TWI399361B - 前喀巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）及相關化合物之製法 - Google Patents

前喀巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）及相關化合物之製法 Download PDF

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Description

前喀巴林(pregabalin)及相關化合物之製法
本發明係有關利用酶促動力學解析法而用於製備鏡像異構濃集的γ-胺基酸之方法和材料，特別是用於製備對人類α2 δ鈣通道次單元展現結合親和力之γ-胺基酸(包含前喀巴林(pregabalin)及相關化合物)之方法和材料。
前喀巴林(pregabalin)，(S )-(+)-3-胺甲基-5-甲基-己酸，係有關涉及大腦神經元活性的調節之內源性抑制性神經遞質γ-胺基丁酸(GABA)。前喀巴林(pregabalin)展現抗疾病發作的活性(如R. B. Silverman等人之US 5,563,175所討論)，因而被認為可用於治療疼痛、與心理性肌肉運動的刺激物有關的生理病症、發炎、胃腸傷害、酗酒、失眠、和各種精神病學的失調症，包含狂躁和躁鬱症。分別參見：L. Bueno等人之US 6,242,488、L. Magnus和C. A. Segal之US 6,326,374、和L. Singh之US 6,001,876;H. C. Akunne等人之US 6,194,459;D. Schrier等人之US 6,329,429;L. Bueno等人之US 6,127,418;L. Bueno等人之US 6,426,368;L. Magnus和C. A. Segal之US 6,306,910；及A. C. Pande之US 6,359,005，其內容完全併入本文以供參考並且不限其目的。
前喀巴林(pregabalin)已經可由多種途徑製備。通 常，合成得到3-胺甲基-5-甲基-己酸的外消旋混合物，及接著解析成其R -和S -鏡像異構物。上述方法可運用疊氮化物中間物、丙二酸酯中間物、或Hofman合成法。分別參見：R. B. Silverman等人之US 5,563,175;T. M. Grote等人之US 6,046,353和5,637,767；及B. K. Huckabee和D. M. Sobieray之US 5,629,447、US 5,840,956、和5,616,793，其內容完全併入本文以供參考並且不限其目的。上述各個方法中，外消旋物與對掌性酸(或解析劑)反應以形成一對非鏡像異構鹽，及利用已知的方法(例如分步結晶和層析)而分離之。因此上述方法涉及了外消旋物製備後之重大的加工步驟，而其由於使用解析劑因而增加製造成本。此外，非所欲的R -鏡像異構物通常被丟棄，因為其無法有效地循環再利用，因而降低方法的有效產能達50%。
前喀巴林(pregabalin)亦已經利用對掌性助劑，(4R, 5S )-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，而被直接成出。參見，例如，R. B. Silverman等人之US 6,359,169、6,028,214、5,847,151、5,710,304、5,684,189、5,608,090、和5,599,973，其內容完全併入本文以供參考並且不限其目的。雖然上述方法提供高鏡像異構純度的前喀巴林(pregabalin)，然而其在大量合成方面仍是不滿意的，因為其運用難以處理之相當昂貴的試劑(例如對掌性助劑)，並且為了達到所欲的操作溫度而運用特殊的低溫設備(可低至-78℃)。
一篇最近公開的美國專利申請案揭示一種利用經氰基取代的烯烴之不對稱氫化反應而形成(S )-3-胺甲基-5-甲基己酸的對掌性氰基前驅物以製備前喀巴林(pregabalin)之方法，參見同一申請人之2003年11月13日公開之Burk等人的US 2003/0212290 A1，其內容完全併入本文以供參考並且不限其目的。氰基前驅物接著被還原而得到前喀巴林(pregabalin)。不對稱氫化反應係利用對掌性觸媒，而其含有與雙膦配位基鍵結的過渡金屬，例如(R, R )-Me-DUPHOS。此方法得到勝過(R )-3-(胺甲基)-5-甲基己酸之實質上濃集的前喀巴林(pregabalin)。
US 2003/0212290 A1中所揭示的方法為一種前喀巴林(pregabalin)之商業上可實行的製法，但是因為多種理由仍需要進一步的改良。例如，雙膦配位基，包含專屬的配位基(R, R )-Me-DUPHOS，通常難以製造，因為其具有二個對掌中心，使得成本增加。此外，不對稱氫化反應需要使用可處理H2 之特殊的設備，使得增加投資成本。
 [發明總論]
本發明提供用於製造鏡像異構濃集的γ-胺基酸(式1)，例如前喀巴林(pregabalin)(式9)，之方法和材料。本發明之方法包含利用可鏡像選擇性地水解中間物的酯基之酶以進行外消旋的氰基二酯中間物(式4或式12)之動力學解析。所得之二羧酸單酯(式3或式11)(實質上 是鏡像純質的)再進行反應以形成所欲之鏡像異構濃集的γ-胺基酸(式1或式9)。而由動力學解析所得之未反應的鏡像異構物(式5或式13)可再利用於外消旋反應後之酶促反應，如此可增進總產率。
所請之方法於製造鏡像異構濃集的γ-胺基酸(式1和式9)上勝過目前使用的方法而提供了顯著的優點。例如，光學活性的γ-胺基酸可在無須使用對掌性助劑或專屬的氫化觸媒的情況下製造，如此應可降低設備成本。由於酶促反應可在室溫和大氣壓下進行，所請之方法應有助於使因為使用可處理高壓和低溫的特殊設備而產生的時間安排上的衝突降至最低。如實施例所示，本發明可用於以外消旋之經氰基取代的二酯(式12)為起始物在單批次循環未反應的鏡像異構物(式13)之後高產率地(26%至31%)製備前喀巴林(pregabalin)。此方法比上述的丙二酸酯法節省約50%的原料成本。
本發明之一方面提供一種製備式1所示之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法， 其中R1 和R2 不相同且各自獨立地選自氫原子、C1-12 烷基、C3-12 環烷基、和經取代的C3-12 環烷基，該方法包含： (a)令式2所示之化合物或其鹽， 與酸和水反應以形成式1所示之化合物或其鹽；及(b)任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式2中之R1 和R2 係如式1中所定義。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式1所示之化合物的方法，該方法包含：(a)還原式6所示之化合物或其鹽的氰基， 以形成式7所示之化合物或其鹽， (b)使式7所示之化合物或其鹽脫羧基化以形成式 1所示之化合物或其鹽；及(c)任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式6和式7中之R1 和R2 係如上述式1所定義。
上述式6所示之化合物可藉由水解式3所示之化合物或其鹽而製得， 其中式3中之R1 和R2 係如上述式1所定義，及R3 是C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式1所示之化合物的方法，該方法包含：(a)還原式8所示之化合物或其鹽的氰基， 以形成式1所示之化合物或其鹽；及(b)任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式8中之R1 和R2 係如上述式1所定義，及式8中之R5 是氫原 子、C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基。
式8所示之化合物可藉由使上述式3所示之化合物或其鹽脫羧基化或使式3所示之化合物或其鹽水解和脫羧基化以形成式8所示之化合物或其鹽而製得。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式3所示之化合物的方法，該方法包含：(a)令式4所示之化合物 與酶接觸以形成式3所示之化合物，及式5所示之化合物， 其中酶使式4所示之化合物進行鏡像選擇性水解反應而形成式3所示之化合物或其鹽；(b)單離式3所示之化合物或其鹽；及(c)任意地消旋式5所示之化合物以形成式4所示之化合物，其中式4和式5中之R1 、R2 和R3 係如上述式 1和式3所定義；及式4和式5中之R4 相同或不同於R3 且為C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基。
許多種酶可用於鏡像選擇性地水解式4所示之化合物而得式3所示之化合物或其鹽。可用的酶包含脂肪酶，例如由棉狀嗜熱絲孢菌(Thermomyceslanuginosus )所得脂肪酶。
本發明之另一方面提供上述式2所示之化合物，包含其複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其先決條件是當式2中之R1 或R2 所示的取代基中之一者是氫時，另一者不是C1-3 烷基或C5 烷基。
本發明之另一方面提供上述式27所示之化合物， 包含其複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中R1 和R2 不相同且各自獨立地選自氫原子、C1-12 烷基、C3-12 環烷基、和經取代的C3-12 環烷基，其先決條件是當R1 或R2 所示的取代基中之一者是氫時，另一者不是甲基；及R5 和R6 各自獨立地選自氫原子、C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基，其先決條件是當R5 和R6 不為氫原子時，R5 和R6 彼此不同。
式27所示之化合物包含上述式3、式4、式5、式6、和式7所示之化合物，包含其複合物、鹽、溶劑化物或水合物。式2-7和27所示之化合物中有利的化合物是其中R1 為氫原子及R2 為異丁基者。
