CN103833562B - 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明报道一种手性合成普瑞巴林的新方法：一、丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛发生Knoevenagel反应制备到中间体2-(3-甲基丁烯基)-丙二酸二乙酯；二、2-(3-甲基丁烯基)-丙二酸二乙酯在手性催化剂存在下，在硝基甲烷溶液中，和硝基甲烷发生不对称加成反应制备到中间体(S)-2-(3-甲基-2-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯；三、(S)-2-(3-甲基-2-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯在酸性条件下，同时发生水解，脱羧以及还原反应，最后经过碱化后析出普瑞巴林或其对应异构体；四、所得普瑞巴林（或其对应异构体）经过调酸，脱色，过滤，调碱，结晶工序，经过烘干后得到精制后的普瑞巴林。五、所得产品结构经¹HNMR，¹³CNMR，MS，IR鉴定。

Description

一种不对称合成普瑞巴林的制备方法

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种不对称合成镇痛药普瑞巴林的新方法。

发明背景

普瑞巴林（CAS：148553-50-8）为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。本药的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中，本药对各种癫痫模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似，但的活性为加巴喷丁的3～10倍。

该药由辉瑞公司于2003年提出注册申请，FDA于2004年12月份批准上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖尿病?性外周神经病，疱疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。专利保护将于2013年10月到期。

普瑞巴林的合成路线较多，主要可以分为三类合成路线：

一类是先通过合成外消旋的中间体，然后使用手性拆分试剂，拆分后得到（或最后）得到手性化合物。这类合成的弊端是收率低，在拆分后的另一半对应异构体不是目标产物造成原材料浪费。

该类合成路线较多，且也是文献报道的主要合成路线。如1989年美国西北大学在[J]. Synthesis, (1989), (12), 953-955首次报道该化合物外消旋体的制备。其合成路线如下所示：

本路线是最早报道的普瑞巴林合成路线，所用到的原料易得，条件也较温和。但本文对外消旋普瑞巴林的拆分技术未涉及。本合成路线的发明者在专利WO9209560,1991-11-20中也未报道对应异构体的拆分。直到1993年，本路线的发明者在专利WO9323383A1,1993-11-25上报道其拆分工艺。

本路线的缺陷在于异构体的拆分，虽然文献报道的前几步骤收率均较高，但是手性拆分后，损失一半中间体。其次，本工艺在硝基还原中采用催化氢化的方法，虽然收率高，但存在的安全隐患较大。

此外，专利WO2008007145A2,2008-01-17报道，化合物4的制备采用Witting反应制备，用预制备的Witting试剂和异戊醛反应，制备到化合物4，在和硝基甲烷反应制备到化合物5，最后还原制备到无手性的普瑞巴林。其合成路线如下所示：

本合成路线成功之处在化合物9到化合物10的制备，该反应步骤收率高，且操作简单，由此引入硝基反应步骤短。

但是该合成路线仍然没有避免拆分问题，即化合物5到化合物12仍然采用手性拆分，浪费一半异构体。

第二类是使用不对称催化剂。用此类催化剂的优势在于可以通过对催化剂的选择，实现主要产物为目标异构体，控制另一目标异构体的产生。该类策略报道的路线如专利WO2005100580A1，2005-10-27报道以异戊醛和氰基乙酸乙酯为原料，制备到中间体2-异丁基-1,4-丁二腈，并通过选择性酶催化水解得到具有手性的中间体（化合物15），在保护羧基，还原等步骤得到普瑞巴林，其合成路线如下所示：

由以上合成路线可知，该合成路线虽然使用了酶催化的氰基不对称水解。由于酶的专一性可以得到光学纯度高的中间体15，对于对于另一异构体，该酶不会使其水解。该文献报道了消旋化的方法，使其转化成中间体14，在继续不对称水解制备到中间体15。如此反复循环利用，可以避免中间体的浪费，可以使得收率理论上达到100%。

