MX2007012606A - Proceso para elaborar (s)-pregabalina. - Google Patents

Proceso para elaborar (s)-pregabalina.

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MX2007012606A
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Lilach Hedvati
Vinod Kumar Kansal
Asher Maimon
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Teva Pharma
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Abstract

La invencion comprende procesos para la sintesis de (S)- Pregabalina, acido (S)-(+)-3- (aminometil)- 5 - metilhexanoico.

Description

PROCESO PARA ELABORAR (S) -PREGABALINA Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de (S) -Pregabalina, ácido (S) -(+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico.
Antecedentes de la invención (S) -Pregabalina, ácido (S) - (+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico, un compuesto que tiene la estructura química También se denomina ácido ?-amino butírico o (S) -3-isobutil GABA. Se ha descubierto que (S) -Pregabalina activa la GAD (descarboxilasa del ácido L-glutámico) . (S) -Pregabalina tiene un efecto protector que depende de la dosis el ataque apoplético y es un compuesto activo sobre el sistema nervioso central. (S) -Pregabalina es útil en la terapia anticonvulsiva, debido a su activación de GAD, promueve la producción de GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro, que se libera al 30 por ciento de las sinapsis del cerebro. (S) -Pregabalina, tiene actividad analgésica, anticonvulsiva y ansiolítica.
(S) -Pregabalina se puede preparar de acuerdo con el proceso revelado en la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense N 2003/0212290, mediante una hidrogenación asimétrica de la olefina sustituida con ciano de la fórmula 7, para producir un precursor de ciano del ácido (S) -3- (aminometil) -S-metil hexanoico de la fórmula 8, que se reduce adicionalmente para obtener (S) -Pregabalina, como se describe en el Esquema 1.
Esquema 1 Sin embargo, el método revelado requiere el uso de monóxido de carbono bajo alta presión, planteando serios problemas en la adaptación de este proceso para la escala de producción.
Otro proceso se revela en JACS 2003, 125, 4442, en donde se usa un catalizador de aluminio en el agregado del conjugado de cianuro de hidrógeno hacia imidas a, ß-insaturadas . 10 11 Pregabalina Este proceso también es práctico para la producción a gran escala debido al uso de reactivos altamente tóxicos. Además, el último paso de reducción requiere la alta presión de hidrógeno, que solamente aumenta las dificultades requeridas para adaptar este proceso para la escala de producción. En consecuencia, existe una necesidad en el arte de un proceso que resuelve estas limitaciones.
Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula 15 15 para la preparación de (S) -Pregabalina.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula 1(5 en donde R y R2 son independientemente H, un alquilo de C_-_0 recto o ramificado, arilo de C6-_ o alilo de C3-6. Preferentemente Ri y R2 es cada uno metilo, etilo o isopropilo.
En aún otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula 18, en donde Ri y R2 son independientemente H, un alquilo de C_-_o recto o ramificado, arilo de C6-?o o alilo de C3.6.
Preferentemente, R_ y R2 son cada uno metilo, etilo o isopropilo.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 1, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15, 15 y un agente de reducción; agregar una sal de cobre y un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, tolueno y mezclas de alcohol y acetonitrilo; y calentar, en donde Ri y R2 son independientemente H, un alquilo de C_-_o, arilo de C6-_o o alilo de C3.6. Preferentemente, cada uno de R_ y R2 es metilo, etilo o isopropilo.
En otra realización, la presente invención proporciona otro proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 2, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15 y un agente de reducción; agregar una sal, y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezclas de ellos; y calentar.
En aún otra realización, al presente invención proporciona aún otro proceso para preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 3, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15, un agente de reducción y un alcohol de Cx-6; combinar con un ácido inorgánico para formar una mezcla; calentar la mezcla; y pasar la mezcla de a través de una resina de intercambio de iones.
En una realización, la presente invención proporciona otro proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 4, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15, una sal y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezclas de ellos; calentar; agregar un agente de reducción; combinar con un ácido inorgánico; calentar; y pasar a través de una resina de intercambio de iones.
En otra realización, la presente invención proporciona otro proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 5, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15 un agente de reducción, una sal de Ni y un primer solvente seleccionado del grupo formado por alcohol de C?-6 y THF; agregar una base inorgánica y un segundo alcohol de C?-6,- agregar un hidrocarburo aromático de C6.10; calentar; combinar con un ácido inorgánico; calentar; y mezclar con un tercer alcohol de C?-6 y una base orgánica.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S) -Pregabalina, preparada de acuerdo con el proceso de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención El proceso de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina que no requiere un paso de resolución óptica, y también es fácil de realizar, eficiente y por lo tanto se puede adaptar fácilmente a escalas mayores.
La presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula 15 15 para la preparación de (S) -Pregabalina, La presente invención también proporciona el compuesto de la fórmula 16, 16 en donde R_ y R2 son independientemente H, un alquilo de C_-_o recto o ramificado, arilo de C6-?o o alilo de C3.6. Preferentemente, cada uno de R y R2 es metilo, etilo o isopropilo.
La presente invención también proporciona el compuesto de la fórmula 18, en donde preferentemente, R_ y R2 son independientemente H, alquilo de C?.10 recto o ramificado, arilo de C6-_o o alilo de C3.6. Preferentemente, cada uno de Rx y R2 es metilo, etilo o isopropilo.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 1, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15, y un agente de reducción; agregar una sal de cobre y un solvente seleccionado del grupo formado por: acetonitrilo, tolueno y mezclas de alcohol y acetonitrilo; y calentar, en donde cada uno de Ri y R2 es independientemente H, un alquilo de C?.10 recto o ramificado, arilo de C6-?0, o alilo de C3-6. Preferentemente, cada uno de Rx y R2 es metilo, etilo o isopropilo.
Preferentemente, el proceso puede hacerse de acuerdo con el siguiente esquema: en donde Ri y R2 son lo descrito anteriormente .
El compuesto de la fórmula se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el proceso revelado en JACS, 2004, 126, 9906.
Preferentemente, el paso de reducción se puede catalizar con un ácido; por lo tanto, un ácido se puede combinar con el compuesto de la fórmula 15 y un agente de reducción. Preferentemente, el ácido es un ácido orgánico, más preferentemente, ácido acético o ácido fórmico. El ácido puede se puede usar también como un solvente .
Preferentemente, el agente de reducción es una combinación de hidrógeno y un catalizador. Más preferentemente, el catalizador es un catalizador de metal. El catalizador de metal se selecciona del grupo formado por Níquel de Raney, Pt y Rt . Preferentemente, el catalizador de metal es paladio, y más preferentemente, paladio absorbido sobre carbono. Preferentemente, se hace burbujear a una presión de 1 a 5 atmósferas, y más preferentemente a una presión de 2 a 5 atmósferas .
Preferentemente, la combinación del compuesto de la fórmula 15, un ácido y un agente de reducción se realiza a una temperatura de 15°C a 35°C, y más preferentemente, a una temperatura de 25°C a 30°C, para proporcionar una mezcla. La mezcla se mantiene a esta temperatura durante 1 a 10 horas, preferentemente, durante 2 a 4 horas, y más preferentemente, durante 3 horas, para proporcionar el compuesto de la fórmula 16. El compuesto de la fórmula 16 se puede recuperar filtrando el catalizador y evaporando el producto filtrado para obtener un residuo.
Preferentemente, la sal de cobre es sal de cobre (I), y más preferentemente, una sal de óxido de cobre.
Preferentemente, el agregado de la sal de cobre y un solvente seleccionado del grupo formado por: acetonitrilo, tolueno y mezclas de alcohol y acetonitrilo, proporciona una mezcla, que se calienta a una temperatura de 60 °C a 100 °C, más preferentemente, de 70°C a 90°C y aún más preferentemente, de 80°C. La mezcla luego se mantiene a esta temperatura durante 5 a 10 horas, preferentemente, durante 7 a 9 horas, y más preferentemente durante 7 , 5 horas .
(S) -Pregabalina se puede recuperar concentrando la mezcla mantenida, preferentemente, bajo vacío, para obtener un residuo. El residuo puede purificarse mediante la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por: mezclas de alcohol isopropílico y agua, preferentemente, en una relación de 65:30, de etanol y agua, de metanol y etanol y de isopropanol y cualquier otro alcohol.
La presente invención también proporciona otro proceso, denominado proceso 2, para la preparación de (S) -Pregabalina que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15 y un agente de reducción; agregar una sal y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezclas de ellos, y calentar.
Preferentemente, el proceso se hace de acuerdo con el esquema precedente, pero alterando la reacción desde el compuesto 16 a (S) -Pregabalina.
Preferentemente, la sal es una sal orgánica o una sal inorgánica. Preferentemente, la sal inorgánica es una sal alcalina.
Preferentemente la sal alcalina se selecciona del grupo formado por: Lil, LiCl, NaCl y KCN. Preferentemente, la sal orgánica es Bu4NOAc . Más preferentemente, la sal es una sal inorgánica, más preferentemente, una sal alcalina, y aún más preferentemente, NaCl .
Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua se selecciona del grupo formado por: sulfóxido de dimetilo (denominado DMSO) , N, N-dimetilformamida (denominada DMF) , dimetilacetamida (denominada DMA) , y hexametilfosforotriamida (denominada HMPT) . El solvente más preferido es una mezcla de agua y DMSO. Preferentemente, el agregado de una sal de haluro alcalino, un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente miscible con agua y mezclas de ellos proporciona una mezcla, que se calienta a una temperatura de 100°C a 160°C, preferentemente de 120°C a 140°C, más preferentemente de 135°C. La mezcla se mantiene a esta temperatura durante 4 a 12 horas, preferentemente durante 6 a 8 horas, y más preferentemente durante 7 horas.
(S) -Pregabalina se puede recuperar enfriando la mezcla mantenida, preferentemente, en forma gradual. En primer lugar la mezcla se enfría a una temperatura de 30°C a 60°C, preferentemente, de 35 °C a 55°C, y más preferentemente, de 40°C, y luego a una temperatura de 10 °C a 0°C. Antes del segundo paso de enfriamiento, se agrega un solvente seleccionado del grupo formado por éter dietílico, éter diisopropílico (denominado DIPE) y éter de t-butilmetilo (denominado TBME) . Después alcanzar una temperatura de 10 °C a 0°C, se agrega agua, y la mezcla se mantiene a la temperatura durante 25 minutos. La mezcla se separa en dos fases y la fase acuosa se extrae con un solvente seleccionado desde un grupo formado por: éter dietílico, DIPE y TBME, luego la fase orgánica se lava con agua, y se evapora el solvente. (S) -Pregabalina se puede purificar mediante cristalización desde una mezcla de alcohol isopropílico (denominado IPA) y agua o desde una mezcla de tetrahidrofurano (denominado THF) y agua.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 3, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15, un agente de reducción, y un alcohol de C?-S; combinar con un ácido inorgánico; calentar; y pasar a través de una resina de intercambio de iones.
Preferentemente, el proceso se realiza de acuerdo con el esquema precedente, pero aislando el compuesto 16.
Preferentemente, el alcohol de C?-6 es etanol.
Preferentemente, el agente de reducción es una combinación de hidrógeno y un catalizador, y más preferentemente un catalizador de metal. El catalizador de metal se selecciona del grupo formado por: Níquel de Raney, Pt y Rt . Preferentemente, el catalizador de metal es Níquel de Raney. Preferentemente, se hace burbujear hidrógeno a una presión de 1 a 6 atmósferas, y más preferentemente, a una presión de 1 a 3 atmósferas.
Preferentemente, la combinación del compuesto de la fórmula 15, un alcohol de C_-6 y un agente de reducción se realiza a una temperatura de de 15 °C a 40 °C, y preferentemente, a una temperatura de 25°C a 35°C, proporcionando una mezcla. La mezcla se mantiene a esta temperatura durante 3 a 10 horas, preferentemente, durante 4 a 6 horas, y más preferentemente, durante 5 horas y luego, preferentemente, se realiza un paso de elaboración.
El paso de elaboración se realiza filtrando el catalizador y evaporando el producto filtrado para obtener un residuo que contiene un compuesto de la fórmula 16. El residuo luego se disuelve en el ácido inorgánico, y se calienta a una temperatura de 50°C a 100°C, preferentemente de 80°C a 100°C, y más preferentemente a 100 °C, durante 5 a 20 hors, preferentemente durante 10 a 18 hors, y más preferentemente durante 15 horas, para proporcionar una sal de ácido inorgánico de (S) -Pregabalina. La sal se puede recuperar enfriando la mezcla mantenida a una temperatura de 20°C a -10°C, preferentemente, de 10°C a 0°C y evaporando agua hasta secarse. Preferentemente, el ácido inorgánico se selecciona del grupo formado por: HCl, HBr, H2S04 y H3P04. Más preferentemente, el ácido inorgánico es HCl. Preferentemente, la sal del ácido inorgánico de (S) -Pregabalina es clorhidrato de (S) -Pregabalina. La sal puede purificarse mediante la suspensión desde una mezcla de metanol y éter. El clorhidrato de (S) -Pregabalina se puede convertir en (S) -Pregabalina pasándolo a través de una resina de intercambio de iones, preferentemente a través de Dowex 50 .
Optativamente, la sal de (S) -Pregabalina se puede convertir en (S) -Pregabalina disolviéndola en un isobutanol y agregando una base orgánica, proporcionando una mezcla. La mezcla luego se mantiene a una temperatura de 15 °C a 55 °C, preferentemente, de 20 °C a 35 °C, durante 25 a 80 minutos, preferentemente durante 30 a 55 minutos, y aún más preferentemente durante 45 minutos. (S) -Pregabalina se puede recuperar filtrando el producto, lavando y secando. Preferentemente, la base es trialquilamina, más preferentemente, triisopropilamina, trimetilamina o trietilamina, más preferentemente, trietilamina.
