MXPA06014228A - Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. - Google Patents

Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.

Info

Publication number
MXPA06014228A
MXPA06014228A MXPA06014228A MXPA06014228A MXPA06014228A MX PA06014228 A MXPA06014228 A MX PA06014228A MX PA06014228 A MXPA06014228 A MX PA06014228A MX PA06014228 A MXPA06014228 A MX PA06014228A MX PA06014228 A MXPA06014228 A MX PA06014228A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
salt
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA06014228A
Other languages
English (en)
Inventor
Shanghui Hu
Carlos Alberto Martinez
Junhua Tao
William Eugene Tully
Patrick Gerard Thomas Kelleher
Yves Rene Dumond
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35295367&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06014228(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA06014228A publication Critical patent/MXPA06014228A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids

Abstract

Se describen materiales y metodos para preparar acido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico y compuestos relacionados estructuralmente mediante resolucion cinetica enzimatica.

Description

PREPARACIÓN DE PREGABALINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos y materiales para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente a través de resolución cinética enzimática, y resulta especialmente útil para preparar ?-aminoácidos que presentan afinidad de unión para la subunidad a2d del canal de calcio humano, incluyendo pregabalina y compuestos relacionados.
Discusión La pregabalina, ácido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, está relacionada con el neurotransmisor inhibidor endógeno ácido ?-aminobutírico (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina presenta actividad anti-secuestrante, como se discute en la Patente de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et al., y se piensa que es útil para tratar, entre otras condiciones, dolor, condiciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotrices, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, y diferentes trastornos psiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar. Véanse, respectivamente, Patente de EEUU No. 6.242.488 de I. Bueno et al., Patente de EEUU No. 6.326.374 de I. Magnus y C. A. Segal, y Patente de EEUU No. 6.001.876 de I. Singh; Patente de EEUU No. 6.194.459 de H. C. Akunne et al.; Patente de EEUU No. 6.329.429 de D. Schrier et al.; Patente de EEUU No. 6.127.418 de I. Bueno et al.; Patente de EEUU No. 6.426.368 de I. Bueno et al.; Patente de EEUU No. 6.306.910 de I. Magnus y C. A. Segal; y Patente de EEUU No. 6.359.005 de A. C. Pande, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. La pregabalina se ha preparado de diferentes formas. Típicamente, se sintetiza una mezcla racémica de ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico y posteriormente se resuelve en sus enantiómeros R y S. Dichos métodos pueden utilizar un intermedio azida, un intermedio malonato o síntesis de Hofman. Véanse, respectivamente, Patente de EEUU No. 5.563.175 de R. B. Silverman et al.; Patentes de EEUU Nos. 6.046.353, 5.840.956, y 5.637.767 de T. M. Grate et al.; y Patentes de EEUU Nos. 5.629.447 y 5.616.793 de B. K. Huckabee y D. M. Sobieray, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. En cada uno de estos métodos, el racemato se hace reaccionar con un ácido quiral (un agente de resolución) para formar un par de sales distereoisoméricas, que se separan mediante técnicas conocidas, tales como cristalización fraccionaria y cromatografía. Por lo tanto, estos métodos implican un procesamiento significativo además de la preparación del racemato, que junto al agente de resolución, eleva los costes de producción. Más aún, el enantiómero R no deseado se desecha frecuentemente al no poder reciclarse de manera eficaz, reduciendo de esta manera el rendimiento eficaz del proceso en un 50%. La pregabalina también se ha sintetizado directamente utilizando un auxiliar quiral, (4f ,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EEUU Nos. 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151 , 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, y 5.599.973, todas de R. B. Silverman et al, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Aunque estos métodos proporcionan pregabalina con una pureza enantiomérica alta, resultan menos deseables para una síntesis a gran escala porque utilizan reactivos costosos (por ejemplo, el auxiliar quiral) que son difíciles de manejar, así como equipamiento criogénico especial para conseguir las temperaturas operativas requeridas, que pueden ser tan bajas como -78°C. Una solicitud de patente de EEUU publicada recientemente discute un método para preparar pregabalina a través de hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano para producir un precursor quiral ciano del ácido (S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico. Véase la Solicitud de Patente de EEUU cedida No. 2003/0212290 Al de Burk et al., publicada el 13 de noviembre, 2003, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad para todos los propósitos. El precursor ciano se reduce posteriormente para dar lugar a pregabalina. La hidrogenación asimétrica utiliza un catalizador quiral que está comprendido de un metal de transición unido a un ligando bisfosfina, como (f?,f?)-Me-DUPHOS. El método resulta en un enriquecimiento sustancial en pregabalina respecto al ácido (R)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico. El método que se discute en la Solicitud de Patente de EEUU No. 200310212290 Al representa un método viable desde un punto de vista comercial para preparar pregabalina, aunque por diferentes razones son deseables mejoras adicionales. Por ejemplo, los ligandos bisfosfina, incluyendo el ligando patentado (f?,f?)-Me-DUPHOS, resultan difíciles de preparar frecuentemente porque tienen dos centros quirales, lo que eleva su coste. Aún más, la hidrogenación asimétrica requiere la utilización de equipo especial capaz de manejar H2, lo que eleva los costes de inversión.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente (fórmula 1 ) como pregabalina (fórmula 9). El método de la presente invención implica una resolución cinética de un intermedio racémico cíano diéster (fórmula 4 o fórmula 12) utilizando una enzima que está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente un resto éster del intermedio. El monoéster del ácido dicarboxílíco resultante (fórmula 3 o fórmula 11 ), que es sustancialmente enantioméricamente puro, se somete a una reacción adicional para rendir los ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente deseados (fórmula 1 o fórmula 9). El enantiómero que no ha reaccionado (fórmula 5 o fórmula 13) en la resolución cinética puede reutilizarse en la resolución enzimática posterior a la racemización, mejorando de esta manera el rendimiento global. El método reivindicado ofrece ventajas significativas respecto a procesos existentes para preparar ?-aminoácidos enriquecidos enantioméricamente (fórmula 1 y fórmula 9). Por ejemplo, los ?-aminoácidos activos ópticamente pueden prepararse sin utilizar auxiliares quirales o catalizadores de hidrogenación patentados, lo que debería dar lugar a una reducción de los costes. Debido a que los procesos enzimáticos pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, los métodos reivindicados deberían minimizar los problemas de organización que resultan de la utilización de equipos especializados capaces de soportar presiones altas y temperaturas bajas. Como se indica en los ejemplos, la presente invención puede utilizarse para preparar pregabalina partiendo de un diéster sustituido con ciano racémico (fórmula 12) con un buen rendimiento (26 % a 31 %) después de reciclaje en un proceso del enantiómero que no ha reaccionado (fórmula 13). Esto se traduce en un ahorro de aproximadamente el 50 % en los costes de material respecto al método de malonato descrito más arriba. Un aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-12, cicloalquilo C3. ?2, y cicloalquilo C3-?2 sustituido, método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2, o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (b) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 2 son como se han definido en la fórmula 1. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , más arriba, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 6, 6 o una sal de éste, para rendir un compuesto de fórmula 7, HO?C 7 o una sal de éste; (b) descarboxilar el compuesto de fórmula 7 o una sal de éste para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (c) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 6 y en la fórmula 7 son como se han definido más arriba en la fórmula 1. El compuesto de fórmula 6, más arriba, puede prepararse hidrolizando un compuesto de fórmula 3, o una sal de éste, en el que R1 y R2 en la fórmula 3 son como se han definido más arriba en la fórmula 1 , y R3 es alquilo C1-12l cilcoalquilo C3.12, o aril-alquilo C^. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , más arriba, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 8, o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 8 son como se han definido más arriba en la fórmula 1 , y R5 en la fórmula 8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C?.-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C^. El compuesto de fórmula 8 puede prepararse descarboxilando un compuesto de fórmula 3, más arriba, o una sal de éste, o hidrolizando y descarboxilando el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 8 o una sal de éste. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 3, más arriba, o una sal de éste, método que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 4, 4 con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 5, 5 en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 4 en el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; (b) aislar el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 5 para rendir el compuesto de fórmula 4, en el que R1, R2, y R3 en la fórmula 4 y en la fórmula 5 son como se han definido más arriba en la fórmula 1 y en la fórmula 3; y R4 en la fórmula 4 y en la fórmula 5 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?.-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6. Pueden utilizarse muchas enzimas para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 4 en el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste. Las enzimas útiles incluyen lipasas, tales como las obtenidas de Thermomyces lanuginosus.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula 2, más arriba, incluyendo complejos, sales, solvatos o hidratos de éstos, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R1 o R2 en la fórmula 2 es hidrógeno, el otro sustituyente no es alquilo C1.3 o alquilo C5. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos de fórmula 27, 27 incluyendo complejos, sales, solvatos o hidratos de éste, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C-.-z, cicloalquilo C3-12, y cicloalquilo C3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R1 o R2 sea un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no sea metilo; y R5 y R6 se seleccionan de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo CM 2, cicloalquilo C3-12, o aril-alquilo d-6, siempre que R5 y R6 sean diferentes si no son átomos de hidrógeno. Los compuestos de fórmula 27 incluyen los representados por la fórmula 3, fórmula 4, fórmula 5, fórmula 6, y fórmula 7, más arriba, incluyendo sus complejos, sales, solvatos o hidratos. Los compuestos útiles de fórmula 2- 1 y 21 incluyen aquellos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es isobutilo. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10, 10 o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9, más arriba, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 14, 1-1 o una sal de éste, para rendir un compuesto de fórmula 15, 15 o una sal de éste; (b) descarboxilar el compuesto de fórmula 15 o una sal de éste para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (c) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
El compuesto de fórmula 14, más arriba, puede prepararse hidrolizando un compuesto de fórmula 11 , l l o una sal de éste, en el que R3 en la fórmula 11 es como se ha definido más arriba en la fórmula 3. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9, más arriba, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 16, ir, o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R5 en la fórmula 16 es como se ha definido más arriba en la fórmula 8. El compuesto de fórmula 16 puede prepararse mediante descarboxilación (por ejemplo, por calentamiento) del compuesto de fórmula 1 1 , más arriba, o una sal de éste, o mediante hidrólisis y descarboxilación del compuesto de fórmula 11 o una sal de éste. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula 11 , más arriba, o una sal de éste, método que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 12, 12 con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 11 y un compuesto de fórmula 13, " en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 12 en el compuesto de fórmula 11 o una sal de éste; (b) aislar el compuesto de fórmula 11 o las sales de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 13 para rendir el compuesto de fórmula 12, en el que R3 en la fórmula 12 y en la fórmula 13 es como se ha definido en la fórmula 3, más arriba; y R4 en la fórmula 12 y en la fórmula 13 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?-12, cícloalquilo C3-12, o aril-alquilo C1-6. En el método para preparar el compuesto de fórmula 11 , las sales correspondientes del compuesto de fórmula 11 incluyen aquellas seleccionadas de sales de metales alcalinos, como sal de potasio; sales de aminas primarias, como sal de t-butil amina; y sales de aminas secundarias.
Aún más, las enzimas útiles incluyen lipasas, tales como las obtenidas de Thermomyces lanuginosus. Otro aspecto de la presente invención porporciona un compuesto seleccionado de: ácido 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoíco, ácido (2S,3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, ácido (2f?,3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, éster etílico del ácido 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, éster etílico del ácido (f?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, ácido 4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, ácido 3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico, ácido 3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico, y ácido (S)-3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico, incluyendo complejos, sales, solvatos e hidratos de éstos y enantiómeros contrarios de éstos. La presente invención incluye todos los complejos y sales, tanto si son aceptables desde un punto de vista farmacéutico como si no lo son, solvatos, hidratos, y formas polimórficas de los compuestos descritos.
Determinados compuestos pueden contener un grupo alquenilo o cíclico, de manera que son posibles los estereoisómeros cis/trans (o Z/E), o pueden contener un grupo ceto u oxima, de modo que puede ocurrir tautomería. En tales casos, la presente invención incluye, en general, todos los isómeros Z/E y formas tautómeras, sean o no sean puros, sustancialmente puros o mezclas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y abreviaturas A no ser que se indique otra cosa, la descripción utiliza las definiciones proporcionadas más abajo. Algunas de las definiciones y fórmulas pueden incluir un guión ("-") para indicar un enlace entre átomos o un punto de unión a un átomo o grupo de átomos definidos o no. Otras definiciones y fórmulas pueden incluir un signo igual ("=") o un símbolo de identidad ("=") para indicar un enlace doble o un enlace triple, respectivamente. Determinadas fórmulas también pueden incluir uno o más asteriscos ("*") para indicar centros estereogénicos (asimétricos o quirales), aunque la ausencia de un asterisco no indica que el compuesto carezca de un estereocentro. Dichas fórmulas pueden referirse al racemato o a los enantiómeros individuales o a los diastereómeros individuales, que pueden o no ser puros o sustancialmente puros. Los grupos "sustituidos" son aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos distintos del hidrógeno, siempre que se cumplan los requerimientos de valencia y que de la sustitución resulte un compuesto químicamente estable. "Alrededor de" o "aproximadamente", cuando se utiliza en relación con una variable numérica que se puede medir, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que se encuentran dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, en el intervalo de confianza 95% para la media) o dentro de ±10 por ciento del valor indicado, dependiendo de cual sea mayor. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, que tienen generalmente un número de átomos de carbono específico (es decir, alquilo C?-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono y alquilo C?-12 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , ó 12 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, p-butilo, s-butilo, /-butilo, /-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metillbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo, y semejantes. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, y que generalmente tienen un número de átomos de carbono específico. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, 1-propen-1-ilo, 1 -propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1 -propen-1-ilo, 2-metil-2- propen-1-ilo, 1 ,3-butadien-1-ílo, 1 ,3-butadien-2-ilo, y semejantes. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, y que generalmente tienen un número de átomos de carbono específico. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-1 -ilo, 1-butin-1 -ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo, y semejantes. "Alcanoilo" y "alcanoilamino" se refieren, respectivamente, a alquíl-C(O)- y alquil-C(O)-NH-, en los que alquilo es como se ha definido más arriba, e incluye generalmente un número específico de átomos de carbono, incluyendo el carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos alcanoílo incluyen, sin limitación, formilo, acetilo, propionilo, butírilo, pentanoilo, hexanoilo, y semejantes. "Alquenoilo" y "alquinoilo" se refieren, respectivamente, a alquenil-C(O)- y alquinil-C(O)-, en los que alquenilo y alquinilo son como se han definido más arriba. Las referencias a alquenoilo y alquinoilo incluyen generalmente un número de átomos de carbono específico, excluyendo el carbono carbonilo. Los ejemplos de gruos alquenoilo incluyen, sin limitación, propenoilo, 2-metilpropenoilo, 2-butenoilo, 3-butenoilo, 2-metil-2-butenoilo, 2-metil-3-butenoilo, 3-metil-3-butenoilo, 2-pentenoilo, 3-pentenoilo, 4-pentenoilo, y semejantes. Los ejemplos de grupos alquinoilo incluyen, sin limitación, propinoilo, 2-butinoilo, 3-butinoilo, 2-pentinoilo, 3-pentinoilo, 4-pentinoilo, y semejantes.
