JP2006006134A - 光学活性なn−置換ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)アスパラギン酸より出発し多段階の反応を経て製造する下記ルート(非特許文献1及び非特許文献2を参照)
b)プロキラルな3−ベンジルオキシメチルシクロブタノンを生体触媒によりBayer−Villiger酸化した後、多段階の反応を経て製造する下記ルート(非特許文献3を参照)
c)2−オキソピロリジン−3−カルボン酸エステル類を酵素水解した後、還元する方法(非特許文献4を参照)
d)光学活性なN−置換−3−ヒドロキシピロリジン類をトシルクロライド等と反応させた後に青酸ソーダ等と反応させて、対応するニトリル化合物に変換し、該ニトリル化合物を加水分解する下記ルート(特許文献1〜3及び非特許文献5を参照)
すなわち、本発明の(イ)は、下式(1)で示されるN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルを不斉加水分解する能力を有する酵素の存在下に加水分解し、得られた反応混合物から光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸を分離することを特徴とする下式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法を提供するものである。
(1)
(2)
[式中、Pはイミノ基の保護基を表す。Rは炭素数1〜8の直鎖状アルキル基又は炭素数1〜8の分岐状アルキル基を表す。*印は不斉炭素原子であることを示す。]
(1)
(1')
[式中、P、R及び*印は、上記と同じ定義である。]
(3)
[式中、*印は上記と同じ定義である。]
(3)
[式中、*印は上記と同じ定義である。]
また、本発明の(ロ)によれば、上記(イ)記載のN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル(1)を不斉加水分解する能力を有する酵素の存在下に加水分解し、得られた反応混合物から上述した光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル(1’)を分離することにより、該光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル(1’)を容易に製造することができる。
さらに、本発明の(ハ)及び(ニ)によれば、光学活性なピロリジン−3−カルボン酸(3)又はその塩を容易に製造することができる。
本発明の(イ)におけるN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル(1)は、例えば、WO2003062252号明細書や特許第2958655号公報に記載の方法;特公平7−84466号公報に記載の方法;Bull.Soc.Chim.France (3), 579, 1988に記載の方法等によって、製造することができる。
また、上記のN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル(1)は、特許第2958655号公報等に記載の方法により調製されたピロリジン−3−カルボン酸を、例えばPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition (John & Wiley, 1991)に記載されている方法か又は引用されている方法により、ピロリジン環中のイミノ基を保護基により保護した後の化合物を常法によってエステル化することによっても製造することができる。
上述した保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
i)メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基やトリフェニルメチル基等の置換又は無置換アルキル基、或いは、置換又は無置換のアラルキル基;
ii)ビニル基やアリル基等のアルケニル基;
iii)アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、ベンゾイル基やピコリノイル基等の置換又は無置換のアシル基;
iv)次に例示する置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換又は無置換のアルケニルオキシカルボニル基やアリールオキシカルボニル基;
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−クロロベンジルオキシカルボニル基、2−メチルチオエチルオキシカルボニル基、2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基やフェニルオキシカルボニル基等。
v)ベンゼンスルホニル基、o−ニトロベンゼンスルホニル基やp−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基、又はメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基等。
また、式(2)における*印は不斉炭素原子であることを示す。
N−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル類(1)としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
N−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−(メトキシメチル)ピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−(アルコキシアルキル)ピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−アラルキルピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−(メチルベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−(メチルベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−(メチルベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−(メチルベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−(メチル)ベンジルピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−(メチルベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−(アルキルアラルキル)ピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−(p−メトキシベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−(アルコキシアラルキル)ピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−ピコリノイルピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−(2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−(アルキルスルホニルアルコキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−(フェニルオキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸アルキル類;
N−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸メチル、N−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸エチル、N−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸n−プロピル、N−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸n−ブチル、N−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸i−プロピルやN−メタンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸i−ブチル等のN−アルカンスルホニルピロリジン−3−カルボン酸アルキル類。
上記酵素としては、微生物や動植物由来のリパーゼ、エステラーゼやプロテアーゼ等が挙げられる。該酵素としては、例えば、Achromobacter属、Alcaligenes属、Arthrobacter属、Aspergillus属、Bacillus属、Burkholderia属、Candida属、Chromobacterium属、Escherichia属、Geotrichuf属、Humicola属、Mucor属、Penicillium属、Phycomyces属、Pseudomonas属、Rhizopus属、Rhizomucor属、Saccharomyces属、Streptomyces属、Thermoanaerobium属、Thermus属、E Coli、豚、牛、羊、ウサギ、ヒトや小麦等に由来する酵素が挙げられる。
好ましい酵素としては、Rhizopus属、Aspergillus属、Chromobacterium属、Arthrobacter属由来のエステラーゼ、リパーゼやプロテアーゼ等が挙げられる。特に好ましい酵素としては、Rhizopus niveus、Aspergillus oryzae、Arthrobacter SC-6-98-28株やChromobacterium SC-YM-1(工業技術院 生命工学技術研究所 寄託番号 FERM P−14009)由来の酵素等が挙げられる。
(e)配列番号1で示される塩基配列。
(f)配列番号1で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において160番目のアミノ酸が下記のA群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ189番目のアミノ酸が下記のB群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(g)前記(f)からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAの塩基配列であって、且つ前記(f)によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(A群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
(B群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン
このようにして得られたDNAに上記A群又はB群の部位特異的変異を導入するには、原型のDNA(ここでは野生型の遺伝子である)が組み込まれたプラスミドの1本鎖DNAを鋳型にして、変異を導入する塩基配列を含む合成オリゴヌクレオシドをプライマーとして変異型の遺伝子を合成すればよい。該合成法としては、例えば、Smithら(Genetic Engineering 31 Setlow,J. and Hollaender,A Plenum: New York)、Vlasukら(Experimental Manipulation of Gene Expression, Inouye,M :Academic Press, New York)やHos.N.Hunt ら(Gene, 77,51,1989)の方法等をあげることができる。
尚、配列番号1で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において160番目及び189番目のアミノ酸に同時に部位特異的変異を導入してもよい。
加水分解反応における温度は、酵素の性質によって異なるが、概ね0〜50℃の範囲である。好熱菌等のように高温を好む微生物や該微生物由来の酵素を用いるときは、50℃以上の反応温度であってもよい。
N−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステル類(1)が水中で自然に加水分解を受ける場合には、有機溶媒を共存させた方が上記の自然加水分解を抑制することができるので、望ましい。
また、反応の進行に伴い水層のpH値が変化するのを防ぐため、リン酸塩等のバッファー中で反応を行ってもよく、水層のpHを一定に保つ為に、反応中に酸又はアルカリを添加してもよい。
また、水層を分離した後の有機層を濃縮するか、又は光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸類を溶解しにくい溶媒を添加することによって、光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸類(2)を結晶として単離することもできる。
このような加水分解に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸やリン酸等の無機酸が挙げられる。また、アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムや水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物や、水酸化バリウム又は水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。
上記の加水分解反応における温度は、通常は−78〜150℃の範囲である。好ましい加水分解反応温度は、高温における副反応のラセミ化が進行しない温度範囲である。
一方、光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸(2)における保護基Pがアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基である場合には、反応混合物を中性にすることによって、上記カルボン酸(2)を得ることができる。この際、前記カルボン酸(2)を結晶として単離することなく、次の反応に使用してもよい。
ラセミ体のN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルをメチル−t−ブチルエーテルに溶かした溶液(0.42%w/v)の5mlを、5mlの蒸留水とChromobacterium chocolatum IFO3758株由来の酵素液(100mg)の混合物中に加えた後、40℃で約20時間攪拌した。反応混合物をメンブランフィルターで濾過した後、得られた濾液に約5mlのメチル−t−ブチルエーテルを加えて、分液した。分液後の水層及び油層を、それぞれ、HPLC(高速液体クロマトグラフ)で分析した。
N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルの分析には、CHIRALCEL OD−Hカラム(4.6mmΦx250mm )を用いた。一方、N−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸の分析には、CHIROBIOTIC T(4.6mmΦx250mm)を用いた。結果は以下のとおりであった。これは、転化率60%以上に相当する。
