JP2009022270A - N−アシルアゼチジン−2−カルボン酸の生物学的分割 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エナンチオ特異性を示す酵素によるラセミ体のN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸エステルの生物変換からなる、エナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸の獲得方法であって、上記エナンチオ特異性を示す酵素がカンジダ・アンタルクチカのリパーゼまたはアスペルギルス・タマリイのエステラーゼに特有の性質を有する場合を除き、上記N−アシル基が線状もしくは環状アルカノイル基または場合により置換されたベンゾイル基である場合を除き、そして上記エステルがフェニルまたは線状もしくは環状C1-6アルキルエステルである場合を除く、上記方法。
【選択図】なし
Description
例えば、ラセミ体のアゼチジン−2−カルボン酸の保護、分割およびそれに続く脱保護からなる4段階製造は、J. Heterocyclic Chem. (1969) 6,993 で知られている。この方法では、N−カルボベンジルオキシで保護されたラセミ体のアゼチジン−2−カルボン酸を分割剤としてのL−チロシンヒドラジドを用いて分割し、次いで最後の脱保護段階の前に単離する。この方法にはL−チロシンヒドラジドが高価であるというさらに別の不利点がある。
を効率的な方法で統合し、かつラセミ化合物合成から生ずる不純物を考慮する分割は今まで開示されたことがない。
生物変換されたエナンチオマーに富む酸のN−アシル基を引き続き当業者によく知られたに技術に従って、例えばアルカリの存在下での加水分解により除去するとエナンチオマ
ー的に純粋なアゼチジン−2−カルボン酸を製造することができる。この方法でケン化は、水性媒体中、室温と100℃との間の温度で、適当なアルカリ(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物)の存在下において実施することができる。有利なことに、本発明者等はこのエナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸(および特にN−ベンゾイル誘導体)のケン化はラセミ化なしで進行することを見いだした。
残りのまだ生物変換されていないエナンチオマーに富むエステルのラセミ化は、適当な溶媒(例えばメタノール)の存在下、例えば20〜100℃(用いる溶媒による)において適当な塩基(例えばナトリウムメトキシド)で処理することにより行うことができる。この再ラセミ化されたエステルは引き続き本発明方法で再使用することができる。
ラセミ体のN−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの分割
上記エステル(4.8g, 21.9mmol)を室温でバッファー溶液(pH7.5, 50mMリン酸カリウム, 100mL)中で撹拌した。カンジダ・アンタルクチカ由来のリパーゼ(0.48g; Chirazyme L2; Boehringer Mannheim社製)を加え、その混合物を1M NaOHで滴定してpH7.5にした。3.5時間後に塩基吸収が38%変換を示した時に、酵素をろ過により除去し、5M NaOHでpH8.5に調整した。そのエステルを酢酸エチル(300ml,5回)で抽出し、次いで合一した有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いでろ過し、真空中で蒸発させてラセミ化用の無色油状物(7.72g,57%e.e., キラルGC:Chirasil DEXCB カラムにより測定)を得た。酸生成物は生物変換溶液をpH1.6に酸性化し、次いで酢酸エチル(200ml,4回)で抽出することにより回収された。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発乾固して粘稠性油状物(1.7g,84%e.e., 対応するメチルエステルへの誘導化およびその後の前記キラルGC分析により測定)を得た。
してpH1.5にした後にその溶液を酢酸エチル(250ml)で抽出し、次いで蒸発乾固して白色固形物(1.11g)を得た。これを水(100ml)中に溶解し、次いでアンバーライト(Amberlite)IRA-67(4g)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次いで樹脂をろ過により除去し、ろ液を真空中で蒸発させて遊離アミノ酸を白色固形物(0.90g)として得た。生成物をメタノール中で15分間還流し、次いで4℃で結晶化することにより98%e.e.に結晶化して(S)−アゼチジン−2−カルボン酸を白色固形物(0.39g, 98%e.e.,キラルHPLC:Chirex(D)Penicillamineカラムにより測定)として得た。
エナンチオマーに富むN−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸の結晶化
(S)−N−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸(10.0g, 48mmol,70%e.e.)を室温で10分間酢酸エチル(20ml)とともに撹拌し、その後氷浴上で2時間冷却した。製造された白色固形物(4.09g,>98%e.e.)を吸引ろ過により集め、ポンプで15分間乾燥した。
N−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルのラセミ化