本發明之另一方面提供一種製備式9所示之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法， 該方法包含：(a)令式10所示之化合物或其鹽， 與酸和水反應以形成式9所示之化合物或其鹽；及(b)任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式9所示之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法包含： (a)還原式14所示之化合物或其鹽的氰基， 以形成式15所示之化合物或其鹽， (b)使式15所示之化合物或其鹽脫羧基化以形成式9所示之化合物或其鹽；及(c)任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。
上述式14所示之化合物可藉由水解式11所示之化合物或其鹽而製得， 其中式11中之R3 係如上述式3所定義。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式9所示之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法包含：(a)還原式16所示之化合物或其鹽的氰基， 以形成式9所示之化合物或其鹽；及(b)任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，式16中之R5 係如上述式8所定義。
式16所示之化合物可藉由使上述式11所示之化合物或其鹽脫羧基化(例如加熱)或使上述式11所示之化合物或其鹽水解和脫羧基化而製得。
本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式11所示之化合物或其鹽的方法，該方法包含：(a)令式12所示之化合物
與酶接觸以形成式11所示之化合物及式13所示之化合物， 其中酶使式12所示之化合物進行鏡像選擇性水解反應而形成式11所示之化合物或其鹽；(b)單離式11所示之化合物或其鹽；及(c)任意地消旋式13所示之化合物以形成式12所示之化合物，其中式12和式13中之R3 係如上述式3所定義；及式12和式13中之R4 相同或不同於R3 且為C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基。
於製備式11所示之化合物的方法中，式11所示之化合物的對應的鹽包含選自鹼金屬鹽，例如鉀鹽；一級胺鹽，例如第三丁胺鹽；和二級胺鹽。此外，可用的酶包含脂肪酶，例如由棉狀嗜熱絲孢菌(Thermomyceslanuginosus )所得脂肪酶。
本發明之另一方面提供選自下列之化合物：3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，(2S, 3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，(2R, 3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯， (R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯，4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸，(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸，3-氰基-2-羧基-5-甲基-己酸，(S )-3-氰基-2-羧基-5-甲基-己酸，3-胺甲基-2-羧基-5-甲基-己酸，及(S )-3-胺甲基-2-羧基-5-甲基-己酸，包含其複合物、鹽、溶劑化物和水合物及其對立鏡像異構物。
本發明包含所揭示的化合物之所有複合物和鹽(不論是否為藥學上可接受者)、溶劑化物、水合物、和多晶型。一些化合物可含有烯基或環狀基團，因而順式/反式(或Z/E )立體異構物是可能的，或可含有酮基或肟基，因而互變異構是可能發生的。此時，本發明通常包含所有的Z/E 異構物及互變異構物，不論其為純質、實質上純質、或混合物。
[發明之詳細說明] [定義和縮寫]
除非特別指明，本文中所用的定義係如下所述。某些定義和化學式可含有破折號(“-”)以表示原子間的鍵或一已命名或未命名的原子或原子群的連結點。其他的定義和化學式可含有等號(“=”)或全等號(“≡”)以分別表示雙鍵或三鍵。部份化學式亦可含有一或多個星號(“*” )以表示致立體異構(stereogenic)(不對稱或對掌)中心，然而無星號存在並不表示化合物不具立體異構中心。此類化學式可表示外消旋物或個別的鏡像異構物或個別的非鏡像異構物，不論其是否為純質或實質上純質。
“經取代的”基團是其中一或多個氫原子為一或多個非氫的基團所取代者，其先決條件是符合價數的規定，且由取代作用可得到化學上安定的化合物。
“約”(about，approximately)，當與一可測量的數值變數連結時，表示所指之變數的數值及在所指的數值的實驗誤差內(例如在平均值之95%信賴區間內)或在所指的數值的±10百分比內，不論何者較大，之該變數的所有的值。
“烷基”意指直鏈或支鏈飽和烴基，通常具有明確的碳原子數(即，C1-6 烷基表示具有1、2、3、4、5、或6個碳原子之烷基，C1-12 表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個碳原子之烷基)。烷基的例子包含，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烯基”意指具有一或多個不飽和碳-碳鍵之直鏈或支鏈烴基，且通常具有明確的碳原子數。烯基的例子包含，但不限於，乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯- 2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”意指具有一或多個不飽和碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基，且通常具有明確的碳原子數。炔基的例子包含，但不限於，乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“烷醯基”和“烷醯基胺基”分別意指烷基-C(O)-和烷基-C(O)-NH-，其中烷基係如上所定義，且通常具有明確的碳原子數，包含羰基碳原子。烷醯基的例子包含，但不限於，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等。
“烯醯基”和“炔醯基”分別意指烯基-C(O)-和炔基-C(O)-，其中烯基和炔基係如上所定義。烯基和炔基通常具有明確的碳原子數，不包含羰基碳原子。烯醯基的例子包含，但不限於，丙烯醯基、2-甲基丙醯基、2-丁烯醯基、3-丁烯醯基、2-甲基-2-丁烯醯基、2-甲基-3-丁烯醯基、3-甲基-3-丁烯醯基、2-戊烯醯基、3-戊烯醯基、4-戊烯醯基等。炔醯基的例子包含，但不限於，丙炔醯基、2-丁炔醯基、3-丁炔醯基、2-戊炔醯基、3-戊炔醯基、4-戊炔醯基等。
“烷氧基”、“烷氧羰基”和“烷氧羰胺基”分別意指烷基-O-、烯基-O-和炔基-O-；烷基-O-C(O)-、烯基-O-C(O)-和炔基-O-C(O)-；及烷基-O-C(O)-NH-、烯基-O-C (O)-NH-和炔基-O-C(O)-NH-，其中烷基、烯基和炔基係如上所定義。烷氧基的例子包含，但不限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、第二戊氧基等。烷氧羰基的例子包含，但不限於，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基、第二戊氧羰基等。
“烷胺基”、“烷胺羰基”、“二烷胺羰基”、“烷磺醯基”、“磺醯胺烷基”、和“烷磺醯胺羰基”分別意指烷基-NH-、烷基-NH-C(O)-、烷基2 -N-C(O)-、烷基-S(O2 )-、HS(O2 )-NH-烷基-、和烷基-S(O)-NH-C(O)-，其中烷基係如上所定義。
“胺烷基”和“氰烷基”分別意指NH2 -烷基和N≡C-烷基，其中烷基係如上所定義。
“鹵基”和“鹵素”(halo、halogen、halogeno)可交互使用，表示氟、氯、溴和碘。
“鹵烷基”、“鹵烯基”、“鹵炔基”、“鹵烷醯基”、“鹵烯醯基”、“鹵炔醯基”、“鹵烷氧基”、和“鹵烷氧羰基”分別意指經一或多個鹵原子取代之烷基、烯基、炔基、烷醯基、烯醯基、炔醯基、烷氧基、和烷氧羰基，其中烷基、烯基、炔基、烷醯基、烯醯基、炔醯基、烷氧基、和烷氧羰基係如上所定義。鹵烷基的例子包含，但不限於，三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基等。
“羥烷基”和“酮氧基”分別意指HO-烷基和O=烷基，其 中烷基係如上所定義。羥烷基和酮氧基的例子包含，但不限於，羥甲基、羥乙基、3-羥基丙基、酮甲基、酮乙基、3-酮丙基等。
“環烷基”意指飽和單環和雙環烴環，通常該環具有明確的碳原子數(即C3-7 環烷基表示具有3、4、5、6或7個碳原子作為環組員之環烷基)。環烷基可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種連結法違反價數的規定。同樣地，環烷基可含有一或多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規定。可用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、和鹵基，及羥基、巰基、硝基、和胺基。
單環環烷基的例子包含，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。雙環環烷基的例子包含，但不限於，雙環[1.1.0]丁基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[4.4.0]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基等，而其可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種連結法違反價數的規定。
“環烯基”意指具有一或多個不飽和碳-碳鍵之單環和雙環烴環，通常該環具有明確的碳原子數(即C3-7 環烯基表示具有3、4、5、6或7個碳原子作為環組員之環烯基)。環烯基可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種連結法違反價數的規定。同樣地，環烯基可含有一或多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規定。可用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、和鹵基，及羥基、巰基、硝基、和胺基。