但是该合成路线的反应条件过于苛刻，在制备中间体14时使用到剧毒试剂氰化钾。在酶催化反应的步骤，文献报道的收率为17.5-38.6%，并没有使中间体14完全转化成15.虽然有返工工序使得消旋后，继续酶催化水解，但是后续工序复杂。

此外，文献[J]. Organic Orocess Research ＆Development,(1997), 1(1), 26-38报道以异戊酸为原料，先制备成酰氯，再和手性试剂发生酰氯的亲核取代反应制备到手性中间体19，在低温下利用羰基α为弱酸性制备成对应的碳负离子，和溴代乙酸苄酯发生亲核取代反应制备到中间体20。由于此步骤为不对称取代反应，在此引入手性中心。在经过羧基还原反应，酯化反应，重氮化反应、重氮化合物还原反应制备到普瑞巴林。其合成路线如下所示：

 由以上合成路线可知，该工艺反应步骤长, 反应条件苛刻，不利于工业化生产。

第三类是在关键起始物料中使用手性中间体。此类策略可以从源头上避免非目标异构体的生成。对原料药的制备，只需要控制关键起始物料的ee值，就可控制目标产物的ee值。但手性关键起始物料价格昂贵，不利于工业化。代表性合成路线如下：

以上合成路线可以看出，用手性中间体为关键起始物料，同样存在反应步骤较长，且关键起始物料价格昂贵等缺点。虽然该类合成路线报道较多，但是相对其他合成路线，优势不明显。

综上所述，文献报道的合成普瑞巴林的工艺，无论使用拆分技术，不对称合成技术以及使用手性原材料技术，均存在收率过低，反应步骤多，工艺条件苛刻等缺点。

发明内容

为解决普瑞巴林合成路线长，在生产过程中产率低，制备过程中需要拆分等问题，本发明提供一种合成步骤少，环境污染小，收率高，且无需手性拆分的不对称合成路线。

本发明是以丙二酸二乙酯为起始物料，经过Knoevenagel反应制备到中间体9，再和硝基甲烷加成反应，在手性催化及的存在下，生成具有旋光性的中间体34，中间体34在酸性条件下同时发生水解，脱羧以及还原反应得粗品普瑞巴林。在经过精制，烘干等工序普瑞巴林，纯度在98.1%-99.7%之间，ee值在45.0-99.7%之间，三步总收率45%-75%之间。本工艺中手性催化剂的不同，对ee值有较大影响。本发明提供的的合成路线如下所示：

本合成路线制备的产品，能达到原料药申报要求，产品结构用¹HNMR，¹³CNMR，MS,IR鉴定。

本发明的具体操作步骤如下：

S1、以丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛为原料，在饱和脂肪族溶剂或者芳香族溶剂中发生Knoevenagel反应，所得化合物9经过精馏后，可以投入下一步反应。

本步骤中选用的溶剂可以饱和脂肪族溶剂。如正己烷，环己烷，异辛烷，正庚烷，石油醚的一种或几种的混合物等，也可为芳香族类溶剂，如甲苯，苯，二甲苯，异丙苯等。优选芳香族类溶剂，更优选甲苯。

所选用的有机弱碱为脂肪族二级胺。如二正丙基胺，二乙基胺，哌嗪，哌啶等，优选哌嗪衍生物，更优选N-苄基哌嗪。

S2、中间体9和硝基甲烷发生不对称加成反应，该反应步骤为本工艺的关键步。

该步骤中使用的催化剂可以是手性胍类催化剂，硫脲类催化剂，手性奎宁类生物碱，手性五氮杂二环类。其中以手性奎宁类催化剂所得中间体34光学活性最高，如二苯基氢化奎宁嘧啶酯为催化剂，化合物5的ee值为99.7%（原始图谱件附录7所示），二苯基奎宁嘧啶酯为催化剂，所得化合物5的ee%值为99.4%。收率以手性胍类催化剂收率最高，手性膦类催化剂收率最低。催化剂的用量为0.01-0.50当量。优选0.10当量。