(S)−N−ベンゾイル−2−アゼチジンカルボン酸メチルエステル(5.2g, 23.7mmol,98%e.e.)をメタノール(200ml)中に溶解し、次いでナトリウムメトキシド(0.26g,4.8mmol)を加え、その溶液を24時間還流した。酢酸をpHが6.5になるまで加え、各溶媒を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル(400ml)中に溶解し、水(100ml)次いでブライン(100ml)で抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)そして真空中で蒸発させて5%e.e.の無色液体(4.5g)を得た。
高イオン強度下でのカンジダ・アンタルクチカのリパーゼによるN−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの生物変換
標記エステル(110g粗製)をバッファー溶液(1MのKH2PO4,pH7.0,600mL)およびメチルt−ブチルエーテル(200ml)中で25℃において撹拌した。カンジダ・アンタルクチカ由来のリパーゼ(22g,Chirazyme L2;Boehringer Mannheim社製)を加え、その混合物を24時間撹拌した。酵素をろ過により除去し、次いでメチルt−ブチルエーテルを分離させた。水性層を酢酸エチル(250mL)で2回抽出し、次に全ての有機層を合一し、各溶媒を真空中で除去した。これにより残留エステルを含む黄色油状物47gが得られた。水性層を濃HClでpH2.5に酸性化し、次いで酢酸エチル(250mL)で5回抽出した。酢酸エチルフラクションを合一し、真空中で蒸発させて湿気のあるケーキを得、次いで得られた白色結晶固形物をヘプタン:酢酸エチルの3:1溶液(50mL)と完全に混合した。結晶生成物をろ過し、次いで乾燥して97.7%e.e.の(S)−N−ベンゾイルアゼチジンカルボキシレート37.2gを得た(このe.e.は下記実施例5に記載のようにして測定された)。
スクリーニングによるエステラーゼ含有アスペルギルス・タマリイ菌株の同定
知られたエステラーゼ活性を有する選択された微生物菌株(出願人の菌株収集から得られる)をKH2PO4(7g/L)、K2HPO4(2g/L)、(NH4)2SO4(1g/L)、酵母エキス(10g/L)、痕跡量の元素溶液(1ml/L)およびグルコース(10g/L)の水溶液からなる培地中で増殖させた。この培地は250mL三角フラスコ当たり25mLに調製し、pH6.0(真菌および酵母の場合)およびpH7.0(細菌の場合)に調整し、次いで121℃で20分間滅菌した。痕跡量の元素溶液はCaCl2.2H2O(3.6g/L)、CoCl2.6H2O(2.4g/L)、CuCl2.2H2O(0.85g/L)、FeCl3.6H2O(5.4g/L)、H3BO4(0.3g/L)、HCl(333mL(濃HCl)/L)、MnCl2.4H2O(2.0g/L)、Na2MoO4.2H2O(4.8g/L)およびZnO(2.0g/L)からなった。各菌株のグリセロール原液100μLを各フラスコ中に接種し、25℃でNew Brunswickの調整
環境インキュベーターシェーカー(モデルNo. G-25)中、250rpmで24〜72時間増殖させた。次いで各培養の10mL試料を遠心分離により収集し、ペレットを50mMのKH2PO4(pH7.0)4mL中に再懸濁した。
アスペルギルス・タマリイ−CMC3242の発酵
胞子懸濁液接種物の調製には、アスペルギルス・タマリイの培養をPDAプレート(121℃で20分間滅菌し、50℃に冷却し、140mmペトリ皿中に注いだ39g/Lの馬鈴薯デキストロースアガー(Oxoid CM 139)上に拡散培養し、25℃で7日間インキュベートした。次いでアスペルギルス・タマリイの胞子を滅菌性(121℃で20分間滅菌した)の10%w/vのグリセロール+0.1%w/vのトウイーン80中に再懸濁した。1mLの各試料を2mLクリオバイアル中に等分し、−80℃で保存した。発酵槽にはKH2PO4(7g/L)、K2HPO4(2g/L)、(NH4)2SO4(1g/L)、MgSO4.7H2O(1g/L)、痕跡量の元素溶液(1ml/L)、ポリプロピレングリコール(1mL/L)、酵母エキス(20g/L)およびスクロース(20g/L)の培地を使用した。この培地は発酵槽当たり1.5Lの最終容量に調製し、pHを6.0に調整し、次いで滅菌した(121℃で60分間)。スクロースは50%w/v溶液として別個に滅菌し、冷却後に発酵槽に加えた。この発酵槽に1mLの胞子懸濁液を接種した。温度を25℃に維持し、pHを5.8〜6.2に調整した。撹拌は1000rpmであり、空気速度は1.0L/分に設定した。48時間後に発酵槽に100mLの34%w/vスクロース,+100mLの34%w/v酵母エキス,+1.7g/Lの(NH4)2SO4(121℃で60分間別個に滅菌された)からなる供給物を加えた。72時間の増殖後に、発酵生産物をろ過により収集し、細胞ペーストとして−20℃に保存した。250gの全湿潤バイオマスを集めたところ、細胞のg当たり41.7Uの活性を有した(1U=1時間で生産される生成物1mg)。
アスペルギルス・タマリイによるN−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエス
テルの全細胞生物変換および(S)−アゼチジン−2−カルボン酸の単離