La presente invención proporciona otro proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 4, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15 una sal y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezclas de ellos; calentar; agregar un agente de reducción; combinar con un ácido inorgánico; calentar; y pasar a través de una resina de intercambio de iones.
Preferentemente, el proceso puede realizarse de acuerdo con el siguiente esquema ¡ . r*C*j 1ß 4y (S Preg_b__i??a En donde Ri y R2 son lo descrito anteriormente.
La sal preferida, el solvente y el ácido inorgánico son los descritos anteriormente.
Preferentemente, el agregado de una sal, un solvente seleccionado de un grupo formado por agua, un solvente miscible con agua y mezclas de ellos proporciona una mezcla, que se calienta a una temperatura de 145°C a 155°C. La mezcla se mantiene a esta temperatura, durante 3 horas a 9 horas, preferentemente durante 4 a 6 horas, y más preferentemente durante 5 horas, para proporcionar el compuesto de la fórmula 17.
El compuesto de la fórmula 17 se puede recuperar mediante el mismo proceso que el compuesto de la fórmula 16.
Preferentemente, el paso desde el compuesto 17 a (S) -Pregabalaina se puede realizar reduciendo el compuesto de la fórmula 17 en las mismas condiciones de la reducción del compuesto 15 al compuesto 16, como se describe en el proceso N° 1, luego obteniendo la sal inorgánica de (S) -Pregabalina, preferentemente, clorhidrato de (S) -Pregabalina, que luego se convierte en (S) -Pregabalina. La sal inorgánica de (S) -Pregabalina, preferentemente, clorhidrato de (S) -Pregabalina, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula 17 con un ácido inorgánico, preferentemente, HCl, en las mismas condiciones de la reacción del compuesto de la fórmula 16 con un ácido inorgánico, preferentemente, HCl, como se describe en el proceso N° 3. La sal inorgánica de (S) -Pregabalina, preferentemente, clorhidrato de (S) -Pregabalina, se puede convertir en (S) -Pregabalina, mediante los métodos revelados en el proceso N° 3, es decir pasando a través de una resina de intercambio de iones, o haciendo reaccionar con una base.
La presente invención también proporciona otro proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 5, que comprende combinar el compuesto de la fórmula 15 un agente de reducción, una sal de Ni y un primer solvente seleccionado del grupo formado por: un alcohol de C?-6 y THF; agregar una base inorgánica y un segundo alcohol de C?-6; agregar un hidrocarburo aromático de C6-?.; calentar; combinar con un ácido inorgánico; calentar, mezclar con un tercer alcohol de C?-6 y una base orgánica.
Preferentemente, el proceso se puede realizar de acuerdo con el siguiente esquema 15 18 19 (S) -Pregabalina en donde cada uno de Ri y R2 son lo descrito anteriormente.
Preferentemente, el agente de reducción es un hidruro de metal. Preferentemente, el hidruro de metal se selecciona del grupo formado por: borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y cianoborohidruro de litio. Más preferentemente, el hidruro de metal es borohidruro de sodio.
Preferentemente, la sal de Ni es una sal de haluro de Ni. El haluro de Ni es NiBr2 o NiCl2 sesquihidratado . Más preferentemente, el haluro de Ni es NiCl2 sesquihidratado.
Preferentemente, el alcohol de C?-6 se selecciona del grupo formado por metanol, etanol e IPA. Más preferentemente, el primer solvente es metanol . Preferentemente, la combinación del compuesto de la fórmula 15, un agente de reducción, una sal de Ni y un primer solvente seleccionado del grupo formado por: un alcohol de C?-6 y THF se realiza a una temperatura de -10°C a 10°C, más preferentemente de 0°C a 5°C y aún más preferentemente a 0°C, proporcionando una mezcla. La mezcla luego se mantiene a esta temperatura durante 3 a 12 horas, preferentemente durante 5 a 8 horas, y más preferentemente, durante 6 horas, y se enfría, proporcionando el compuesto 18; en donde R2 es un grupo alquilo.
Preferentemente, el enfriamiento se realiza usando NH4C1.
El compuesto de la fórmula 18 se puede recuperar agregando un solvente seleccionado de un grupo formado por: CH2C12, tolueno y diclorometano, a la mezcla enfriada, y concentrando la fase orgánica.
Preferentemente, la base inorgánica es un hidróxido alcalino. Preferentemente, el hidróxido alcalino se selecciona del grupo formado por: NaOH, KOH, y LiOH. El hidróxido alcalino es NaOH.