本步骤反应过程中使用的溶剂为硝基甲烷，无需其他溶剂。

所得中间体5为黄色油状液体，经过蒸馏以后可以投入下一步使用。

S3、本步骤为分三个过程：水解，脱羧和还原，最后精制得到目标产品。

本步骤中，使用酸性条件下，中间体5和金属回流，使水解，脱羧和还原同时进行。不同酸性条件，收率有较大差异，产品ee值变化不大。

本步骤中使用的酸性物质包括但不限于甲酸，甲酸铵，1-37%盐酸，硫酸，磷酸等。

本步骤使用的溶剂可以为水、DMSO，1.4二氧六环等一种或者几种的混合物。优选水和DMSO的混合溶液。

反应温度可以在50-160℃，根据所选溶剂不同，使反应在回流状态下即可。

反应时间为1-6小时，用TLC检测反应进程。

S4、精制工序

上一步析出普瑞巴林粗品（或普瑞巴林水溶剂），经过酸化，脱色，过滤（0.45μm）后，碱化后得到普瑞巴林

本工序中使用到的酸可以为有机酸柠檬酸，酒石酸，甲酸的一种或者几种的混合物，也可以无机酸如盐酸，硫酸，磷酸的一种或者几种的混合物。优选1mol/L盐酸。

碱化试剂可以选用氢氧化钠，氢氧化钾的水溶液，优选1mol/L氢氧化钠水溶液。

本发明制备普瑞巴林仅需三步化学反应，一步精制工序即可得到目标产品。三步收率在58.8%-74.3%之间，化学纯度为98.1%-99.7%，ee值在45.0-99.4%。质量最优组合为：催化剂用PYR-DHQH为催化剂，催化剂用量为化合物4的0.10当量，脱羧、水解、还原用Zn/HCl。

三步总收率为65.7%，化学纯度为99.3%，ee值为99.6%。溶剂残留符合ICH成员国的规定。产品结构经¹HNMR，¹³CNMR，MS鉴定，IR和文献一致。

    本发明具有的技术优势:

一、本发明报道工艺采用不对称催化合成关键中间体，未使用化学拆分试剂，使得产品收率有较大的提高。本反应为首次报道，在公司自制催化剂催化下，可以使中间体5的ee值达到美国药典的要求。

二、本路线设计的水解，脱羧和还原同时进行。本反应系首次报道，经改进后，收率达到90%以上。

三、本发明报道的合成路线新颖，步骤少，仅需三步反应即可制备到目标产物。

四、本发明报道工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。

附图说明

图1为化合物9 ¹HNMR图谱。

图2为化合物34 ¹HNMR图谱。

图3为普瑞巴林¹HNMR图谱。

图4为普瑞巴林¹³CNMR图谱。

图5为普瑞巴林高IR图谱

实施方式

下面对本发明优选实施例作详细说明。以下合成实例仅为证明该合成路线可行。但发明保护内容不限于实例。

实施例1  化合物9的制备

      室温条件下，在干燥的100 mL单口烧瓶里面加入物料异戊醛11.3g，正己烷50ml，乙酸0.75g，二（正）丙胺0.63g，搅拌均匀后加入物料丙二酸二乙酯20.0g。升温回流，接分水器分水，直到无水产生。停止加热搅拌，自然冷却到室温，加入25mL水洗，分出有机相，再用20mL 1mol/L NaOH水溶液洗涤一次，最后用5%NH₄Cl水溶液洗涤一次，有机相浓缩，得到剩余物为黄色液体，精馏蒸出目标产物25.7g。收率：86.7%。

¹HNMR(400MHz,CDCl3): 6.99-7.02(t, 1H, -C=CH), 4.27-4.32(q, 2H, -OCH ₂CH₃), 4.20-4.25(q, 2H, -OCH ₂CH₃), 2.17-2.20(t, 2H, -CH ₂ C=CH), 1.78-1.84(m, 1H, -CH(CH₃)₂)， 1.25-1.34（m，6H，2×-OCH₂CH ₃），0.99-1.01(d, 6H, -CH(CH ₃)₂)。

