JPH0959217A - 新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体及びそれを製造する方法 - Google Patents
新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体及びそれを製造する方法Info
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- JPH0959217A JPH0959217A JP21793995A JP21793995A JPH0959217A JP H0959217 A JPH0959217 A JP H0959217A JP 21793995 A JP21793995 A JP 21793995A JP 21793995 A JP21793995 A JP 21793995A JP H0959217 A JPH0959217 A JP H0959217A
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- carboxylic acid
- microorganism
- containing carboxylic
- optically active
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 各種光学活性医農薬合成中間体としての用途
が期待される一般式（Ｉ）で表される新規光学活性ハロ
ゲン含有カルボン酸誘導体及びそれらの製造方法を提供
すること。 【解決手段】 一般式（II）で表されるラセミ体ハロゲ
ン含有カルボン酸エステルに、エステル結合を不斉加水
分解する能力を有する微生物の培養物、菌体又は菌体処
理物を作用させて一般式（Ｉ）で表される新規光学活性
ハロゲン含有カルボン酸誘導体を製造する。
が期待される一般式（Ｉ）で表される新規光学活性ハロ
ゲン含有カルボン酸誘導体及びそれらの製造方法を提供
すること。 【解決手段】 一般式（II）で表されるラセミ体ハロゲ
ン含有カルボン酸エステルに、エステル結合を不斉加水
分解する能力を有する微生物の培養物、菌体又は菌体処
理物を作用させて一般式（Ｉ）で表される新規光学活性
ハロゲン含有カルボン酸誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規光学活性カルボ
ン酸誘導体及びそれを製造する方法に関する。
ン酸誘導体及びそれを製造する方法に関する。
【０００２】
一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】で表される新規光学活性ジカルボン酸誘導
体及びそれらの製造方法に関しては従来知られていな
い。
体及びそれらの製造方法に関しては従来知られていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、各種
光学活性医農薬合成中間体としての用途が期待される前
記一般式（Ｉ）で表される新規光学活性不飽和ジカルボ
ン酸誘導体及びそれらの製造方法を提供することにあ
る。
光学活性医農薬合成中間体としての用途が期待される前
記一般式（Ｉ）で表される新規光学活性不飽和ジカルボ
ン酸誘導体及びそれらの製造方法を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記の
一般式（Ｉ）：
一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
【０００８】で表される新規光学活性ハロゲン含有カル
ボン酸誘導体にある。
ボン酸誘導体にある。
【０００９】更に、本発明は、下記の一般式（II）：
【００１０】
【化６】
【００１１】で表されるラセミ体ハロゲン含有カルボン
酸エステルに、エステル結合を不斉加水分解する能力を
有する微生物の培養物、菌体又は菌体処理物を作用させ
て前記一般式（Ｉ）で表される新規光学活性ハロゲン含
有カルボン酸誘導体を製造する方法にある。
酸エステルに、エステル結合を不斉加水分解する能力を
有する微生物の培養物、菌体又は菌体処理物を作用させ
て前記一般式（Ｉ）で表される新規光学活性ハロゲン含
有カルボン酸誘導体を製造する方法にある。
【００１２】なお、前記式中、Ｒは酵素反応の基質とな
るようなものであればどのようなものでも良いが、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基等が例示できる。又、Ｘはフッ
素、塩素、臭素等、反応の基質となりうるものであれば
どのようなものでも良い。
るようなものであればどのようなものでも良いが、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基等が例示できる。又、Ｘはフッ
素、塩素、臭素等、反応の基質となりうるものであれば
どのようなものでも良い。
【００１３】本発明において、前記一般式（II）で表さ
れるハロゲン含有ヒドロキシカルボン酸エステルは、水
性反応媒体中では比較的不安定であり、副反応としての
化学的加水分解による収率低下が問題となる。更に加水
分解反応中の局所的ｐＨ変化により、化学的に加水分解
され、収率低下の原因となっていた。本発明者らはこの
ような問題点を解決するために、酵素反応を低温側で行
い、中和剤として水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム懸濁液又はアンモニア水を用いることが有効であるこ
とを見い出し、本発明に到達したものである。
れるハロゲン含有ヒドロキシカルボン酸エステルは、水
性反応媒体中では比較的不安定であり、副反応としての
化学的加水分解による収率低下が問題となる。更に加水
分解反応中の局所的ｐＨ変化により、化学的に加水分解
され、収率低下の原因となっていた。本発明者らはこの
ような問題点を解決するために、酵素反応を低温側で行
い、中和剤として水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム懸濁液又はアンモニア水を用いることが有効であるこ
とを見い出し、本発明に到達したものである。
【００１４】本発明で用いる微生物は、前記一般式（I
I）で表されるラセミ体ハロゲン含有カルボン酸エステ
