JP2006001862A - ３−シアノグルタル酸モノエステル類及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類の提供。
【解決手段】 下式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類。
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、アルキル基、トリアルキルシリルオキシ基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子はアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
【選択図】 なし
【解決手段】 下式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類。
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、アルキル基、トリアルキルシリルオキシ基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子はアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬品を製造する際の中間体化合物等として有用である３−シアノ−グルタル酸モノエステル類及びその製造方法、並びに、該３−シアノ−グルタル酸モノエステル類から誘導される化合物又はその塩に関するものである。
特許文献１には、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸類が医薬品の中間体として有用であることが記載されている。また、特許文献２には、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類が医薬品の中間体として有用であることが記載されている。
そして、特許文献２には、上述した酢酸エステル類の製造法として、３−シアノグルタル酸ジエステル類を、還元・環化してラセミの（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類を製造する方法が記載されている。
一方、カルボン酸の光学活性体の製造については、次の（ｉ）及び（ｉｉ）の方法が知られている。
（ｉ）イタコン酸に光学活性１−メチルベンジルアミンを付加させた後、環化させて、Ｎ−（１−メチルベンジル）−（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類を製造する方法（非特許文献１参照）
（ｉｉ）光学活性な１−メチルベンジルアミンと４−ブロモ−２−ブテン酸エステルから出発して、Ｎ−（１−メチルベンジル）−（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類を製造する方法（非特許文献２参照）
上記のように、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸類の光学活性体を得るためには、得られた化合物におけるピロリジン環の窒素原子に結合する１−メチルベンジル基を脱離させることが必要である。しかしながら、上述した１−メチルベンジル基を脱離させる方法は、特許文献１、特許文献２、非特許文献１や非特許文献２には記載されていない。
そして、特許文献２には、上述した酢酸エステル類の製造法として、３−シアノグルタル酸ジエステル類を、還元・環化してラセミの（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類を製造する方法が記載されている。
一方、カルボン酸の光学活性体の製造については、次の（ｉ）及び（ｉｉ）の方法が知られている。
（ｉ）イタコン酸に光学活性１−メチルベンジルアミンを付加させた後、環化させて、Ｎ−（１−メチルベンジル）−（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸エステル類を製造する方法（非特許文献１参照）
上記のように、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸類の光学活性体を得るためには、得られた化合物におけるピロリジン環の窒素原子に結合する１−メチルベンジル基を脱離させることが必要である。しかしながら、上述した１−メチルベンジル基を脱離させる方法は、特許文献１、特許文献２、非特許文献１や非特許文献２には記載されていない。
本発明の目的は、医薬品を製造する際の原料化合物等として有用である新規な３−シアノ−グルタル酸モノエステル類及び中間体化合物として有用な（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類を効率よく製造することにある。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の（イ）は、下式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類を提供するものである。
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、トリアルキルシリルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
すなわち、本発明の（イ）は、下式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類を提供するものである。
また、本発明の（ロ）は、下式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を加水分解することを特徴とする上記（イ）記載の式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法を提供するものである。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ上記と同じ定義である。］
さらに、本発明の（ハ）は、上記（イ）記載の式（１）で示される３−シアノグルタル酸モノエステル類を、還元・環化させることを特徴とする光学活性な又はラセミ体の下式（３）で示される（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩の製造方法を提供するものである。
［式中、Ｒ１は上記と同じ定義である。］
本発明の（イ）によれば、医薬品を製造する際の中間体化合物等として有用である上記光学活性な又はラセミ体の３−シアノ−グルタル酸モノエステル類（１）が提供される。
また、本発明の（ロ）によれば、上記の３−シアノ−グルタル酸モノエステル類（１）を効率よく製造することができる。
さらに、本発明の（ハ）によれば、上記の光学活性な又はラセミ体の（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類（３）又はその塩が提供される。
また、本発明の（ロ）によれば、上記の３−シアノ−グルタル酸モノエステル類（１）を効率よく製造することができる。
さらに、本発明の（ハ）によれば、上記の光学活性な又はラセミ体の（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類（３）又はその塩が提供される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明（イ）において、上式（１）におけるＲ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜１２のトリアルキルシリルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子）及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該炭素数１〜４のアルキル基の水素原子はフェニル基で置換されていてもよい。また、該フェニル基の水素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。