油層中のN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルは100%e.e.であり、対掌体は検出されなかった。一方、水層中のN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸は67%e.e.であった。該カルボン酸は、HPLC分析において、先に溶出するエナンチオマーが主成分であった。
反応温度と反応時間をそれぞれ25℃と8.5時間に変更する以外は、実施例1と同様にして反応を行った。反応の結果は、次のとおりであった。
転化率45%;油層中のN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルは67%e.e.;水層中のN−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸は80%e.e.;該カルボン酸は、HPLC分析において、先に溶出するエナンチオマーが主成分であった。
Chromobacterium chocolatum IFO3758株由来の酵素液に代えて、下表1に記載の酵素を用いる以外は、実施例1と同様にして反応を行った。結果を表1に示した。
なお、エナンチオー選択性は、実施例5のみ実施例1とは逆であり、実施例3及び4は実施例1と同じであった。
[Chromobacterium SC-YM-1(FERM P−14009)由来の酵素液の調製]
上記の実施例で使用したChromobacterium SC-YM-1株由来のエステラーゼ遺伝子導入大腸菌E.coli JM105/pCC160S189Y363term株は特開平7−213280号公報記載の方法に準して調製した。ここで、E.coli JM105/pCC160S189Y363term株が産生するエステラーゼとは、前述した配列番号1で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において160番目のアミノ酸がセリンに置換され、且つ189番目のアミノ酸がチロシンに置換される特異的変異が導入された耐熱性酵素である。
500ml容のバッフル付三角フラスコにL-Broth培地(SIGMA社製)100mlを入れて滅菌した。ここにアンピシリンを50μl/mlとなるように加え、さらに、ここに上記の試験管で培養した培養液を1ml加え、30℃で攪拌培養した。培養開始から4時間後に、IPTGを1mMとなるように加えた。培養開始から12時間培養することにより培養液を得、これを酵素液とした。
Claims (10)
- 不斉加水分解する能力を有する酵素が、Arthrobacter属、Aspergillus属、Chromobacterium属及びRhizopus属からなる群より選ばれる酵素である請求項1に記載の式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法。
- 不斉加水分解する能力を有する酵素が、Arthrobacter属、Aspergillus属、Chromobacterium属及びRhizopus属からなる群より選ばれる酵素である請求項2に記載の式(1’)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルの製造方法。
- 不斉加水分解する能力を有する酵素が、Chromobacterium SC−YM−1(工業技術院 生命工学技術研究所 寄託番号 FERM P−14009)由来の酵素である請求項1又は3に記載の式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法。
- 不斉加水分解する能力を有する酵素が、Chromobacterium SC−YM−1(工業技術院 生命工学技術研究所 寄託番号 FERM P−14009)由来の酵素である請求項2又は4に記載の式(1’)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルの製造方法。
- 不斉加水分解する能力を有する酵素が、下記(e)、(f)又は(g)のいずれかのDNAによってコードされるアミノ酸配列を有する酵素である請求項1、3又は5に記載の式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法。
(e)配列番号1で示される塩基配列。
(f)配列番号1で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において160番目のアミノ酸が下記のA群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ189番目のアミノ酸が下記のB群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(g)前記(f)からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAの塩基配列であって、且つ前記(f)によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(A群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
(B群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン - 不斉加水分解する能力を有する酵素が、下記(e)、(f)又は(g)のいずれかのDNAによってコードされるアミノ酸配列を有する酵素である請求項2、4又は6に記載の式(1’)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルの製造方法。
(e)配列番号1で示される塩基配列。
(f)配列番号1で示される塩基配列に併記されるアミノ酸配列において160番目のアミノ酸が下記のA群から選ばれるアミノ酸に置換され、且つ189番目のアミノ酸が下記のB群から選ばれるアミノ酸に置換されてなるアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(g)前記(f)からなるDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAの塩基配列であって、且つ前記(f)によりコードされるアミノ酸配列からなる酵素と同等な触媒機能を有する酵素のアミノ酸配列をコードする塩基配列。
(A群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びセリン
(B群)
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン及びアルギニン - 請求項1記載の式(1)で示されるN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルを不斉加水分解する能力を有する酵素の存在下に加水分解し、得られた反応混合物から式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸を除去して請求項2記載の式(1’)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルを得、次いで該光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸エステルを加水分解して請求項1記載の式(2)で示される光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸を得、次いで該光学活性なN−置換ピロリジン−3−カルボン酸を脱保護反応に付すことを特徴とする請求項9記載の式(3)で示される光学活性なピロリジン−3−カルボン酸又はその塩の製造方法。
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