凍結細胞ペースト(50g)を200mLの0.1M Na2HPO4/NaH2PO4バッファー、pH6.4中に溶かした。これらの細胞を乳鉢および乳棒を用いて粉砕した。ラセミ体のN−ベンゾイルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル100gを反応混合物に加え、その容量を200mLの0.1M Na2HPO4/NaH2PO4バッファー、pH6.4で1000mLにした。反応を25℃で実施し、pHを6.4に調整した。さらに別の50gの細胞を4.5時間後に加えた。12時間後に、生物変換ブロスをセライト(Celite)パッドでろ過した。残留物をジクロロメタン(500mL)で洗浄し、二相ろ液を分配し、その水溶液をさらに別のジクロロメタン(4×750mL)で抽出した。合一したジクロロメタン溶液をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで溶媒を真空中で蒸発させてオレンジ色の油状物(56.1g、56.1%回収率、54%e.e.)を得た。最初の水溶液を酸性化し(pH2,濃HCl)、再びジクロロメタン(3×750mL)で抽出した。有機(軽く乳化されている)溶液をそれぞれに分離し、合一した。これらの合一した抽出物を放置(1時間)して完全に分離し、次いで分離漏斗に入れた。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで溶媒を真空中で蒸発させて半結晶固形物(33.7g;36%収率;94%e.e.)を得た。この半結晶酸(33g)を酢酸エチル(75mL)中で室温において全体で20分間撹拌し、白色固形物(18g;55%収率;>99%e.e.)を吸引ろ過により集めた。ろ液を蒸発乾固し、第2群の生成物(2g;6%収率;>99%e.e.)を単離した。1H NMR(CDCl3)は生成物の構造に一致した。
Claims (14)
- エナンチオ特異性を示す酵素によるラセミ体のN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸エステルの生物変換からなる、エナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸を得る方法であって、上記エナンチオ特異性を示す酵素がカンジダ・アンタルクチカのリパーゼまたはアスペルギルス・タマリイのエステラーゼに特有の性質を有する場合を除き、上記N−アシル基が線状もしくは環状アルカノイル基または場合により置換されたベンゾイル基である場合を除き、そして上記エステルがフェニルまたは線状もしくは環状C1-6アルキルエステルである場合を除く、上記方法。
- 酵素が(S)−エステルに関してエナンチオ特異性を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- N−アシルアゼチジン−2−カルボン酸のエナンチオマー富化が、その後引き続き溶媒からの結晶化により増加されることを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- 溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 望ましくないエナンチオマーのラセミ化をさらに含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ラセミ化を塩基での処理を介して行うことを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 塩基がナトリウムメトキシドであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法、それに続くエナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸の脱アシル化を含むエナンチオマー的に純粋なアゼチジン−2−カルボン酸の製造方法。
- 脱アシル化をアルカリの存在下での加水分解により行うことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- アルカリがアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- アゼチジン−2−カルボン酸が(S)−アゼチジン−2−カルボン酸であることを特徴とする請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- ラセミ体のN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸エステルの、エナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸への生物変換におけるエナンチオ特異性を示す酵素の使用であって、上記エナンチオ特異性を示す酵素がカンジダ・アンタルクチカのリパーゼまたはアスペルギルス・タマリイのエステラーゼに特有の性質を有する場合を除き、上記N−アシル基が線状もしくは環状アルカノイル基または場合により置換されたベンゾイル基である場合を除き、そして上記エステルがフェニルまたは線状もしくは環状C1-6アルキルエステルである場合を除く、上記使用。
- その方法が試験酵素の存在下でのラセミ体のN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸エステルの試みの生物変換およびエナンチオマーに富むN−アシルアゼチジン−2−カルボン酸が生成されるかどうかの測定からなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法で使用するための酵素の選択方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法での請求項13記載の方法により得られる酵素の使用。
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