本発明（イ）において、上式（１）におけるＲ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜１２のトリアルキルシリルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子）及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該炭素数１〜４のアルキル基の水素原子はフェニル基で置換されていてもよい。また、該フェニル基の水素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。
本発明（ロ）における３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）は、例えば下記反応式で示すように、ブロモ酢酸エステル類とアリール置換アセトニトリル類を縮合させることによって、製造することができる（特表２００２−５１２５９６号公報を参照）。
また、３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）は、例えば下記反応式で示すように、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シアノグルタル酸ジエステル類を酸の存在下に脱炭酸反応させることによっても製造することができる（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ, ７２,９６０ （１９６０）を参照）。
３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）における好ましいＲ１としては、水素原子、ビニル基やアリル基等のアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基等が挙げられる。
上記フェニル基やナフチル基における水素原子は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基やｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；炭素数３〜１２のトリアルキルシリルオキシ基や水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基やｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子や沃素原子等のハロゲン原子；トリフルオロメチル基等で置換されていてもよい。
上記のピリジル基における水素原子は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基やｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基やｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子や沃素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよい。
上記フェニル基やナフチル基における水素原子は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基やｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；炭素数３〜１２のトリアルキルシリルオキシ基や水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基やｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子や沃素原子等のハロゲン原子；トリフルオロメチル基等で置換されていてもよい。
上記のピリジル基における水素原子は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基やｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基やｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子や沃素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよい。
３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）における好ましいＲ２としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−プロピル基やｉ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
３−シアノグルタル酸ジメチル、３−シアノグルタル酸ジエチル、３−シアノグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノグルタル酸ジｉ−ブチル等のジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｉ−ブチル等のアルケニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｉ−ブチル等のフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノグルタル酸ジメチル、３−シアノグルタル酸ジエチル、３−シアノグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノグルタル酸ジｉ−ブチル等のジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−ビニルグルタル酸ジｉ−ブチル等のアルケニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−フェニルグルタル酸ジｉ−ブチル等のフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（２−ナフチル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のナフチル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のメチルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のｉ−プロピルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジアルキルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のヒドロキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３−メチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のメチルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−ｉ−プロピルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のｉ−プロピルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４−ジメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジアルキルフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のヒドロキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のトリアルキルシリルオキシ基置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のアルコキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のアルコキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジアルコキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のトリアルコキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のトリアルコキシフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のフルオロフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のクロロフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のクロロフェニル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジフルオロ置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジクロロ置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のトリフルオロ置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のジクロロ置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のトリフルオロ置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（ピリジン−２−イル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のピリジン−２−イル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のピリジン−３−イル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のチオフェン−２−イル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のピリジン−３−イル置換ジアルキルエステル類；
３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジメチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジエチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｎ−プロピル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｎ−ブチル、３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｉ−プロピルや３−シアノ−３−（チオフェン−２−イル）グルタル酸ジｉ−ブチル等のチオフェン−２−イル置換ジアルキルエステル類；
本発明の（ロ）においては、３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）を加水分解することにより、光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類（１）が製造される。この加水分解反応は、好ましくはアルカリの存在下に行われる。
アルカリとしては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウムや水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。
上記の加水分解反応におけるジカルボン酸の副生を抑制する観点から、アルカリの使用量は、３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）に対して等モル以下であることが好ましい。しかしながら、上記ジカルボン酸の副生を抑制する目的でアルカリの使用量を極端に減らすことは、３−シアノグルタル酸モノエステル類（１）の収率の低下をきたすので、好ましくない。
アルカリとしては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウムや水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。
上記の加水分解反応におけるジカルボン酸の副生を抑制する観点から、アルカリの使用量は、３−シアノグルタル酸ジエステル類（２）に対して等モル以下であることが好ましい。しかしながら、上記ジカルボン酸の副生を抑制する目的でアルカリの使用量を極端に減らすことは、３−シアノグルタル酸モノエステル類（１）の収率の低下をきたすので、好ましくない。
本発明（ロ）における反応温度は、通常は−１００〜１００℃の範囲であり、好ましくは−８０〜５０℃の範囲である。
加水分解反応は、好ましくは溶媒の存在下に行われる。加水分解反応における溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノールや２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドやＮ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；トルエンやベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラフラン、ジオキサンやポリエチレングリコール等のエーテル系溶媒；アセトニトリルやベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジンやトリエチルアミン等のアミン系溶媒；又は上記溶媒の混合物が挙げられる。
加水分解反応は、好ましくは溶媒の存在下に行われる。加水分解反応における溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノールや２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドやＮ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；トルエンやベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラフラン、ジオキサンやポリエチレングリコール等のエーテル系溶媒；アセトニトリルやベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジンやトリエチルアミン等のアミン系溶媒；又は上記溶媒の混合物が挙げられる。
本発明（ロ）における反応は、加水分解する能力を有する酵素の存在下に行ってもよい。加水分解する能力を有する酵素としては、例えば微生物や動植物由来のリパーゼ、エステラーゼやプロテアーゼ等が挙げられる。
微生物や動植物由来のリパーゼ、エステラーゼやプロテアーゼとしては、例えば、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ属、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｆ属、Ｈｕｍｉｃｏｌａ属、Ｍｕｃｏｒ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属、Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂｉｕｍ属やＴｈｅｒｍｕｓ属の酵素；又は、豚、牛、羊、ウサギ、ヒトや小麦等から由来する酵素が挙げられる。
好ましい酵素としては、例えば豚肝臓由来のリパーゼ（ＰＬＥ）；Ａｌｃａｌａｓｅ ２．４Ｌ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属由来のプロテアーゼ；好熱菌由来のエステラーゼ；Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属由来のエステラーゼ；Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ属由来のエステラーゼ等が挙げられる。
微生物や動植物由来のリパーゼ、エステラーゼやプロテアーゼとしては、例えば、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ属、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｆ属、Ｈｕｍｉｃｏｌａ属、Ｍｕｃｏｒ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属、Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ属、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂｉｕｍ属やＴｈｅｒｍｕｓ属の酵素；又は、豚、牛、羊、ウサギ、ヒトや小麦等から由来する酵素が挙げられる。