"Alcoxí", "alcoxicarbonilo," y "alcoxicarbonilamino", se refieren, respectivamente, a alquil-O-, alquenil-O, y alquinil-O; a alquil-O-C(O)-, alquenil-O-C(O)-, alquinil-O-C(O)-; y a alquil-O-C(O)-NH-, alquenil-O-C(O)-NH-, y alquinil-O-C(O)-NH-, en los que alquilo, alquenilo, y alquinilo son como se han definido más arriba. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, /-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi, y semejantes. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, /-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, /-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, s-pentoxicarbonilo, y semejantes. "Alquilamino", "alquilaminocarbonilo", "dialquilaminocarbonilo", "alquilsulfonilo" "sulfonilaminoalquilo", y "alquilsulfonilaminocarbonilo" se refieren, respectivamente, a alquil-NH-, alquil-NH-C(O)-, alquil2-N-C(O)-, alquil-S(O2)-, HS(O2)-NH-alquil-, y alquíl-S(O)-NH-C(O)- en los que alquilo es como se ha definido más arriba. "Aminoalquilo" y "cianoalquílo" se refieren, respectivamente, a NH2-alquilo y N=C-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido más arriba. "Halo" y "halógeno" pueden utilizarse indistintamente, y se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcanoilo", "haloalquenoilo", "haloalquinoilo", "haloalcoxi", y "haloalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo, alcoxi, y alcoxicarbonilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquenoilo, alquinoilo, alcoxi, y alcoxicarbonilo son como se han definido más arriba. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, y semejantes. "Hidroxialquilo" y "oxoalquilo" se refieren, respectivamente, a HO-alquilo y O=alquilo, en los que alquilo se ha definido más arriba. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo y oxoalquilo incluyen, sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, oxometilo, oxoetilo, 3-oxopropilo, y semejantes. "Cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburos saturados monocíclicos y bicíclicos, que tienen generalmente un número específico de átomos de carbono que comprende el anillo (es decir, cicloalquilo C3-7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalquilo puede estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia. De la misma forma, los grupos cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, y halo, como se han definido más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y semejantes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen, sin limitación, biciclo[1.1.Ojbutilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.Ojpentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.1.1 ]heptilo, biciclo[4.1.Ojheptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[4.1.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, bicíclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[4.4.0]decilo, bíciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.3]dodecilo, y semejantes, que pueden estar unidos a un grupo o sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia. "Cicloalquenilo" se refiere a anillos de hidrocarburos monocíclicos y bicíclicos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados y que tienen generalmente un número específico de átomos de carbono que comprende el anillo (es decir, cicloalquenilo C3-7 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalquenilo puede estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia. De la misma forma, los grupos cicloalquenilo pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, y halo, como se han definido más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino. "Cicloalcanoilo" y "cicloalquenoilo" se refieren a cicloalquil-C(O)-y cicloalquenil-C(O)-, respectivamente, en los que cicloalquilo y cicloalquenilo son como se han definido más arriba. Las referencias a cicloalcanoilo y cicloalquenoilo incluyen generalmente un número de átomos de carbono específico, excluyendo el carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalcanoilo incliyen, sin limitación, ciclopropanoilo, ciclobutanoilo, cíclopentanoilo, ciclohexanoilo, cicloheptanoilo, 1-ciclobutenoilo, 2-ciclobutenoilo, 1-ciclopentenoilo, 2-ciclopentenoilo, 3-ciclopentenoilo, 1-ciclohexenoilo, 2-ciclohexenoilo, 3-cíclohexenoilo, y semejantes. "Cicloalcoxi" y "cicloalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a cicloalquíl-O- y cicloalquenil-O y a cicloalquil-O-C(O)- y cicloalquenil-O-C(O)-, en los que cicloalquilo y cicloalquenilo son como se han definido más arriba. Las referencias a cicloalcoxi y cicloalcoxicarbonilo incluyen generalmente un número de átomos de carbono específico, excluyendo el carbono carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen, sin limitación, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxí, 1 -ciclobutenoxi, 2-ciclobutenoxi, 1 -ciclopentenoxi, 2-ciclopentenoxi, 3-ciclopentenoxi, 1-ciclohexenox¡, 2-ciclohexenoxi, 3-ciclohexenoxi, y semejantes. Los ejemplos de grupos cicloalcoxicarbonilo incluyen, sin limitación ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1- ciclobutenoxicarbonilo, 2-ciclobutenoxicarbonilo, 1-ciclopentenoxicarbonilo, 2-ciclopentenoxicarbonilo, 3-ciclopentenoxicarbonílo, 1 -ciclohexenoxicarbonilo, 2-cíclohexenoxicarbonilo, 3-ciclohexenoxicarbonilo, y semejantes. "Arilo" y "arileno" se refieren a grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente, incluyendo grupos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de grupos arilo monocíclicos incluyen, sin limitación, fenílo, pirrolilo, furanilo, tiofeneilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolílo, isooxazolilo, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, y semejantes. Los grupos arilo y arileno también incluyen grupos bicíclicos, tricíclicos, etc, incluyendo anillos de 5 y 6 miembros descritos más arriba fusionados. Los ejemplos de grupos arilo multicíclicos incluyen, sin limitación, naftilo, bifenilo, antracenílo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ¡ndolilo, benzofuranilo, purinilo, indolicinilo, y semejantes. Los grupos arilo y arileno pueden estar unidos a un grupo o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia. De la misma forma, los grupos arilo y arileno pueden incluir uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, y alquilamino. "Heterociclo" y "heterociclil" se refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos saturados, parcialmente insaturados, o insaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros en el anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros en el anillo constituidos por átomos de carbono y por 1 a 4 heteroátomos que son de manera independiente nitrógeno, oxígeno, o azufre, y que pueden incluir cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los heterociclos monocíclicos definidos más arriba esté fusionado con un anillo de benceno. Opcíonalmente, los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a un grupo o a un sustrato en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, a no ser que dicha unión no cumpla con los requerimientos de valencia. De la misma forma, cualquier carbono o nitrógeno miembro del anillo puede incluir un sustituyente distinto del hidrógeno, a no ser que dicha sustitución no cumpla con los requerimientos de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoilo, cicloalcanoilo, cicloalquenoilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido más arriba, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, y alquilamino. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolílo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahídroquinolinilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditacinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imídazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolílo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo], 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinílo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, pipercinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinílo, pirrolinilo, 2/-/-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4/-V-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6/-/-1 ,2,5-tiadiacinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolílo, tiofenilo, triazonilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, y xantenilo. "Heteroarilo" y "heteroarileno" se refieren, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclil monovalentes y divalentes, como se han definido más arriba, que son aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un subconjunto de grupos arilo y arileno, respectivamente. "Arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren, respectivamente, a aril-alquilo y heteroaril-alquilo, en los que arilo, heteroarilo, y alquilo son como se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, bencilo, fluorenilmetilo, imidazol-2-il-metilo, y semejantes. "Arilalcanoilo", "heteroarilalcanoilo", "arilalquenoilo", "heteroarilalquenoilo", "arilalquinoilo", y "heteroarilalquinoilo" se refieren, respectivamente, a aril-alcanoilo, heteroaril-alcanoilo, aril-alquenoilo, heteroaril-alquenoilo, aril-alquínoilo, y heteroaril-alquinoilo, en los que arilo, heteroarilo, alcanoilo, alquenoilo, y alquinoilo son como se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, benzoilo, bencilcarbonilo, fluorenoilo, fluorenilmetilcarbonilo, imidazol-2-oilo, ¡midazol-2-il-metilcarbonilo, feniletencarbonilo, 1-feniletencarbonilo, 1-fenil-propencarbonilo, 2-fenil-propencarbonilo, 3-fenil-propencarbonilo, imidazol-2-il-etencarbonilo, 1-(imidazol-2-il)-etencarbonilo, 1 -(imidazol-2-il)-propencarbonilo, 2-(imidazol-2-il)-propencarbonilo, 3-(imidazol-2-il)-propencarbonilo, feniletincarbonilo, fenilpropincarbonilo, (imidazol-2-il)-etincarbonilo, (imidazol-2-íl)-propincarbonilo, y semejantes. "Arilalcoxí" y "heteroarilalcoxi" se refieren, respectivamente, a aril-alcoxi y heteroaril-alcoxi, en los que arilo, heteroarilo, y alcoxi son como se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, benciloxi, fluorenilmetiloxi, imidazol-2-il-metiloxi, y semejantes.
"Ariloxí" y "heteroariloxi" se refieren, respectivamente, a aril-O- y heteroaril-O-, en los que arilo y heteroarilo son como se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxi, imidazol-2-iloxi, y semejantes. "Ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "arilalcoxicarbonilo", y "heteroarilalcoxicarbonilo" se refieren, respectivamente, a ariloxi-C(O)-, heteroariloxi-C(O)-, arilalcoxí-C(O)-, y heteroarilalcoxi-C(O)-, en los que ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, y heteroarilalcoxi son como se han definido más arriba. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxicarbonilo, imidazol-2-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, imidazol-2-il-metiloxicarbonilo, y semejantes. "Grupo saliente" se refiere a cualquier grupo que deja una molécula durante un proceso de fragmentación, incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación, y reacciones de adición-eliminación. Los grupos salientes pueden ser nucleófugos, en los que el grupo sale con un par de electrones que previamente habían servido como enlace entre el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos, en los que el grupo sale sin el par de electrones. La capacidad de un grupo saliente nucleófugo de salir depende de su fuerza básica, siendo las bases más fuertes los peores grupos salientes. Los grupos salientes nucleófugos más comunes incluyen nitrógeno (por ejemplo, de sales de diazonio); sulfonatos, incluyendo alquilsulfonatos (por ejemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos (por ejemplo, triflato, hexaflato, nonaflato, y tresilato), y arilsulfonatos (por ejemplo, tosilato, brosilato, closilato, y nosilato). Otros incluyen carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato, y alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como NH2 y OH pueden resultar grupos salientes mejores mediante tratamiento con un ácido. Los grupos salientes electrófugos más comunes incluyen el protón, CO2, y metales. "Exceso enantiomérico" o "ee" es una medida, para una muestra determinada, del exceso de un enantiómero respecto a una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa como porcentaje. El exceso enantiomérico se define como 100 x (er - 1 )1 (er + 1 ), donde "er" es la proporción del enantiómero más abundante respecto al enantiómero menos abundante. "Exceso diastereomérico" o "de" es una medida, para una muestra determinada, del exceso de un diastereómero respecto a una muestra que tiene cantidades iguales de diastereómeros y se expresa como porcentaje. El exceso diastereomérico se define como 100 x (dr - 1 )1 (dr + 1 ), donde "dr" es la proporción de un diastereómero más abundante respecto a un diastereómero menos abundante. "Estereoselectivo", "enantioselectivo", "diastereoselectivo", y variantes de éstos, se refieren a un determinado proceso (por ejemplo, hidrólisis de éster, hidrogenación, hidroformilación, acoplamiento p-alil paladio, hidrosilación, hidrocianación, metátesis de olefinas, hidroacilación, isomerización de alilaminas, etc.) que rinde más de un estereoisómero, enantiómero, o diastereoisómero que de otro, respectivamente.
"Alto nivel de estereoselectividad", "alto nivel de enantioselectividad", "alto nivel de díastereoselectivídad", y variantes de éstas, se refieren a un determinado proceso que rinde productos que tienen un exceso de un estereoisómero, enantiómero, o diastereoisómero, que comprende al menos aproximadamente un 90% de los productos. Para un par de enantiómeros o diastereómeros, un alto nivel de enantioselectividad o diastereoselectividad corresponderá a un ee o de de al menos aproximadamente 80%. "Enriquecido estereoisoméricamente", "enriquecido enantioméricamente", "enriquecido diastereoméricamente", y variantes de éstos, se refieren, respectivamente, a una muestra de un compuesto que tiene más de un estereoisómero, enantiómero o diastereómero que de otro. El grado de enriquecimiento puede determinarse mediante el % del producto total, o para un par de enantiómeros o diastereómeros, mediante ee o de. "Estereoisómero sustancialmente puro", "enantiómero sustancialmente puro", "diastereómero sustancialmente puro", y variantes de éstos, se refieren, respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, que comprende al menos aproximadamente el 95% de la muestra. Para pares de enantiómeros o diastereómeros, un enantiómero o diastereómero sustancialmente puro corresponderá a muestras que tienen un ee o de de aproximadamente 90% o mayor.