“環烷醯基”和“環烯醯基”分別意指環烷基-C(O)-和環烯基-C(O)-，其中環烷基和環烯基係如上所定義。環烷醯基和環烯醯基通常具有明確的碳原子數，不包含羰基碳原子。環烷醯基的例子包含，但不限於，環丙醯基、環丁醯基、環戊醯基、環己醯基、環庚醯基、1-環丁烯醯基、2-環丁烯醯基、1-環戊烯醯基、2-環戊烯醯基、3-環戊烯醯基、1-環己烯醯基、2-環己烯醯基、3-環己烯醯基等。
“環烷氧基”和“環烷氧羰基”分別意指環烷基-O-和環烯基-O-及環烷基-O-C(O)-和環烯基-O-C(O)-，其中環烷基和環烯基係如上所定義。環烷氧基和環烷氧羰基通常具有明確的碳原子數，不包含羰基碳原子。環烷氧基的例子包含，但不限於，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、1-環丁烯氧基、2-環丁烯氧基、1-環戊烯氧基、2-環戊烯氧基、3-環戊烯氧基、1-環己烯氧基、2-環己 烯氧基、3-環己烯氧基等。環烷氧羰基的例子包含，但不限於，環丙氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基、1-環丁烯氧羰基、2-環丁烯氧羰基、1-環戊烯氧羰基、2-環戊烯氧羰基、3-環戊烯氧羰基、1-環己烯氧羰基、2-環己烯氧羰基、3-環己烯氧羰基等。
“芳基”和“伸芳基”分別意指單價和二價芳族基團，包含具有0至4個分別選自氮、氧和硫之雜原子的5-和6-員單環芳族基團。單環芳基的例子包含，但不限於，苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基等。芳基和伸芳基亦包含雙環基團、三環基團等，包含上述之稠合的5-和6-員環。多環芳基的例子包含，但不限於，萘基、聯苯基、蒽基、芘基、咔唑基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、吲嗪基(indolizinyl)等。芳基和伸芳基可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種連結法違反價數的規定。同樣地，芳基和伸芳基可含有一或多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規定。可用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、烷醯基、環烷醯基、環烯醯基、烷氧羰基、環烷氧羰基、和鹵基，及羥基、巰基、硝基、胺基、和烷胺基。
“雜環”和“雜環基”意指分別具5至7個或7至11個環組員之飽和、部份未飽和、或未飽和之單環或雙環。上述基團之環組員係由碳原子和1至4個分別選自氮、氧和硫之雜原子所組成，且可包含由上述的單環雜環與苯環所稠合而成之任何雙環基團。氮和硫雜原子可任意地被氧化。雜環可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種連結法違反價數的規定。同樣地，任何碳或氮環組員可含有一或多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規定。可用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、烷醯基、環烷醯基、環烯醯基、烷氧羰基、環烷氧羰基、和鹵基，及羥基、巰基、硝基、胺基、和烷胺基。
雜環的例子包含，但不限於，吖啶基、氮雜環辛四烯基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H, 6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H -吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、 噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基(pyridinyl, pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、和呫噸基。
“雜芳基”和“伸雜芳基”分別意指屬於芳族之如上所定義之單價和二價的雜環或雜環基。雜芳基和伸雜芳基分別代表芳基和伸芳基之子集。
“芳烷基”和“雜芳烷基”分別意指芳基-烷基和雜芳基-烷基，其中芳基、雜芳基和烷基係如上所定義。其例子包含，但不限於，苄基、芴甲基、咪唑-2-基-甲基等。
“芳烷醯基”、“雜芳烷醯基”、“芳烯醯基”、“雜芳烯醯基”、“芳炔醯基”、和“雜芳炔醯基”分別意指芳基-烷醯基、雜芳基-烷醯基、芳基-烯醯基、雜芳基-烯醯基、芳基-炔醯基、和雜芳基-炔醯基，其中芳基、雜芳基、烷醯基 、烯醯基、和炔醯基係如上所定義。其例子包含，但不限於，苯甲醯基、苄羰基、芴醯基、芴甲羰基、咪唑-2-醯基、咪唑-2-基-甲羰基、苯乙烯羰基、1-苯乙烯羰基、1-苯基-丙烯羰基、2-苯基-丙烯羰基、3-苯基-丙烯羰基、咪唑-2-基-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、2-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、3-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、苯乙炔羰基、苯丙炔羰基、(咪唑-2-基)-乙炔羰基、(咪唑-2-基)-丙炔羰基等。
“芳烷氧基”和“雜芳烷氧基”分別意指芳基-烷氧基和雜芳基-烷氧基，其中芳基、雜芳基和烷氧基係如上所定義。其例子包含，但不限於，苄氧基、芴甲氧基、咪唑-2-基-甲氧基等。
“芳氧基”和“雜芳氧基”分別意指芳基-O-和雜芳基-O-，其中芳基和雜芳基係如上所定義。其例子包含，但不限於，苯氧基、咪唑-2-基氧基等。
“芳氧羰基”、“雜芳氧羰基”、“芳烷氧羰基”、和“雜芳烷氧羰基”分別意指芳氧基-C(O)-、雜芳氧基-C(O)-、芳烷氧基-C(O)-、和雜芳烷氧基-C(O)-，其中芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、和雜芳烷氧基係如上所定義。其例子包含，但不限於，苯氧羰基、咪唑-2-基氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、咪唑-2-基-甲氧羰基等。
“離去基”意指在裂斷過程(包含取代反應、消去反應、和加成-消去反應)中離開分子之任何基團。離去基可為核遁性(nucleofugal)，其中離去基與先前形成離去基 和分子間的鍵結之電子對一起離開，或離去基可為電子遁性(electrofugal)，其中離去基離開時不帶走電子對。核遁性離去基離開的能力決定於其鹼性強度，最強的鹼為最差的離去基。常見的核遁性離去基包含氮(例如來自重氮鹽)；磺酸鹽，包含烷基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如三氟甲磺酸鹽、六氟丙磺酸鹽(hexaflate)、九氟丁磺酸鹽(nonaflate)、2,2,2-三氟乙磺酸鹽(tresylate))、和芳磺酸鹽(例如甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽(brosylate)、對氯苯磺酸鹽(closylate)、對硝基苯磺酸鹽(nosylate))。其他包含碳酸鹽、鹵離子、羧酸陰離子、苯酚離子、烷醇基。一些較強的鹼，例如NH2 - 和OH- ，可藉由酸的處理而成為較佳的離去基。常見的電子遁性離去基包含質子、CO2 和金屬。
“鏡像異構過量值”或"ee"為一種測量值，對一特定的樣品而言，表示一對掌性化合物之外消旋樣品中之一種鏡像異構物的過量值，以百分比表示。鏡像異構過量值的定義為100x(er-1)/(er+1)，其中er是較高量的鏡像異構物相對於較低量的鏡像異構物的比率。
“非鏡像異構過量值”或"de"為一種測量值，對一特定的樣品而言，表示一種非鏡像異構物超過含有等量非鏡像異構物的樣品之過量值，以百分比表示。非鏡像異構過量值的定義為100x(dr-1)/(dr+1)，其中dr是較高量的非鏡像異構物相對於較低量的非鏡像異構物的比率。
“立體選擇性”、“鏡像選擇性”、“非鏡像選擇性”及其 各種變化分別意指一種使某一種立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物多於另一種之過程(例如酯水解作用、氫化反應、醛化反應、π-烯丙基鈀偶合反應、氫矽化反應、氫氰化反應、烯烴置換反應、氫醯化反應、烯丙胺異構反應等)。
“高度立體選擇性”、“高度鏡像選擇性”、“高度非鏡像選擇性”及其各種變化意指一種產生具有過量之立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物的產物(佔產物之至少90%)之過程。就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言，高度鏡像選擇性或非鏡像選擇性將對應於至少約80%的ee或de值。
“立體異構濃集的”、“鏡像異構濃集的”、“非鏡像異構濃集的”及其各種變化分別意指其中之一種立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物多於另一種的化合物樣品。濃集的程度的測量方式以佔總產物的%表示，或者就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言，濃集的程度則以ee或de表示。
“實質上純質的立體異構物”、“實質上純質的鏡像異構物”、“實質上純質的非鏡像異構物”及其各種變化分別意指一含有佔樣品的至少約95%之立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物的樣品。就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言，實質上純質的鏡像異構物或非鏡像異構物對應於具有至少約90%或更高的ee或de之樣品。
“純質的立體異構物”、“純質的鏡像異構物”、“純質 的非鏡像異構物”及其各種變化分別意指一含有佔樣品的至少約99.5%之立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物的樣品。就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言，純質的鏡像異構物或純質的非鏡像異構物對應於具有至少約99%或更高的ee或de之樣品。