Preferentemente, el segundo alcohol de C?-6 se selecciona del grupo formado por: metanol, etanol e IPA. Más preferentemente, el alcohol de C?-6 es etanol. Preferentemente, el agregado de una base inorgánica y un segundo alcohol de C?-6 se realiza a una temperatura de 15 °C a 55 °C, preferentemente de 20°C a 35°C, proporcionando una mezcla de la reacción, que se mantiene a esta temperatura durante 25 a 90 minutos, preferentemente durante 30 a 60 minutos, y más preferentemente durante 30 minutos, proporcionando el compuesto de la fórmula 18, en donde R2 es H.
El compuesto de la fórmula 18, en donde R2 es H, se puede recuperar concentrando la mezcla de la reacción mantenida, y agregando agua y un ácido seleccionado del grupo formado por: HCl, HBr, H2S0 y H3P0 . Preferentemente, el ácido es HCl. Posteriormente, las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas luego se concentran.
Preferentemente, el hidrocarburo aromático de Ce-?o es tolueno o xileno .
Preferentemente, el compuesto de la fórmula 18, en donde R2 es H, se disuelve en un hidrocarburo aromático de C6-?o- La solución luego se calienta a una temperatura de 90°C a 120°C, preferentemente de 100°C a 115°C y más preferentemente de 110°C y se mantiene durante 3 a 12 horas, preferentemente durante 6 a 8 horas, y más preferentemente, durante 6 horas, proporcionando el compuesto 19.
El compuesto 19 se puede recuperar concentrando la mezcla mantenida hasta secarla. El compuesto 19 se puede purificar mediante cromatografía.
Preferentemente, el ácido orgánico se selecciona del grupo formado por: HCl, HBr y H2S04. Más preferentemente, el ácido orgánico es HCl .
Preferentemente, el agregado de un ácido inorgánico proporciona una solución, que se calienta a una temperatura de 80°C a 105°C, preferentemente, de 95°C a 100°C, y más preferentemente a 100°C y se mantiene durante 10 a 25 horas, preferentemente durante 12 a 18 horas y más preferentemente durante 15 horas, proporcionando la sal inorgánica de (S) -Pregabalina. La sal de (S) -Pregabalina luego se convierte en (S) -Pregabalina que se describió anteriormente .
La presente invención también proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S) -Pregabalina, preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de éster de etilo del ácido (S) -2-carboetoxi-5-metil-3-nitrometil hexanoico, compuesto 16 Una solución de 10 g del compuesto 15 en 150 ml de ácido acético se hidrogenan sobre un 10 por ciento de catalizador de paladio sobre carbono durante 3 horas a temperatura y presión ambiente, por ejemplo, a 25 °C y a una presión de 1 a 5 atmósferas. El catalizador luego se filtra y el producto filtrado se evapora bajo presión reducida y da el compuesto 16.
Ejemplo 2: Preparación de (S) -Pregabalina desde el compuesto 16 Método 1 En primer lugar, 0,85 g de óxido de cobre (I) se agrega a una solución de 8,5 g de ácido dicarboxílico del compuesto 16 en 110 ml de CH3CN. La solución resultante se calienta a 80 °C, se agita durante 7,5 horas y luego se concentra en vacío. El residuo se recristaliza desde alcohol isopropílico y agua en una relación de 65:35, y proporciona (S) -Pregabalina.
Método 2 En primer lugar, se agregan 6 g de cloruro de sodio y 3 ml de agua a una solución de 12 g del diéster del compuesto 16 en 90 ni de DMSO. La mezcla se calienta a 115 °C y se agita durante 7 horas. La mezcla luego se enfría a 40 °C y trata con 50 ml de éter de metil terc-butilo. La mezcla luego se enfría a una temperatura de 0°C a 10°C, y se agregan 50 ml de agua, mientras se mantenía la temperatura debajo de 40 °C. Después de agitar durante 25 minutos, las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con 35 ml de éter de metil terc-butilo. Los extractos orgánicos se combinan, se extraen con agua y luego se secan sobre sulfato de sodio. Después de la separación, la solución de sal se concentra en vacío hasta secarse para proporcionar (S) -Pregabalina cruda. La cristalización desde alcohol isopropílico y agua en una relación de 55:20 proporciona el producto puro.
Método 3: Preparación de (S) -Pregabalina sin irradiación del compuesto 14 Una mezcla de 4 g del compuesto 15, 60 ml de etanol y Níquel de Raney se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 5 horas. La mezcla resultante se filtra a través de Celita, y el producto filtrado se concentra. El residuo luego se suspende en 40 ml de 6 N HCl y la mezcla se calienta a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar, el exceso de agua se remueve bajo presión reducida, produciendo un residuo sólido. La trituración del residuo en metanol y éter proporciona el producto final de clorhidrato de (S) -Pregabalina. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de intercambio de iones sobre Dowex 50 y se obtiene (S) -Pregabalina. (S) -Pregabalina se puede obtener también como se describe en el ejemplo 7.