Un "estereoisómero puro", "enantiómero puro", "diastereómero puro", y variantes de éstos, se refieren, respectivamente, a una muestra que contiene un estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, que comprende al menos aproximadamente el 99.5% de la muestra. Para pares de enantiómeros y diastereómeros, un "enantiómero puro o diastereómero puro" corresponderá a muestras que tienen un ee o de de aproximadamente 99% o mayor. "Enantiómero contrario" se refiere a una molécula que es una ¡magen especular no superponible de una molécula de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración estereoquímica R absoluta. De la misma forma, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S,S absoluta, el enantiómero contrario tiene una configuración estereoquímica R,R absoluta, y así sucesivamente. "Estereoisómeros" de un compuesto específico se refieren al enantiómero contrario del compuesto y a cualquier díastereoisómero o isómero geométrico (Z/E) del compuesto. Por ejemplo, si el compuesto especificado tiene una configuración estereoquímica S,R,Z sus estereoisómeros incluirán su enantiómero contrario que tiene la configuración R,S,Z, sus diastereómeros que tienen la configuración S,S,Z y la configuración R,R,Z , y sus isómeros geométricos que tienen la configuración S,R,E, configuración R,S,E, configuración S,S,E y configuración R,R,E.
"Valor de enantioselectividad" o "E" se refiere a la proporción de las constantes de especificidad para cada enantiómero de un compuesto que se ha sometido a una reacción o conversión química y puede calcularse (para el enantiómero S) a partir de la expresión, Ks I Km \n{\ - ?(\ + eep)} ln{l - ?(\ - ee5 )) KR 1 KRM \n{\ - ?(\ - eep)} ln{l - ?(\ + ees )} en la que Ks y KR son las constantes de primer orden para la conversión de los enantiómeros S y R, respectivamente; KSM y RM son las constantes de Michaelis para los enantiómeros S y R, respectivamente; ? es la conversión fraccionaria del sustrato; eep y ees son el exceso enantiomérico del producto y del sustrato (reactante), respectivamente. "Unidad de Lipasa" o "LU" se refiere a la cantidad de enzima (en g) que libera 1 µmol de ácido butírico titulable/mín cuando se ponen en contacto tributírin y un emulsionante (goma arábiga) a 30°C y pH 7. "Solvato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto descrito o reivindicado y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente (por ejemplo, EtOH). "Hidrato" se refiere a un solvato que comprende un compuesto descrito o reivindicado y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua. "Complejos, sales, solvatos, o hidratos aceptables desde un punto de vista farmacéutico" se refiere a complejos, sales de adición de ácido o base, solvatos o hidratos de compuestos reivindicados y descritos que son, según el alcance del criterio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y semejantes, con una proporción beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su pretendida utilización. "Pre-catalizador" o "precursor del catalizador" se refiere a un compuesto o conjunto de compuestos que se convierten en un catalizador antes de ser utilizados. "Tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o condición al que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. "Tratamiento" se refiere al acto de "tratar", como se ha definido más arriba. El cuadro 1 lista las abreviaturas utilizadas a lo largo de la especificación.
CUADRO 1 Lista de abreviaturas Abreviatura Descripción Ac Acetilo ACN acetonitplo AcNH acetilamino aq acuoso BES ácido ?/,?/-b?s(2-h?drox?et?l)-2-am?noetanosulfón?co BICINE ?/,?/-b?s(2-h?drox?et?l)gl?c?na Bn bencilo Bu Butilo n-BuLi normal-butil litio Bu4NBr bromuro de tetrabutilamonio t-BuNH2 butilamina terciana t-BuOK terc-butóxido potásico t-BuOMe éter metílico de tere-butilo t-BuONa terc-butóxido sódico CBz benciloxicarbonilo X conversión fraccionaria COD 1 ,5-c?clooctad?eno DABCO 1 ,4-d?azab?c?clo[2 2 2]octano DBU 1 ,8-d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno DEAD dietilazodicarboxilato DIPEA dnsopropiletilamina (Base de Hunig) DMAP 4-d?met?lam?nop?pd?na DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Valor de enantioselectividad o proporción de las constantes de E especificidad para cada enantiómero de un compuesto sometido a reacción o conversión química ee (eep o ees) exceso enantiomérico (de producto o reactante) eq equivalentes er proporción enantiomépca Et etilo Et3N tpetilamina Et2NH dietilamina Abreviatura Descripción EtOH alcohol etílico EtOAc acetato de etilo h, min, s, d horas, minutos, segundos, días HEPES ácido 4-(2-h?drox?et?l)-p?perac?n-1 -etanosulfónico HOAc ácido acético HPLC cromatografía líquida de alta resolución lAcOEt yodoacetato de etilo IPA isopropanol constante de primer orden para el enantiómero S o R KSM. KRM constante de Michaelis para el enantiómero S o R LC/MS cromatografía líquida espectrometría de masas LDA Litio-dnsopropilamida LiHMDS Litio-hexametildisilazida LTMP Litio-tetrametilpipendida LU unidad de lipasa Me metilo MeCI2 cloruro de metileno (R.R)-Me-DUPHOS (-)-1 ,2-b?s((2R,5R)-2,5-d?met?lfosfolano)benceno Mel yoduro de metilo MeONa metóxido sódico MeOH alcohol metílico MES ácido 2-morfol?noetanosulfón?co MOPS ácido 3-(N-morfol?no)propanosulfón?co Mpa mega Paséales MS Mesilo o metilsulfonilo MTBE éter metílico de butilo terciario NMP ? -met?lp?rrol?dona Otf tpflato (anión tpfluoro-ácido metanosulfónico) Ph fenilo Ph3P tpfenilfosfina Ph3As tpfenilarsina PIPES p?perac?na-1 ,4-b?s(2-ác?do etanosulfónico) RaNí Níquel de Raney Rl índice de refracción Abreviatura Descripción RT temperatura ambiente (aproximadamente 20 C-25 C) s/c proporción molar sustrato-catalizador sp especies TAPS ácido ?/-[tps(h?drox?met?l)met?l]-3-am?nopropanosulfon?co TES ácido ?/-[tps(h?drox?met?l)met?l]-2-am?noetanosulfón?co Tf tpfluorometanosulfonilo (tpflilo) TFA ácido tpfluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TMEDA ? ,?/,?/',?/'-tetramet?l-1 ,2-et?lend?am?na TRICINE /-[tr?s(h?drox?met?l)met?l]gl?c?na Tampon Tris tampón tr?s(h?drox?met?l)am?nometano TRITÓN B hidróxido de benciltpmetilamonio TRIZMA® 2-am?no-2-(h?drox?met?l)-1 ,3-propanod?ol Ts tosilo o p-toluensulfonilo p-TSA ácido para-toluen sulfónico v/v porcentaje en volumen p/p porcentaje en peso (masa) En algunos de los esquemas de reacciones y ejemplos que aparecen más adelante, determinados compuestos pueden prepararse utilizando grupos protectores, que evitan reacciones químicas no deseadas en sitios que serían recatívos. Los grupos protectores también pueden utilizarse para incrementar la solubilidad o para modificar las propiedades físicas de un compuesto. Para una discusión respecto a estrategias en cuanto a grupos protectores, una descripción de materiales y métodos para instalar y eliminar grupos protectores, y un resumen de grupos protectores útiles para grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, ácidos carboxílicos, alcoholes, cetonas, aldehidos, y semejantes, véanse T. W. Greene y P G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000), que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Además, algunos de los esquemas y ejemplos que aparecen más abajo pueden omitir detalles de reacciones habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, etc, que resultan conocidos para los expertos en el campo de la química orgánica. Los detalles de dichas reacciones pueden encontrarse en diferentes tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), y en la serie multi-volumen editada por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003). Generalmente, los materiales y reactivos de partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de fuentes bibliográficas. Generalmente, las transformaciones químicas descritas a lo largo de la especificación pueden llevarse a cabo utilizando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactantes, aunque determinadas reacciones pueden beneficiarse utilizando un exceso de uno o más de los reactantes. De manera adicional, muchas de las reacciones descritas a lo largo de la especificación, incluyendo la hidrólisis enantioselectiva del diéster racémico (fórmula 4) descrita con detalle más adelante, pueden llevarse a cabo a aproximadamente RT, pero determinadas reacciones pueden requerir la utilización de temperaturas mayores o menores, dependiendo de las cinéticas, rendimientos de la reacción, y semejantes. Aún más, muchas de las transformaciones químicas pueden utilizar uno o más disolventes compatibles, que pueden influir en la velocidad y rendimiento de la reacción. Dependiendo de la naturaleza de los reactantes, los disolventes pueden ser disolventes prótícos polares, disolventes apróticos apolares, disolventes no polares, o alguna combinación. Cualquier referencia en la descripción a un intervalo de concentración, intervalo de temperatura, intervalo de pH, intervalo de carga de un catalizador, etc, tanto si utiliza expresamente la palabra "intervalo" como si no lo hace, incluye los puntos finales indicados. La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar ?-aminoácidos activos ópticamente (fórmula 1 ) incluyendo sales, esteres, amidas, o profármacos de éstos aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Los compuestos de fórmula 1 incluyen los sustituyentes R y R2, que se han definido más arriba. Por lo tanto, los compuestos de fórmula 1 útiles incluyen aquellos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es alquilo CM2, cicloalquilo C3.-?2, o cicloalquilo C3-?2 sustituido, o aquellos en los que R2 es un átomo de hidrógeno y R1 es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-?2, o cicloalquilo C3-12 sustituido. Los compuestos de fórmula 1 especialmente útiles incluyen aquellos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es alquilo C-?-6 o cicloalquilo C3-7, o aquellos en los que R2 es un átomo de hidrógeno y R1 es alquilo C?.6 o cicloalquílo C3-7. Los compuestos de fórmula 1 especialmente útiles incluyen aquellos en los que R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es alquilo C?-4, como pregabalina (fórmula 9). El esquema de reacción A muestra un proceso para preparar ?-aminoácidos activos ópticamente (fórmula 1 ).
ESQUEMA DE REACCIÓN A El proceso incluye la etapa de poner en contacto o combinar una mezcla de reacción, que está comprendida de un diéster sustituido con ciano (fórmula 4) y agua, con una enzima para rendir una mezcla de productos que incluye un monoéster de ácido dicarboxílico activo ópticamente (fórmula 3) y un diéster activo ópticamente (fórmula 5). El diéster sustituido con ciano (fórmula 4) tiene un centro estereogénico, que se indica mediante un asterisco ("*"), y como se describe más abajo, puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción B.
ESQUEMA DE REACCIÓN B ? CN Antes de ponerse en contacto con la enzima, el diéster sustituido con ciano (fórmula 4) comprende típicamente una mezcla racémica (equimolar) del diéster de fórmula 5 y de su enantiómero contrario. Los sustituyentes R1, R2, y R3 en la fórmula 3, fórmula 4, y fórmula 5, y el sustituyente R4 en la fórmula 4 y fórmula 5 son como se han definido más arriba en relación con la fórmula 1. Generalmente, y a no ser que se indique otra cosa, cuando un identificador particular de un sustituyente (R1, R2, R3, etc.) se define por primera vez en relación con una fórmula, el mismo identíficador de sustituyente utilizado en una fórmula posterior tendrá el mismo significado que en la primera fórmula. La enzima (o biocatalizador) puede ser cualquier proteína que, aunque tenga poco efecto o ninguno en el compuesto de fórmula 5, catalizará la hidrólisis de su enantiómero contrario para rendir el monoéster de ácido dicarboxílico (fórmula 3). Por lo tanto, las enzimas útiles para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 4 en fórmula 3 pueden incluir hidrolasas, incluyendo lipasas, determinadas proteasas, y otras esterasas enantioselectivas. Dichas enzimas pueden obtenerse a partir de diferentes fuentes naturales, incluyendo órganos de animales y microorganismos. Véase, por ejemplo, el cuadro 2 para una lista no limitante de hidrolasas disponibles comercialmente.