“對立鏡像異構物”意指參考分子的無法重疊的鏡像，其可藉由反轉參考分子的所有致立體異構(stereogenic)中心而得到。例如，如果參考分子具有S 絕對立體化學構型，則其對立鏡像異構物具有R 絕對立體化學構型。同樣地，如果參考分子具有S, S 絕對立體化學構型，則其對立鏡像異構物具有R, R 絕對立體化學構型，等等。
特定化合物的“立體異構物”意指該化合物的對立鏡像異構物及該化合物的任何非鏡像異構物或幾何異構物(Z/E )。例如，如果特定化合物具有S, R, Z 立體化學構型，則其立體異構物將包含其具有R, S, Z 構型的對立異構物、其具有S, S, Z 構型和R, R, Z 構型的非鏡像異構物、及其具有S, R, E 構型、R, S, E 構型、S, S, E 構型、和R, R, E 構型之幾何異構物。
“鏡像選擇值”或"E"意指進行化學反應或轉換反應時化合物之各個鏡像異構物之專一性常數(specificity constant)的比率，其可以下列方程式計算得到(對S -鏡像異構物而言)： 其中K S 和K R 分別是S -和R -鏡像異構物之轉換的一級速率常數；K SM 和K RM 分別是S -和R -鏡像異構物之Michaelis常數；χ是受質的部份轉換值(fractional coversion); eeP 和eeS 分別是產物和被作用(反應物)之鏡像異構過量值。
“脂肪酶單位”或"LU"意指當酶與三丁酸甘油酯和乳化劑(阿拉伯膠)在30℃和pH 7的情況下接觸時，可釋放出1 μmol之可滴定丁酸/分鐘之酶的量(以g表示)。
“溶劑化物”意指含有所揭示或所請的化合物和化學計量或非化學計量之一或多個溶劑分子(例如EtOH)之分子複合物。
“水合物”意指含有所揭示或所請的化合物和化學計量或非化學計量之水的溶劑化物。
“藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、或水合物”意指所揭示或所請的化合物之複合物、酸或鹼加成鹽、溶劑化物或水合物，而其在合理的醫學判斷範圍內，適合與患者組織接觸而無不當的毒性、刺激、過敏反應等，且具有合理的利益/風險比，及對所欲的用途而言是有效的。
“預觸媒”或“觸媒前驅物”意指在使用之前會轉換成觸媒之一化合物或一組化合物。
“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制疾病或病症的發展、或預防該疾病或病症、或預防該疾病或病症之一或多種症狀。
“治療(treatment)”意指上述之治療(treating)的行為。
表1列示整篇說明書中所用之縮寫。
部份下文中之反應圖和實施例中，某些化合物可利用保護基而製備，以防止非欲的化學反應發生於其他的反應性位置。保護基亦可用於增進溶解度或在其他方面改變化合物的物理性質。保護基策略的討論、加入和除去保護基 的材料和方法、及常見官能基(包含胺、羧酸、醇、酮、醛等)之有用的保護基之編輯請參見T. W. Greene and P. G. Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)和P. Kocienski,Protective Groups (2000)，其內容完全併入本文以供參考並且不限其目的。
此外，部份下文中之反應圖和實施例可省略熟悉化學合成技術人士所習知之常見反應的細節，包含氧化反應、還原反應等。該反應的細節可見於許多論文，包含Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations (1999)及Michael B. Smith等人所編輯之多冊套書Compendium of Organic Synthetic Methods ( 1974-2003)。通常，起始物和試劑可由市面購得或可根據文獻而製備。
通常，整篇說明書中所述之化學變換反應可利用實質上化學計量的反應物進行，雖然某些反應使用過量之一或多種反應物是有利的。此外，說明書中所述之許多反應，包含下文所述之外消旋二酯(式4)的鏡像選擇性水解反應，可在約室溫下進行，但是特定的反應可能需要使用較高或較低的溫度，決定於反應動力學、產率等。此外，許多化學變換反應可使用一或多種相容的溶劑，而其可能影響反應速率和產率。決定於反應物的性質，該一或多種溶劑可為極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑、非極性溶劑、或其組合。說明書中之任何濃度範圍、溫度範圍、pH範圍、觸媒負載範圍等，不論是否使用“範圍”乙辭表示， 均涵蓋所指範圍的端點。
本發明提供製造光學活性的γ-胺基酸(式1)，包含其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、或前驅藥物，之方法和材料。式1所示之化合物包含如上所定義之取代基R1 和R2 。因此，有用之式1所示之化合物包含其中R1 是氫原子及R2 是C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或經取代的C3-12 環烷基之化合物，或其中R2 是氫原子及R1 是C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或經取代的C3-12 環烷基之化合物。特別有用之式1所示之化合物包含其中R1 是氫原子及R2 是C1-6 烷基或C3-7 環烷基之化合物，或其中R2 是氫原子及R1 是C1-6 烷基或C3-7 環烷基之化合物。更特別有用之式1所示之化合物含其中R1 是氫原子及R2 是C1-4 烷基之化合物，例如前喀巴林(pregabalin)(式9)。
圖1表示製造光學活性的γ-胺基酸(式1)之方法。該方法包含由經氰基取代的二酯(式4)和水所組成之反應混合物與酶接觸或混合以形成產物混合物的步驟，而該產物混合物包含光學活性的二羧酸單酯(式3)和光學活性的二酯(式5)。經氰基取代的二酯(式4)具有致立體異構(stereogenic)中心，以星號(“*”)表示，且如下文所述，可根據圖2所示之反應流程而製備。在與酶接觸之前，經氰基取代的二酯(式4)通常含有式5所示之二酯及其對立鏡像異構物之外消旋(等莫耳數)混合物。式3、式4和式5中之取代基R1 、R2 和R3 及式4和式5中之取代基R4 係如式1中所定義。通常，除非特別指明， 當特定的取代基的認同物(R1 、R2 、R3 等)於相關化式中第一次定義時，後續化式中所用之取代基的認同物將與早先出現的化式中之相同取代基的認同物具有相同的定義。
酶(或生物觸媒)可為任何的蛋白質，雖然對式5所示之化合物只有極小的作用或無作用，其將催化其對立鏡像異構物的水解反應以形成二甲酸單酯(式3)。因此，可用於將式4所示之化合物鏡像選擇性地水解成式3所示之化合物的酶可包含水解酶，包含脂肪酶、一些蛋白酶、及其他鏡像選擇性酯酶。此類酶可得自多種天然來源，包含動物器官和微生物。市售之水解酶的非限定性例子請參見，例如，表2。
如實施例部份所示，可用於將經氰基取代的二酯(式4和式12)鏡像選擇性地轉換成所欲之光學活性的羧酸單酯(式3和式11)的酶包含脂肪酶。特別有用的脂肪酶含由微生物棉狀嗜熱絲孢菌(Thermomyceslanuginosus )所得的酶，例如Novo-Nordisk A/S製造之商品LIPOLASE® (CAS no.9001-62-1)。LIPOLASE®酶係得自經棉狀嗜熱絲孢菌DSM 4109 (Thermomyceslanuginosus DSM 4109)之編碼有脂肪酶的胺基酸序列的DNA進行遺傳工程改良而得的米麴菌(Aspergillus oryzae )微生物之隱匿片斷。LIPOLASE® 100L和LIPOLASE® 100T分別以液態溶液和粒狀固體的形式提供，其通稱活性分別為100 kLU/g。其他形式的LIPOLASE®包含LIPOLASE® 50L，其活性為LIPOLASE® 100L的一半，及LIPOZYME® 100L，其活性與LIPOLASE® 100L相同，但為食品級。
多種篩選技術可用於確認適合的酶，例如，許多市售的酶可利用下文實施例中所揭示之高產能篩選技術篩選出。其他的酶(或微生物來源的酶)可利用濃集單離技術而篩選。此類技術通常包含利用補充有濃集的受質之碳-限定的或氮-限定的介質，而該受質可為外消旋受質(式4)或結構上類似的化合物。根據其於含有濃集的受質之介質中生長的能力而選擇出具潛力之有用的微生物以供進一步的研究。接著，藉由令微生物細胞的懸浮液與外消旋受質接觸及利用分析方法(例如對掌性HPLC、氣-液相層析、LC/MS等)而測試所欲之光學活性的二羧酸單酯(式3) 的存在，而評估上述的微生物之鏡像選擇性催化酯的水解之能力。
一旦單離出具有所需要的水解活性之微生物時，可利用酶工程以改良所產生的酶的性質。例如且非限制性地，酶工程可用以增進酯水解的產率和鏡像選擇性、擴大酶的溫度和pH的操作範圍、及改良酶對有機溶劑的耐受性。有利的酶工程技術包含理性設計法(rational design method)，例如定點突變(site-directed mutagenesis)，和利用隨機突變、基因表現、和高產能篩選之連續循環以使所欲的性質最佳化之活體外指導的演化技術。參見，例如，K. M. Koeller & C.-H. Wong, "Enzymes for chemical synthesis",Nature 409:232-240 (11 Jan. 2001)，及其中引用的文獻，其內容完全併入本文以供參考。
酶可呈完整的微生物細胞、滲透的微生物細胞、微生物細胞萃取物、部份純化的酶、純化的酶等形式。酶可包含平均粒子大小(以體積計)低於約0.1mm(細粒分散液)或約0.1mm或以上(粗粒分散液)之顆粒的分散液。粗粒酶分散液提供超過細粒分散液之可能的加工性質。例如，粗粒酶分散液可於批次法或於半連續或連續法中重覆使用，且通常可比酶細粒分散液更容易地與生物轉換反應的其他組份分開(例如利用過濾法)。