实施例2    化合物9的制备

室温条件下，在装有分水器的250 mL反应瓶里面加入物料异戊醛11.3g，甲苯100ml，乙酸0.75g，N-甲基哌嗪 1.40g，搅拌均匀后加入物料丙二酸二乙酯20.0g。升温回流，接分水器分水，直到无水产生，分出水分。停止加热搅拌，自然冷却到室温，加入25mL水洗，分出有机相，再用20mL 1mol/L NaOH水溶液洗涤一次，最后用5%NH₄Cl水溶液洗涤一次，甲苯层用无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂后，浓缩得到剩余物为黄色液体，精馏蒸出目标产物28.0g。收率：94.4%。

1HNMR图谱同上。

实施例3     化合物34的制备

室温条件下，在干燥的100mL单口烧瓶里面加入化合物4（20.0 g）, 硝基甲烷26.8g,搅拌均匀，降温到-5℃-0℃，缓慢滴加含DHQ-PYR4.1g的硝基甲烷溶剂10.0mL，30分钟内滴加完毕，继续-5℃-0℃条件下搅拌1小时。撤除冰浴，25-30℃搅拌反应，TLC检测至原料消失。加入30mL 2mol/L的盐酸水溶液，搅拌下，加入饱和氯化钠溶液20mL，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，用10mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用水10mL洗涤两次，乙酸乙酯层减压蒸馏的浅黄色油状液体20.4g。收率：80.6%，ee值99.4%，纯度98.3%。

¹HNMR(400MHz, CDCl3,):4.50-4.54(q, 1H, -CH ₂NO₂), 4.19-4.24(m, 4H, 2×OCH ₂ CH₃), 3.60-3.62(d, 1H, -CH(OEt)₂), 2.89-2.97(m, 1H, -CHCH₂NO₂), 1.62-167(m, 1H, -CH(CH₃)₂), 0.90-0.93(d, 6H, -CH(CH ₃)₂),1.25-1.29(t, 6H, 2×OCH₂CH ₃)

MS(ESI+, m/z): 276.1(M+1), 298.1(M+Na)

实施例4   化合物34的制备

室温条件下，在干燥的100mL单口烧瓶里面加入化合物4（20.0 g）, 硝基甲烷30.0g,搅拌均匀，降温至10-15℃，缓慢滴加含(2S,3S,5S,6S)-2,3,5,6-4H-2,3,5,6-四苯基-(1,2-a)咪唑骈并咪唑(一种手性二环胍催化剂) 2.7g的硝基甲烷溶剂10.0mL，30分钟内滴加完毕，继续-10℃至-5℃条件下搅拌1小时。撤除冰浴，25-30℃搅拌反应，TLC检测至原料消失（大约4-6h）。加入30mL 2mol/L的盐酸水溶液（pH调节1-2），搅拌下，加入饱和氯化钠溶液20mL，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，用10mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用水10mL洗涤两次，所得乙酸乙酯层经过减压蒸馏后，得到浅黄色油状物22.7g，收率89.7%，ee值58.1%，保留时间和实例三产品一致。

实施例5    化合物34的制备

室温条件下，在干燥的100mL西莱克烧瓶中面加入化合物4（20.0 g）, 氩气保护下注射入干燥处理后的硝基甲烷30.0g。搅拌下冷却至-5℃至0℃。另取催化剂(R)-5-((1S,2S)-2-氨基环己基)-N-苯基-2-(叔丁基)-N-甲基-4- 0.31于另一西莱克烧瓶中，氩气保护下，注射入干燥后的硝基甲烷5.0mL溶解后，冷却至-10℃在加入反应液中，保持在-5℃-0℃搅拌1h后，缓慢升温至25-30℃，搅拌反应。TLC检测至原料消失（大约1-2h）。待反应结束后，取出西莱克烧瓶，将反应液缓慢倾入35mL 2mol/L的盐酸水溶液（pH调节1左右），搅拌下，加入饱和氯化钠溶液20mL，用二氯甲烷50mL萃取三次，合并二氯甲烷层，用10mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，再用水10mL洗涤两次，所得二氯甲烷层经过减压蒸馏后，硅胶色谱柱分离后得到浅黄色油状液体18.3g，收率72.3%，ee值98.6%。保留时间和例三所的产品保留时间一致。