ルのエステル結合を不斉加水分解する能力を有するもの
であればどのようなものも使用可能である。代表的なも
のとしては、シュードモナス(Pseudomonas)属又はエセ
リキア(Escherichia)属に属する微生物が挙げられる。
具体的にはシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putid
a)MR-2068(FERM BP-3846)、エセリキア・コリ(Escheric
hia coli)MR-2103(FERM BP-3835)が挙げられる。エセリ
キア・コリ(Escherichia coli)MR-2103(FERM BP-3835)
は、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)MR-2
068(FERM BP-3846)由来のエステラーゼ遺伝子で形質転
換された株である。
I）で表されるラセミ体ハロゲン含有カルボン酸エステ
ルのエステル結合を不斉加水分解する能力を有するもの
であればどのようなものも使用可能である。代表的なも
のとしては、シュードモナス(Pseudomonas)属又はエセ
リキア(Escherichia)属に属する微生物が挙げられる。
具体的にはシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putid
a)MR-2068(FERM BP-3846)、エセリキア・コリ(Escheric
hia coli)MR-2103(FERM BP-3835)が挙げられる。エセリ
キア・コリ(Escherichia coli)MR-2103(FERM BP-3835)
は、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)MR-2
068(FERM BP-3846)由来のエステラーゼ遺伝子で形質転
換された株である。
【００１５】本発明で用いる微生物の培養は、液体培地
でも固体培地でも行うことができる。培地としては、微
生物が通常資化しうる炭素源、窒素源、ビタミン、ミネ
ラル等の成分を適宜配合したものが用いられる。微生物
の加水分解能を向上させるため、培地にエステルを少量
添加することも可能である。培養は微生物が生育可能で
ある温度、ｐＨで行われるが、使用する菌株の最適培養
条件で行うことが好ましい。微生物の生育を促進させる
ため、通気攪拌を行ってもよい。
でも固体培地でも行うことができる。培地としては、微
生物が通常資化しうる炭素源、窒素源、ビタミン、ミネ
ラル等の成分を適宜配合したものが用いられる。微生物
の加水分解能を向上させるため、培地にエステルを少量
添加することも可能である。培養は微生物が生育可能で
ある温度、ｐＨで行われるが、使用する菌株の最適培養
条件で行うことが好ましい。微生物の生育を促進させる
ため、通気攪拌を行ってもよい。
【００１６】加水分解反応を行うに際しては、培養の開
始時又は途中で培地にエステルを添加してもよく、予め
微生物を培養した後、培養液にエステルを添加してもよ
い。また増殖した微生物の菌体を遠心分離等により採取
し、これをエステルを含む反応媒体に加えてもよい。菌
体としては、アセトン、トルエン等で処理した菌体を用
いてもよい。
始時又は途中で培地にエステルを添加してもよく、予め
微生物を培養した後、培養液にエステルを添加してもよ
い。また増殖した微生物の菌体を遠心分離等により採取
し、これをエステルを含む反応媒体に加えてもよい。菌
体としては、アセトン、トルエン等で処理した菌体を用
いてもよい。
【００１７】また、菌体の代わりに、培養液等の培養
物、菌体破砕物、菌体抽出物、粗酵素、精製酵素等の菌
体処理物を用いてもよく、更に、酵素又は微生物を適当
な担体に固定化し、反応を行った後に回収再利用するこ
とも可能である。ここで、酵素としては微生物由来の各
種リパーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼが使用可能
である。
物、菌体破砕物、菌体抽出物、粗酵素、精製酵素等の菌
体処理物を用いてもよく、更に、酵素又は微生物を適当
な担体に固定化し、反応を行った後に回収再利用するこ
とも可能である。ここで、酵素としては微生物由来の各
種リパーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼが使用可能
である。
【００１８】反応媒体としては、例えばイオン交換水、
緩衝液が用いられる。反応媒体又は培養液中のエステル
濃度としては、０．１〜７０重量％が好ましいが、更に
好ましくは５〜４０％である。メタノール、アセトン、
界面活性剤等を反応系に添加することも可能である。反
応液のｐＨは、２〜１１、好ましくは５〜８の範囲であ
る。反応が進行するに従い生成したカルボン酸により反
応液のｐＨが低下してくるが、この場合は適当な中和
剤、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム懸濁
液又はアンモニア水で最適ｐＨに維持することが好まし
い。反応温度は５〜７０℃が好ましく、１５〜３０℃が
更に好ましい。
緩衝液が用いられる。反応媒体又は培養液中のエステル
濃度としては、０．１〜７０重量％が好ましいが、更に
好ましくは５〜４０％である。メタノール、アセトン、
界面活性剤等を反応系に添加することも可能である。反
応液のｐＨは、２〜１１、好ましくは５〜８の範囲であ
る。反応が進行するに従い生成したカルボン酸により反
応液のｐＨが低下してくるが、この場合は適当な中和
剤、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム懸濁
液又はアンモニア水で最適ｐＨに維持することが好まし
い。反応温度は５〜７０℃が好ましく、１５〜３０℃が
更に好ましい。
【００１９】反応終了液からの生産物の分離精製は、酢
酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル等の有機溶
媒による抽出を行い、次いで蒸留あるいはカラムクロマ
トグラフィー等の通常の精製法を適用することにより、
光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体を取得すること