可用的粗粒酶分散液包含交聯的酶晶體(CLECs)和交聯的酶集聚物(CLEAs)，而其主要是由酶所組成。其他的粗粒酶分散液可包含固定於不溶性載體之上或內的酶 。可用的固態載體包含聚合物基質(包含藻酸鈣、聚丙烯酶胺、EUPERGIT®、及其他聚合物材料)，以及無機基質(例如CELITE®)。CLECs和其他酶固定技術的一般說明請參見M. A. Navia & N. L. St. Clair之US 5,618,710。CLEAs的一般說明，包含其製法和使用，請參見L. Cao & J. Elzinga等人之US專利申請案2003/0149172。CLEC和CLEA技術應用於脂肪酶之討論亦請參見A. M. Anderson,Biocat. Biotransform , 16:181 (1998)和P. López-Serrano et al.,Biotechnol. Lett . 24:1379-83 (2002)。上述參考文獻的全部內容併入本文以供參考且不限其目的。
反應混合物可含有單相或可含有多相(例如二-或三相系統)。因此，例如，圖1所示的鏡像選擇性水解反應可發生於單一水相中，含有酶、起始的外消旋受質(式4)、非所欲之光學活性的二酯(式5)、和所欲之光學活性的二羧酸單酯(式3)。或者，反應混合物可含有多相系統，包含與固相(例如酶或產物)接觸的水相、與有機相接觸的水相、或與有機相和固相接觸的水相。例如，鏡像選擇性水解反應可於二相系統中進行，而該二相系統含有固相(含有酶)和水相(含有起始的外消旋受質、非所欲之光學活性的二酯和所欲之光學活性的二羧酸單酯)。
或者，鏡像選擇性水解反應可於三相系統中進行，而該三相系統包含固相(含有酶)、有機相(開始時含有外消旋受質)、和水相(開始時含有小量的外消旋受質)。由於所欲之光學活性的二羧酸單酯(式3)之pKa低於未 反應之光學活性的二酯(式5)的pKa，因而展現較大的水溶性，故當反應進行時，有機相變成含有較多量之未反應的二酯，而水相變成含有較多量之所欲的二羧酸單酯。
外消旋受質(式4)和鏡像選擇性水解反應中所用的生物觸媒將格外地決定於特定之經氰基取代的二酯和酶的性質。然而，一般而言，反應可使用起始濃度為約0.1M至約3.0M之受質，而許多情況中，起始濃度可為約1.5M至約3.0M。此外，通常反應的酶負載量為約1%至約10%，而許多情況中，酶負載量為約3%至約4% (v/v)。
鏡像選擇性水解反應可於廣泛的溫度和pH範圍內進行。例如，反應可在約10℃至約50℃之溫度範圍內進行，但通常是在室溫下進行。所述之溫度通常允許外消旋物(式4)於合理的時間範圍(約2小時至24小時)內進行實質上完全的轉換(例如約42%至約50%)，且不會使酶失活。此外，鏡像選擇性水解反應可在pH為約5至約10，更通常為約6至約9，且更常於約6.5至約7.5之範圍內進行。
當未控制pH值時，反應混合物的pH將隨著受質(式4)的水解反應的進行而降低，因為形成二羧酸單酯(式3)。為了補償此項變化，水解反應可在內部控制pH的情況下進行(即在適合的緩衝劑的存在下)，或者可在藉由添加鹼而進行外部控制pH的情況下進行。適合的緩衝劑包含磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鈣、BES、BICINE、HEPES、MES、MOPS、PIPES、TAPS、 TES、TRICINE、Tris、TRIZMA®、或其他具有約6至約9之pKa的緩衝劑。緩衝劑的濃度通常是約5mM至約1mM，典型的範圍是自約50mm至約200mm。適合的鹼包含KOH、NaOH、NH4 OH等之水溶液，濃度為約0.5M至約15M，更通常地其濃度是自約5M至約10M。亦可使用其他無機添加劑，例如醋酸鈣。
在外消旋物(式4)的酶促轉換反應之後或期間，利用標準方法將所欲之光學活性的二羧酸單酯(式3)自產物混合物中單離出。例如，當為單(水)相批次反應時，可以非極性有機溶劑(例如己烷或庚烷)萃取產物混合物一或多次，而將所欲之二羧酸單酯(式3)和未反應之二酯(式5)分別分離於水相和有機相中。或者，當使用水相和有機相分別含有較多量之所欲的二羧酸單酯(式3)和未反應之二酯(式5)之多相反應時，單酯和二酯可在反應之後逐批地分離出，或可在鏡像選擇性水解反應期間半連續或連續地分離出。
如圖1所示，未反應之二酯(式5)可由有機相中單離出，且可外消旋化成外消旋性受質(式4)。所得之外消旋物(式4)可再回收或與未轉換的外消旋受質混合，接著進行上述之酶促轉換反應而得式3。回收未反應之二酯(式5)增加鏡像選擇性水解反應的總體產率50%以上，因而增加方法之原子經濟性(atom economy)和降低與非所欲的鏡像異構物的處置相關的成本。
二酯(式5)與強度足以摘取丙二酸基團(式4)之 酸性α-質子的鹼之反應通常造成致立體異構(stereogenic)中心的反轉和形成外消旋受質(式4)。可用的鹼包含有機鹼(例如醇鹽(例如，乙醇鈉)、線性脂族胺、和環狀胺)、及無機鹼(例如KOH、NaOH、NH4 OH等)。反應係於相容的溶劑(包含極性質子性溶劑(例如EtOH)或非質子性極性溶劑(例如MTBE))中進行。室溫以上的反應溫度通常改良外消旋化過程的產率。
如圖1所示，實質上鏡像純質的二羧酸單酯(式3)可利用至少三種不同的方法轉換成光學活性的γ-胺基酸(式1)。其中一種方法中，單酯(式3)在酸觸媒或鹼觸媒的存在下被水解成光學活性之經氰基取代的二羧酸(式6)或對應的鹽。所得之二羧酸(或其鹽)的氰基被還原而形成光學活性的γ-胺基二羧酸(式7)或對應的鹽，接著藉由酸、加熱或二者的處理而使之脫羧基化而形成所欲之光學活性的γ-胺基酸(式1)。氰基可藉由與H2 在催化劑量之Raney鎳、鈀、鉑等的存在下反應，或藉由與還原劑(例如LiAlH4 、BH3 -Me2 S等)反應而被還原。可用於水解和脫羧基化反應的酸包含無機酸，例如HClO4 、HI、H2 SO4 、HBr、HCl等。可用於水解反應的鹼觸媒包含各種鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物和氧化物，包含LiOH、NaOH、KOH等。
另一方法中，二羧酸單酯(式3)進行還原性環化反應以形成光學活性的環狀3-羧基-吡咯烷-2-酮(式2)，接著以酸處理而形成所欲之鏡像異構濃集的γ-胺基酸(式 1)。還原性環化反應可在令單酯(式3)與H2 在催化劑量之Raney鎳、鈀、鉑等的存在下反應而完成。可使用一或多種酸使所得之內醯胺酸(式2)水解和脫羧基化，其中該酸包含無機酸(例如HClO4 、HI、H2 SO4 、HBr、和HCl)，及有機酸(例如HOAc、TFA、p-TSA等)。酸的濃度範圍可為約1N至約12N，而酸的量可為約1當量至約7當量。水解和脫羧基化反應可在約RT或更高，或約60℃或更高，或約60℃至約130℃，之溫度下進行。
第三個方法中，二羧酸單酯(式3)的酯基先如上所述地水解成經氰基取代的二羧酸(式6或其鹽)。所形成的二羧酸(或其鹽)接著脫羧基化而形成光學活性之經氰基取代的二羧酸或其鹽(式8，其中R5 是氫原子，然而R5 亦可為下述之C1-12 烷基、C3-12 環烷基、或芳基-C1-6 烷基)。可利用與使內醯胺(式2)或γ-胺基二羧酸(式7)脫羧基化相同的反應條件。不先水解酯基，取而代之的是，先將二羧酸單酯(式3)直接脫羧基化成經氰基取代的單酯(式8)，方法是將二羧酸單酯(呈鹽的形式)的水溶液加熱至約50℃至回流的溫度。亦可使用Krapcho條件(DMSO/NaCl/水)。不論是何種情形，式8所示之化合物的氰基接著被還原成光學活性的γ-胺基酸(式1)。除了Raney鎳之外，可使用許多種其他的觸媒以還原式3、6和8所示之化合物之氰基，包含(但不限於)異相觸媒，含有(以重量計)約0.1%至約20%(更通常是約1%至約5%)之過渡金屬(例如Ni、Pd、Pt、Rh、Re、Ru、 和Ir，包含其氧化物和組合)，且該過渡金屬通常是負載於各種材料(包含Al2 O3 、C、CaCO3 、SrCO3 、BaSO4 、MgO、SiO2 、TiO2 、ZrO2 等)上。許多上述的金屬(包含Pd)可摻雜有胺、硫化物或第二種金屬(例如Pb、Cu或Zn)。因而，可用的觸媒包含鈀觸媒例如Pd/C、Pd/SrCO3 、Pd/Al2 O3 、Pd/MgO、Pd/CaCO3 、Pd/BaSO4 、PdO、Pd黑、PdCl2 等，而其含有約1%至約5%的Pd(以重量計)。其他可用的觸媒包含Rh/C、Ru/C、Re/C、PtO2 、Rh/C、RuO2 等。
氰基的催化性還原反應通常是在一或多種極性溶劑的存在下進行，包含(但不限於)水、醇、醚、酯和酸，例如MeOH、EtOH、IPA、THF、EtOAc和HOAc。反應可在約5℃至約100℃之溫度範圍內進行，雖然在RT下反應的較常見。通常，受質對觸媒的比率可為約1:1至約1000:1(以重量計)，而H2 壓力是約大氣壓(0 psig)至約1500 psig。更通常的是，受質對觸媒的比率為約4:1至約20:1(以重量計)，而H2 壓力是約25 psig至約150 psig。
所有上述的方法可用於將實質上鏡像純質的單酯(式3)轉換成光學活性的γ-胺基酸(式1)，但是每個方法提供一些優於他種方法的利益。例如，在利用還原性環化反應之方法的酸性收拾步驟之後，內醯胺酸(式2)可藉由將其萃取至有機溶劑中而單離和純化，但是經氰基取代的二羧酸(式6)更難以被單離出，因為其具有相當高的水 溶性。內醯胺酸(式2)的單離降低將水溶性雜質帶入最終產物混合物中之量，且在水解和脫羧基化反應期間允許較高的反應物濃度(例如，約1M至約2M)，如此得以增加方法的產能。此外，加熱二羧酸單酯(式3)的水溶液之直接脫羧基化反應可提供高鏡像異構純度之氰基單酯(式8)。此化合物可藉由有機溶劑的萃取或直接相分離而與反應介質分離，係利用水相而確保有效地除去無機雜質。高反應產能和避免強酸條件是此方法的二項優點。
圖2詳述一種製備可於圖1所示之酶促鏡像選擇性水解反應中作為受質之經氰基取代的二酯(式4)之方法。此方法包含交叉醇醛縮合反應，包括令不對稱的酮或醛(式17)與丙二酸二酯(式18)在催化劑量之鹼的存在下反應而形成α,β-未飽和的丙二酸二酯(式19)，其中R1 、R2 、R3 和R4 係如上述圖1中所定義。此類交叉醇醛縮合反應即為已知的Knoevenagel縮合反應，已揭示於許多文獻評論中，請參見，例如，B. K. Wilk,Tetrahedron 53:7097-7100 (1997)及其中引用的文獻，其內容完全併入本文以供參考且不限其目的。
通常，可使用任何可以由丙二酸二酯(式18)產生烯醇離子的鹼，包含二級胺，例如二正丙胺、二異丙胺、吡咯烷等及其鹽類。反應可包含羧酸(例如HOAc)以中和產物及使不對稱的酮或醛(式17)之烯醇化反應減至最小程度。涉及不對稱的酮之反應亦可使用Lewis酸(例如四氯化鈦、氯化鋅、醋酸鋅等)以利於反應的進行。反應 通常是在烴類溶劑中在回流的條件下進行。可用的溶劑包含己烷、庚烷、環己烷、甲苯、甲基第三丁基醚等，並共沸除去水。