CUADRO 2 Hidrolasas Disponibles Comercialmente Enzima Nombre comercial Lipasa Pancreática Porcina Altus03 CAL-A, ofilizada Altusl 1 Lipasa de Candida lipolytica Altus12 CAL-B, liofilizada Altus13 Lipasa de Geotnchum candidum Altus28 Lipasa de Pseudomonas aerugmosa Altus50 Lipasa de Aspergillus niger Amano Lipasa A Lipasa de Pseudomonas cepacia Amano Lipasa AH Lipasa de Pseudomonas fluorescens Amano Lipasa AK Lipasa de Candida rugosa Amano Lipasa AY Lipasa de Rhizopus delemar Amano Lipasa D Lipasa de Rhizopus oryzae Amano Lipasa F Lipasa de Penicillium camembertii Amano Lipasa G Lipasa de Mucorjavanicus Amano Lipasa M Lipasa de Pseudomonas cepacia Amano Lipasa PS Lipasa de Pemcillium roque fortí Amano Lipasa R Proteasa de Aspergillus sp B?oCatalyt?cs101 Lipasa de Pseudomonas sp B?oCatalyt?cs103 Lipasa Fúngica B?oCatalyt?cs105 Lipasa Microbiana, hofihzada B?oCatalyt?cs108 CAL-B, ofilizada B?oCatalyt?cs110 Candida sp , hofilizada B?oCatalyt?cs111 CAL-A, liofihzada B?oCatalyt?cs112 Lipasa de Thermomyces sp B?oCatalyt?cs115 Enzima Nombre comercial Lipasa de Alcaligines sp , ofihzada B?oCatalyt?cs117 Lipasa de Chromobacterium viscosum Altus 26 CAL-B, L2 Sol Chpazyme L2 Sol Lipasa de Candida utilis Fluka6 Lipasa de Rhizopus niveus Sigma L8 Lipoproteína Lipasa de Pseudomonas sp Sigma L13 Lipasa de Thermomuces lanuginosus Sigma L9 Lipolasa Lipasa de Thermomuces lanugmosus Sigma L10 Novo871 Lipasa de Rhizomucor miehei Sigma L6 Palatasa Lipasa de Pseudomonas especies Sigma L14 Tipo XIII Lipasa de Germen de Trigo Sigma L11 Lipasa de Rhizopus arrhizus Sigma L7 Tipo XI Lipasa Pancreática 250 Valley Research V1 Proteasa Tripsina Altus33 Proteasa Quimopapaína Altus38 Proteasa Bromelaina Altus40 Proteasa de Aspergillus niger Altus41 Proteasa de Aspergillus oryzae Altus42 Proteasa de Penicillium sp Altus43 Proteasa de Aspergillus sp Altus45 Proteasa Reniña de Estómago de Sigma P24 Ternera Proteasa Subtilisina Carlsberg AltuslO Proteasa de Bacillus lentus Altus53 Proteasa de Aspergillus niger Amano Acid Proteasa A Proteasa de Rhizopus niveus Amano Acid Proteasa II Proteasa de Rhizopus niveus Amano Newlasa F Proteasa de Rhizopus oryzae Amano Peptidasa R Proteasa de Bacillus subtilis Amano Proleather FGF Proteasa de Aspérgillus oryzae Amano Proteasa A Proteasa de Aspergillus oryzae Amano Proteasa M Proteasa de Bacillus subtilis Amano Proteasa N Proteasa de Aspergillus melleus Amano Proteasa P Proteasa de Bacillus stearothermophilus Amano Proteasa SG Esterasa de Hígado de Cerdo, ofilizada BioCat Chirazyme E1 Esterasa de Hígado de Cerdo, liofilizada BioCat Chirazyme E2 Proteasas de Streptomyces sp B?oCatalyt?cs118 Enzima Nombre comercial Proteasa de Tntirachium álbum Fluka P6 Proteinasa K Proteasa de Páncreas Bovino Sigma P18 quimiotppsina alfa I Proteasa de Streptomyces gnseus Sigma P16 Bacteriana Proteasa de Páncreas Bovino Sigma P21 quimiotppsina beta Proteasa de Clostndium histolyticum Sigma P13 Clostppaina Proteasa de Intestino Bovino Sigma P17 Enteropeptidasa Proteasa de Intestino Porcino Sigma P25 Enteropeptidasa Proteasa de Bacillus sp Sigma P8 Esperasa Proteasa de Aspergillus oryzae Sigma P1 Flavorzíma Proteasa de Bacillus amyloliquefaciens Sigma P5 Neutrasa Proteasa de Carica papaya Sigma P12 Papaina Bacillus thermoproteolyticus rokko Sigma P10 Proteasa Proteasa de Pyrococcus funosis Sigma P14 Proteasa S Proteasa de Bacillus sp Sigma P9 Savinasa Proteasa de Páncreas Bovino Sigma P19 T?po 1 (cruda) Proteasa de Bacillus polymyxa Sigma P7 Tipo IX Proteasa de Bacillus licheniformis Sigma P6 Tipo VIII Proteasa de Aspergillus saitoi Sigma P3 Tipo XIII Proteasa de Aspergillus sojae Sigma P4 Tipo XIX Proteasa de Aspergillus oryzae Sigma P2 Tipo XXIII Proteasa Bacteriana Sigma P11 Tipo XXIV Newlase de Rhizopus sp S?gma15 Newlase Validasa FP Conc Valley05 Bromelian Conc Valleyl O Acilasa de Aspergillus sp Amano Am1 Acilasa de riñon Porcino Sigma A-S2 Acilasa I Acilasa Penicilina G AltusOT Esterasa de Mucor meihei Fluka Esterasa de Candida rugosa Altus31 Elastasa Pancreática Porcina Altus35 Colesterol Esterasa BioCatalytics PLE - Sulfato Amónico BioCatalytics 123 Esterasa de Hígado de Conejo Sigma ES2 Colesterol Esterasa de Pseudomonas sp Sigma ES4 Como se muestra en la sección de los ejemplos, las enzimas útiles para la conversión enantioselectiva del diéster sustituido con ciano (fórmula 4 y fórmula 12) en el monoéster de ácido dicarboxíhco activo ópticamente deseado (fórmula 3 y fórmula 11 ) incluyen lipasas Las pasas especialmente útiles incluyen enzimas obtenidas a partir del microorganismo Thermomyces lanugmosus, tales como las que están disponibles en Novo-Nordisk A/S bajo el nombre comercial LIPOLASE® (CAS no 9001 -62-1 ) Las enzimas LIPOLASE® se obtienen mediante fermentación sumergida de un microorganismo Aspergillus oryzae modificado genéticamente con ADN de Thermomyces lanuginosus DSM 4109 que codifica la secuencia de aminoácidos de la lipasa. LIPOLASE® 100L y LIPOLASE® 100T están disponibles como una disolución líquida y un sólido granulado, respectivamente, teniendo cada una una actividad nominal de 100 kLU/g. Otras formas de LIPOLASE® incluyen LIPOLASE® 50L, que tiene la mitad de actividad que la LIPOLASE® 100L, y LIPOZYME® 100L, que tiene la misma actividad que la LIPOLASE® 100L, pero tiene grado alimentario. Pueden utilizarse distintas técnicas de rastreo para identificar las enzimas adecuadas. Por ejemplo, puede rastrearse un gran número de enzimas disponibles comercialmente utilizando las técnicas de rastreo de alto rendimiento descritas en la sección de los ejemplos que aparece más abajo. Otras enzimas (o fuentes microbianas de enzimas) pueden rastrearse utilizando técnicas de aislamiento por enriquecimiento. Dichas técnicas implican típicamente la utilización de medios limitados en carbono o limitados en nitrógeno suplementados con un sustrato de enriquecimiento, que puede ser el sustrato racémico (fórmula 4) o un compuesto estructuralmente similar. Los microorganismos potencialmente útiles se seleccionan para investigaciones adicionales en base a su capacidad de crecer en medios que contienen el sustrato de enriquecimiento. Estos microorganismos se evalúan posteriormente para detectar su capacidad de catalizar enantioselectivamente la hidrólisis éster poniendo en contacto suspensiones de las células microbianas con el sustrato racémico y estudiando la presencia del monoéster del ácido dicarboxílico activo ópticamente deseado (fórmula 3) utilizando métodos analíticos tales como HPLC quiral, cromatografía gas-líquido, LC/MS, y semejantes. Una vez que se ha aislado un microorganismo que tiene la actividad hidrolítica requerida, puede utilizarse ingeniería enzimática para mejorar las propiedades de la enzima que éste produce. Por ejemplo, y sin limitación, puede utilizarse ingeniería enzimática para incrementar el rendimiento y la enantioselectividad de la hidrólisis éster, para ampliar los intervalos operativos de temperatura y pH de la enzima, y para mejorar la tolerancia de la enzima a los disolventes orgánicos. Las técnicas de ingeniería enzimática útiles incluyen métodos de diseño racional, tales como mutagénesis dirigida, y técnicas de evolución dirigida in vitro que utilizan ciclos sucesivos de mutagénesis al azar, expresión génica, y rastreo de alto rendimiento para optimizar las propiedades deseadas. Véase, por ejemplo, K.
M. Koeller y C.-H. Wong, "Enzymes for chemical synthesis," Nature 409:232- 240 (11 Ene. 2001 ), y las referencias citadas en este trabajo, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente memoria por referencia. La enzima puede estar en la forma de células microbianas completas, células microbianas permeabilizadas, extratos de células microbianas, enzimas parcialmente purificadas, enzimas purificadas y semejantes. La enzima puede comprender una dispersión de partículas que tienen un tamaño medio de partícula, en base al volumen, de menos de aproximadamente 0.1 mm (dispersión fina) o de aproximadamente 0.1 mm o mayor (dispersión gruesa). Las dispersiones enzimátícas gruesas ofrecen ventajas potenciales respecto a las dispersiones finas. Por ejemplo, las partículas enzimáticas gruesas pueden utilizarse repetidamente en procesos discontinuos, o en procesos semi-continuos o continuos, y habitualmente pueden separarse (por ejemplo, por filtración) de otros componentes de la bioconversión más fácilmente que las dispersiones finas de enzimas. Las dispersiones gruesas de enzimas útiles incluyen cristales de enzimas entrecruzados (CLECS) y agregados de enzimas entrecruzados (CLEA), que están comprendidos principalmente de la enzima. Otras dispersiones gruesas pueden incluir enzimas inmovilizadas en un soporte insoluble. Los soportes sólidos útiles incluyen matrices de polímeros que están comprendidas de alginato calcico, poliacrilamida, EUPERGIT®, y otros materiales poliméricos, así como matrices inorgánicas, como CELITE®. Para una descripción general de CLEC y de otras técnicas de inmovilización de enzimas, véase la Patente de EEUU No. 5.618.710 de M. A. Navia y N. I. St. Clair. Para una discusión general sobre CLEA, incluyendo su preparación y utilización, véase la Solicitud de Patente de EEUU No. 200310149172 de I. Cao y J. Elzinga et al. Véanse también A. M. Anderson, Biocat. Biotransform, 16:181 (1998) y P. López-Serrano et al., Biotechnol. Lett. 24:1379-83 (2002) para una discusión sobre la aplicación de tecnología CLEC y CLEA a una lipasa. Las descripciones completas de las referencias mencionadas más arriba se incorporan en la presente memoria por referencia para todos los propósitos. La mezcla de reacción puede comprender una fase única o puede comprender múltiples fases (por ejemplo, un sistema de dos o tres fases). Por lo tanto, por ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva que se muestra en el esquema de reacción A puede tener lugar en una fase acuosa única, que contiene la enzima, el sustrato racémico (fórmula 4), el diéster activo ópticamente no deseado (fórmula 5), y el monoéster del ácido dicarboxílico activo ópticamente deseado (fórmula 3). De manera alternativa, la mezcla de reacción puede comprender un sistema multi-fase que incluye una fase acuosa en contacto con una fase sólida (por ejemplo, enzima o producto), una fase acuosa en contacto con una fase orgánica, o una fase acuosa en contacto con una fase orgánica y una fase sólida. Por ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva puede llevarse a cabo en un sistema de dos fases que comprende una fase sólida, que contiene la enzima, y una fase acuosa, que contiene el sustrato racémico, el diéster activo ópticamente no deseado, y el monoéster del ácido dicarboxílico activo ópticamente deseado. De manera alternativa, la hidrólisis enantioselectiva puede llevarse a cabo en un sistema de tres fases que comprende una fase sólida, que contiene la enzima, una fase orgánica que contiene inicialmente el sustrato racémico (fórmula 4), y una fase acuosa que inícialmente contiene una pequeña fracción del sustrato racémico. Debido a que el monoéster del ácido dicarboxílico activo ópticamente deseado (fórmula 3) tiene un pKa menor que el diéster activo ópticamente que no ha reaccionado (fórmula 5) y que, por lo tanto, presenta una solubilidad acuosa mayor, al transcurrir la reacción la fase orgánica se enriquece con el diéster que no ha reaccionado mientras que la fase acuosa se enriquece con el monoéster del ácido dicarboxílíco deseado. Las cantidades del sustrato racémíco (fórmula 4) y del biocatalizador utilizadas en la hidrólisis enantioselectiva dependerán, entre otras cosas, de las propiedades del diéster sustituido con ciano y de la enzima. Sin embargo, generalmente, la reacción puede utilizar un sustrato que tiene una concentración inicial de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 3.0 M y, en muchos casos, que tiene una concentración inicial de aproximadamente 1.5 M a aproximadamente 3.0 M. De manera adicional, la reacción puede utilizar generalmente una carga enzimática de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% y, en muchos casos, puede utilizar una carga enzimática de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% (v/v). La hidrólisis enantioselectíva puede llevarse a cabo en intervalos amplios de temperatura y pH. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 10°C hasta una temperatura de aproximadamente 50°C, pero típicamente se lleva a cabo a aproximadamente RT. Generalmente, dichas temperaturas permiten una conversión prácticamente total (por ejemplo, aproximadamente 42 % a aproximadamente 50 %) del racemato (fórmula 4) en un tiempo razonable (aproximadamente 2 h a aproximadamente 24 h) sin desactivarse la enzima. De manera adicional, la hidrólisis enantioselectiva puede llevarse a cabo a un pH de aproximadamente 5 a un pH de aproximadamente 10, más típicamente a un pH de aproximadamente 6 a un pH de aproximadamente 9 y, habitualmente, a un pH de aproximadamente 6.5 a un pH de aproximadamente 7.5. En ausencia de un control de pH, el pH de la mezcla de reacción descenderá al irse produciendo la hidrólisis del sustrato (fórmula 4) debido a la formación del monoéster del ácido dicarboxílico (fórmula 3). Para compensar este cambio, la reacción de hidrólisis puede realizarse con un control interno de pH (es decir, en presencia de un tampón adecuado) o puede realizarse con un control externo de pH mediante la adición de una base. Los tampones adecuados incluyen fosfato potásico, fosfato sódico, acetato sódico, acetato amónico, acetato calcico, BES, BICINE, HEPES, MES, MOPS, PIPES, TAPS, TES, TRICINE, Tris, TRIZMA®, u otros tampones que tengan un pKa de aproximadamente 6 a un pKa de aproximadamente 9. La concentración del tampón está generalmente en el intervalo de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 1 mM, y típicamente en el intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 200 mM. Las bases adecuadas incluyen disoluciones acuosas que están comprendidas de KOH, NaOH, NH4OH, etc., que tienen concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0.5 M a aproximadamente 15 M o, más típicamente, en el intervalo de aproximadamente 5 M a aproximadamente 10 M. También pueden utilizarse otros aditivos inorgánicos como acetato calcico.