好ましい酵素としては、例えば豚肝臓由来のリパーゼ（ＰＬＥ）；Ａｌｃａｌａｓｅ ２．４Ｌ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属由来のプロテアーゼ；好熱菌由来のエステラーゼ；Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属由来のエステラーゼ；Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ属由来のエステラーゼ等が挙げられる。
本発明（ロ）において立体選択性を有する酵素を使用した場合は、光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類が得られる。３−シアノグルタル酸ジエステル類はプロキラルな化合物であり、理論的には転化率１００％まで反応させることができる。上述した酵素の好ましい例としては、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属由来の酵素、具体的には Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１（工業技術院 生命工学技術研究所 寄託番号 ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素等が挙げられる。特に好ましい酵素としては、下記（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）のいずれかのＤＮＡによってコードされるアミノ酸配列からなる酵素を挙げることができる。
（ｅ）配列番号１で示される塩基配列。
（ｆ）配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目のアミノ酸が下記のＡ群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ１８９番目のアミノ酸が下記のアミノ酸からなるＢ群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（ｇ）前記（ｆ）からなるＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡの塩基配列であって、且つ前記（ｆ）によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（Ａ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
（Ｂ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン
配列番号１で示される塩基配列を有するＤＮＡは、例えば、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＳＣ−ＹＭ−１株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）等の微生物から通常の方法でＤＮＡライブラリーを作製し、このＤＮＡライブラリーを鋳型に用いてＰＣＲを行うことによって得ることができる。
（ｅ）配列番号１で示される塩基配列。
（ｆ）配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目のアミノ酸が下記のＡ群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ１８９番目のアミノ酸が下記のアミノ酸からなるＢ群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（ｇ）前記（ｆ）からなるＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡの塩基配列であって、且つ前記（ｆ）によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（Ａ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
（Ｂ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン
配列番号１で示される塩基配列を有するＤＮＡは、例えば、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ＳＣ−ＹＭ−１株（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）等の微生物から通常の方法でＤＮＡライブラリーを作製し、このＤＮＡライブラリーを鋳型に用いてＰＣＲを行うことによって得ることができる。
このようにして得られたＤＮＡに上記Ａ群又はＢ群の部位特異的変異を導入するには、原型のＤＮＡ（ここでは野生型の遺伝子である）が組み込まれたプラスミドの１本鎖ＤＮＡを鋳型にして、変異を導入する塩基配列を含む合成オリゴヌクレオシドをプライマーとして変異型の遺伝子を合成すればよい。例えば、Ｓｍｉｔｈら（Genetic Engineering ３１ Setlow,J. and Hollaender,A Plenum: New York）、Ｖｌａｓｕｋら（Experimental Manipulation of Gene Expression, Inouye,M :Academic Press, New York）、Ｈｏｓ．Ｎ．Ｈｕｎｔら（Gene, 77,51,1989）の方法等をあげることができる。
本発明では、配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目及び１８９番目のアミノ酸がグリシン以外のアミノ酸で置換されるように変異プライマーを調製し、ＰＣＲ法による増幅を行えばよい。好ましくは、１６０番目のアミノ酸が上記のＡ群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ１８９番目のアミノ酸が上記のＢ群から選ばれるアミノ酸に置換されるような特異的変異を導入することが好ましい。
なお、配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において、１６０番目及び１８９番目のアミノ酸に同時に部位特異的変異を導入してもよい。
なお、配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において、１６０番目及び１８９番目のアミノ酸に同時に部位特異的変異を導入してもよい。
本発明において、あるＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡとは、例えば「クローニングとシークエンス」（渡辺格監修、杉浦昌弘編集、１９８９、農村文化社発行）等に記載されるサザンハイブリダイゼーション方法において、（１）高イオン条件下［例えば、６ＸＳＳＣ（９００ｍＭの塩化ナトリウム、９０ｍＭのクエン酸ナトリウム）等が挙げられる。］に６５℃の温度条件でハイブリダイズさせることによりあるＤＮＡとＤＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成し、（２）低イオン濃度下［例えば、０．１Ｘ ＳＳＣ（１５ｍＭの塩化ナトリウム、１．５ｍＭのクエン酸ナトリウム）等が用いられる。］に６５℃の温度条件で３０分保温した後でも該ハイブリッドが維持されるようなＤＮＡをいう。
加水分解反応に供する酵素の形態は特に制限を受けるものではなく、単離されたものか、又は担体に固定化されたものであってもよく、上記の酵素を産生する微生物そのものやその培養液等の形であってもよい。
反応温度は、酵素の性質によって異なるが、おおむね０〜５０℃の範囲である。好熱菌等のように高温を好む微生物又は微生物由来の酵素を使用するときには、５０℃以上が好ましい場合もある。
加水分解反応は、通常は水の存在下に行われるが、有機溶媒を併用してもよい。このような有機溶媒の例としては、アルカリ加水分解の場合に例示した溶媒と同様の有機溶媒が挙げられる。水中での基質の安定性が良くない場合は、自然水解抑制の観点から、有機溶媒共存下に反応を行うことが望ましい。また、反応の進行に伴い水層のｐＨ値が変化するのを防ぐため、リン酸等のバッファー中で反応を行ってもよく、水層のｐＨを一定に保つために反応中に酸又はアルカリを添加してもよい。