下一步驟中，氰化物源(例如HCN、丙酮偕醇腈、鹼金屬氰化物(NaCN、KCN等)、或鹼土金屬氰化物(氰化鎂等))進行共軛加成反應至α,β-未飽和的丙二酸二酯(式19)之β-碳上。反應通常是在一或多種極性質子性溶劑(包含EtOH、MeOH、正丙醇、異丙醇)或極性非質子性溶劑(例如DMSO等)中進行。接著的酸性收拾步驟得到經氰基取代的二酯(式4)。當利用圖2所示之方法以製備前喀巴林(pregabalin)前驅物(式12)時，請參見Grote等人之US 5,637,767，其內容完全併入本文以供參考且不限其目的。
任何本文中所揭示之化合物之所欲的(S )-或(R )-鏡像異構物可進一步地藉由典型的單離法、掌性層析法、或再結晶法而濃集(提升濃度)。例如，光學活性的γ-胺基酸(式1或式9)可與鏡像異構純質的化合物(例如酸或鹼)反應而形成非鏡像異構物對(分別含有單一鏡像異構物)，而其可藉由，例如，分步再結晶或層析法而分離。接著所欲之鏡像異構物再由適當的非鏡像異構物再生而成。此外，當所欲之鏡像異構物的量足夠時(例如通常不低於約85%ee，而於某些情況中不低於約90%ee)，通常可再藉由於適當的溶劑中再結晶而濃集(提升濃度)。
如整篇說明書所揭示，許多所揭示的化合物具有立體 異構物。部份此類化合物可以單一鏡像異構物(鏡像純質化合物)或鏡像異構物的混合物(濃集和外消旋的樣品)之形式存在，且決定於樣品中之一鏡像異構物超過另一者之相對過量值，可能具有光學活性。此類立體異構物為無法重疊的鏡像，故具有致立體異構(stereogenic)軸或一或多個致立體異構(stereogenic)中心(即，對掌性)。其他揭示的化合物可能是立體異構物，但不是鏡像。此類立體異構物即是已知的非鏡像異構物，其可為掌性或非掌性(不含致立體異構(stereogenic)中心)。其包括含有烯基或環狀基團之分子，因此順/反(或Z/E )立體異構物是可能的，或者是含有二或多個致立體異構(stereogenic)中心之分子，其中單一個致立體異構(stereogenic)中心的反轉可產生對應的非鏡像異構物。除非特別指明或清楚的(例如藉由利用立體鍵、立體中心符號等)，本發明之範圍通常涵蓋參考化合物和其立體異構物，不論其分別是否為純質(例如鏡像純質)或混合物(例如鏡像異構濃集的或外消旋的)。
部份本發明之化合物亦可含有酮基或肟基，因此互變異構反應可能發生。某些情況中，本發明通常涵蓋互變異構體，不論其分別是純質或混合物。
許多本文所揭示的化合物，包含式1和式9所示之化合物，可形成藥學上可接受之鹽。此類鹽包含(但不限於)酸加成鹽(包含二鹽)及鹼鹽。藥學上可接受之酸加成鹽包含由無機酸(例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸 、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等)所形成之無毒性的鹽，以及由有機酸(例如脂族單-和二羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等)所形成之無毒性的鹽。因而此類鹽包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、硝酸、磷酸、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
藥學上可接受之鹼鹽包含由無機鹼(包含金屬陽離子例如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺)所形成之無毒性的鹽。適合的金屬陽離子的例子包含(但不限於)鈉陽離子(Na+ )、鉀陽離子(K+ )、鎂陽離子(Mg2+ )、鈣陽離子(Ca2+ )等。適合的胺的例子包含(但不限於)N,N' -二苄基伸乙基二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺(glucamine)、普魯卡因(procaine)、和第三丁胺。關於可用之酸加成鹽和鹼鹽之討論請參見S. M. Berge等人之"Pharmaceutical Salts ", 66,J. of Pharm. Sci ., 1-19 (1977)；亦請參見Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use ( 2002)。.
藥學上可接受之酸加成鹽(或鹼鹽)可藉由令化合物的游離鹼(或游離酸)或兩性離子與足量之所欲的酸(或鹼)反應以得無毒性的鹽而製備。如果鹽自溶液中沈澱出，則可利用過濾法而單離出，不然可藉由蒸發溶劑而回收鹽。亦可藉由令酸加成鹽與鹼(或鹼鹽與酸)接觸而再生成游離鹼(或游離酸)。雖然游離鹼(或游離酸)及其個別的酸加成鹽(或鹼鹽)的一些性質可能不同(例如溶解度、晶狀結構、吸濕性等)，但是對本文之目的而言，化合物的游離鹼和酸加成鹽(或其游離酸和鹼鹽)在其他方面是相同的。
所揭示和請求專利的化合物可以未溶劑化和溶劑化的形式及除了鹽以外之其他形式的複合物存在。可用的複合物包含籠形包含物或化合物-宿主包含複合物，其中化合物和宿主係以化學計量或非化學計量存在。可用的複合物亦可包含化學計量或非化學計量之二或多個有機、無機、或有機和無機組份。所得之複合物可被離子化、部份離子化、或非離子化。此類複合物的討論請參見J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci . 64 (8):1269-88 (1975)。藥學上可接受之溶劑化物亦包含水合物及其中結晶溶劑可被同位素(例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO等)取代之溶劑化物。通常，對本文之目的而言，化合物之未溶劑化的形式亦包含化合物之對應的溶劑化或水合的形式。
所揭示的化合物亦包含所有藥學上可接受之同位素變 體，其中至少一個原子被具有相同原子序但原子質量不同於天然發現的原子質量之原子所取代。適合於包含在所揭示的化合物中之同位素的例子包含(但不限於)氫的同位素例如2 H和3 H；碳的同位素例如13 C和14 C；氮的同位素例如15 N；氧的同位素例如17 O和18 O；磷的同位素例如31 P和32 P；硫的同位素例如35 S；氟的同位素例如18 F；及氯的同位素例如36 Cl。利用同位素變體(例如氘，2 H)可因其具有較大的代謝安定性而獲致一些治療利益，例如增加活體內半生期或降低劑量要求。此外，一些所揭示之化合物的同位素變體可摻雜放射性同位素(例如氚，3 H、或14 C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈研究。
下列實施例係用於詳細說明但不用於限制，及用於表示本發明之特殊體系。
一般材料和方法
酶的篩選係利用96-井盤進行，揭示於D. Yazbeck et al.,Synth. Catal . 345:524-32 (2003)，其內容完全併入本文以供參考且不限其目的。所有篩選盤中所用的酶(參見表2)係購自酶供應商，包含Amano (Nagoya, Japan)、Roche (Basel, Switzerland)、Novo Nordisk (Bagsvaerd, Denmark)、Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA)、Biocatalytics (Pasadena, CA)、Toyobo (Osaka, Japan)、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)、和Fluka (Buchs, Switzerland)。篩選反應係在Eppendorf Thermomixer-R (VWR)中進行。後續的大量酶促解析反應使用LIPOLASE® 100L和LIPOLASE® 100T，其係購自Novo-Nordisk A/S (CAS no. 9001-62-1)。
核磁共振
300MHz1 H NMR和75 MHz13 C NMR光譜係得自配備有5mm自動交換式PHQNP探針之BRUKER 300 UltraShicldTM 。光譜一般係在接近室溫的情況下取樣，且利用標準自動鎖定(autolock)、自動勻場(autoshim)和自動增益(autogain)。對於1D實驗而言，樣品通常係在20 Hz下旋轉。1 H NMR光譜係在30∘尖角脈衝、1.0秒循環延遲、和16次掃描(解析度為0.25 Hz/點)的條件下取樣。取樣窗口通常是8000 Hz，自+18至-2 ppm(以TMS為0 ppm作為參考值)，而數據處理係在0.3 Hz譜線增寬(line broadening)的條件下進行。典型的取樣時間為5-10秒。一般13 C NMR光譜係在30∘尖角脈衝、2.0秒循環延遲、和2048次掃描(解析度為1 Hz/點)的條件下取樣。光譜寬通常是25 KHz，自+235至-15 ppm(以TMS為0 ppm作為參考值)。連續地運用質子去偶，且在數據處理期間施加1 Hz譜線增寬。典型的取樣時間為102分鐘。
質譜
質譜係於HEWLETT PACKARD 1100MSD上進行，利用HP Chemstation Plus軟體。LC配備有Agilent 1100四元LC系統及作為自動取樣器之Agilent液體處理器。數據係在以ACN/水(含有0.1%甲酸)作為溶劑之電灑游離條件(10% ACN至90%，7分鐘)下取樣。溫度：探針為350℃，源頭是150℃。正離子電暈放電是3000V，而負離子電暈放電是3000V。
高效能液相層析
高效能液相層析(HPLC)係1100系列的AGILENT TECHNOLOGIES儀器上進行，而其配備有Agilent 220 HPLC自動取樣器、四元唧筒和UV檢測器。LC是利用HP Chemstation Plus軟體而以PC控制的。正相掌性HPLC是利用Chiral Technologies (Exton, PA)和Phenomenex (Torrance, CA)之Chiral HPL管柱而進行。
氣相層析
氣相層析(GC)係110伏Agilent 6890N網路GC系統上進行，而其配備有具靜電計的FID檢測器、7683系列的分歧/未分歧毛細管注射器、監視外部情況的繼電板(relay board)、和內建(incboar)印表機/製圖機。二酯(式13，R3 =R4 =Et)和單酯(式11，R3 =Et)之鏡像異構過量值係利用配備有氬氣載送氣體之CHIRALDEX G-TA管柱(30Mx0.25mm)在135℃下進行。在此條件下，單酯分解成(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯，ee係根據分解產物而計算。分析中所用的掌性GC管柱係購自Astec, Inc (Whippany, NJ)。