Después o durante la conversión enzimática del racemato (fórmula 4), el monoéster del ácido dícarboxílico activo ópticamente deseado (fórmula 3) se aisla a partir de la mezcla de productos utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, en el caso de una reacción discontinua de fase única (acuosa), la mezcla de productos puede extraerse una o más veces con un disolvente orgánico no polar, como hexano o heptano, que separa el monoéster del ácido dicarboxílico deseado (fórmula 2) y el diéster que no ha reaccionado (fórmula 5) en fases acuosas y orgánicas, respectivamente. De manera alternativa, en el caso de una reacción multi-fase que utiliza fases acuosas y orgánicas enriquecidas con el monoéster deseado (fórmula 3) y el diéster que no ha reaccionado (fórmula 5), respectivamente, el monoéster y el diéster pueden separarse después de la reacción de manera discontinua, o pueden separarse de manera semi-continua o continua durante la hidrólisis enantioselectiva. Como se indica en el esquema de reacción A, el diéster que no ha reaccionado (fórmula 5) puede aislarse a partir de la fase orgánica y racemizarse para rendir el sustrato racémico (fórmula 4). El racemato resultante (fórmula 4) puede recíclarse o combinarse con sustrato racémico que no se ha convertido, que posteriormente se somete a conversión enzimática para dar la fórmula 3 como se ha descrito más arriba. El reciclaje del diéster que no ha reaccionado (fórmula 5) incrementa el rendimiento global de la hidrólisis enantioselectiva por encima del 50%, incrementando por lo tanto la economía del método y disminuyendo los costes asociados con la eliminación de los enantiómeros no deseados. El tratamiento del diéster (fórmula 5) con una base que sea lo suficientemente fuerte como para abstraer un protón a acídíco del resto malonato resulta, generalmente, en la inversión del centro estereogénico y en la generación del sustrato racémico (fórmula 4). Las bases útiles incluyen bases orgánicas, tales como alcóxidos (por ejemplo, etóxido sódico), aminas alifáticas lineales, y aminas cíclicas, y bases inorgánicas, tales como KOH, NaOH, NH4OH, y semejantes. La reacción se lleva a cabo en un disolvente compatible, incluyendo disolventes próticos polares, como EtOH o disolventes apróticos polares, como MTBE. Las temperaturas de reacción por encima de RT mejoran, típicamente, el rendimiento del proceso de racemización. Como se muestra en el esquema de reacción A, el monoéster del ácido dicarboxílico prácticamente enantiopuro (fórmula 3) puede convertirse en un ?-aminoácido activo ópticamente (fórmula 1 ) utilizando al menos tres métodos diferentes. En un método, el monoéster (fórmula 3) se hidroliza en presencia de un catalizador ácido o de un catalizador básico para rendir un ácido dicarboxílico sustituido con ciano activo ópticamente (fórmula 6) o la sal correspondiente. El resto ciano del ácido dicarboxílico resultante (o de su sal) se reduce para rendir un ácido ?-amino dicarboxílíco activo ópticamente (fórmula 7) o una sal correspondiente, que posteriormente se descarboxila mediante tratamiento con un ácido, mediante calentamiento, o ambos, para rendir el ?-aminoácido activo ópticamente deseado (fórmula 1 ). El resto ciano puede reducirse mediante reacción con H2 en presencia de cantidades catalíticas de níquel de Raney, paladio, platino, y semejantes, o mediante reacción con un agente reductor, tal como L¡AIH4, BH3-Me2S, y semejantes. Los ácidos útiles para las reacciones de hidrólisis y descarboxilación incluyen ácidos inorgánicos, tales como HCIO4, Hl, H2SO , HBr, HCl, y semejantes. Los catalizadores básicos útiles para la reacción de hidrólisis incluyen diferentes hídróxidos y óxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, incluyendo LiOH, NaOH, KOH, y semejantes. En otro método, el monoéster del ácido dicarboxílico (fórmula 3) se somete a ciclización reductora para formar 3-carboxi-pirrolidin-2-ona cíclica activa ópticamente (fórmula 2), que posteriormente se trata con un ácido para rendir el ?-aminoácido enriquecido enantioméricamente deseado (fórmula 1 ). La ciclización reductora puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el monoéster (fórmula 3) con H2 en presencia de cantidades catalíticas de níquel de Raney, paladio, platino y semejantes. Pueden utilizarse uno o más ácidos para hidrolizar y descarboxilar la ácido lactama resultante (fórmula 2), incluyendo ácidos inorgánicos, tales como HCIO4, Hl, H2SO4, HBr, y HCl, y ácidos orgánicos, tales como HOAc, TFA, p-TSA, y semejantes. La concentración de los ácidos puede estar en el intervalo de 1 N a aproximadamente 12 N, y la cantidad de los ácidos puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 eq a aproximadamente 7 eq. Las reacciones de hidrólisis y descarboxilación pueden llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente RT o mayor, o a una temperatura de aproximadamente 60°C o mayor, o a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C. En un tercer método, el resto éster del monoéster del ácido dicarboxílico (fórmula 3) se hidroliza en primer lugar para dar el ácido dicarboxilico sustituido con ciano (fórmula 6 o su sal) como se ha descrito más arriba. El ácido dicarboxílico resultante (o su sal) se descarboxila posteriormente para dar un ácido carboxílico sustituido con ciano activo ópticamente o su sal (fórmula 8 en la que R5 es un átomo de hidrógeno, aunque R5 también puede ser alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6 como se indica más abajo). Pueden utilizarse las mismas condiciones utilizadas para descarboxilar la ácido lactama (fórmula 2) o el ácido ?-amino dicarboxílico (fórmula 7). En lugar de hidrolizar en primer lugar el resto éster, el monoéster del ácido dicarboxílico (fórmula 3) puede descarboxilarse en primer lugar directamente a un monoéster sustituido con ciano (fórmula 8) calentando la disolución acuosa del monoéster del ácido dicarboxílico (como una sal) a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta reflujo. También pueden utilizarse condiciones Krapcho (DMSO/ NaCI/agua). En los dos casos, el resto ciano del compuesto de fórmula 8 se reduce posteriormente para dar el ?-aminoácido activo ópticamente (fórmula 1 ). Además de níquel de Raney, pueden utilizarse otros catalizadores para reducir el resto ciano de los compuestos de fórmula 3, 6 y 8. Éstos incluyen, sin limitación, catalizadores heterogéneos que contienen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, y más típicamente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5%, en peso, de metales de transición tales como Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru, e Ir, incluyendo óxidos y combinaciones de éstos, que típicamente están soportados en diferentes materiales, incluyendo AI2O3, C, CaCO3, SrCO3, BaSO4, MgO, SiO2, TiO2, ZrO2, y semejantes. Muchos de estos metales, incluyendo Pd, pueden mezclarse con una amina, sulfuro, o un segundo metal, como Pb, Cu, o Zn. Los catalizadores útiles incluyen, por lo tanto, catalizadores de paladio tales como Pd/C, Pd/SrCO3, Pd/AI2O3, Pd/MgO, Pd/CaCO3, Pd/BaSO , PdO, Pd negro, PdCI2, y semejantes, que contienen de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5% Pd, en base al peso. Otros catalizadores útiles incluyen Rh/C, Ru/C, Re/C, PtO2, Rh/C, RuO2, y semejantes. La reducción catalítica del resto ciano se lleva a cabo típicamente en presencia de uno o más disolventes polares, incluyendo sin limitación, agua, alcoholes, éteres, esteres, y ácidos, tales como MeOH, EtOH, IPA, THF, EtOAc, y HOAc. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C, aunque son habituales las reacciones a RT. Generalmente, la proporción sustrato-catalizador puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1.000:1 , en base al peso, y la presión de H2 puede estar en el intervalo de aproximadamente presión atmosférica, 0 psig, a aproximadamente 1.500 psig. Más típicamente, las proporciones sustrato-catalizador están en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 20:1 , y las presiones de H2 están en el intervalo de aproximadamente 25 psig a aproximadamente 150 psig. Todos los métodos precedentes pueden utilizarse para convertir el monoéster prácticamente enantiopuro (fórmula 3) en el ?-aminoácido activo ópticamente (fórmula 1 ), pero cada uno puede ofrecer determinadas ventajas respecto a los otros. Por ejemplo, después del tratamiento con el ácido del proceso que utiliza ciclizacíón reductora, la ácido lactama (fórmula 2) puede aislarse y purificarse extrayéndola en un disolvente orgánico, mientras que el ácido dicarboxílico sustituido con ciano (fórmula 6) puede resultar más difícil de aislar debido a su mayor solubilidad acuosa. El aislamiento de la ácido lactama (fórmula 2) reduce el arrastre de impurezas solubles en agua hasta la mezcla final de producto y permite una mayor concentración de reactante (por ejemplo, aproximadamente 1 M a aproximadamente 2 M) durante la hidrólisis y descarboxilacíón, incrementando, por lo tanto, el rendimiento del proceso. De manera adicional, la descarboxilación directa mediante calentamiento de la disolución acuosa del monoéster del ácido dicarboxílico (fórmula 3) da lugar al cianomonoéster (fórmula 8) con una pureza enantiomérica alta. Este compuesto puede separarse del medio de reacción mediante extracción con un disolvente orgánico o mediante separación de fases directa, lo que asegura una eliminación eficaz de las impurezas inorgánicas en la fase acuosa. Un rendimiento alto de la reacción y el evitar condiciones acídícas fuertes son dos ventajas de este proceso. El esquema de reacción B ilustra un proceso para preparar d ¡esteres sustituidos con ciano (fórmula 4), que pueden servir como sustratos para la hidrólisis enzimática enantioselectiva mostrada en el esquema de reacción A. El proceso incluye una condensación aldólica cruzada, que comprende hacer reaccionar una cetona o aldehido asimétrico (fórmula 17) con un diéster de ácido malónico (fórmula 18) en presencia de cantidades catalíticas de una base para rendir un diéster de ácido malónico a,ß-insaturado (fórmula 19) en el que R1, R2, R3, y R4 son como se han definido más arriba en relación con la fórmula 1. Este tipo de reacción aldólica cruzada se conoce como una Condensación Knoevenagel, que está descrita en varias revisiones bibliográficas. Véase, por ejemplo, B. K. Wilk, Tetrahedron 53:7097-7100 (1997) y las referencias citadas en este trabajo, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente memoria por referencia para todos los propósitos. Generalmente, puede utilizarse cualquier base capaz de generar un ion enolato a partir del diéster de ácido malónico (fórmula 18), incluyendo aminas secundarias, tales como di-n-propilamina, di-i-propilamina, pirrolidina, etc., y sus sales. La reacción puede incluir un ácido carboxílico, como HOAc, para neutralizar el producto y para minimizar la enolizacíón de la cetona o aldehido asimétrico (fórmula 17). Las reacciones que implican cetonas asimétricas también pueden utilizar ácidos de Lewis, tales como tetracloruro de titanio, cloruro de cinc, acetato de cinc, y semejantes, para facilitar la reacción. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente hidrocarbonado bajo condiciones de reflujo. Los disolventes útiles incluyen hexano, heptano, cíclohexano, tolueno, éter metil /-butílico, y semejantes, con eliminación azeotrópica de agua. En una etapa posterior, se somete una fuente de cianuro, como HCN, acetona cianohidrina, un cianuro de metal alcalino (NaCN, KCN, etc.), o un cianuro de metal alcalinotérreo (cianuro de magnesio, etc.), a adición conjugada al ß-carbono del diéster del ácido máloníco a,ß-insaturado (fórmula 19). La reacción se lleva a cabo típicamente en uno o más disolventes próticos polares, incluyendo EtOH, MeOH, n-propanol, isopropanol, o disolventes aprótícos polares, como DMSO, y semejantes. El tratamiento posterior con el ácido rinde el diéster sustituido con ciano (fórmula 4). Para una aplicación del método mostrado en el esquema de reacción B para preparar un precursor de pregabalina (fórmula 12), véase la Patente de EEUU No. 5.637.767 de Grate el al., que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Los enantiómeros (S) o (R) deseados de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria pueden enriquecerse adicionalmente mediante resolución clásica, cromatografía quiral, o recristalización. Por ejemplo, los ?-aminoácidos activos ópticamente (fórmula 1 o fórmula 9) pueden hacerse reaccionar con un compuesto enantioméricamente puro (por ejemplo, ácido o base) para rendir un par de diastereoisómeros, cada uno de ellos compuesto por un único enantíómero, que se separan mediante, por ejemplo, recristalización o cromatografía fraccionaria. El enantiómero deseado se regenera posteriormente a partir del diastereoísómero apropiado. De manera adicional, el enantiómero deseado puede enriquecerse adicionalmente mediante recristalización en un disolvente adecuado cuando está disponible en una cantidad suficiente (por ejemplo, típicamente no mucho menos de aproximadamente 85 % ee y, en algunos casos, no mucho menos de aproximadamente 90 ee). Como se describe a lo largo de la especificación, muchos de los compuestos descritos tienen estereoisómeros. Algunos de estos compuestos pueden existir como enantiómeros únicos (compuestos enantiopuros) o como mezclas de enantiómeros (muestras enriquecidas y racémicas), los cuales, dependiendo del exceso relativo de un enantiómero respecto a otro en una muestra, pueden presentar actividad óptica. Dichos estereosiómeros, que son imágenes especulares no superponibles, poseen un eje estereogénico o uno o más centros estereogénicos (es decir, quiralidad). Otros compuestos descritos pueden ser estereoisómeros que no son imágenes especulares. Dichos estereoisómeros, que se conocen como diastereoisómeros, pueden ser quirales o aquirales (no contienen centros estereogénicos). Éstos incluyen moléculas que contienen un grupo alquenilo o cíclico, de manera que son posibles los estereoisómeros cis/trans (o Z/E), o moléculas que contienen dos o más centros estereogénicos, en las que la inversión de un único centro estereogénico genera un diastereoisómero correspondiente. A no ser que se especifique otra cosa o que aparezca claramente (por ejemplo, mediante la utilización de estereoenlaces, descriptores de estereocentros, etc.) el alcance de la presente invención incluye de manera general el compuesto de referencia y sus estereoísómeros, tanto si son puros (por ejemplo, enantiopuros) como mezclas (por ejemplo, enriquecidas enantioméricamente o racémicas). Algunos de los compuestos también pueden contener un grupo ceto u oxima, de manera que puede producirse tautomerísmo. En dichos casos, la presente invención incluye, de manera general, formas tautoméricas, tanto si son puras como mezclas. Muchos de los compuestos descritos en esta descripción, incluyendo los representados por la fórmula 1 y fórmula 9, son capaces de formar sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Estas sales incluyen, sin limitación, sales de adición de ácido (incluyendo diácidos) y sales básicas. Las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico incluyen sales no tóxicas obtenidas a partir de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yohídrico, fluorhídrico, fosforoso, y semejantes, así como sales no tóxicas obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanedioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por lo tanto, dichas sales incluyen sulfato, pírosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, ¡sobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y semejantes. Las sales básicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico incluyen sales no tóxicas obtenidas a partir de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen, sin limitación, cationes de sodio (Na+), cationes de potasio (K+), cationes de magnesio (Mg2+), cationes de calcio (Ca2+), y semejantes. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, sin limitación, A/,?/'-dibencilet¡lendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciciohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, y /-butil amina. Para una discusión de sales de adición de ácido y base adecuadas, véase S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); véase también Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Se puede preparar una sal de adición de ácido (o sal básica) aceptable desde un punto de vista farmacéutico poniendo en contacto la base libre (o ácido libre) o zwitterion de un compuesto con una cantidad suficiente de un ácido (o base) deseado para producir una sal no tóxica. Si la sal precipita de la disolución, puede aislarse mediante filtración; en caso contrario, la sal puede recuperarse evaporando el disolvente. También puede regenerarse la base libre (o el ácido libre) poniendo en contacto la sal de adición de ácido con una base (o la sal básica con un ácido). Aunque determinadas propiedades físicas de la base libre (o del ácido libre) y de su respectiva sal de adición de ácido (o sal básica) pueden diferir (por ejemplo, solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, etc.), una base libre y la sal de adición de ácido de un compuesto (o su ácido libre y sal básica) son las mismas para los propósitos de esta descripción. Los compuestos descritos y reivindicados pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas y como otros tipos de complejos además de las sales. Los complejos útiles incluyen clatratos o complejos de inclusión compuesto-anfitrión en los que el compuesto y el anfitrión están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos útiles también pueden contener dos o más componentes orgánicos, inorgánicos, u orgánicos e inorgánicos en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975). Los solvatos aceptables desde un punto de vista farmacéutico también incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO, etc. Generalmente, para los propósitos de esta descripción, las referencias a una forma no solvatada de un compuesto incluye también la forma solvatada o hidratada correspondiente del compuesto. Los compuestos descritos también incluyen todas las variaciones isotópicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico, en las que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que habitualmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluirse en los compuestos descritos incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; isótopos de carbono, tales como 13C y 14C; isótopos de nitrógeno, como 15N; isótopos de oxígeno, tales como 17O y 18O; isótopos de fósforo, tales como 31P y 32P; isótopos de azufre, como 35S; isótopos de flúor, como 18F; e isótopos de cloro, como 36CI. La utilización de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio, 2H) puede dar lugar a determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólíca, por ejemplo, incremento de la vida medía o reducción de los requerimientos de dosificación in vivo. De manera adicional, determinadas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H, o 14C), que puede ser útil en los estudios de distribución tisular del fármaco y/o del sustrato.