Ejemplo 3: Preparación de éster de etilo del ácido (S) 5-metil-3-nitrometil hexanoico, compuesto 17 En primer lugar 7 g de cloruro de sodio y 5 ml de agua se agregan a una solución de 9,6 g del diéster del compuesto 15 en 65 ml de DMSO. La mezcla se calienta a una temperatura de 145 "C a 155 °C y se agita durante 5 horas. La mezcla luego se enfría a 4°C y se trata con 50 ml de éter de metil terc-butilo. La mezcla se enfría a una temperatura de 0°C a 10°C, y se agregan 25 ml de agua, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. Después de agitar durante 25 minutos las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 15 ml de éter de metil terc-butilo, los extractos orgánicos se combinan y se extraen con 20 ml de agua y se secan sobre sulfato de sodio. Después de la separación, la solución de sal se concentra en vacío hasta secarse y proporciona el compuesto 17 crudo como un aceite amarillento.
Ejemplo 4: Preparación de (S) -Pregabalina desde el compuesto 17 Una solución de 10 g de éster de etilo del ácido 5-metil-3-nitrometilhexanoico, compuesto 17, en 70 ml de ácido acético se hidrogena sobre un catalizador de 10 por ciento paladio sobre carbono durante 2,4 horas a temperatura y presión ambiente, por ejemplo a 25°C y l a 5 atmósferas. El catalizador luego se filtra y el producto filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 25 ml de 6 N HCl, luego se refluye durante 3 horas. La solución se evapora bajo presión reducida hasta secarse. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de intercambio de iones sobre Dowex 50 . La cristalización desde alcohol isopropílico y agua proporciona el producto puro. Es importante señalar que en primer lugar el producto inicial es la lactama y el paso de hidrólisis proporciona la (S) -Pregabalina. Además, esta reducción se puede realizar con níquel de Raney.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto 18 3 , 3 g de NaBH4 se agrega a una suspensión de 14 g del compuesto 15 y 5 g de NiCl2 • 6H20 en 140 ml de alcohol metílico a 0°C. La mezcla de la reacción se agita durante 6 horas y luego se enfría con NH4C1, luego mediante la difusión con 55 ml de CH2C12. La fase orgánica se separa y se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra en vacío y proporciona el compuesto 18.
Ejemplo 6: Preparación de (S) 4-isobutilpirrolidin-2-ona, compuesto 19 135 ml de 1 N NaOH se agregan a una solución de 24 g del compuesto 18 en 350 ml de etanol a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos a esta temperatura, la mezcla de la reacción se concentra en vacío, luego, se agregan 250 ml de 6 N HCl en agua al residuo, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 120 ml de CH2C12 y luego las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan bajo presión reducida y proporcionan el ácido carboxílico correspondiente (compuesto 18, en donde R2 es H) . Una solución del ácido carboxílico en 120 ml de tolueno refluye a 140 °C durante 6 horas, luego la mezcla se concentra bajo presión reducida hasta secarse. El compuesto 19 crudo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice y da el compuesto 19 puro deseado.
Ejemplo 7: Preparación de (S) Pregabalina desde el compuesto 19 lOg Del compuesto 19 se disuelven en 440 ml de 6 N HCl y la solución se calienta a 125 °C durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano, luego la fase acuosa se evapora. Después de secar bajo alto vacío, se obtiene el clorhidrato de (S) -Pregabalina como cristales. (S) -Pregabalina se resuelve nuevamente disolviendo el clorhidrato de (S) -Pregabalina en isobutanol y luego agregando trietil amina. La mezcla se agita durante 45 minutos y el producto se filtra, se lava con isobutanol.

Claims (109)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto 16 de la fórmula ]. en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de un grupo formado por H, alquilo de Ci a C?0 recto o ramificado, arilo, bencilo o bencilo sustituido y alilo.
2. El compuesto 18 de la fórmula en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo de Ci a C?0 recto o ramificado, arilo, bencilo o bencilo sustituido y alilo.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde Rx y R2 son metilo, etilo o isopropilo.
4. Un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 1, que comprende a. combinar el compuesto de la fórmula 15 y un agente de reducción; b. agregar una sal de cobre y un solvente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo, tolueno y mezclas de alcohol y acetonitrilo, y c. calentar.