實例1 由(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)的酶促水解反應而得(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21)之酶篩選
酶篩選係使用篩選套組而進行，而該篩選套組含有分別澱積於96-井微量盤的不同井中的酶，其係事先根據D. Yazbeck et al.,Synth. Catal . 345:524-32 (2003)所揭示的方法製備。各個井的空白體積為0.3mL(淺井盤)。96-井微量盤之一井只含有磷酸鹽緩衝劑(10μL，0.1M，pH 7.2)，而另一井只含有ACN (10μL)，其餘的各個井含有表2所列示之94種酶(10μL，100mg/mL)。使用之前，自-80℃的貯存庫取出篩選套組，及使酶在RT下解凍5分鐘。利用多孔微量吸管將磷酸鉀緩衝劑(85μL，0.1M，pH 7.2)分散於各個井中。隨後利用多孔微量吸管將濃縮的受質(式20，5μL)加至各個井中，96個反應 混合物在30℃和750 rpm下培育。24小時後藉由將各反應混合物移至第二個96-井微量盤的不同井中而使反應驟停及取樣。各個井的空白體積為2mL(深井盤)，且含有EtOAc (1mL)和HCl (1N，100μL)。藉由以微量吸管吸取井的內容物的方法混合各個井的成份。離心第二個微量盤，並將各井之100μL有機上清液移至第三個96-井微量盤(淺井盤)的不同井中。隨後利用可穿透的墊蓋密封第三個微量盤的井。一旦井被密封後，將第三個微量盤移至GC系統以測量光學純度(ee)。
表3列示一些被篩選的酶之名稱、商品名、供應商、和E值。對特定的酶而言，E值可解釋為鏡像異構物對(受質)之相對反應性。表3所列的E值係由HPLC數據(部份轉換值，χ，和ee)利用電腦程式Ee2(得自Graz大學)而計算得到。通常，展現出S -選擇性和約35或更高的E值之酶適合大規模使用。
實例2 (R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)之酶促解析得(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23)和(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)
於配備有架空攪拌器的反應器(392L)中置入磷酸鉀緩衝劑(292.2L，10mM，pH 8.0)和EX型LIPOLASE® 100L (3.9L)。混合物在800 RPM下攪拌1分鐘，加入KOH (2M)以調整pH至8.0。加入(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20，100kg)，在水解期間以NaOH水溶液(50%)滴定所得之混合物以使保持在pH 8.0。反應程度的監視係利用HPLC(C18 管柱，4.6mmx150mm，在200nm檢測)。在達到約40-50%的轉換率時(例如約24小時後)，將反應混合物移至分液漏斗。水性混合物經庚烷(205L)萃取。加入絕對EtOH(至多約5% v/v)以瓦解所形成的微乳化液，分離水層和有機層。重覆萃取步驟二次，含有(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23)的水層可進一步地在真空下濃縮(例如至原始體積的25-50%)。含有(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)的有機 層經合併、乾燥及濃縮。接著所得之二乙酯根據實例6所揭示的方法外消旋化。MS m/z [M+H]+ 227。1 H NMR(300MHz, D2 O):δ 2.35(dd, 6H), 2.70(t, 3H), 2.85(m, 1H), 2.99(m, 1H), 3.25(m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.60(q, 2H)。13 C NMR(75ppm, D2 O)δ 172.19, 171.48, 122.85, 62.70, 59.49, 40.59, 31.83, 27.91, 23.94, 21.74, 14.77。
實例3 (R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)之酶促解析得(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23)和(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)
於配備有架空攪拌器的反應器(3.92L)中置入醋酸鈣緩衝劑(1.47L，100mM，pH 7.0)和(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20，1kg)。反應混合物在1100 RPM下攪拌5分鐘，加入KOH (5M)以調整pH至7.0。加入EX型LIPOLASE® 100L (75mL)，在水解期間以KOH水溶液(5M)滴定所得之混合物以使保持在pH 7.0。反應的程度的監視係利用HPLC(C18 管柱，4.6mmx150mm，在200nm檢測)。在達到約42至45%的轉換率時(例如約20-25小時後)，將反應混合物移至分液漏斗。水性混合物經己烷(100% v/v)萃取。加入絕對EtOH(至多約5% v/v)以瓦解所形成的微乳化液，分離水層和有機層。重覆萃取步驟二次以得到含有(3S )-3- 氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23)的水層，而其可直接用於下一步的轉換反應無須單離。含有(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)的有機層經合併、乾燥及濃縮。接著所得之二乙酯根據實例6所揭示的方法外消旋化。
實例4 由(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23)製備(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)之方法
將(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式23，411L，得自實例2)的水溶液置於一容器中。於混合物中加入Raney鎳(50%水溶液，Sigma-Aldrich)，將氫氣導入容器中歷時20小時以使反應期間容器內反應物上方空間的壓力維持在50 psig。氫化反應係利用容器內容物之H2 攝取量和HPLC分析(C18 管柱，4.6mmx150mm，在200nm檢測)而監視。反應後，過濾水性混合物以除去Raney Ni觸媒。利用37% HCl(約14L)將濃溶液的pH值調整至3.0。所得之溶液經EtOAc (50% v/v)萃取三次。合併的有機層在真空下濃縮得(S )-4-異丁基-2- 酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)。MS m/z [M+H]+ 186.1130。13 C NMR(75ppm, CDCl3 )δ 175.67, 172.23, 54.09, 47.62, 43.69, 37.22, 26.31, 23.34, 22.54。產率40-42%;97% ee。
實例5 由(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)製備前喀巴林(pregabalin)(式9)之方法
於反應容器(60L)內置入(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)、HCl (36-38%，30L)、和水(29L)。於溶液中加入HOAc (1L)，所得的淤漿在80℃下加熱36-38小時，並在110℃下再加熱6小時。反應的程度的監視係利用HPLC(C18 管柱，4.6mmx150mm，在200nm檢測)。蒸發水和過量的HCl得油狀物，並以MTBE (2x15L)沖洗之。於油狀物中加入水，攪拌混合物直到溶液澄清。利用KOH(約6kg)調整溶液的pH值至5.2-5.5，得到前喀巴林(pregabalin)的沈澱物。將混合物加熱至80℃，接著冷卻至4℃。10小時後，過濾出晶狀前喀巴林(pregabalin)，並以IPA (12L)沖洗之。濾液在真空下濃縮得殘餘的油狀物。於殘餘的油狀物中加入 水(7.5L)和EtOH (5.0L)，將所得之混合物加熱至80℃，接著冷卻至4℃。10小時後，過濾出第二批前喀巴林(pregabalin)晶體，並以IPA (1L)沖洗之。合併的前喀巴林(pregabalin)晶體於45℃真空烘箱中乾燥24小時。MS m/z [M+H]+ 160.1340。1 H NMR(300MHz, D2 O):δ 2.97(dd, J=5.4, 12.9Hz, 1H), 2.89(dd, J=6.6, 12.9Hz, 1H), 2.05-2.34(m, 2H), 1.50-1.70(sept, J=6.9Hz, 1H), 1.17(t, J=7.0Hz, 2H), 0.85(dd, J=2.2, 6.6Hz, 6H)。13 C NMR(75ppm, D2 O)δ 181.54, 44.32, 41.28, 32.20, 24.94, 22.55, 22.09。產率80-85%; ee>99.5%。
實例6 利用(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)之外消旋化反應而製備(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)之方法
於反應器內置入(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22，49.5kg)和EtOH (250L)。於混合物中加入乙醇鈉(21% w/w之EtOH溶液，79.0L，1.1當量)，加熱至80℃，歷時20小時。反應完成後，將混合物冷卻至RT，加入HOAc (12.2L)以中和之。蒸發EtOH 後，於混合物中加入MTBE (150L)，所得之溶液經過濾和蒸發後得(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)，產率定量。