实施例5  化合物1的制备

称取化合物5 10.0g于500mL三口瓶中，加入1mol/L盐酸180mL，提高反应温度至回流。缓慢滴加入硫酸1.00mL，使反应在敞口环境下搅拌反应2h。TLC检测原料消失后，反应液用高纯氮气置换三次，并在保持氮气通入下分批加入锌粉6.5g，密闭反应，搅拌回流10h。TLC检测中间体消失后，将反应液冷却至室温。过滤，收集滤液。滤液用乙酸乙酯30mL洗涤三次，收集水层。提高反应温度值75℃，水层调节pH至7.0,反应液中有大量白色絮状物析出。趁热过滤，收集滤液。

滤液中加入活性炭0.5g，75-80℃搅拌30min，趁热过滤，滤液用0.1mol/L盐酸调节反应液pH至4.8-5.2。缓慢降低反应温度值-5-0℃，并在此温度下搅拌1h，过滤，在70℃下减压干燥后得白色固体4.75g。收率86.3%，纯度99.3%，ee值99.6%

¹HNMR(400MHz, D₂O,):2.84-2.92（q, 2H）,2.05-2.24(m, 3H), 1.55(s,1H), 1.11(s,2H),  0.78(s,6H)

13CNMR(100M,  D₂O): 180.19, 43.22, 39.94, 31.20, 23.90, 21.52, 21.05

MS(ESI+, m/z):160.1(M+1)。

IR(KBr, cm^-1):2956-2603(s), 2210(s), 1645(s), 1550(s), 1430(m), 1389(s).

    本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上实施例仅是用来说明本发明，而并非作为对本发明的限定。只要在本发明合成路线上做出的工艺优化以及对上述实施的变化，都在本发明范围内。

Claims (1)

1. 一种普瑞巴林不对称合成的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、以丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛为原料，在饱和脂肪族溶剂或芳香族溶剂中，并加入有机弱碱，发生反应，后处理得2-(3-甲基丁亚基)-丙二酸二乙酯，

S2、将步骤S1所得的2-(3-甲基丁亚基)-丙二酸二乙酯，溶于硝基甲烷溶液中，加入手性催化剂，使得2-(3-甲基丁亚基)-丙二酸二乙酯和硝基甲烷发生不对称加成反应得到(S)-2-(3-甲基-1-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯，

S3、将步骤S2所得的(S)-2-(3-甲基-1-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯在酸性条件下，和金属回流反应，实现水解、脱羧和还原同时进行，精制，即得；

其中步骤S2中所述的手性催化剂为(2S,3S,5S,6S)-2,3,5,6-4H-2,3,5,6-四苯基-(1,2-a)咪唑骈并咪唑；

其中步骤S3中所述的金属为锌粉。

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林不对称合成制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的饱和脂肪族溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷或石油醚的一种或者几种的混合物；所述的芳香族溶剂包括甲苯，苯，异丙苯的一种或者几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的普瑞巴林不对称合成制备方法，其特征在于，所述步骤S1中所述的有机弱碱为饱和脂肪族二级胺。

4.根据权利要求3所述的普瑞巴林不对称合成制备方法，其特征在于，所述的饱和脂肪族二级胺为二乙胺、二正丙基胺、二正丁基胺、二甲基胺、哌嗪或哌啶的一种或者几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林不对称合成制备方法，其特征在于，所述步骤S2中不对称加成反应的温度为-30℃至50℃。

6.根据权利要求1所述的普瑞巴林不对称合成制备方法，其特征在于，所述步骤S3的酸性条件是指1%-37%HCl、1-98%硫酸或1-85%磷酸的一种或者几种混合物。