EJEMPLOS Se pretende que los ejemplos siguientes sean ilustrativos y no limitantes, y representan modalidades específicas de la presente invención.
Materiales y métodos generales El rastreo enzimático se llevó a cabo utilizando una placa de 96 pocilios, y está descrito en D. Yazbeck et al., Synth. Cata!. 345:524-32 (2003), cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria por referencia para todos los propósitos. Todas las enzimas utilizadas en la placa de rastreo (véase el cuadro 2) se obtuvieron de proveedores enzimáticos comerciales incluyendo Amano (Nagoya, Japón), Roche (Basel, Suiza), Novo Nordisk (Bagsvaerd, Dinamarca), Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA), Biocatalytics (Pasadena, CA), Toyobo (Osaka, Japón), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Fluka (Buchs, Suiza). Las reacciones de rastreo se llevaron a cabo en un Eppendorf Thermomixer-R (VWR). Las resoluciones enzimáticas a mayor escala utilizaron LIPOLASE® 100L y LIPOLASE®100T, que están disponibles en Novo-Nordisk A/S (CAS no. 9001-62-1).
Resonancia magnética nuclear Se obtuvieron espectros de trescientos MHz 1H RMN y 75 MHz 13C RMN en un BRUKER 300 UltraShield™ equipado con una sonda de 5 mm autosintonizable PHQNP. Los espectros de obtuvieron generalmente cercanos a RT, y se utilizaron rutinas estándar autobloqueo, autoamplificación y autocompensación. Las muestras se spun habitualmente a 20 Hz para los experimentos 1 D. Los espectros 1H RMN se obtuvieran utilizando pulsos de ángulo de 30 grados, 1.0 s retraso en recirculación, y 16 escaneos con una resolución de 0.25 Hz/punto. La ventana de adquisición fue típicamente 8.000 Hz de +18 a -2 ppm (Referencia TMS a 0 ppm) y el procesamiento fue con un ensanchamiento de línea de 0.3 Hz. El tiempo de adquisición típico fue 5-10 s. Los espectros de 13C RMN se obtuvieron utilizando pulsos de ángulo de 30 grados, 2.0 s retraso en recirculación, y 2.048 escaneos con una resolución de 1 Hz/punto. La amplitud espectral fue típicamente 25 KHz de +235 a -15 ppm (Referencia TMS a 0 ppm). El desacoplamiento de protones se aplicó de manera continua y se aplicó un ensanchamiento de línea de 1 Hz durante el procesamiento. El tiempo de adquisición típico fue 102 min.
Espectrometría de masas La espectrometría de masas se llevó acabo en un HEWLETT PACKARD 1100MSD utilizando el Programa de Ordenador HP Chemstation Plus. La LC estaba equipada con un sistema Agilent 1100 quaternary LC y un manipulador de líquidos Agílent como un automuestreador. Los datos se obtuvieron bajo ionización de electrones por pulverización con ACN/agua (que contiene 0.1 % ácido fórmico) como disolvente (10% ACN a 90%, 7 min). Temperaturas: sonda 350°C, fuente 150°C. La descarga de corona fue 3.000 V para el ion positivo y 3.000 V para el ion negativo.
Cromatografía líquida de alta resolución La Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) se llevó a cabo en un instrumento AGILENT TECHNOLOGIES de serie 1100 equipado con un automuestreador Agilent 220 HPLC, bomba cuaternaria y un detector de UV. La LC se controló por PC utilizando un Programa de Ordenador HP Chemstation Plus. Se llevó a cabo HPLC quiral de Fase Normal utilizando columnas de HPLC Quiral obtenidas de Chiral Technologies (Exton, PA) y Phenomenex (Torrance, CA).
Cromatografía de gases La Cromatografía de Gases (GC) se llevó a cabo en un sistema 1 10 volt Agilent 6890N network GC equipado con un detector FID con electrómetro, un inyector capilar para operación en split/splitless Serie 7683, a relay board que evalúa cuatro eventos externos, y una impresora/registrador interior. El exceso enantiomérico del diéster (fórmula 13, R3=R4=Et) y del monoéster (fórmula 1 1 , R3=Et) se llevó a cabo utilizando una columna CHIRALDEX G-TA (30 m x 0.25 mm), con helio como gas portador, y a 135°C. Bajo dichas condiciones, el monoéster se descompuso para dar lugar al éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico, y se determinó ee en base al producto de descomposición. Las columnas quirales de GC utilizadas en el análisis se obtuvieron de Astee, Inc (Whippany, NJ).
EJEMPLO 1 Rastreo enzimático mediante la hidrólisis enzimática del éster etílico del ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20) para rendir el ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 21) El rastreo enzímático se llevó a cabo utilizando un kit de rastreo comprendido de enzimas individuales depositadas en pocilios diferentes de una placa de 96 pocilios, que se preparó con anterioridad de acuerdo con un método descrito en D. Yazbeck et al., Synth. Catal. 345:524-32 (2003). Cada uno de los pocilios tenía un volumen de 0.3 ml (placa de pocilios poco profundos). Un pocilio de la placa de 96 pocilios contenía sólo tampón fosfato (10 µL, 0.1 M, pH 7.2), otro pocilio contenía sólo ACN (10 µL), y cada uno de los pocilios restantes contenía una de las 94 enzimas listadas en el cuadro 2 (10 µL, 100 mg/ml). Antes de utilizarse, el kit de rastreo se sacó de su almacenamiento a - 80°C y se permitió a las enzimas descongelarse a RT durante aproximadamente 5 min. En cada uno de los pocilios se dispensó tampón fosfato potásico (85 µL, 0.1 M, pH 7.2) utilizando una pipeta multi-canal. El sustrato concentrado (fórmula 20, 5 µL) se añadió posteriormente a cada pocilio mediante una pipeta multi-canal y las 96 mezclas de reacción se incubaron a 30°C y 750 rpm. Las reacciones se pararon y se muestrearon después de 24 h transfiriendo cada una de las mezclas de reacción a pocilios diferentes de una segunda placa de 96 pocilios. Cada uno de los pocilios tenía un volumen de 2 ml (placa profunda) y contenía EtOAc (1 ml) y HCl (1N, 100 µL). Los componentes de cada pocilio se mezclaron aspirando los contenidos del pocilio con una pipeta. La segunda placa se centrifugó y se transfirieron 100 µL del sobrenadante orgánico de cada pocilio a pocilios diferentes de una tercera paca de 96 pocilios (placa poco profunda). Posteriormente, los póculos de la tercera placa se sellaron utilizando una cubierta penetrable. Una vez que los pocilios estuvieron sellados, la tercera placa se transfirió a un sistema GC para determinar la pureza óptica (ee). El cuadro 3 lista nombre de la enzima, nombre comercial, proveedor, y valor E de algunas de las enzimas que se rastrearon. Para una determinada enzima, el valor E puede interpretarse como la reactividad relativa de un par de enantiómeros (sustratos). Los valores E listados en el cuadro 3 se calcularon a partir de los datos de HPLC (conversión fraccionaria, ?, y ee) utilizando un programa de ordenador denominado Ee2, que está disponible en la Universidad de Graz. Generalmente, las enzimas que presentan selectividad para S y un valor E de aproximadamente 35 o mayor son adecuadas para un aumento de escala.
CUADRO 3 Resultados de las reacciones de rastreo del ejemplo 1 Enzima Nombre comercial Proveedor Valor E Selectivas para S Lipasa de Thermomyces Lipolasa Novozymes >200 lanuginosus Lipasa de Rhizopus delemar Ligasa D Amano >200 Lipasa de Rhizopus niveus L-9406 Sigma 66 Esterasa de Rhizomucor miehei 46059 Fluka 52 Lipasa de Pseudomonas sp. 103 Biocatalytics 51 Lipasa de Rhizomucor miehei Palatasa 20000 Novozymes 41 Lipasa de Rhizopus oryzae FAP15 Amano 35 Lipasa-A de Candida antárctica CAL-A Novozymes 5 CAL-B, C irazyme Lipasa-B de Candida antárctica Novozymes 3 L-2 Ligeramente Selectivas para S Esterasa de hígado de cerdo PLE-AS Biocatalytics <2 Enteropeptidasa Sigma <2 Acilasa de riñon Porcino Sigma <2 Colesterol Esterasa Biocatalytics <2 Enzima Nombre comercial Proveedor Valor E Selectivas para R Proteasa de Streptomyces griseus Sigma 20 Proteasa de Streptomyces sp. 1 18 Biocatalytics 11 EJEMPLO 2 Resolución enzimática del éster etílico del ácido (R/S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20) para rendir las sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) y el éster etílico del ácido (/?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) ','0 23 Un reactor (392 I) equipado con agitación vertical se carga con tampón fosfato potásico (292.2 I, 10 mM, pH 8.0) y con LIPOLASE® 100L, tipo EX (3.9 I). La mezcla se agitó a 800 RPM durante 1 min y se añadió KOH (2 M) para ajustar el pH a 8.0. Se añadió éster etílico del ácido (R/S)-3-Ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20, 100 kg), y la mezcla resultante se tituló con NaOH acuosa (50 %) durante la hidrólisis para mantener un pH de 8.0. El transcurso de la reacción se evaluó mediante HPLC (columna C-?8, 4.6 mm x 150 mm, detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión de aproximadamente 40-45 % (por ejemplo, después de aproximadamente 24 h) la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación. La mezcla acuosa se extrajo con heptano (205 I). Se añadió EtOH (absoluto) (hasta aproximadamente 5 % v/v) para interrumpir una ligera emulsión que se forma, y se separaron las capas acuosa y orgánica. La etapa de extracción se repitió dos veces, y la capa acuosa que contiene la sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) puede concentrarse adicionalmente bajo vacío (por ejemplo, 25-50 % de su volumen original). Las capas orgánicas que contienen el éster etílico del ácido (ft)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) se combinaron, se secaron, y se concentraron. El éster dietílico resultante se racemizó posteriormente de acuerdo con el ejemplo 6. MS m/z [M+H]+227. 1H RMN (300 MHz, D2O): d 2.35 (dd, 6H), 2.70 (t, 3H), 2.85 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.60 (q, 2H). 13C RMN (75 ppm, D2O) d 172.19, 171.48, 122.85, 62.70, 59.49, 40.59, 31.83, 27.91 , 23.94, 21.74, 14.77.
EJEMPLO 3 Resolución enzimática del éster etílico del ácido (ff S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20) para rendir la sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) y el éster etílico del ácido (/?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) Un reactor (3.92 I) equipado con agitación vertical se carga con tampón acetato calcico (1.47 I, 100 mM, pH 7.0) y éster etílico del ácido (R/S)- 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20, 1 kg). La mezcla se agitó a 1.100 RPM durante 5 min y se añadió KOH (5 M) para ajustar el pH a 7.0. Se añadió LIPOLASE® 100L, tipo EX (75 ml) y la mezcla resultante se tituló con KOH (5 M) durante la hidrólisis para mantener un pH de 7.0. El transcurso de la reacción se evaluó mediante HPLC (columna Cíe, 4.6 mm x 150 mm, detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión de aproximadamente 42 % a 45 % (por ejemplo, después de aproximadamente 20-25 h) la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación. La mezcla acuosa se extrajo con hexano (100 % v/v). Se añadió EtOH (absoluto) (hasta aproximadamente 5 % v/v) para interrumpir una ligera emulsión que se forma, y se separaron las capas acuosa y orgánica. La etapa de extracción se repite dos veces para obtener una capa acuosa que contiene sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23), que puede utilizarse en las transformaciones posteriores sin aislamiento. Las capas orgánicas que contienen el éster etílico del ácido (f?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) se combinan, se secan, y se concentran. El éster dietílico resultante se racemiza posteriormente de acuerdo con el ejemplo 6.