ができる。抽出後の水層のｐＨを２以下に下げることに
より、その対掌体である光学活性ハロゲン含有カルボン
酸を酸析した後、有機溶媒、例えば酢酸エチル、クロロ
ホルム、ジエチルエーテル等で抽出すれば光学活性ハロ
ゲン含有カルボン酸を回収することができる。得られた
光学活性ハロゲン含有カルボン酸は、蒸留等の通常の精
製方法により精製することが可能である。
酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル等の有機溶
媒による抽出を行い、次いで蒸留あるいはカラムクロマ
トグラフィー等の通常の精製法を適用することにより、
光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体を取得すること
ができる。抽出後の水層のｐＨを２以下に下げることに
より、その対掌体である光学活性ハロゲン含有カルボン
酸を酸析した後、有機溶媒、例えば酢酸エチル、クロロ
ホルム、ジエチルエーテル等で抽出すれば光学活性ハロ
ゲン含有カルボン酸を回収することができる。得られた
光学活性ハロゲン含有カルボン酸は、蒸留等の通常の精
製方法により精製することが可能である。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳しく説明
するが、これらに限定されるものではない。
するが、これらに限定されるものではない。
【００２１】［実施例１］（Ｓ）−２−クロル−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチルの製造 エセリキア・コリ(Escherichia coli)MR-2103(FERM BP-
3835)を５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬＢ培地
（１％ポリペプトン、０．５％酵母エキス、０．５％Ｎ
ａＣｌ）５００ｍｌに植菌し、３７℃、２０時間振盪培
養した。培養終了後、培養液を遠心分離し、得られた菌
体の全量をイオン交換水で洗浄した後、５０ｍＭ燐酸緩
衝液（ｐＨ７．０）５００ｍｌに懸濁した。この菌体懸
濁液に、ラセミ体２−クロル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル５０ｇを加え、３０℃で２０時間反応させ
た。この間、反応液のｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を
用いて７．０に調整した。反応終了後、遠心分離により
菌体を除き、未反応の２−クロル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸メチルを酢酸エチルで抽出した。有機層に無水
硫酸ナトリウムを加えて脱水し、溶媒を蒸発除去し、更
に蒸留精製し、０．６５ｇのエステル画分を得た。
ドロキシプロピオン酸メチルの製造 エセリキア・コリ(Escherichia coli)MR-2103(FERM BP-
3835)を５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬＢ培地
（１％ポリペプトン、０．５％酵母エキス、０．５％Ｎ
ａＣｌ）５００ｍｌに植菌し、３７℃、２０時間振盪培
養した。培養終了後、培養液を遠心分離し、得られた菌
体の全量をイオン交換水で洗浄した後、５０ｍＭ燐酸緩
衝液（ｐＨ７．０）５００ｍｌに懸濁した。この菌体懸
濁液に、ラセミ体２−クロル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸メチル５０ｇを加え、３０℃で２０時間反応させ
た。この間、反応液のｐＨは、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を
用いて７．０に調整した。反応終了後、遠心分離により
菌体を除き、未反応の２−クロル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸メチルを酢酸エチルで抽出した。有機層に無水
硫酸ナトリウムを加えて脱水し、溶媒を蒸発除去し、更
に蒸留精製し、０．６５ｇのエステル画分を得た。
【００２２】得られたジエステル画分の物性データを以
下に示す。
下に示す。
【００２３】［実施例２］反応温度を１５℃とした以外
は全て実施例１と同様にして実験を行い、０．８５ｇの
エステル画分を得た。
は全て実施例１と同様にして実験を行い、０．８５ｇの
エステル画分を得た。
【００２４】［実施例３］反応温度を１５℃とし、中和
剤として５％水酸化カルシウム懸濁液を用いた以外は全
て実施例１と同様にして実験を行い、１．１ｇのエステ
ル画分を得た。
剤として５％水酸化カルシウム懸濁液を用いた以外は全
て実施例１と同様にして実験を行い、１．１ｇのエステ
ル画分を得た。
【００２５】［実施例４］反応温度を１５℃とし、中和
剤として５％水酸化マグネシウム懸濁液を用いた以外は
全て実施例１と同様にして実験を行い、１．３ｇのエス
テル画分を得た。
剤として５％水酸化マグネシウム懸濁液を用いた以外は
全て実施例１と同様にして実験を行い、１．３ｇのエス
テル画分を得た。
【００２６】［実施例５］反応温度を１５℃とし、中和
剤として１４％アンモニア水を用いた以外は全て実施例
１と同様にして実験を行い、１．７ｇのエステル画分を
得た。
剤として１４％アンモニア水を用いた以外は全て実施例
１と同様にして実験を行い、１．７ｇのエステル画分を
得た。
【００２７】実施例１〜５の結果を表１にまとめて示し
た。
た。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例５で得られたエステル画分の物性デ
ータを以下に示す。
ータを以下に示す。
【００３０】 ＜1Ｈ−ＮＭＲスペクトル＞ ＣＤＣｌ3 内部標準ＴＭＳ（第１図） δH ３．７９ （１Ｈ，ｓ，−ＯＨ） δH ３．８３ （３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3） δH ３．９８〜４．０３ （２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−） δH ４．４１〜４．４４ （１Ｈ，ｔ，−ＣＨ−） ＜13Ｃ−ＮＭＲスペクトル＞ ＣＤＣｌ3 内部標準ＴＭＳ（第２図） δc ５３．３１ （−ＣＨ3） δc ５６．８８ （−ＣＨ−） δc ６４．１４ （−ＣＨ2−） δc １６９．０８ （Ｃ＝Ｏ） ＜比旋光度＞ ［α］25 D ＝ −６．７４゜ （ｎｅａｔ） ＜光学純度＞ （Ｓ）体 １００％ ｅ．ｅ． トリス［３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−（＋）− カンフォラト］ユーロピウム（III）存在下、1Ｈ−ＮＭＲにより測定。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば各種光学活性医農薬の合
成中間体としての用途が期待される前記一般式（Ｉ）で
表される光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体が得ら
れる。
成中間体としての用途が期待される前記一般式（Ｉ）で
表される光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体が得ら
れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例５で得られた（Ｓ）−２−クロル−３−
ヒドロキシプロピオン酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル図である。
ヒドロキシプロピオン酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル図である。
【図２】実施例５で得られた（Ｓ）−２−クロル−３−
ヒドロキシプロピオン酸メチルの13Ｃ−ＮＭＲスペクト
ル図である。
ヒドロキシプロピオン酸メチルの13Ｃ−ＮＭＲスペクト
ル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (5)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 で表される新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導
体。 - 【請求項２】 下記の一般式（II）： 【化２】 で表されるラセミ体ハロゲン含有カルボン酸エステル
に、エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微生
物の培養物、菌体又は菌体処理物を作用させて下記の一
般式（Ｉ）： 【化３】 で表される新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体
を製造する方法。 - 【請求項３】エステル結合を不斉加水分解する能力を有
する微生物がシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）属又はエセリキア(Escherichia)属に属する微生物
であることを特徴とする請求項２の新規光学活性ハロゲ
ン含有カルボン酸誘導体を製造する方法。 - 【請求項４】エステル結合を不斉加水分解する能力を有
する微生物が、エステル結合を不斉加水分解する酵素を
コードする遺伝子により形質転換された遺伝子操作微生
物であることを特徴とする請求項２の新規光学活性ハロ
ゲン含有カルボン酸誘導体を製造する方法。 - 【請求項５】エステル結合を不斉加水分解する能力を有
する微生物を作用させて水系反応媒体中で加水分解反応
を行うに際し、生成したカルボン酸を中和するために水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム懸濁液又はアンモ
ニア水を用いることを特徴とする請求項２の新規光学活
性ハロゲン含有カルボン酸誘導体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21793995A JPH0959217A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体及びそれを製造する方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21793995A JPH0959217A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体及びそれを製造する方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959217A true JPH0959217A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16712082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21793995A Pending JPH0959217A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 新規光学活性ハロゲン含有カルボン酸誘導体及びそれを製造する方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959217A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007319165A (ja) * | 2007-08-30 | 2007-12-13 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性β−シアノイソ酪酸類及びその製造方法 |
-
1995
- 1995-08-25 JP JP21793995A patent/JPH0959217A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007319165A (ja) * | 2007-08-30 | 2007-12-13 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性β−シアノイソ酪酸類及びその製造方法 |
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