反応温度は、酵素の性質によって異なるが、おおむね０〜５０℃の範囲である。好熱菌等のように高温を好む微生物又は微生物由来の酵素を使用するときには、５０℃以上が好ましい場合もある。
加水分解反応は、通常は水の存在下に行われるが、有機溶媒を併用してもよい。このような有機溶媒の例としては、アルカリ加水分解の場合に例示した溶媒と同様の有機溶媒が挙げられる。水中での基質の安定性が良くない場合は、自然水解抑制の観点から、有機溶媒共存下に反応を行うことが望ましい。また、反応の進行に伴い水層のｐＨ値が変化するのを防ぐため、リン酸等のバッファー中で反応を行ってもよく、水層のｐＨを一定に保つために反応中に酸又はアルカリを添加してもよい。
加水分解反応終了後、必要に応じて酵素等の不溶物を濾別した後、反応混合物を酸性にすることにより、光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類を有機層に抽出するか、又は、結晶として単離することができる。
また、必要に応じて、水層をアルカリ性にすることにより、生成した３−シアノグルタル酸モノエステル類を水層に抽出し、未反応の３−シアノグルタル酸ジエステル類から分離することができる。
上記で得た分液後の水層を酸性にすることにより、光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類を有機層に抽出するか、又は結晶として単離することができる。得られた光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類は、晶析等の操作により更に精製してもよい。
また、必要に応じて、水層をアルカリ性にすることにより、生成した３−シアノグルタル酸モノエステル類を水層に抽出し、未反応の３−シアノグルタル酸ジエステル類から分離することができる。
上記で得た分液後の水層を酸性にすることにより、光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類を有機層に抽出するか、又は結晶として単離することができる。得られた光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類は、晶析等の操作により更に精製してもよい。
このようにして得られる３−シアノグルタル酸モノエステル類としては、例えば、３−シアノグルタル酸ジエステル類として上述した例示化合物の一方のエステル基のみが加水分解された化合物を挙げることができる。
上記の３−シアノグルタル酸モノエステル類は、３−シアノグルタル酸ジエステル類の場合と同様に特許文献２等に記載の条件によって還元・環化することによって、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸類又はその塩に変換することができる（下記反応式参照）。
上記の３−シアノグルタル酸モノエステル類は、３−シアノグルタル酸ジエステル類の場合と同様に特許文献２等に記載の条件によって還元・環化することによって、（２−オキソ−ピロリジン−４−イル）酢酸類又はその塩に変換することができる（下記反応式参照）。
以下、実施例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
調製例１
［３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチルの合成］
（３,４−ジクロロフェニル）アセトニトリル １５．９ｇの無水テトラハイドロフラン（１００ｍｌ）溶液中に、窒素雰囲気下、１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラハイドロフラン溶液１７１ｍｌを−７８℃で滴下した。得られた混合物を徐々に室温まで昇温後、−７８℃に冷却した。冷却後の混合物中に、ブロモ酢酸エチル（１９．１ｍｌ）を−７８℃で滴下した。滴下終了後、得られた混合物を徐々に室温まで昇温後、室温で１４時間攪拌した。得られた反応混合物中に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、濃赤褐色の油状物（３４．２ｇ）を得た。
上記の濃赤褐色の油状物３４．２ｇを、（３,４−ジクロロフェニル）アセトニトリル ５５．７ｇから上記と同様にして得た濃赤褐色の油状物１０７．２ｇと併せた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液はヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を使用した。また、上記溶出液の比率は容積比で３／１〜３／２の範囲とした）により精製し、淡黄色油状の３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル６０．１ｇ（収率４４％）を得た。
［３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチルの合成］
（３,４−ジクロロフェニル）アセトニトリル １５．９ｇの無水テトラハイドロフラン（１００ｍｌ）溶液中に、窒素雰囲気下、１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラハイドロフラン溶液１７１ｍｌを−７８℃で滴下した。得られた混合物を徐々に室温まで昇温後、−７８℃に冷却した。冷却後の混合物中に、ブロモ酢酸エチル（１９．１ｍｌ）を−７８℃で滴下した。滴下終了後、得られた混合物を徐々に室温まで昇温後、室温で１４時間攪拌した。得られた反応混合物中に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、濃赤褐色の油状物（３４．２ｇ）を得た。
上記の濃赤褐色の油状物３４．２ｇを、（３,４−ジクロロフェニル）アセトニトリル ５５．７ｇから上記と同様にして得た濃赤褐色の油状物１０７．２ｇと併せた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液はヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を使用した。また、上記溶出液の比率は容積比で３／１〜３／２の範囲とした）により精製し、淡黄色油状の３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル６０．１ｇ（収率４４％）を得た。
調製例２
［Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素液の調製］
下記実施例で使用したＣｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１株由来のエステラーゼ遺伝子導入大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株は、特開平７−２１３２８０号公報記載の方法に準じて調製した。上記Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株が産生するエステラーゼとは、前述した配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目のアミノ酸がセリンに置換され、且つ１８９番目のアミノ酸がチロシンに置換される特異的変異が導入された耐熱性酵素である。
試験管に、Ｌ−Ｂｒｏｔｈ培地（ＳＩＧＭＡ社製）１０ｍｌを入れて、滅菌した。ここにアンピシリンを５０μｇ／ｍｌとなるように加え、さらにＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株のグリセロールストック０．１ｍｌを加え、３０℃で１６時間振盪培養した。
容積５００ｍｌのバッフル付三角フラスコにＬ−Ｂｒｏｔｈ培地（ＳＩＧＭＡ社製）１００ｍｌを入れて滅菌した。滅菌後、アンピシリンを５０μｌ／ｍｌとなるように加えた後、上記の試験管で培養した培養液を１ｍｌ加え、３０℃で攪拌下に培養した。培養開始から４時間後に、ＩＰＴＧ［イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド］を１ｍＭとなるように加えた。１２時間培養後の培養液を、酵素液とした。
［Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素液の調製］