EJEMPLO 4 Preparación del ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10) a partir de la sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) I:Í I O Un recipiente se carga con una disolución acuosa que contiene sal potásica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23, 411 I del ejemplo 2). Se añadió níquel de Raney (50 % disolución acuosa, Sigma-Aldrich) a la mezcla, y se introdujo hidrógeno gas en el recipiente durante un periodo de 20 h para mantener una presión de 50 psig en el espacio de cabeza del recipiente durante la reacción. La reacción de hidrogenación se evaluó mediante captación de H2 y análisis por HPLC (columna C-?8, 4.6 mm x 150 mm, detección a 200 nm) de los contenidos del recipiente. Después de la reacción, la mezcla acuosa se filtró para eliminar el catalizador Ni de Raney. El pH de la disolución concentrada se ajustó a 3.0 utilizando 37 % HCl (aproximadamente 14 I). La disolución resultante se extrajo tres veces con EtOAc (50 % v/v). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío para rendir ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10).
MS m/z [M+H]+186.1130. 13C RMN (75 ppm, CDCI3) d 175.67, 172.23, 54.09, 47.62, 43.69, 37.22, 26.31 , 23.34, 22.54. Rendimiento 40-42 %; 97 % ee.
EJEMPLO 5 Preparación de preqabalina (fórmula 9) a partir del ácido (S)-4-isobutil-2- oxo-pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10) Un recipiente de reactor (60 I) se carga con ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10), HCl (36-38 %, 30 I), y agua (29 I). Se añadió HOAc (1 I) a la disolución y la suspensión de sólidos resultante se calentó durante 36-38 h a 80°C y durante 6 h adicionales a 1 10°C. El transcurso de la reacción se evaluó mediante HPLC (columna C?8, 4.6 mm x 150 mm, detección a 200 nm). El agua y el exceso de HCl se evaporaron para rendir un aceite, que se lavó con MTBE (2 x 15 I). Se añadió agua al aceite y la mezcla se agitó hasta que la disolución se volvió clara. El pH de la disolución se ajustó a 5.2-5.5 utilizando KOH (aproximadamente 6 kg), lo que resultó en la precipitación de la pregabalina. La mezcla se calentó hasta 80°C y posteriormente se enfrió hasta 4°C. Después de 10 h, la pregabalina cristalina se filtró y se lavó con IPA (12 I). El filtrado se concentró bajo vacío para rendir un aceite residual. Se añadieron agua (7.5 I) y EtOH (5.0 I) al aceite residual y la mezcla resultante se calentó hasta 80°C y después se enfrió hasta 4°C. Después de 10 h, un segundo conjunto de cristales de pregabalina se filtró y se lavó con IPA (1 I). Los cristales de pregabalina combinados se secaron en un horno de vacío a 45°C durante 24 h. MS m/z [M+H]+160.1340. 1H RMN (300 MHz, D2O): d 2.97 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, I H), 2.05-2.34 (m, 2H), 1.50-1.70 (sept, J = 69 Hz, 1 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.85 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 6H). 3C RMN (75 ppm, D2O) d 181.54, 44.32, 41.28, 32.20, 24.94, 22.55, 22.09. Rendimiento 80-85 %; ee > 99.5 %.
EJEMPLO 6 Preparación del éster etílico del ácido (R 5)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5- metil-hexanoico (fórmula 20) mediante racemización del éster etílico del ácido ( ?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) CO?É?t 22 20 Un reactor se cargó con éster etílico del ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22, 49.5 kg) y EtOH (250 I). Se añadió etóxido sódico (21 % p/p en EtOH, 79.0 I, 1.1 eq) a la mezcla, que se calentó hasta 80°C durante 20 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se dejo enfriar hasta RT y se neutralizó mediante la adición de HOAc (12.2 I). Después de la evaporación del EtOH, se añadió MTBE (150 I) a la mezcla, y la disolución resultante se filtró y se evaporó para rendir éster etílico del ácido (R S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20) con un rendimiento cuantitativo.
EJEMPLO 7 Preparación del éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 24) a partir del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil- hexanoico (fórmula 21) i 24 2.S Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 21 , 3.138 g, 13.79 mmoles), NaCI (927 mg, 1.15 eq), agua desionizada (477 µL, 1.92 eq) y DMSO (9.5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 88°C y se mantuvo a esa temperatura durante 17 h. Se tomó una muestra para análisis por LC y LC/MS, que mostraron la presencia del material de partida (fórmula 21 ) y de los productos (fórmula 24 y fórmula 25). La temperatura de la mezcla se incrementó posteriormente hasta 135°C y se permitió la reacción durante 3.5 h adicionales. Se tomó una segunda muestra para análisis por LC y LC/MS, que mostraron la ausencia del material de partida (fórmula 21 ) y mostraran, además de los productos deseados (fórmula 24 y fórmula 25), la presencia de subproductos no identificados. Éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metíl-hexanoico (fórmula 24): 97.4 % ee después de 88°C; 97.5 % ee después de 135°C.
EJEMPLO 8 Determinación de la pureza óptica (ee) del ácido (S)-4-isobutil-2-oxo- pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10) La pureza óptica del ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (fórmula 10) se determinó mediante un método de derivatización. Una muestra de ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico se esterificó con EtOH en presencia de una cantidad catalítica de HCl seco en dioxano a 70°C. La éster lactama resultante se analizó mediante HPLC (CHIRALPAK AD-H, 4.6 mm x 250 mm) utilizando una fase móvil de hexano y EtOH (95:5), una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, volumen de inyección de 10 µL, temperatura de la columna de 35°C, y detección a 200 nm.
EJEMPLO 9 Determinación de la pureza óptica (ee) de pregabalina (fórmula 9) La pureza óptica de pregabalina se analizó mediante un método de derivatización. Una muestra de pregabalina se derivatizó con reactivo de Marfey (amida de 1-fluoro-2-4-dinitrofenil-5-1 -alanina) y después se analizó mediante HPLC (columna LUNA C?8(2), 0.46mm x 150 mm, 3µm) utilizando una fase móvil de NaPO4 acuoso (20 nM, pH 2.0) y ACN (90:10 durante 10 min, 10:90 durante 3 min, 90:10 durante 5 min), una velocidad de flujo de 1.2 ml/min, un volumen de inyección de 10 µL, temperatura de la columna de 35°C, y detección a 200 nm.
EJEMPLO 10 Resolución enzimática del éster etílico del ácido ( /S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20) para rendir sal sódica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) y éster etílico del ácido ( ?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) Tampón pH 7.0 20 ?\ 22 Un reactor (16.000 I) equipado con agitación vertical se carga con acetato calcico (254 kg), agua desionizada (1.892.7 kg) y LIPOZYME® TL 100 I (LIPOLASE® de grado alimentario, 983.7 kg). Después de una mezcla completa, se carga éster etílico del ácido ( S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 20, 9.000 kg, 85 % pureza) y la mezcla se agita durante 24 h. Se añade NaOH (2.068 kg de una disolución al 30 %) durante la reacción para mantener el pH a 7.0. El transcurso de la reacción se evaluó mediante HPLC (columna C-?3, 4.6 mm x 150 mm, detección a 200 nm). Después de alcanzar una conversión de aproximadamente 42 % a 45 % (por ejemplo, después de aproximadamente 20-25 h) se pararon el titulador y la agitación. La fase orgánica se separa inmediatamente y la fase acuosa se lava dos veces con tolueno (780 kg). La capa acuosa que contiene sal sódica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoíco (fórmula 23) se utiliza en transformaciones posteriores (Ejemplo 11 ) sin aislamiento. Las capas orgánicas que contienen éster etílico del ácido (f?)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 22) se combinan y se concentran. El éster dietílico resultante se racemiza posteriormente de acuerdo con el ejemplo 6.
EJEMPLO 11 Preparación del éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 24) a partir de la sal sódica del ácido (3S)-3-ciano-2- etoxicarbonil-5-metil-hexanoico (fórmula 23) 25 74 Un reactor (16.000 I) equipado con agitación vertical se carga con la disolución acuosa final del ejemplo 10 (9.698.6 I, que contiene sal sódica del ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, fórmula 23), NaCI (630 kg) y tolueno (900 I). La mezcla se agita durante 2 h bajo condiciones de reflujo (75-85°C). La agitación se detiene; la fase orgánica se separa inmediatamente y la fase acuosa se lava dos veces con tolueno (900 I). Las capas orgánicas, que contienen éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoíco (fórmula 24) se combinan y se concentran. El éster etílico (fórmula 24) se hidroliza posteriormente de acuerdo con el ejemplo 12.
EJEMPLO 12 Preparación de sal potásica del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 26) a partir de éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil- hexanoico (fórmula 24) 24 26 Un reactor (12.000 I) equipado con agitación vertical se carga con éster etílico del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 24, 2.196 I del ejemplo 11 ). Se añaden KOH (1.795.2 kg, disolución al 45%, p/p) y H2O (693.9 kg) a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. La temperatura se mantiene a 25°C. Después de 4 h, la mezcla de reacción se carga en un recipiente de hidrogenación (ejemplo 13) sin procesamiento adicional.
EJEMPLO 13 Preparación de pregabalina (fórmula 9) a partir de sal potásica del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 26) Un hidrogenador (12.000 I) se carga con agua (942.1 I) y con la mezcla de reacción del ejemplo 12, que contiene sal potásica del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (fórmula 26, 4.122.9 I). Se añade una suspensión de níquel de Raney (219.6 kg, 50% p/p en H2O). La hidrogenación se lleva a cabo bajo 50 psig a 35°C. Después de 6 h, el níquel de Raney se filtra y el filtrado resultante se transfiere a un reactor (16.000 I) para cristalización. Después de añadir H2O (1.098 I), el pH de la disolución se ajusta a 7.0-7.5 utilizando HOAc (864.7 kg). El precipitado resultante se filtra y se lava una vez con H2O (549 I) y dos veces con IPA (2.586 I cada vez). El sólido se recristaliza con EPA (12.296 I) y H20 (6.148 I). La mezcla se calienta hasta 70°C y posteriormente se enfría hasta 4°C. Después de 5-10 h, el sólido cristalino se filtra, se lava con IPA (5.724 I), y se seca en un horno de vacío a 45°C durante 24 h para dar lugar a pregabalina como un sólido cristalino blanco (1.431 kg, rendimiento total 30.0 %, pureza 99.5 % y 99.75 % ee). Debe apreciarse que, tal y como se utilizan en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares tales como "un," "una," y "el," pueden referirse a un único objeto o a muchos objetos a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más compuestos. Debe entenderse que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva. Muchas modalidades serán aparentes para los expertos en la técnica después de leer la descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención debe determinarse con referencias a las reivindicaciones adjuntas e incluye el alcance total de los equivalentes a los que dichas reivindicaciones tienen derecho. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes y publicaciones de patentes, se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , l o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3- 12, y cicloalquílo C3-?2 sustituido, método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2, o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 2 son como se han definido en la fórmula 1.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 3, o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 2 o una sal de éste, en el que R1 y R2 en la fórmula 3 son como se han definido en la fórmula 1 ; y R3 en la fórmula 3 es alquilo CM 2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquílo C?-6.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 4, 4 con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 3, o una sal de éste, y un compuesto de fórmula 5, en el que la enzima está adaptada para hídrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 4 en el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; (b) (b) aislar el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 5 para rendir el compuesto de fórmula 4, en el que R1, R2, y R3 en la fórmula 4 y fórmula 5 son como se han definido en la fórmula 3; y R4 en la fórmula 4 y en la fórmula 5 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?-12, cicloalquilo C3.?2, o aril- alquilo C?-6.
4.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-12, cicloalquilo C3- 12, y cicloalquilo C3-?2 sustituido, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 6, 6 o una sal de éste, para rendir un compuesto de fórmula 7, o una sal de éste; (b) descarboxilar el compuesto de fórmula 7 o una sal de éste para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (c) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 6 y en la fórmula 7 son como se han definido en la fórmula 1.
5.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 1 , 1 o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3- ?2, y cicloalquilo C3.12 sustituido, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 8, o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 1 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato, aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en el que R1 y R2 en la fórmula 8 son como se han definido en la fórmula 1 , y R5 en la fórmula 8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C?-12, cicloalquilo C3.?2, o aril-alquilo C?-
6. 6.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 3, 3 o una de sal de éste, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, y cicloalquilo C3- 2 sustituido, y R3 es alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6, método que comprende (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 4, con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 5, en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 4 en el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; (b) aislar el compuesto de fórmula 3 o una sal de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 5 para rendir el compuesto de fórmula 4, en el que R1, R2, y R3 en la fórmula 4 y fórmula 5 son como se han definido más arriba en la fórmula 3; y R4 en la fórmula 4 y en la fórmula 5 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?-?2l cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6.
7.- Un compuesto de fórmula 2, incluyendo sales de éste, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independíente de átomo de hidrógeno, alquilo C?-12, cicloalquilo C3.?2, y cicloalquilo C3-?2 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R1 o R2 es hidrógeno, el otro sustituyente no es alquilo C?-3 o alquilo C5.
8.- Un compuesto de fórmula 27, 27 incluyendo sales de éste, en el que R1 y R2 son diferentes y cada uno se selecciona de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?.?2, cicloalquílo C3-?2, y cicloalquilo C3-12 sustituido, siempre que cuando uno de los sustituyentes representados por R1 o R2 es un átomo de hidrógeno, el otro sustituyente no es metilo; y R5 y R6 se seleccionan de manera independiente de átomo de hidrógeno, alquilo C?_?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6, siempre que R5 y R6 sean diferentes si no son los dos átomos de hidrógeno.
9.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 9, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10, 10 o una sal de éste, con un ácido y agua para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 11 , 1 1 o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 10 o una sal de éste, en el que R3 es alquilo C1-12( cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?.6.