5. Un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 2, que comprende: a. combinar el compuesto de la fórmula 15 y un agente de reducción; b. agregar una sal, y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezcla de ellos; y c. calentar.
6. Un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 3 , que comprende : a. combinar el compuesto de la fórmula 15 un agente de reducción y un alcohol de C?-6; b. combinar con un ácido inorgánico; c. calentar; y d. pasar a través de una resina de intercambio de iones.
7. Un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 4 , que comprende : a. combinar el compuesto de la fórmula 15, una sal y un solvente seleccionado del grupo formado por agua, un solvente orgánico miscible con agua y mezclas de ellos; b. calentar; c. agregar un agente de reducción; d. combinar con un ácido inorgánico; e. calentar; y f. pasar a través de una resina de intercambio de iones.
8. Un proceso para la preparación de (S) -Pregabalina, denominado proceso 5 , que comprende : a. combinar el compuesto de la fórmula 15, un agente de reducción, una sal de Ni, y un primer solvente seleccionado del grupo formado por: alcohol de C?-6 y THF; b. agregar una base inorgánica y un segundo alcohol de C?-6; c. agregar un hidrocarburo aromático de CS-?0; d. calentar; e. combinar con un ácido inorgánico; f. calentar; y g. mezclar con un tercer alcohol de C?-6 y una base orgánica.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 6, en donde la reacción se realiza de acuerdo con el siguiente esquema: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, un alquilo de C?-?o recto o ramificado, arilo de C6-?0 o alilo de C3-s.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la reacción se realiza de acuerdo con el siguiente esquema: (S)- Pregabalina 1& en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, alquilo de Cx. ?o recto o ramificado, arilo de C6-?o o alilo de C3.6.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la reacción se realiza de acuerdo con el siguiente esquema: 15 18 19 (S) -Pregabalina en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, alquilo de OL¬ IO, arilo de C6-?o o alilo de C3.6.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Ri y R2 son cada uno metilo, etilo o isopropilo.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en donde el agente de reducción se cataliza con un ácido.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, que también comprende agregar un ácido en el paso (a) .
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido es un ácido orgánico.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ácido orgánico es ácido acético.
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, en donde el ácido se usa también como un solvente.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6 y 7, en donde el agente de reducción es una combinación de hidrógeno y un catalizador.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el catalizador es un catalizador de metal.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el catalizador de metal se selecciona del grupo formado por Níquel de Raney, Pd y Rt .
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el catalizador de metal es paladio o Níquel de Raney.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el paladio se absorbe sobre carbono .
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18, 21 y 22, en donde el catalizador de metal es paladio absorbido sobre carbono, y se hace burbujear hidrógeno a una presión de 1 a 5 atmósferas.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la presión es de 2 a 5 atmósferas.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el solvente en el paso (b) es acetonitrilo.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en donde el paso (a) se realiza a una temperatura de 15 °C a 35°C.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la temperatura es de 25°C a 30°C.
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en donde el paso (a) también comprende mantener durante 1 a 10 horas, antes de realizar el paso (b) .
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el paso (a) también comprende mantener durante 2 a 4 horas, antes de realizar el paso 8b) .
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la sal de cobre es sal de cobre (I) .
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la sal de cobre es óxido de cobre .
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 60°C a 100°C.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 70 °C a 90°C.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el paso (c) también comprende mantener durante 5 a 10 horas.
35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 7, en donde la sal es una sal orgánica o una sal inorgánica.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la sal inorgánica es una sal alcalina.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la sal alcalina se selecciona del grupo formado por Lil, LiCl, NaCl y KCN.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la sal alcalina es NaCl.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la sal orgánica es Bu4NaOAc .
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la sal es NaCl.
41. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 7, en donde el solvente orgánico miscible con agua se selecciona del grupo formado por DMSO, DMF, DMA y HMPT.
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el solvente es una mezcla de agua y DMSO.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 100°C a 160°C.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 120°C a 140°C.
45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el paso (c) también comprende mantener durante 4 a 12 horas.
46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto 16 no se aisla.
47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el alcohol de C?-6 es etanol.
48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 y 31, en donde el catalizador de metal es Níquel de Raney, y se hace burbujear hidrógeno a una presión de 1 a 6 atmósferas.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde se burbujea hidrógeno a una presión de 1 a 3 atmósferas.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso (a) se realiza a una temperatura de 15 °C a 40°C.
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el paso (a) se realiza a una temperatura de 25°C a 35°C.
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso (a) también comprende mantener durante 3 a 10 horas.
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo formado por HCl, HBr, H2S04 y H3P04.
54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el ácido inorgánico es HCl .
55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 50 °C a 100°C.
56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 80°C a 100°C.
57. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el calentamiento en el paso (c) también comprende mantener durante 5 a 20 horas.
58. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde se obtiene una sal inorgánica de (S) -Pregabalina con un ácido inorgánico y calentamiento.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la sal inorgánica de (S) -Pregabalina es clorhidrato de (S) -Pregabalina.
60. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde el último paso del proceso comprende convertir la sal inorgánica de (S) -Pregabalina en (S) -Pregabalina.
61. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 y 60, en donde la sal inorgánica de (S) -Pregabalina se convierte en (S) -Pregabalina que comprende: a. disolver la sal inorgánica de (S) -Pregabalina en isobutanol; b. agregar una base orgánica, proporcionar una mezcla; y c. mantener la mezcla a una temperatura de 15 °C a 55°C.
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde la base orgánica es trialquilamina.
63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la trialquilamina es triisopropilamina, trimetilamina o trietilamina.
64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la trialquilamina es trietilamina.
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso (c) se realiza durante 25 a 80 minutos.
66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso (c) se realiza a una temperatura de 20°C a 35°C.
67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el calentamiento en el paso (b) se realiza a una temperatura de 145°C a 155°C.
68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el paso (b) también comprende mantener durante 3 a 9 horas .
69. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el paso (c) también comprende un ácido.
70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el paso (c) se realiza a una temperatura de 15 °C a 35°C.
71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el paso (c) también comprende mantener durante 1 a 10 horas antes de realizar el paso (d) .
72. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el calentamiento en el paso (c) se realiza a una temperatura de 50 °C a 100°C.
73. El proceso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el calentamiento del paso (c) se realiza a una temperatura de 80 CC a 100°C.
74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el calentamiento del paso (c) se realiza a una temperatura de 100 °C.
75. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el calentamiento del paso (c) también comprende mantener durante 5 a 20 horas.
76. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente de reducción es un hidruro de metal.
77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el hidruro de metal se selecciona del grupo formado por borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y cianoborohidruro de litio.
78. El proceso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el hidruro de metal es borohidruro de sodio.
79. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la sal de Ni es una sal de haluro de Ni .
80. El proceso de acuerdo con la reivindicación 79, en donde el haluro de Ni es NiBr o NiCl2 sesquihidratado.
81. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el haluro de Ni es NiCl2 sesquihidratado.
82. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el primer, segundo y tercer alcohol de C?_6 se selecciona del grupo formado por metanol, etanol e IPA.
83. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el primer alcohol de C?-6 es metanol .
84. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (a) se realiza a una temperatura de -10°C a 10 °C.
85. El proceso de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el paso (a) se realiza a una temperatura de 0°C a 5°C.
86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el paso (a) también comprende mantener durante 3 a 12 horas antes de realizar el paso (b) .
87. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde en el paso (b) R2 es un grupo alquilo en el compuesto 18.
88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la base inorgánica es un hidróxido alcalino.
89. El proceso de acuerdo con la reivindicación 88, en donde el hidróxido alcalino se selecciona del grupo formado por NaOH, KOH y LiOH.
90. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde el hidróxido alcalino es NaOH.
91. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo alcohol de C?-6 es etanol.
92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (c) se realiza a una temperatura de 15 °C a 55 °C.
93. El proceso de acuerdo con la reivindicación 92, en donde el paso (c) se realiza a una temperatura de 20°C a 35°C.
94. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (c) también comprende mantener durante 25 a 90 minutos.
95. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el en el paso (c) R2 es H en el compuesto 18.
96. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el hidrocarburo aromático de C6-?o es tolueno o xileno.
97. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el calentamiento en el paso (f) se realiza a una temperatura de 90 °c a 120°C.
98. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el calentamiento en el paso (f) se realiza a una temperatura de 100°C a 115°C.
99. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (f) también comprende mantener durante 3 a 12 horas.
100. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto 19 se obtiene en el paso (e) .
101. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el ácido inorgánico se un ácido fuerte.
102. El proceso de acuerdo con la reivindicación 100, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo formado por HCl, HBr, y H2S04.
103. El proceso de acuerdo con la reivindicación 102, en donde el ácido inorgánico es HCl.
104. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el calentamiento en el paso (g) se realiza a una temperatura de 80 °C a 105°C.
105. El proceso de acuerdo con la reivindicación 104, en donde el calentamiento en el paso (g) se realiza a una temperatura de 95 °C a 100°C.
106. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso (g) también comprende mantener durante 10 a 25 horas.
107. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el clorhidrato de (S) -Pregabalina se obtiene en el paso (g) .
108. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el clorhidrato de (S) -Pregabalina se convierte en (S) -Pregabalina en el paso (h) .
109. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S) -Pregabalina, preparada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 108, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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