下記実施例で使用したＣｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１株由来のエステラーゼ遺伝子導入大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株は、特開平７−２１３２８０号公報記載の方法に準じて調製した。上記Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株が産生するエステラーゼとは、前述した配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目のアミノ酸がセリンに置換され、且つ１８９番目のアミノ酸がチロシンに置換される特異的変異が導入された耐熱性酵素である。
試験管に、Ｌ−Ｂｒｏｔｈ培地（ＳＩＧＭＡ社製）１０ｍｌを入れて、滅菌した。ここにアンピシリンを５０μｇ／ｍｌとなるように加え、さらにＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＣＣ１６０Ｓ１８９Ｙ３６３ｔｅｒｍ株のグリセロールストック０．１ｍｌを加え、３０℃で１６時間振盪培養した。
容積５００ｍｌのバッフル付三角フラスコにＬ−Ｂｒｏｔｈ培地（ＳＩＧＭＡ社製）１００ｍｌを入れて滅菌した。滅菌後、アンピシリンを５０μｌ／ｍｌとなるように加えた後、上記の試験管で培養した培養液を１ｍｌ加え、３０℃で攪拌下に培養した。培養開始から４時間後に、ＩＰＴＧ［イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド］を１ｍＭとなるように加えた。１２時間培養後の培養液を、酵素液とした。
実施例１
［ラセミ体の３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル・Ｎａ塩の合成］
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル２．００ｇのエタノール（６ｍｌ）溶液中に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．１２ｇを１℃で約２時間かけて滴下し、同温度で２３時間保温した。析出した固体を濾別し、２０ｍｌのアセトンで洗浄した後、減圧乾燥して０．３４ｇの白色固体を得た。高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）による分析の結果、９２％が３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸・２Ｎａ塩であった。
一方、上記で得た濾液と洗液を併せた濾洗液中にアセトン１６．２ｇを０℃で滴下し、滴下終了後、同温度で１時間保温した。生じた結晶を濾過し、約２０ｍｌのアセトンで洗浄後、濾上物を減圧下に乾燥して、３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル・Ｎａ塩の１．０２ｇ（収率５２％）を得た。
［ラセミ体の３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル・Ｎａ塩の合成］
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル２．００ｇのエタノール（６ｍｌ）溶液中に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．１２ｇを１℃で約２時間かけて滴下し、同温度で２３時間保温した。析出した固体を濾別し、２０ｍｌのアセトンで洗浄した後、減圧乾燥して０．３４ｇの白色固体を得た。高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）による分析の結果、９２％が３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸・２Ｎａ塩であった。
一方、上記で得た濾液と洗液を併せた濾洗液中にアセトン１６．２ｇを０℃で滴下し、滴下終了後、同温度で１時間保温した。生じた結晶を濾過し、約２０ｍｌのアセトンで洗浄後、濾上物を減圧下に乾燥して、３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル・Ｎａ塩の１．０２ｇ（収率５２％）を得た。
実施例２
［光学活性な３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチルの合成］
０．１ｍｌの３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチルのメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液［３２．４％（ｗ/ｖ）］を、６ｍｌの０．１Ｍリン酸バッファー溶液（ｐＨ７．０）とＣｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素液（１００ｍｇ）の混合物中に加えた後、３８℃で約２０時間攪拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析した。分析結果は、次のとおりであった。
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル １．６％
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル ９３．９％
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸 ２．９％
［光学活性な３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチルの合成］
０．１ｍｌの３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチルのメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液［３２．４％（ｗ/ｖ）］を、６ｍｌの０．１Ｍリン酸バッファー溶液（ｐＨ７．０）とＣｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ＳＣ−ＹＭ−１（ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素液（１００ｍｇ）の混合物中に加えた後、３８℃で約２０時間攪拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで分析した。分析結果は、次のとおりであった。
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸ジエチル １．６％
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチル ９３．９％
３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸 ２．９％
上記の反応混合物に、メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えて、分液した。分液により得た水層にリン酸を加えてｐＨ２に調整した後、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。分液により得た油層より、３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチルを得た。これを、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ径×１５ｃｍ、充填物の径は５μｍ、溶離液は０．１Ｍ過塩素酸ナトリウム／アセトニトリル）を用いてＨＰＬＣ分析した。その結果、得られた３−シアノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）グルタル酸モノエチルは、９３．３％ｅ.ｅ.であった。
実施例３〜７
実施例２で用いた酵素液の代わりに下表１記載の酵素又は酵素液を用いても、反応が進行する。
実施例２で用いた酵素液の代わりに下表１記載の酵素又は酵素液を用いても、反応が進行する。
本発明（イ）の光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類は、医薬品の中間体化合物として有用である。