實例7 由(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21)製備(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24)之方法
於50ML圓底燒瓶內置入(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21，3.138g，13.79mmol)、NaCl(927mg，1.15當量)、去離子水(477μL，1.92當量)和DMSO (9.5mL)。所得之混合物加熱至88℃，並維持在此溫度達17小時。取樣以供LC和LC/MS分析用，結果顯示存在有起始物(式21)和產物(式24和式25)。接著將混合物的溫度升至135℃，並使之再反應3.5小時。第二次取樣以供LC和LC/MS分析用，結果顯示起始物(式21)不存在，且除了所欲的產物(式24和式25)之外亦存在有未鑑別的副產物。(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24)：在88℃後為97.4% ee；在135℃後為97.5% ee。
實例8 (S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)之光學純度(ee)的測定
(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸(式10)之光學純度係利用衍生法而測定。(S )-4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸的樣品在催化劑量的乾燥HCl的存在下於二噁烷中在70℃下經EtOH酯化。所得之內醯胺酯經HPLC分析(CHIRALPAK AD-H，4.6mmx250mm)：移動相為己烷和EtOH (95:5)，流速為1.0mL/分鐘，注射體積為10μL，管柱溫度為35℃，及在200nm檢測。
實例9 前喀巴林(pregabalin)(式9)之光學純度(ee)的測定
前喀巴林(pregabalin)之光學純度係利用衍生法而測定。前喀巴林(pregabalin)的樣品的衍生係利用Marfey試劑(1-氟-2,4-二硝基苯基-5-L-丙胺醯胺)，接著利用HPLC分析(LUNA C18 (2)管柱，0.46mmx150mm，3μm)：移動相為NaPO4 水溶液(20nM，pH 2.0)和ACN(90:10歷時10分鐘，10:90歷時3分鐘，90:10歷時5分鐘)，流速為1.2mL/分鐘，注射體積為10μL，管柱溫度為35℃，及在200nm檢測。
實例10 (R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20)之 酶促解析得(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鈉鹽(式23)和(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)
於配備有架空攪拌器的反應器(16000L)中置入醋酸鈣(254kg)、去離子水(1892.7kg)和LIPOZYME® TL 100L(食品級LIPOLASE®，983.7kg)。完全混合後，加入(R/S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式20，9000kg，85%純度分析)，並攪拌混合物24小時。在反應期間加入NaOH(2068kg之30%溶液)以使維持在pH 7.0。反應程度的監視係利用HPLC(C18 管柱，4.6mmx150mm，在200nm檢測)。在達到約42%至45%的轉換率時(例如約20至25小時後)，停止滴定和攪拌。立即分離出有機層，水層經甲苯(780kg)沖洗二次。含有(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鈉鹽(式23)的水層無須單離直接用於下一步的轉換反應(實例11)。含有(R )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯(式22)的有機層經合併及濃縮。接著所得之二乙酯根據實例6所揭示的方法外消旋化。
實例11 由(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鈉鹽(式23)製備(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24)之方法
於配備有架空攪拌器的反應器(16000L)中置入實例10的水溶液(9698.6L，含有(3S )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鈉鹽，式23)、NaCl (630kg)和甲苯(900L)。混合物在回流的條件(75-85℃)下攪拌2小時。停止攪拌；立即分離出有機層，水層經甲苯(900L)沖洗二次。含有(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24)的有機層經合併及濃縮。接著乙酯(式24)根據實例12所揭示的方法水解。
實例12 由(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24)製備(S )-3-氰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式26)之方法
於配備有架空攪拌器的反應器(12000L)中置入(S )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯(式24，2196L，得自實例11)。在劇烈攪拌的情況下於反應混合物中加入KOH( 1795.2kg，45%溶液，w/w)和H2 O (693.9kg)。溫度維持在25℃。4小時後，無須進一步的收拾步驟，將反應混合物置於氫化容器中(實例13)。
實例13 由(S )-3-氰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式26)製備前喀巴林(pregabalin)(式9)之方法
於氫化器(12000L)中置入水(942.1L)及得自實例12之反應混合物(含有(S )-3-氰基-5-甲基-己酸鉀鹽(式26，4122.9L))。加入Raney鎳懸浮液(219.6kg，50% w/w水溶液)。氫化反應係在50 psig和35℃下進行。6小時後，過濾Raney Ni，將所得之濾液移至反應器(16000L)以使結晶。加入H2 O (1098L)後，使用HOAc (864.7kg)將溶液的pH調整至7.0-7.5。過濾所得之沈澱物，並以H2 O (549L)沖洗一次，及以IPA沖洗二次(每次2586L)。以IPA (12296L)和H2 O (6148L)使固體再結晶。混合物加熱至70℃，接著冷卻至4℃。5至10小時後，過濾出晶狀固體，以IPA (5724L)沖洗，及在45℃真空烘箱中乾燥24小時，得前喀巴林(pregabalin)，為白色晶狀固體(1431kg，總產率30.0%，99.5%純度，及99.75% ee)。
須指明的是，本說明書和以下的申請專利範圍中，除非文章內明確地指明，單一物件(例如"a"、"an"和"the")可意指單一個物件或數個物件。因此，例如，含有“一化合物”之組成物可包含單一化合物或二或多個化合物。須明白的是，上述說明係用於舉例說明但不用於限制。在讀過上述說明之後，許多體系將可為熟悉此項技術人士所明白。因此，應參考以下的申請專利範圍(包含申請專利範圍所述的相等物全部範圍)而決定本發明之範圍。所有文獻和參考資料(包含專利、專利申請案和公開案)所揭示的內容均完全併入本文以供參考且不限其目的。
圖1表示製備鏡像異構濃集的γ-胺基酸(式1)之反應圖。
圖2表示製備經氰基取代的二酯(式4)之反應圖。

Claims (2)

  1. 一種製備式1所示之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法， 其中R1 和R2 不相同且各自獨立地選自氫原子、C1-12 烷基、C3-12 環烷基、和經取代的C3-12 環烷基，該方法包含：(a)令式4所示之化合物 其中R1 和R2 係如式1所定義，及R3 和R4 相同或同，且係選自C1-12 烷基、C3-12 環烷基、和芳基-C1-6 烷基， 與一水解酶接觸以形成式3所示之化合物或其鹽，及式5所示之化合物， 其中R1 和R2 係如式1所定義，及R3 和R4 係如式4所定義，其中該水解酶係為展現出S -選擇性和約35或更高的E值之水解酶，選自棉狀嗜熱絲孢菌脂肪酶(Thermomyces Lanuginosus Lipase)、甘薯根黴菌脂肪酶(Rhizopus delemar Lipase)、雪白根黴菌脂肪酶(Rhizopus niveus Lipase)、根毛黴菌酯酶(Rhizomucor miehei Esterase)、假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas sp.Lipase)、根毛黴菌脂肪酶(Rhizomucor miehei Lipase)、和米根黴菌脂肪酶(Rhizopus oryzae Lipase)，且使式4所示之化合物進行鏡像選擇性水解反應而形成式3所示之化合物或其鹽；(b)單離式3所示之化合物或其鹽；(c)任意地消旋式5所示之化合物以形成式4所示之化合物；(d)以酸或鹼處理該式3所示之化合物以形成式6所示之化合物， 其中R1 和R2 係如式1所定義；(e)以下列任一種方式將式6所示之化合物轉換成式1所示之化合物或其鹽：(e1)(i)藉由在酸的存在下加熱而使該式6所示之化合物脫羧基化以形成式8所示之化合物， 其中R1 和R2 係如式1所定義；及(ii)還原式8所示之化合物的氰基以形成式1所示之化合物或其鹽；或(e2)(i)還原式6所示之化合物的氰基以形成式7所示之化合物， 其中R1 和R2 係如式1所定義；及(ii)藉由在酸的存在下加熱而使該式7所示之化合物脫羧基化以形成式1所示之化合物或其鹽；及(f)任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1 是氫，及R2 是異丁基。
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