11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 12, 12 con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 11 , o una sal de éste, y un compuesto de fórmula 13, n en el que la enzima está adaptada para hídrolizar enantioselectivamente el compuesto de fórmula 12 en el compuesto de fórmula 11 o una sal de éste; (b) aislar el compuesto de fórmula 11 o una sal de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 13 para rendir el compuesto de fórmula 12, en el que R3 en la fórmula 12 y fórmula 13 es como se ha definido más arriba en la fórmula 11 ; y R4 en la fórmula 12 y fórmula 13 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?-12, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo d-6.
12.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 9, o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) reducir un resto año de un compuesto de fórmula 14, 14 o una sal de éste, para rendir un compuesto de fórmula 15, l " o una sal de éste; (b) descarboxilar el compuesto de fórmula 15 o una sal de éste para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (c) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
13.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 9, 9 o un complejo, sal, solvato o hidrato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, método que comprende: (a) reducir un resto ciano de un compuesto de fórmula 16, 16 o una sal de éste, para rendir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste; y (b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 o una sal de éste en un complejo, sal, solvato o hidrato aceptable desde un punto de vista farmacéutico; en el que el compuesto de fórmula 16 se prepara opcionalmente descarboxilando un compuesto de fórmula 11 , n o una sal de éste; y en el que R3 en la fórmula 11 es alquilo C?.?2, cicloalquilo 03-12. o aril-alquilo C1-6, y R5 en la fórmula 16 es átomo de hidrógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6.
14.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 11 , 11 o una sal de éste, en el que R3 es alquilo C1.12, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6, método que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 12, 12 con una enzima para rendir el compuesto de fórmula 11 y un compuesto de fórmula 13, 13 en el que la enzima está adaptada para hidrolizar enantioselectívamente el compuesto de fórmula 12 en el compuesto de fórmula 11 o una sal de éste; (b) aislar el compuesto de fórmula 1 1 o las sales de éste; y (c) opcionalmente racemizar el compuesto de fórmula 13 para rendir el compuesto de fórmula 12, en el que R3 en la fórmula 12 y fórmula 13 es como se ha definido en la fórmula 11 ; y R4 en la fórmula 12 y fórmula 13 es el mismo o diferente que R3 y es alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, o aril-alquilo C?-6.
15.- Un compuesto seleccionado de: ácido 3-ciano-2-etoxicarboníl-5-metil-hexanoico, ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, ácido (2S,3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, ácido (2f?,3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, éster etílico del ácido 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoico, éster etílico del ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metil-hexanoíco, ácido 4-isobutil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, ácido (S)-4-isobutil-2-oxo-prrolidín-3-carboxíl¡co, ácido 3-ciano-2-carboxi-5-metíl-hexanoico, ácido (S)-3-ciano-2-carboxi-5-metil-hexanoico, ácido 3-amínometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico, y ácido (S)-3-aminometil-2-carboxi-5-metil-hexanoico, incluyendo sales de éstos y enantiómeros contrarios de éstos.
MXPA06014228A 2004-06-21 2005-06-09 Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados. MXPA06014228A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58167104P 2004-06-21 2004-06-21
US62903404P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/IB2005/001924 WO2006000904A2 (en) 2004-06-21 2005-06-09 Preparation of pregabalin and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06014228A true MXPA06014228A (es) 2007-02-14

Family

ID=35295367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06014228A MXPA06014228A (es) 2004-06-21 2005-06-09 Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.

Country Status (33)

Country Link
US (4) US20050283023A1 (es)
EP (1) EP1831154B1 (es)
JP (5) JP4174551B2 (es)
KR (3) KR100847928B1 (es)
CN (2) CN102102114B (es)
AP (1) AP2466A (es)
AR (1) AR049446A1 (es)
AT (1) ATE455093T1 (es)
AU (1) AU2005256945B2 (es)
BR (1) BRPI0512347B8 (es)
CA (1) CA2571040C (es)
CR (2) CR8765A (es)
CY (1) CY1110337T1 (es)
DE (1) DE602005018965D1 (es)
DK (1) DK1831154T3 (es)
EA (3) EA200800909A1 (es)
ES (1) ES2336014T3 (es)
GE (1) GEP20104895B (es)
HK (2) HK1104024A1 (es)
HR (1) HRP20100054T1 (es)
IL (1) IL179614A0 (es)
MA (1) MA28674B1 (es)
ME (1) ME01067B (es)
MX (1) MXPA06014228A (es)
NO (1) NO338097B1 (es)
NZ (1) NZ552220A (es)
PL (1) PL1831154T3 (es)
PT (1) PT1831154E (es)
RS (1) RS51210B (es)
SI (1) SI1831154T1 (es)
TW (6) TWI377191B (es)
UA (1) UA83575C2 (es)
WO (1) WO2006000904A2 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3693258B2 (ja) 1996-07-24 2005-09-07 ワーナー―ランバート・コンパニー イソブチルｇａｂａまたはその誘導体を含有する鎮静剤
WO2006108151A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
MX2007012606A (es) * 2005-04-11 2008-01-11 Teva Pharma Proceso para elaborar (s)-pregabalina.
WO2006122255A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
EP1879854B1 (en) 2005-05-10 2011-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
EP1879851B1 (en) 2005-05-10 2010-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
CZ297970B6 (cs) * 2005-08-10 2007-05-09 Zentiva, A. S Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)
KR20080034205A (ko) 2005-09-19 2008-04-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산
KR20080027880A (ko) 2006-05-24 2008-03-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
BRPI0702897A2 (pt) * 2006-05-31 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Ind Ltda processo para preparar um intermediário de pregabalina
KR101036536B1 (ko) 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
JP5157576B2 (ja) 2007-05-14 2013-03-06 住友化学株式会社 光学活性２−アルキル−１，１，３−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法
KR100846419B1 (ko) * 2007-08-10 2008-07-15 한국과학기술원 프레가발린의 신규한 제조 방법
US20090062393A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched pregabalin
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
ITMI20072262A1 (it) 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
US20100312010A1 (en) * 2007-12-18 2010-12-09 Watson Pharma Private Limited Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
CN101965328A (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 基因里克斯(英国)有限公司 普瑞巴林的制备方法
JP2010043063A (ja) * 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
AU2009248750B2 (en) * 2008-05-21 2015-05-21 Sandoz Ag Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
US20090312560A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Lambertus Thijs Processes for making pregabalin and intermediates therefor
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
WO2012059797A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
CN102952057B (zh) * 2012-11-07 2015-09-09 浙江普洛家园药业有限公司 一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法
JP6225490B2 (ja) * 2013-05-31 2017-11-08 大日本印刷株式会社 医薬品包装体
US10076550B2 (en) * 2014-06-25 2018-09-18 Council Of Scientific & Industrial Research Synergistic pharmaceutical composition for gastroinestinal disorders
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104557576B (zh) * 2014-12-19 2019-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度普瑞巴林的制备方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN107445864B (zh) * 2017-08-09 2020-01-17 无锡殷达尼龙有限公司 一种纯化长碳链氰基酸产物的方法
CN108358799B (zh) * 2018-04-24 2020-11-10 贵州师范大学 一种普瑞巴林的制备方法
CN109503403B (zh) * 2018-12-21 2021-11-16 卓和药业集团股份有限公司 一种普瑞巴林的拆分方法
CN113248416B (zh) * 2020-02-10 2024-03-26 江西博腾药业有限公司 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用
EP4103168A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Council Scient Ind Res PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GAMMA-AMINOBUTRY ACIDS AND THEIR ANALOGUES
CN111205288B (zh) 2020-02-19 2021-03-30 四川大学 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法
CN113651717A (zh) * 2021-08-05 2021-11-16 浙江工业大学 一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法
CN113880724A (zh) * 2021-12-06 2022-01-04 南京桦冠生物技术有限公司 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3125583A (en) * 1964-03-17 Hjnc oxchaxohxchc o oh
US637767A (en) * 1899-09-25 1899-11-28 Gaylard W Denyes Grain-drill.
SU452196A1 (ru) * 1973-02-12 2001-09-20 Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Химико-Фармацевтического Института Им. Серго Орджоникидзе СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
JPS60338B2 (ja) * 1980-12-16 1985-01-07 日本新薬株式会社 酪酸誘導体の製法
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
US5618710A (en) * 1990-08-03 1997-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crosslinked enzyme crystals
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DE19623142A1 (de) * 1996-06-10 1997-12-11 Huels Chemische Werke Ag Enantiomerenangereicherte, durch einen tertiären Kohlenwasserstoffrest substituierte Malonsäuremonoester sowie deren Herstellung
JP3693258B2 (ja) * 1996-07-24 2005-09-07 ワーナー―ランバート・コンパニー イソブチルｇａｂａまたはその誘導体を含有する鎮静剤
JPH10245369A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Ajinomoto Co Inc セリン誘導体の製造方法
US6329429B1 (en) * 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
US6194459B1 (en) * 1997-08-19 2001-02-27 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) * 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
RU2143002C1 (ru) * 1997-12-24 1999-12-20 Акционерное общество открытого типа "Мосагроген" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
BR9911917A (pt) * 1998-07-09 2001-03-27 Warner Lambert Co Composições compreendendo análogos de gaba e cafeìna
WO2000002546A2 (en) * 1998-07-09 2000-01-20 Warner-Lambert Company Use of caba-analogues for treating insomnia
HUP0103842A3 (en) * 1998-10-16 2003-04-28 Warner Lambert Co Method for the treatment of mania and bipolar disorder
CZ302838B6 (cs) * 2000-01-27 2011-12-07 Warner-Lambert Company Zpusob a meziprodukty pro prípravu derivátu (S)-kyano-5-methylhexanové kyseliny
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6931007B2 (en) * 2001-07-25 2005-08-16 Longboard, Inc. System and method of serving data messages
EP1333087A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-06 Avantium International B.V. Crosslinked enzyme aggregates and crosslinking agent therefore
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
FR2849024B1 (fr) * 2002-12-20 2007-11-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes chiraux derives d'esters de l'acide hexanoique, procede et intermediaires de preparation, utilisation a la synthese de l'acide 2-(bromomethyl)2-ethyl hexanoique chiral
JP2006061112A (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な２−（シクロペンチルメチル）−マロン酸モノエステルの製造方法
BRPI0702897A2 (pt) * 2006-05-31 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Ind Ltda processo para preparar um intermediário de pregabalina

Also Published As

Publication number Publication date
HK1161307A1 (en) 2012-08-24
KR100847928B1 (ko) 2008-07-22
KR20080015153A (ko) 2008-02-18
CN102102114B (zh) 2013-08-14
CA2571040C (en) 2009-09-15
JP4800346B2 (ja) 2011-10-26
JP2008133289A (ja) 2008-06-12
MA28674B1 (fr) 2007-06-01
NO338097B1 (no) 2016-08-01
ES2336014T3 (es) 2010-04-07
PT1831154E (pt) 2010-02-19
GEP20104895B (en) 2010-02-25
DK1831154T3 (da) 2010-04-12
CA2571040A1 (en) 2006-01-05
CN1972904B (zh) 2011-02-02
TWI405747B (zh) 2013-08-21
EA200800908A1 (ru) 2008-12-30
DE602005018965D1 (de) 2010-03-04
TW200604139A (en) 2006-02-01
NZ552220A (en) 2010-08-27
CN102102114A (zh) 2011-06-22
US20110065168A1 (en) 2011-03-17
EA200602099A1 (ru) 2007-04-27
TW200846474A (en) 2008-12-01
BRPI0512347B8 (pt) 2021-05-25
JP2009022272A (ja) 2009-02-05
JP4782101B2 (ja) 2011-09-28
UA83575C2 (uk) 2008-07-25
TWI399361B (zh) 2013-06-21
AU2005256945A1 (en) 2006-01-05
JP2008504252A (ja) 2008-02-14
ATE455093T1 (de) 2010-01-15
AU2005256945B2 (en) 2008-11-13
CN1972904A (zh) 2007-05-30
US20090042262A1 (en) 2009-02-12
PL1831154T3 (pl) 2010-05-31
EP1831154B1 (en) 2010-01-13
HK1104024A1 (en) 2008-01-04
KR20080015524A (ko) 2008-02-19
TW200900375A (en) 2009-01-01
AR049446A1 (es) 2006-08-02
JP4966183B2 (ja) 2012-07-04
CR20110483A (es) 2011-10-24
ME01067B (me) 2012-10-20
TWI396743B (zh) 2013-05-21
JP2008110985A (ja) 2008-05-15
US20050283023A1 (en) 2005-12-22
TW200846306A (en) 2008-12-01
WO2006000904A2 (en) 2006-01-05
BRPI0512347A (pt) 2008-03-04
HRP20100054T1 (hr) 2010-05-31
KR100847927B1 (ko) 2008-07-22
BRPI0512347B1 (pt) 2018-03-20
US8134023B2 (en) 2012-03-13
TWI377191B (en) 2012-11-21
AP2466A (en) 2012-09-17
TW200846307A (en) 2008-12-01
US20120015412A1 (en) 2012-01-19
TWI357405B (en) 2012-02-01
CR8765A (es) 2008-01-02
JP2008088191A (ja) 2008-04-17
IL179614A0 (en) 2007-05-15
CY1110337T1 (el) 2015-01-14
US8044227B2 (en) 2011-10-25
SI1831154T1 (sl) 2010-03-31
AP2006003846A0 (en) 2006-12-31
KR100847929B1 (ko) 2008-07-22
NO20065329L (no) 2006-12-19
EA200800909A1 (ru) 2008-08-29
TWI402248B (zh) 2013-07-21
EA015418B1 (ru) 2011-08-30
EP1831154A2 (en) 2007-09-12
JP4777332B2 (ja) 2011-09-21
US7838686B2 (en) 2010-11-23
TW200902481A (en) 2009-01-16
RS51210B (sr) 2010-12-31
EA011765B1 (ru) 2009-06-30
KR20080015152A (ko) 2008-02-18
WO2006000904A3 (en) 2006-04-27
JP4174551B2 (ja) 2008-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005256945B2 (en) Preparation of pregabalin and related compounds
US20070141684A1 (en) Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
KR100843684B1 (ko) 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법
NO20151209L (no) Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration