CN110803994B - 一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林中间体3‑硝基亚甲基‑5‑甲基‑己酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：（1）异戊醛与丙二酸在氯化胆碱‑尿素低共熔溶剂中反应得到5‑甲基‑2‑己烯酸；（2）5‑甲基‑2‑己烯酸与无水乙醇在氯化胆碱‑甲磺酸低共熔溶剂中反应得到5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯；（3）5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯与硝基甲烷在氯化胆碱‑尿素低共熔溶剂中反应得到3‑硝基亚甲基‑5‑甲基‑己酸乙酯。本发明无需有机溶剂，绿色，低毒，环保，操作简单，后处理简单，产率高，成本低，是一种合成普瑞巴林中间体的绿色高效合成方法。

Description

一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及含普瑞巴林中间体的合成方法。
背景技术
普瑞巴林化学名为：(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式：C8H17NO2，结构与加巴喷丁类似。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服药剂量低、服药次数少和不良反应小等优点。普瑞巴林对癫痫有良好的治疗作用，各类动物癫痫发作模型研究表明，普瑞巴林能明显阻止癫痫发作，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低3-10倍。由于普瑞巴林具有较好的抗惊厥、抗焦虑和治疗神经疼痛等作用，目前已在临床中得到广泛应用。因此开展其合成方法研究具有非常重要的现实意义。普瑞巴林结构式相对简单，但中间体较多，合成路线繁杂，所用溶剂多为有机溶剂，有毒有害且无法重复利用，成本较高，且反应时间过长，产率较低，影响其工业化放大。
本发明针对改进普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成条件。第一步利用DES1为溶剂及催化剂合成5-甲基-2-己烯酸，不但简化了实验操作和后处理过程，也大大降低了成本，低毒且对环境友好，产率提高至95％以上，催化剂可循环使用；第二步以5-甲基-2-己烯酸和无水乙醇为原料，利用DES2为溶剂及催化剂制得5-甲基-2-己烯酸乙酯；第三步以5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，利用DES3制得中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，操作简单，反应时间短，产率高，成本低。本发明对于解决普瑞巴林中间体的合成缺陷具有重大意义，普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法成本低，操作简单，后处理简便，产率高，同时其溶剂绿色、低毒，催化剂可重复使用，适合工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，该方法具有操作简单、安全、产率高、反应成本低、反应条件温和、后处理简单的优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
含3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的结构式为：
Figure BDA0002278465280000021
含一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入Amol氯化胆碱、B mol尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES1(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；然后加入Cmol异戊醛、D mol丙二酸(其中A:B:C:D＝1:2:1:1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，加少量水，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸。水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于干燥的三口烧瓶中加入Emol氯化胆碱，F mol甲磺酸，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES2(氯化胆碱-甲磺酸)，冷却至室温；加入Gmol 5-甲基-2-己烯酸，Hmol无水乙醇(其中E:F:G:H＝1:2:1:1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应至反应完全。冷至室温，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸乙酯。水相蒸发回收DES，可重复使用。第三步：于干燥的三口烧瓶中加入Imol氯化胆碱，Jmol尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，DES3(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；加入Kmol5-甲基-2-己烯酸乙酯，Lmol硝基甲烷(其中I:J:K:L＝1:2:1:1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应至反应完全，冷至室温。加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得淡黄色透明液体即3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。
所述的一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的结构通式为：
Figure BDA0002278465280000022
所述加入蒸馏水，DES用量为A mL，蒸馏水：DES＝1.5:1.
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的含一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法。分三步，第一步，以异戊醛和丙二酸为原料，DES1作为催化剂和溶剂，即可制得5-甲基-2-己烯酸；第二步，以5-甲基-2-己烯酸和无水乙醇为原料，DES2作为催化剂和溶剂制得5-甲基-2-己烯酸乙酯；第三步，以5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，DES3作为催化剂和溶剂，即可制得一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。该方法无需有机溶剂，绿色，低毒，环保，操作简单，反应条件温和，后处理简单，产率高，成本低，并且DES可循环使用，是一种合成普瑞巴林中间体的绿色高效合成方法。
附图说明
图1为实施例1 5-甲基-2-己烯酸1H NMR谱图。
图2为实施例2 5-甲基-2-己烯酸乙酯1H NMR谱图。
图3为实施例3 3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯1H NMR谱图。
图4为DES的重复使用次数对3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯产率的影响。
具体实施方式
以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
本发明是以异戊醛和丙二酸为原料，DES1作为催化剂和溶剂，即可制得5-甲基-2-己烯酸；以5-甲基-2-己烯酸和无水乙醇为原料，DES2作为催化剂和溶剂制得5-甲基-2-己烯酸乙酯；以5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，DES3作为催化剂和溶剂，制备一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。
其反应式如下：
Figure BDA0002278465280000031
实施例1 5-甲基-2-己烯酸的合成：
于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂DES1(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；然后加入0.500g(1mol)异戊醛、0.725g(1.2mol)丙二酸，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，加少量水，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸，h黄色液体，产率98％。水相蒸发回收DES，可重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.31(d,1H),6.95-6.99(m,1H),5.50(s,1H),2.07-21(t,2H),1.60-1.75(m,1H),0.89-0.96(d,6H).
实施例2 5-甲基-2-己烯酸乙酯：
于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)氯化胆碱，1.92g(2mol)甲磺酸，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂DES2(氯化胆碱-甲磺酸)，冷却至室温；加入0.729g(1mol)5-甲基-2-己烯酸，0.314g(1.2mol)无水乙醇，升温至80℃，搅拌反应至反应完全。冷至室温，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸乙酯，产率97％。水相蒸发回收DES，可重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.46(m,1H),5.77(s,1H),4.09-4.18(m,2H),1.51-1.58(t,2H),1.22-1.24(m,1H),0.84-0.87(d,6H).
实施例3 3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：
于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)氯化胆碱，1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，DES3(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；加入0.861g(1mol)5-甲基-2-己烯酸乙酯，0.404g(1.2mol)硝基甲烷，升温至80℃，搅拌反应至反应完全，冷至室温。加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得淡黄色透明液体即3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率97％，水相蒸发回收DES，可重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11-4.16(d,2H),4.02-4.07(m,2H),3.8-3.3(m,2H),3.30(s,1H),1.97(s,1H),1.21-1.23(m,2H),1.18-1.20(m,3H)，0.83-0.85(d,6H).
实施例4 3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：
于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)氯化胆碱，1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，DES3(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；加入0.861g(1mol)5-甲基-2-己烯酸乙酯，0.404g(1.2mol)硝基甲烷，升温至70℃，搅拌反应至反应完全，冷至室温。加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得淡黄色透明液体即3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率93％，水相蒸发回收DES，可重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11-4.16(d,2H),4.02-4.07(m,2H),3.8-3.3(m,2H),3.30(s,1H),1.97(s,1H),1.21-1.23(m,2H),1.18-1.20(m,3H)，0.83-0.85(d,6H).
实施例5 3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：
于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)氯化胆碱，1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，DES3(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；加入0.861g(1mol)5-甲基-2-己烯酸乙酯，0.336g(1mol)硝基甲烷，升温至80℃，搅拌反应至反应完全，冷至室温。加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得淡黄色透明液体即3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率91％，水相蒸发回收DES，可重复使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11-4.16(d,2H),4.02-4.07(m,2H),3.8-3.3(m,2H),3.30(s,1H),1.97(s,1H),1.21-1.23(m,2H),1.18-1.20(m,3H)，0.83-0.85(d,6H).
DES的重复使用性
以3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成为例，考察DES的重复使用性。0.861g(1mol)5-甲基-2-己烯酸乙酯，0.404g(1.2mol)硝基甲烷，反应温度80℃，TLC监测至反应完全，反应完成后，将含有DES的滤液，减压蒸除水，即可用于下一次实验。结果见图4。
由图4可知，DES重复使用5次，3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的产率稍有下降，均在95％以上，说明重复使用性较好。

Claims (9)

1.一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
异戊醛与丙二酸在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中反应得到5-甲基-2-己烯酸；
5-甲基-2-己烯酸与无水乙醇在氯化胆碱-甲磺酸低共熔溶剂中反应得到5-甲基-2-己烯酸乙酯；
5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中反应得到3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应式为：
Figure FDA0004242315970000011
。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，异戊醛与丙二酸摩尔比为1:(1.0-1.2)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，5-甲基-2-己烯酸与无水乙醇的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化胆碱-尿素低共熔溶剂由摩尔比1:2的氯化胆碱与尿素加热搅拌或者由异戊醛与丙二酸的反应回收或者由5-甲基-2-己烯酸乙酯与硝基甲烷的反应回收得到。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化胆碱-甲磺酸低共熔溶剂由摩尔比1:2的氯化胆碱与甲磺酸加热搅拌或者由5-甲基-2-己烯酸与无水乙醇的反应回收得到。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入Amol氯化胆碱、B mol尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即氯化胆碱-尿素低共熔溶剂DES 1，冷却至室温；然后加入C mol异戊醛、D mol丙二酸，其中A:B:C:D＝1:2:1:(1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全；反应结束后，冷却至室温，加少量水，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸；水相蒸发回收DES1，可重复使用；
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入E mol氯化胆碱，F mol甲磺酸，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即氯化胆碱-甲磺酸低共熔溶剂DES 2，冷却至室温；加入G mol 5-甲基-2-己烯酸，H mol无水乙醇，其中E:F:G:H＝1:2:1:(1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应至反应完全；冷至室温，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体即5-甲基-2-己烯酸乙酯；水相蒸发回收DES，可重复使用；
第三步：于干燥的三口烧瓶中加入I mol氯化胆碱，J mol尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即氯化胆碱-尿素低共熔溶剂DES 3，冷却至室温；加入Kmol5-甲基-2-己烯酸乙酯，Lmol硝基甲烷，其中I:J:K:L＝1:2:1:(1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应至反应完全，冷至室温；加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并水洗，干燥，蒸除溶剂得淡黄色透明液体即3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，第一步、第二步或第三步反应结束后加入蒸馏水，蒸馏水为溶剂的1.5倍。
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