また、本発明（ロ）によれば、上記光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類が提供される。
さらに、本発明の（ハ）によれば、上記の光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類を還元・環化することによって、（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩が提供され、該（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩は医薬品の前駆体化合物として有用である。
また、本発明（ロ）によれば、上記光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類が提供される。
さらに、本発明の（ハ）によれば、上記の光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類を還元・環化することによって、（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩が提供され、該（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩は医薬品の前駆体化合物として有用である。
Claims (11)
- 下式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類。
［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−イル基を表す。該フェニル基及びナフチル基の水素原子は、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜１２のトリアルキルシリルオキシ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、該ピリジル基の水素原子は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該炭素数１〜４のアルキル基の水素原子はフェニル基で置換されていてもよい。また、該フェニル基の水素原子は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。］ - 下式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を加水分解することを特徴とする請求項１記載の式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ請求項１記載と同じ定義である。］ - 式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を酵素の存在下に加水分解することを特徴とする請求項２記載の式（１）で示される光学活性な又はラセミ体の３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
- 請求項２記載の式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を不斉加水分解する能力を有する酵素の存在下に不斉加水分解することを特徴とする下式（１’）で示される光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ請求項１記載と同じ定義である。＊印は不斉炭素原子であることを示す。］ - 式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を不斉加水分解する能力を有する酵素が、Arthrobacter 属由来の酵素、Bacillus 属由来の酵素又は豚由来の酵素である請求項４に記載の光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
- 式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を不斉加水分解する能力を有する酵素が、Chromobacterium 属由来の酵素である請求項４に記載の光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
- 式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を不斉加水分解する能力を有する酵素が、Chromobacterium SC-YM-1（工業技術院 生命工学技術研究所 寄託番号 ＦＥＲＭ Ｐ−１４００９）由来の酵素である請求項６に記載の光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
- 式（２）で示される３−シアノグルタル酸ジエステル類を不斉加水分解する能力を有する酵素が、下記（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）のいずれかのＤＮＡによってコードされるアミノ酸配列からなるものである請求項３〜７のいずれかに記載の光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類の製造方法。
（ｅ）配列番号１で示される塩基配列。
（ｆ）配列番号１で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において１６０番目のアミノ酸が下記のＡ群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ１８９番目のアミノ酸が下記のアミノ酸からなるＢ群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（ｇ）前記（ｆ）からなるＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡの塩基配列であって、且つ前記（ｆ）によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
（Ａ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
（Ｂ群）
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン - 請求項１記載の式（１）で示される３−シアノグルタル酸モノエステル類を、還元・環化させることを特徴とする光学活性な又はラセミ体の下式（３）で示される（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩の製造方法。
［式中、Ｒ１は請求項１記載と同じ定義である。］ - 式（１）で示される３−シアノグルタル酸モノエステル類として、光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステル類を用いることを特徴とする請求項９記載の光学活性な（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩の製造方法。
- 式（１）で示される３−シアノグルタル酸モノエステル類として、請求項２〜８のいずれかに記載の製造方法により得た光学活性な３−シアノグルタル酸モノエステルを、還元・環化させることを特徴とする請求項１０記載の光学活性な（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸類又はその塩の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| WO2012059830A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Drug Process Licensing Ass., Llc | Manufacturing process for (s)-pregabalin |
| CN110487931A (zh) * | 2019-08-21 | 2019-11-22 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种(e)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的分析方法 |
-
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