塩酸を用いて還流することにより加水分解する方法(ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.,58,1672(1993))が知られている。また、同文献には、アルカリ条件下での(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸メチルの加水分解はラセミ化を引き起こすことが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸は、酸およびアルカリ条件下での加水分解において分解またはラセミ化を起こす傾向があり、前記方法のごとき強酸性下またはアルカリ条件下での加水分解は、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸を高純度でえるうえで好ましい方法とはいいがたい。そこで、強酸や強アルカリを用いずに、温和な条件下で(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを加水分解する方法の確立が望まれていた。
【0004】
本発明は前記課題を解決するもので、温和な条件の反応で(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸を製造し、目的物を高純度でえる方法を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを酵素、菌体またはその処理物を用いて加水分解すれば、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸が温和な条件で容易にえられることを見出した。
【0006】
すなわち本発明は、一般式(I):
【0007】
【化3】
【0008】
(式中、Rは炭素数1〜5の直鎖または分岐したアルキル基)で表される(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを、シュードモナス フルオレッセンス、シュードモナス エスピー、クロモバクテリウム ビスコーサス、ムコール ミーハイ、フミコーラ エスピー、カンジダ アンタルクチカ、カンジダ シリンドラセアまたはブタ肝臓起源のリパーゼの存在下で反応させ、式(II):
【0009】
【化4】
【0010】
で表される(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸を取得することを特徴とする(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸の製造法に関する。
【0011】
前記加水分解に用いることのできる(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルは、炭素数1から5の直鎖または分岐アルコールと(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸とのエステルであり、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、sec−ブチルなどのエステルがあげられるが、とくにメチルエステルが望ましい。このメチルエステルは、商業的に入手可能な3−ヒドロキシブタン酸から2工程を経て合成することのできる(R)−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)ブタン酸メチルに2−(リチオメルカプト)チオフェンをマイケル付加させることで合成することができる(J.Org.Chem.,58,1672(1993))。
【0012】
本発明において用いられる、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを加水分解する能力を有する酵素としては、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルをアルコールと(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸に加水分解する能力をもった酵素であればとくに支障なく用いることができる。かかる酵素としてはリパーゼ、アシラーゼ、エステラーゼなどを例示することができるが、とくにリパーゼが好ましい。このリパーゼとしては、市販の、たとえばリパーゼP「アマノ」(シュードモナス フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)起源、天野製薬(株)製)、リパーゼPS「アマノ」(シュードモナス フルオレッセンス起源、天野製薬(株)製)、LPL(シュードモナス スピーシス(Pseudomonas sp.)起源、天野製薬(株)製)、PLE−A(ブタ肝臓起源、天野製薬(株)製)、リパーゼ(クロモバクテリウム ビスコーサス(Chromobacterium viscosus)起源、東洋醸造(株)製)、リパーゼOF(カンジダ シリンドラセア(Candida cylindracea)起源、名糖産業(株)製)、リパーゼSP−388(ムコール ミーハイ(Mucor miehei)起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド(Novo Nordisk Bioindustry Ltd.)製)、リパーゼSP−523(フミコーラ スピーシス(Humicola sp.)起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、リパーゼSP−524(ムコール ミーハイ起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、リパーゼSP−525(カンジダ アンタルクチカ(Candida antarctica)起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、リパーゼSP−526(カンジダ アンタルクチカ起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、リポザイム(LIPOZYME)IM(ムコール ミーハイ起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、ノボザイム(NOVOZYME)435(カンジダアンタルクチカ起源、ノボ ノルディスク バイオインダストリー リミテッド製)、リパーゼL−050(クロモバクテリウム ビスコーサム(Chromobacterium viscosum)起源、バイオキャタリスツ(BIOCATALYSTS)社製)およびリパーゼL−056(シュードモナス フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)起源、バイオキャタリスツ社製)などを用いるのが簡便で好ましい。
【0013】
また本発明では、上記酵素の代わりに、この種の酵素を有する微生物菌体を用いることができる。これらの微生物としては、ムコール(Mucor)属、フミコーラ(Humicola)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、カンジダ(Candida)属などに属する酵母、糸状菌、バクテリアなどの菌体を例示できる。またこれらの微生物は、その菌体取り扱い上の便宜から、たとえば凍結乾燥菌体、噴霧乾燥菌体などの乾燥菌体、あるいはこれらの菌体を有機溶媒、たとえばアセトン、トルエンなどで処理した菌体、あるいは菌体破壊物、菌体抽出物などの、菌体処理物として用いることもできる。これらの菌体あるいは菌体処理物は、そのまま、または固定化して反応させることもできる。
【0014】
反応溶媒としては水、緩衝液などの水性溶媒、または水性溶媒とヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶媒を用いることが望ましい。また、界面活性剤を基質の分散を良くする目的で0.01〜10%(w/w、以下同様)程度反応系に添加することもできる。
【0015】
加水分解反応は、たとえば(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを好ましくは溶液濃度1〜30w/v%になるように反応溶媒に懸濁させ、これに前記酵素をエステルの重量に対して好ましくは0.01〜10倍重量添加し撹拌混合することにより行われる。このときの反応温度は好ましくは10〜80℃、反応時間は好ましくは1〜120時間で行うことができる。加水分解反応後は酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒による抽出などにより、簡便に(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸を取得できる。
【0016】
以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
【0017】
【実施例】
実施例1〜15
(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸メチル10mgとpH7.0のリン酸緩衝液1mlを試験管に入れ、表1に記載した各酵素15mgを添加して30℃の温度で24時間振盪反応させた。反応終了後、アセトニトリル1mlを加え、この懸濁液をフィルター濾過し、高速液体クロマトグラフィーにより(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸の生成率を測定した。その結果を表1に示す。
【0018】
【表1】
【0019】
実施例16
3−(2−チエニルチオ)ブタン酸メチル1.5gとリン酸緩衝液30mlをフラスコに入れ、PLE−A(ブタ肝臓起源、天野製薬(株)製)150mgを添加して、30℃で4Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH6.5にスタットしながら撹拌反応させた。撹拌開始24時間後に150mgの酵素を追加、反応を継続した。撹拌開始後45時間で撹拌を終了した。
【0020】
反応終了後、反応液に酢酸エチル20mlを添加して濾過し、抽出したところ、1.25gの(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸をえた。収率89.2%。
【0021】
1H NMR(CDCl3 )δ:7.41(dd,1H,J=1.0Hz,J=5.3Hz)、7.17(dd,1H,J=1.0Hz,J=3.4Hz)、7.01(dd,1H,J=3.4Hz,J=5.3Hz)、3.40−3.33(m,1H)、2.70(dd,1H,J=6.4Hz,J=16.1Hz)、2.47(dd,1H,J=7.8Hz,J=16.1Hz)、1.34(d,3H,J=6.8Hz)
【0022】
【発明の効果】
本発明によれば、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルを加水分解する能力を有する酵素、菌体またはその処理物を用いて(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸をえることができるため、温和な方法で高純度の(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸をえることができる。
Claims (2)
- (S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸エステルが、(S)−3−(2−チエニルチオ)ブタン酸メチルであることを特徴とする請求項1記載の製造法。
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